JP2023504115A - 肺動脈性肺高血圧症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年9月9日出願の米国特許仮出願第63/076,149号、2020年5月12日出願の米国特許仮出願第63/023,452号、及び2019年11月29日出願の米国特許仮出願第62/941,910号の優先権の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法を含む、PAHを治療する方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、5型ホスホジエステラーゼ(PDE-5)阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト(IP受容体アゴニスト)の初期3剤併用療法を施すことを含む。
の特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを単なる形式として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する1つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、すべての範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内のすべての値を含む。
イクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニストなどのPAHの悪化を低減するための薬剤の投与を開始する必要がある場合に進行している。更に他の実施形態では、疾患は、患者が臨床的悪化を有する場合に進行しているものとみなされる。
本明細書に記載の方法は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)を有する患者における疾患進行のリスクを低減することに関する。本方法は、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、5型ホスホジエステラーゼ(PDE-5)阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト(IP受容体アゴニスト)の初期3剤併用療法を施すことを含む。
用療法の開始の1日目に投与され、IP受容体アゴニスト、ERA、又はPDE-5阻害剤のうちの1つ又は2つが、1日目から約1週間~約3週間以内に投与される。例えば、本明細書の実施例のセクションにおけるように、ERAとPDE-5阻害剤を1日目に開始し、IP受容体アゴニストを15日目±3日目に開始する。
WHOクラスIVに、WHOクラスIIからWHOクラスIIIに、WHOクラスIIからWHOクラスIVに、又はWHOクラスIIIからWHOクラスIVに進行するリスクを低減する。
本明細書に記載の方法は、所定量のERAを投与することを含む。「エンドセリン受容体アンタゴニスト」又は「ERA」は、医師又は他の医療従事者によって選択することができる。いくつかの実施形態では、ERAは、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、ERAは、マシテンタンである。更なる実施形態では、ERAは、ボセンタンである。更に他の実施形態では、ERAは、アンブリセンタンである。
ラセミ混合物を指す。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」はまた、マシテンタンの非晶形態又は結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、マシテンタンは結晶形態である。他の実施形態では、マシテンタンは非晶形態である。結晶化度は、例えば、中でも単一結晶X線回折、粉末X線回折、示差走査熱量測定、融点などの1つ以上の技術を使用して、当業者によって決定することができる。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は無水形態又はその水和物を含む。特定の実施形態では、マシテンタンは無水形態である。他の実施形態では、マシテンタンはその水和物である。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その溶媒和物を更に指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、マシテンタン分子の1つ以上の位置に結合した溶媒の分子を含む。本明細書で使用するとき、「マシテンタン」は、その多形体を指す場合もある。そのようなマシテンタンの多形体としては、それぞれの多形体の結晶格子に変化をもたせた、分子の結晶形態が挙げられる。用語「マシテンタン」はまた、当業者によって容易に選択され得る薬学的に許容されるその塩も含み得る。薬学的に許容される塩という表現には、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸;硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、p-トルオスルホン酸など、又は式Iの化合物が本質的に酸性である場合、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのような無機酸付加塩又は有機酸付加塩のいずれかを包含する。マシテンタンは、当業者に理解されるように市販されている。例えば、マシテンタンはOPSUMIT(登録商標)として入手可能である。マシテンタンは、エンドセリン受容体拮抗薬であり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,094,781号に開示されているようなプロセスに従って調製され得る。
