TW202320763A - 治療肥厚性心肌病之方法

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TW202320763A

Publication number: TW202320763A
Application number: TW111126631A
Authority: TW
Inventors: 菲迪馬里克; 斯圖爾特庫普弗; 史蒂芬海特納; 蘿拉羅伯森; 里心孟; 安娜歐斯姆卡因娜; 齊沃爾特曼
Original assignee: 美商胞質動力學公司
Priority date: 2021-07-16
Filing date: 2022-07-15
Publication date: 2023-06-01
Also published as: KR20240047359A; WO2023288324A1; AU2022312506A1; JP2024526334A; US20230058927A1; EP4370116A1; MX2024000804A; CA3225787A1; CL2024000090A1; IL310140A

本文闡述治療梗阻性肥厚性心肌病之方法。該等治療方法包括投與心臟肌凝蛋白抑制劑(CK-3773274，亦稱為CK-274或阿非康坦(aficamten))且可包括基於超音波心動圖之一或多個組分來滴定所投與日劑量。可基於該超音波心動圖增加、維持、減少或終止該日劑量。

治療肥厚性心肌病之方法

相關申請案之交叉引用

本申請案主張於2021年7月16日提出申請之美國臨時申請案第63/203,333號；於2022年1月14日提出申請之美國臨時申請案第63/299,753號；於2022年2月1日提出申請之美國臨時申請案第63/305,609號；於2022年4月14日提出申請之美國臨時申請案第63/331,197號；及於2022年5月19日提出申請之美國臨時申請案第63/343,975號的優先權；該等美國臨時申請案之內容之全文出於所有目的皆以引用方式併入本文中。

本文之揭示內容係關於梗阻性肥厚性心肌病之治療以及可用於治療肥厚性心肌病之化合物及組合物。

肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)係其中心肌(心肌層)變得異常厚(肥厚)之疾病。心肌增厚導致左心室內部變得更小且更硬，且因此心室變得更不能夠弛豫且充滿血液。因此，患有梗阻性肥厚性心肌病之患者可能遭受舒張異常及二尖瓣回流(mitral regurgitation，MR)。此最終會限制心臟之泵血功能，導致包括在身體活動期間胸痛、眩暈、呼吸短促或昏厥在內之症狀。患有HCM之患者亞組具有進行性疾病之高風險，該進行性疾病可導致心房震顫、中風及心律不整所致之死亡。oHCM之不良心臟重塑係已知向心律不整及心臟衰竭進展之風險因子。因此，業內需要解決此疾患之療法。

本文闡述用於治療肥厚性心肌病之方法及組合物。心臟肌凝蛋白抑制劑(CK-3773274，亦稱為CK-274或阿非康坦(aficamten)，且在本文中稱為化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽)可用於治療肥厚性心肌病，將患有梗阻性肥厚性心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM)之患者之靜息左心室流出道壓力梯度(left ventricular outflow tract pressure gradient，LVOT-G)降低至小於30 mmHg，及/或將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg。如本文進一步闡述，可基於超音波心動圖之結果來滴定化合物1之日劑量。

在實例中，將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg之方法包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。在一些實施方案中，靜息LVOT-G之降低持續至少10週之治療。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。

在一些實施方案中，將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg的方法包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。瓦氏動作後LVOT-G降低至小於50 mmHg可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。瓦氏動作後LVOT-G之降低可持續至少10週之治療。在一些實施例中，瓦氏動作後LVOT-G之降低發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，瓦氏動作後LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。

治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法可包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量係藉由滴定投與患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。在一些實施例中，劑量在療程期間滴定一次。在一些實施例中，劑量在療程期間滴定兩次或更多次。在滴定日劑量的量之前，日劑量可以恆定量投與患者達約兩週。

在上述方法之一些實施方案中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約30 mg之日劑量投與。在一些實施例中，日劑量係約5 mg。在一些實施例中，日劑量係約10 mg。在一些實施例中，日劑量係約15 mg。在一些實施例中，日劑