本明細書に記載の方法は、プロスタサイクリン受容体アゴニスト(IP受容体アゴニスト)の投与も含む。当業者であれば、特定のIP受容体アゴニストを選択することが可能である。いくつかの実施形態では、IP受容体アゴニストは、セレキシパグ、4-[(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸(MRE-269)、又はラリネパグ、又はこれらの薬学的に許容される塩である。更に、プロスタサイクリン類似体(又はプロスタノイド)は、本明細書に開示される方法との関連でIP受容体アゴニストに置き換えることができる。プロスタサイクリン類似体(又はプロスタノイド)の例としては、エポプロステノール、トレプロスチニル、ベラプロスト若しくはイロプロスト、又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。IP受容体アゴニストに関する本明細書の開示は、プロスタサイクリン類似体(又はプロスタノイド)にも適用される。
始用量は、初期3剤併用療法の1日目から約18日後に投与される。
約3000、約2200~約2800、約2200~約2600、約2200~約2400、約2400~約3200、約2400~約3000、約2400~約2800、約2400~約2600、約2600~約3200、約2600~約3000、約2600~約2800、約2800~約3200、約2800~約3000、又は約3000~約3200μgである。更なる実施形態では、1日2回のIP受容体アゴニストの用量は、約200~約1600μgである。他の実施形態では、1日2回のIP受容体アゴニストの用量は、約200μg~約1600μgである。なおも更なる実施形態では、1日2回のIP受容体アゴニストの用量は、1日2回、約1200μg~約1600μgである。
指す。そのような溶媒和物としては、分子間力又は化学結合を介して、セレキシパグ分子の1つ以上の位置に結合した溶媒の分子が含まれる。
本明細書に記載の方法はまた、5型ホスホジエステラーゼ(PDE-5)阻害剤の投与も含む。医師又は他の医療従事者であれば、適当な(PDE-5)阻害剤を選択すること
が可能である。いくつかの実施形態では、(PDE-5)阻害剤は、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、PDE-5阻害剤はタダラフィルである。他の実施形態では、PDE-5阻害剤はシルデナフィルである。更なる実施形態では、PDE-5阻害剤はバルデナフィルである。更に他の実施形態では、PDE-5阻害剤はウデナフィルである。
ように、1回用量として、又は2回以上の用量に分けて服用することができる。好ましくは、PDE-5阻害剤は、1回用量として服用される。
初期3剤併用療法の治療期間は、一般的には維持期間を含む。維持期間は、医師又は他の医療従事者によって決定することができる。維持期間は、一般的には、ERA、PDE-5阻害剤、及びIP受容体アゴニストのうちの1つ以上について最大耐用量(MTD)を決定するのに十分な時間の後に開始する。特定の実施形態では、維持期間は、IP受容体アゴニストのMTDの決定後に開始する。したがって、初期3剤併用療法の開始から維持期の開始までの時間は、例えば、約4週間~約30週間で異なり得る。一般的には、治療に当たる医師は、ERA、PDE-5阻害剤、及びIP受容体アゴニストのすべてによる治療を維持するか、又はERA、PDE-5阻害剤、若しくはIP受容体アゴニストのうちの1つ以上の使用を中止する必要性を評価するために患者を評価する。いくつかの実施形態では、患者は、維持治療期間中にERA、PDE-5阻害剤、及びIP受容体アゴニストによる治療を継続する。他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にERA及びPDE-5阻害剤による治療を継続する。更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中
にERA及びIP受容体アゴニストによる治療を継続する。更に他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にPDE-5阻害剤及びIP受容体アゴニストによる治療を継続する。いっそう更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中にERAによる治療を継続する。他の実施形態では、患者は、維持治療期間中にPDE-5阻害剤による治療を継続する。更なる実施形態では、患者は、維持治療期間中にIP受容体アゴニストによる治療を継続する。
本明細書に記載の方法において、PDE-5阻害剤、ERA、及びIP受容体アゴニストの量/用量は、安全、有効、又は安全かつ有効である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用(毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など)がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益/リスク比に相応する。同様に、特に断りのない限り、用語「有効(effective)」は、治療上有効量で投与された場合の肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療について治療の有効性が実証されていることを意味する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は安全である。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は有効である。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、安全かつ有効である。更に他の実施形態では、治療有効量のPDE-5阻害剤、ERA、及びIP受容体アゴニストは安全である。いっそう更なる実施形態では、治療有効量のPDE-5阻害剤、ERA、及びIP受容体アゴニストは有効である。他の実施形態では、治療有効量のPDE-5阻害剤、ERA、及びIP受容体
アゴニストは、安全かつ有効である。
1.欧州経済地域(EEA)において認可されている又は認可された医薬品であり、欧州の医薬法制において規定されたデータ保護期間が満了したことを示す根拠として使用されるもの。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定されており、ジェネリック/ハイブリッド医薬品と異なる、強度、医薬品形態、投与経路、又は表示のためのものであってもよい。
2.ジェネリック/ハイブリッド申請内で一件書類(製品名、強度、医薬品形態、MAH、販売許可番号)が相互参照される、医薬品。この参照医薬品は、データ保護期間の満了を計算する目的で特定された、参照医薬品とは異なる名称で別個の手順により認可されたものでもよい。この参照医薬品の製品情報は、原則として、ジェネリック/ハイブリッド医薬品について特許請求される製品情報の根拠として機能する。
3.生物学的同等性試験(適用可能な場合)に使用される医薬品(製品名、強度、医薬品形態、MAH、供給源の加盟国)。
(1)「スタンドアロンのNDA」は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認された申請であり、これには、申請者によって実施された若しくは申請者のために実施された、又は申請者が参照又は使用の権利を有する、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っている。
(2)章505(b)(2)申請は、FD&C Actの章505(b)(1)の下で提出され章505(c)の下で承認されたNDAであり、これには、安全性及び有効性の調査の完全な報告が入っており、承認に必要な情報のうちの少なくともいくつかは、申請者によって実施されなかった若しくは申請者のために実施されなかった、又は申請者が参照又は使用の権利を入手していない、試験に由来する。
(3)ANDAは、FD&C Actの章505(j)の下で提出され承認された、以前に承認された製剤の複製についての申請である。ANDAは、以前に承認された製剤、すなわち、参照リスト薬(RLD)が安全かつ有効であることの、FDAの知見に依拠する。ANDAには、概して、提起されるジェネリックの製品(a)が、活性成分、使用条件、投与経路、剤形、強度、及び添付文書(特定の許容差を有する)についてRLDと同じであること、及び(b)がRLDと生物学的に同等であることについて、示すための情報が入っている必要がある。提起された製品の安全性及び有効性を立証するために試験が必要である場合、ANDAは、提出することができない。
(4)申請したANDAは、剤形、投与経路、強度、又は活性成分がRLDと異なる種類の製剤についてのANDA(2つ以上の活性成分を有する製品において)であり、FDAが、FD&C Actの章505(j)(2)の下で提出された申し立て(適合性申し立て)に応えて、その試験は提起された製剤の安全性及び有効性を立証するために必要ではないと判定したものである。
ブ・コマースに乗せることを含むか、それからなる、又は本質的にそれからなる、方法を記載する。特定の実施形態では、医薬組成物は、PAHを治療するための説明書を含む添付文書を含む。
IP受容体アゴニスト、PDE-5阻害剤、又はERAのうちの1つ以上を有効成分として独立して含有する医薬組成物は、1乃至複数の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれているが、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins 1999)に記載されている。例えば、マシテンタンを含む製剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,367,685号及び同第9,265,762号に開示されている。
/製剤がIP受容体アゴニストを含有し、1つの単位用量/製剤がPDE-5阻害剤を含有し、1つの単位用量/製剤がERAを含有することを指す。しかしながら、そのような独立した製剤は同時に投与することができ、すなわち、IP受容体を含む単位用量、PDE-5阻害剤を含有する単位用量/製剤、及びERAを含有する単位用量/製剤を、本明細書に記載されるように同時、又は異なる時間に投与することができる。他の実施形態では、ERA及びPDE-5阻害剤は、単一の錠剤の形態で一緒に経口投与され、IP受容体アゴニストは、1つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与される。
薬剤師会により出版されたThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出すことができるが、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
態様1.肺動脈性肺高血圧症(PAH)を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、5型ホスホジエステラーゼ(PDE-5)阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト(IP受容体アゴニスト)の初期3剤併用療法を施すことを含む、方法。
この実施例は、PAHを有する新たに診断された治療ナイーブな被験者において、初期3剤経口併用療法(マシテンタン10mg、タダラフィル40mg及びセレキシパグ200~1600mgを1日2回)と初期2剤経口併用療法(マシテンタン10mg、タダラフィル40mg、及びプラセボ)とを比較した、予期的、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並列群間、第3b相の試験とした。この試験ではグループ逐次デザインを用い、被験者の約33%が26週目のPVR評価(主要エンドポイント)を完了したか又は試験を早期に中止した時点で1回の中間解析(無効のみ)を計画した。
PVRで割った値)。(PVRを対数変換し、logPVRのベースラインから26週目までの変化を、治療及び無作為化の層別化変数領域の因子及びWHO機能分類及びベースラインlogPVRを共変量を用いたANCOVAモデルを使用して分析する。幾何平均の比[2剤療法に対する3剤療法]を、累乗法によって得る)。
・ベースラインから26週目までの6MWDの変化(主要エンドポイントの場合と同じモデルを使用し、ただし対数変換を行わずに分析した)、
・ベースラインから26週目までのNT-proBNP変化(主要エンドポイントの場合と同じモデルを使用して分析した)、
・EOMOP+7日間までの最初の疾患進行事象までの時間(無作為化の層別化変数領域及びWHO機能分類について層別化された治療群の差のログランク検定を使用して分析した)、
・ベースラインから26週目までのWHO機能分類に悪化がない(治療及び無作為化の層別化変数領域の因子及びWHO機能分類を用いたロジスティック回帰モデルを使用して分析した)。
・ベースラインから26週目までのPVR以外のRHC変数(mPAP、心係数、全肺抵抗、mRAP、静脈血酸素飽和度)の変化。
1.試験で義務付けられたあらゆる手順に先立つインフォームドコンセントへの署名。
2.スクリーニング時の年齢が18歳以上かつ75歳以下である男女。
3.1日目の6ヶ月前未満に最初のPAHが診断されている。
4.-28日目~1日目に行われたRHC(この時間枠内であるが試験前、すなわち署名されたインフォームドコンセントよりも前に治験実施施設で得られたRHCデータは許容される)、以下のすべての基準を満たす。
・平均肺動脈圧(mPAP)≧25mmHg
・肺動脈楔入圧又は左室拡張終期圧≦15mmHg
・PVR≧480ダイン・秒/cm5(≧6Wood単位)
・特発性、遺伝性、及び薬物/毒素誘発性PAH(今回のRHC又は以前のRHCにおける)で義務付けられた血管反応性試験が陰性である。
5.以下のサブグループのうちの1つに属する症候性PAH:
・特発性
・遺伝性
・薬物又は毒素誘発性
・外科的修復後、1年以上が経過している、結合組織疾患、HIV感染、又は単純な全身身体肺シャントを伴う先天性心臓疾患(心房中隔欠損、心室中隔欠損、動脈管開存症
)のうちの1つに関連するもの。
6.スクリーニング時の6MWD≧50m
7.妊娠可能性のある女性は以下を満たさなければならない:
・スクリーニング来院時の血清妊娠検査が陰性かつ1日目の来院時の尿妊娠検査が陰性であり、かつ
・EOSまで毎月妊娠検査を行うことに同意し、かつ
・スクリーニング時から最後の試験治療の中止の1ヶ月後まで信頼できる避妊法を使用することに同意し、
・1日目の少なくとも11日前に、信頼性の高い避妊法を開始する必要がある。
1.1日目よりも前の任意の時点におけるいずれかのPAH特異的薬物療法(例えば、任意のERA、PDE-5i、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト)(血管反応性検査の施行は許可され、指潰瘍又はレイノー症の治療用に断続的に使用された過去のPAH特異的薬物は、1日目の6ヶ月前未満までに停止された場合に許可される。
2.運動に基づく心肺機能リハビリテーションプログラム(予定されているか、又は1日目の12週間前以内に開始された場合)。
3.スクリーニング時のボディマス指数(BMI)>40kg/m2。
4.スクリーニング時に、駆出率が保たれた心不全の以下のリスク因子のうちの3つ以上を有する。
・BMI>30kg/m2
・任意のタイプの糖尿病
・本態性高血圧
・冠動脈疾患、すなわち、以下のうちのいずれか、
-安定した狭心症の病歴又は
-冠動脈の50%超の狭窄(冠動脈造影による)又は
-心筋梗塞の病歴又は
-冠動脈バイパス移植及び/又は冠動脈ステント留置の履歴があるか若しくは予定されている。
5.スクリーニングの12週間前以内の急性心筋梗塞。
6.スクリーニングの12週間前以内の脳血管事象(例えば、一過性虚血発作、脳卒中)。
7.既知の永続性心房細動。
8.スクリーニング時又は1日目の収縮期血圧<-90mmHg。
9.有機硝酸塩及び/又はドキサゾシンによる治療が継続中又は予定されている。
10.スクリーニングまでの任意の時点における、関連する肺疾患の以下の兆候のうちの1つ以上がみられる場合、
・コンピュータ断層撮影によって示される間質性肺疾患が認められないか又は軽度である場合を除いて、DLCO<予測値の40%。
・FVC<予測値の60%。
・FEV1<予測値の60%。
・肺機能検査は、地域の臨床診療に従って、気管支拡張薬の使用の有無にかかわらず行うことができる。
11.既知の又は疑われる肺静脈閉塞症。
12.総ビリルビン>3×ASTを伴うULNの上限>ULN(スクリーニング時に評価)として定義される、アメリカ国立がん研究所臓器機能不全ワーキンググループ基準に従って文書化された重度肝障害(肝硬変の有無にかかわらず)、及び/又はChild-PughクラスC。
13.血清AST及び/又はALT>3×ULN(スクリーニング時に評価)。
14.スクリーニング時に評価された重度の腎障害(推定クレアチニンクリアランス≦30mL/分/1.73m2)。
15.透析が継続中又は予定されている。
16.スクリーニング時のヘモグロビン<100g/L。
17.既知又は疑われる非制御の甲状腺疾患(甲状腺機能の低下又は亢進症)。
18.非動脈炎性虚血性視神経障害による一方又は両方の眼の視力の喪失。
19.1日目の28日前以内のシトクロムP450 3A4(CYP3A4)の強力な誘導因子(例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート)による治療。
20.1日目の28日前以内のCYP3A4の強力な阻害剤(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、及びサキナビル)、及び/又はCYP2C8の強力な阻害剤(例えば、ゲムフィブロジル)による治療。
21.別の治験薬による治療(予定されている、又は1日目の12週間前以内)。
22.3つの試験治療のうちのいずれか又はそれらの製剤の賦形剤のいずれか(ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムタイプA、ポリビニルアルコール、ポリソルベート80、二酸化チタン、タルク、キサンタンガム、大豆由来レシチン、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、黒色酸化鉄、d-マンニトール、プロピレングリコール、カルナウバワックス)に対する過敏性。
23.妊娠中、授乳中、又は試験中に妊娠する意思がある。
24.平均余命<12か月の随伴する命に関わる疾患。
25.アルコール乱用。
26.プロトコルに影響を及ぼす可能性が高いあらゆる要因又は条件。
1.救済療法として使用される場合を除く、EOTまでの3つの試験治療以外のあらゆるPAH特異的薬物(例えば、ERA、PDE-5i[勃起機能不全に対して使用される場合も]、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト)。別のPAH特異的薬物が開始される(及び対応する試験治療が停止される)場合、被験者は、3つ、2つ、1つの試験治療を受けているか、又は試験治療を受けていないかに関係なく、試験に残る。
2.有機硝酸塩(血管拡張作用を有する他の薬剤の使用には注意を払わければならない)。
3.ドキサゾシン。
4.マシテンタン及び/又はタダラフィルによる治療中のCYP3A4の強力な誘導剤(例えば、カルバマゼピン、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びセントジョンズワート)。
5.マシテンタン及び/又はタダラフィルによる治療中のCYP3A4の強力な阻害剤(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、及びサキナビル)。
6.セレキシパグ/プラセボによる治療中のCYP2C8の強力な阻害剤(例えば、ゲムフィブロジル)。
7.3つの試験治療以外のあらゆる治験薬。
8.スクリーニングと26週目の来院との間の運動に基づく心肺機能回復プログラム。
・治療下で発現したAE。
・3つの試験治療のいずれかの早期中止につながるAE。
・治療下で発現したSAE。
・治療下で発現した死亡。
・治療下で発現した顕著な検査所見の異常。
・検査変数のベースラインからの変化。
・バイタルサインのベースラインからの変化。
・1日目からEOMOPまで。
・1日目から二重盲検治療(セレキシパグ/プラセボ)の開始まで。
・マシテンタン試験治療の開始から中止まで(又はEOMOPまでのいずれか先の方)+30日間の安全性フォローアップ。
・タダラフィル試験治療の開始から中止まで(又はEOMOPまでのいずれか先の方)+30日間の安全性フォローアップ。
・二重盲検試験治療の開始から中止まで(又はEOMOPまでのいずれか先の方)+30日間の安全性フォローアップ。
・EOMOPからEOTまで+30日間の安全性フォローアップ。
・30日間の安全性フォローアップ。
・マシテンタン経口錠剤、1日1回、10mg。
・タダラフィル経口錠剤、1日1回、20mg1錠又は2錠。
・セレキシパグに対するマッチングプラセボ経口錠剤、1日2回、200μg、1~8錠(朝及び夜)。
・1日目:オープンラベルのマシテンタン、1日1回、10mg及びオープンラベルのタダラフィル、1日1回、20mgの開始。
・8±3日目:タダラフィル用量を、1日1回、40mgまで増加させる(クレアチニンクリアランスが>30かつ≦80mL/分/1.73m2として定義される、軽度又は中度の腎障害を有する被験者では、1日1回、40mgまでのタダラフィルの増量は個々の忍容性に基づかなければならない)。
・15±3日目:二重盲検セレキシパグ又はプラセボの開始。以下の詳細を参照。二重盲検治療は、他の試験治療の一方又は両方を以前に中止する必要があった被験者においても開始しなければならない。
日2回、200μg刻みで、通常、1週間隔で増量する(表1を参照)。プロスタノイド療法に一般的な有害作用が生じた場合、これらの作用は通常は一過性であるか又は対症療法によって管理可能であるため、二重盲検治療を中止しないことが推奨される。忍容できない用量に達した場合、用量をその前の用量レベルに低減しなければならない。
1.ベースラインからのNT-proBNP、6MWD、及びWHO機能分類の、EOMOPまでのすべての定期的な収集時点までの変化。
2.26週目からEOMOPまでの予定された来院ごとに分析した以下の3つの条件のうちの少なくとも1つを満たす被験者の割合として定義される不十分な臨床応答。
a.WHO機能分類III又はIV。
b.6MWD≦440mかつNT-proBNP≧3×ULN。
c.それぞれの来院までの任意の時点で、二次有効性エンドポイント5で定義される臨床的悪化事象。
3.26週目に達成された治療目標の数(目標ごとに、スコア0=いいえ、又は1=はい、すなわち、合計スコア0~5で、5は最良の治療結果を表す):
a.WHO機能分類I又はII。
b.心係数>3L/分/m2。
c.mRAP<8mmHg。
d.6MWD>440m。
e.NT-proBNP<3×ULN。
4.探索的有効性エンドポイント3で定義されるが、心係数の代替カットオフとして2.5L/分/m2を用いた治療目標の数。
5.探索的有効性エンドポイント3で定義されるが、NT-proBNPの代替カットオフとして1800pg/mL未満を用いた治療目標の数。
以下は、「一般的」な臨床検査としての血液学検査、肝臓及びヘモグロビン検査、凝固
検査、及びNT-proBNPを含む臨床化学検査の要約である。
・クレアチニン、尿素
・尿酸(血清尿酸塩)
・グルコース
・ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム
・タンパク質、アルブミン
肝臓アミノトランスフェラーゼ、総及び直接ビリルビン、並びにヘモグロビンの毎月(±1週間)の中央臨床検査を、試験全体を通じて義務とする。毎月検査の場合、採血は、治験実施施設で、被験者の居住地の近くのサテライト検査室で、又は被験者の家庭での瀉血サービスによって実施される。
合計291人の被験者を16の国の67カ所の治験実施施設にわたってスクリーニングした。そのうち、247人の被験者を1:1の比で、123人を3剤療法(セレキシパグ二重盲検とオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル)に、124人を2剤療法(プラセボ二重盲検とオープンラベルのマシテンタン及びタダラフィル)に無作為化した。被験者の大部分は白人(85.0%)であり、75.7%が女性であった。表5を参照されたい。平均年齢は51.9歳であり、21~75歳の範囲であった。
全体として、被験者の24%は、EOMOP前に二重盲検治療を早期に中止した(すなわち、セレキシパグ/プラセボ)。表3及び表4を参照されたい。二重盲検治療中止の最も頻繁な理由は、有害事象による医師の判断(3剤療法の15人[12.6%]の被験者及び2剤療法の12人[9.4%]被験者)、有効性がない/治療不良(3剤療法の3人[2.5%]及び2剤療法の10人[7.9%])及び死亡(3剤療法の0人の被験者及び2剤療法の7人[5.5%])であった。
表2は、EOMOPまでの患者の内訳の要約を示す。
主要エンドポイントは達成されなかった。3剤療法は、2剤療法と同様、26週目にPVRを低減させた。26週目に対するベースラインの比のANCOVA調整された幾何平均は、3剤療法で0.46(54%のPVR減少)及び2剤療法で0.48(52%のPVR減少)であり、0.96の幾何平均の比(2剤に対する3剤)を示した(95%CL
:0.86、1.07、p=0.4239)。表9を参照されたい。26週目の評価の欠測は、3剤療法群の11人(8.9%)の被験者について、また、2剤療法群の7人(5.6%)の被験者についてLOCFを用いて補完した。ベースラインPVRの中央値[Q1、Q3]は、初期3剤療法群で880.0[673.7、1131.0]及び初期2剤療法群で932.7[712.6、1220.5]であった。26週目に、PVRの中央値[Q1、Q3]は、初期3剤療法群で378.2[272.7、581.8]及び初期2剤療法で443.7[306.9、585.5]であった。これらのデータを解釈するには、PVR>240ダイン・秒/cm5が肺高血圧症を示していることを考慮することが重要である。
ベースラインから26週目までの6MWDの変化は両群で同様であった(ANCOVA調整平均=2剤療法で+56.4mに対して3剤療法で+55.0m、平均差(3剤-2剤):-1.4m[95%CL:-19.4、16.5]、p=0.8758)。表11及び図5を参照されたい。ベースライン6MWDの中央値[Q1、Q3]は、初期3剤療法群で354[267、415]及び初期2剤療法群で366[255、432]であった。26週目に、中央値[Q1、Q3]は、初期3剤療法群で405[334、470]及び初期2剤療法で421[338、482]であった。6MWDは、PAHを有する患者のマルチパラメータリスク評価に用いられ、26週目の値は、確立された「低リスク」閾値である440mに対して解釈されるべきである。
.8%)の被験者が、少なくとも1つの事象を経験した。表13及び図6を参照されたい。最も頻繁に最初に報告された事象は、「PAHの悪化による入院」であった。事象を有する患者の中で、「PAHの悪化による入院」の割合は、2剤療法群における70.4%と比較して、3剤療法群では62.5%であった。3剤療法群の患者では、2剤療法群の患者における14.8%と比較して、最初の事象としての死亡はなかった。
全体として、3剤療法群の119人(100%)の被験者及び2剤療法群の123人(96.9%)の被験者がEOMOPまでに少なくとも1つの治療下で発現した有害事象(TEAE)を経験した。表15を参照されたい。最も一般的なTEAEは、3剤療法群では、頭痛(68.9%)、下痢(53.8%)、悪心(47.9%)、末梢浮腫(37.0%)、肢痛(30.3%)、顎の疼痛(29.4%)であり、2剤療法群では、頭痛(60.6%)、末梢浮腫(36.2%)、下痢(31.5%)、及び悪心(25.2%)であった。表15を参照されたい。治療群間で、ERAの一般的な有害薬物反応であり、疾患の症状の1つである末梢浮腫に差は認められなかった。しかしながら、両治療群における末梢浮腫の発生率(約36%)は予想よりも高かった。この観察結果は、短期間の内に2つ又は3つのPAH薬を開始しながら、新たに診断された(及び一般的には、利尿薬ナイーブな)患者で利尿薬を調節することの難しさを反映し得る。
の被験者、及び2剤療法群で17人(14.2%)の被験者で報告された。表17を参照されたい。
死亡までの時間の事後探索的分析では、初期3剤療法は、初期2剤療法と比較して死亡のリスクを77%(95%CL:-4,95)低下させた。利用可能なデータに基づいて、初期3剤療法レジメンの一部としてのセレキシパグは忍容性が良好であり、安全性プロファイルは以前の試験と一致していた。
要約すると、ベースラインから26週目までの血行動態パラメータ及び機能的パラメータの変化は大きく、2つの治療群で同様であった。これらの結果は、新たに診断された PAH患者においてタダラフィルと併用されるマシテンタンの有効性を支持するものである。
初期の初期2剤療法に対する初期3剤療法の長期有効性を、EOMOP+7日間までの最初の疾患進行事象までの時間によって評価した。初期3剤療法は、2剤療法と比較して、疾患進行のリスクを41%低減させた(図6)。3剤療法群の合計16人(13.0%)の患者及び2剤療法群の27人(21.8%)の患者が、疾患進行事象を経験した。初期3剤併用に有利なこれらの結果は、「PAHの悪化による入院」及び「あらゆる原因による死亡」がより少ないことによって支持された。
実施例1の試験の更なる事後分析を実施した。
患者の最初の疾患進行事象までの時間を評価した。例えば、3つの試験薬のうちのいずれかの最初の治療中止までの、最初の疾患進行事象までの時間を分析した。図7を参照されたい。EOMOP(及びEOMOP+7日間)までの、PAHによる死亡又はPAH悪化による入院までの時間を図8及び図8Aに示す。EOMOP(及びEOMOP+7日間)までの死亡又は最初の入院(あらゆる原因)までの時間を図9及び図9Aに示し、無作為化からEOMOPまでの死亡(あらゆる原因)までの時間を図10に示す。
EOMOP+7日間までの疾患進行イベントの累積数も分析した。表20及び図25を参照されたい。
患者の血行動態パラメータに基づく疾患進行の更なる分析を行った(EOMOP+7日間まで)。図11を参照:ベースラインにおけるPVRの中央値(患者PVR<888ダイン・秒/cm5)による疾患進行までの時間、及び図12:ベースラインにおけるPVRの中央値(患者PVR≧888ダイン・秒/cm5)による疾患進行までの時間;図13:ベースラインにおけるmPAP(患者mPAP<52mmHg)による疾患進行まで
の時間、及び図14:ベースラインのmPAP(患者mPAP≧52mmHg)による疾患進行までの時間;図15:ベースラインにおけるmRAPの中央値(患者mRAP<8mmHg)による疾患進行までの時間、及び図16:mRAPの中央値(患者mRAP≧8mmHg)による疾患進行までの時間;図17:ベースラインにおけるCI(患者CI≧2.1L/分/m2)による疾患進行までの時間、及び図18:ベースラインにおけるCI(患者CI<2.1L/分/m2)による疾患進行までの時間;図19:ベースラインにおけるNT-proBNPの中央値(患者NT-proBNP<1360ng/L)による疾患進行までの時間、及び図20:ベースラインにおけるNT-proBNPの中央値(患者NT-proBNP≧1360ng/L)による疾患進行までの時間。
実施例1の試験の更なる事後分析を、EOSまでのものを含めて実施した。例えば、図21~26を参照されたい。
疾患進行までの時間についての探索的分析は、初期2剤経口療法に対して初期3剤経口療法による長期治療結果の改善を示唆した(EOMOP(主分析)及びEOS(支持分析)で観察された)。すべての疾患進行事象の評価を含む事後分析は、この治験と一致している(EOMOP(主分析)及びEOS(支持分析)で観察された)。
Claims (32)
- 肺動脈性肺高血圧症(PAH)を有する患者における疾患進行のリスクを低減する方法であって、それを必要とする患者に、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、5型ホスホジエステラーゼ(PDE-5)阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト(IP受容体アゴニスト)の初期3剤併用療法を施すことを含む、方法。
- 前記疾患進行のリスクの低減が、前記ERA及び前記PDE-5阻害剤の初期2剤併用療法を受ける、PAHを有する患者集団に対するものである、請求項1に記載の方法。
- 前記ERAが、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記PDE-5阻害剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記IP受容体アゴニストが、セレキシパグ、4-[(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸(MRE-269)、又はこれらの薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ERAがマシテンタンであり、前記PDE-5阻害剤がタダラフィルであり、前記IP受容体アゴニストがセレキシパグである、請求項3に記載の方法。
- 前記患者が、PAHに対して治療ナイーブである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の初期PAH診断が、前記初期3剤併用療法の開始から6ヶ月以内に行われる、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記初期3剤併用療法の開始時に約25mmHg以上の安静時平均肺動脈高血圧(mPAP)、約15mmHg以下の平均肺動脈楔入圧(PAWP)、及び約240ダイン・秒/cm5以上の肺血管抵抗(PVR)を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記初期3剤併用療法の開始時に約50メートル以上の6分間歩行距離(6MWD)を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マシテンタンが、1日1回、約10mgの量で投与される、請求項4~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タダラフィルが、1日1回、約20mg~約40mgの量で投与される、請求項4~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タダラフィルが、1日1回、約40mgの量で投与される、請求項4~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セレキシパグが、1日2回、約200μg~約1600μgの量で投与される、請求項4~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マシテンタン、前記タダラフィル、及び前記セレキシパグのそれぞれが、1つ以上の錠剤の形態で経口投与される、請求項4~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マシテンタン及び前記タダラフィルが、単一の錠剤の形態で経口投与され、前記セ
レキシパグが、1つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与される、請求項4~12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記初期3剤併用療法が、前記初期2剤併用療法に対して前記疾患進行のリスクを約30~40%減少させる、請求項2~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患進行が、PAHの悪化による入院、PAHの臨床的悪化、又は死亡を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 肺動脈性肺高血圧症(PAH)を有する患者における疾患進行のリスクを低減するための、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、5型ホスホジエステラーゼ(PDE-5)阻害剤、及びプロスタサイクリン受容体アゴニスト(IP受容体アゴニスト)の初期3剤併用療法。
- 前記疾患進行のリスクの低減が、前記ERA及び前記PDE-5阻害剤の初期2剤併用療法を受ける、PAHを有する患者集団に対するものである、請求項17に記載の初期3剤併用療法。
- 前記ERAが、マシテンタン、ボセンタン、又はアンブリセンタン、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記PDE-5阻害剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、又はウデナフィル、又はこれらの薬学的に許容される塩であり、前記IP受容体アゴニストが、セレキシパグ、4-[(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)(イソプロピル)アミノ]ブトキシ}酢酸(MRE-269)、又はこれらの薬学的に許容される塩である、請求項17又は18に記載の初期3剤併用療法。
- 前記ERAがマシテンタンであり、前記PDE-5阻害剤がタダラフィルであり、前記IP受容体アゴニストがセレキシパグである、請求項19に記載の初期3剤併用療法。
- 前記患者が、PAHに対して治療ナイーブである、請求項17~20のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記患者の初期PAH診断が、前記初期3剤併用療法の開始から6ヶ月以内に行われる、請求項17~21のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記患者が、前記初期3剤併用療法の開始時に約25mmHg以上の安静時平均肺動脈高血圧(mPAP)、約15mmHg以下の平均肺動脈楔入圧(PAWP)、及び約240ダイン・秒/cm5以上の肺血管抵抗(PVR)を有する、請求項17~22のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記患者が、前記初期3剤併用療法の開始時に約50メートル以上の6分間歩行距離(6MWD)を有する、請求項17~23のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記マシテンタンが、1日1回、約10mgの量で投与されるように製剤化される、請求項20~24のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記タダラフィルが、1日1回、約20mg~約40mgの量で投与されるように製剤化される、請求項20~25のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記タダラフィルが、1日1回、約40mgの量で投与されるように製剤化される、請求項20~26のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法
- 前記セレキシパグが、1日2回、約200μg~約1600μgの量で投与されるように製剤化される、請求項20~27のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記マシテンタン、前記タダラフィル、及び前記セレキシパグのそれぞれが、1つ以上の錠剤の形態で経口投与されるように製剤化される、請求項20~28のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記マシテンタン及び前記タダラフィルが、単一の錠剤の形態で経口投与されるように製剤化され、前記セレキシパグが、1つ以上の別個の錠剤の形態で経口投与されるように製剤化される、請求項20~28のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記初期3剤併用療法が、前記初期2剤併用療法に対して前記疾患進行のリスクを約30~40%減少させる、請求項18~30のいずれか一項に記載の初期3剤併用療法。
- 前記疾患進行が、PAHの悪化による入院、PAHの臨床的悪化、又は死亡を含む、請求項17~31のいずれか一項に記載の方法。
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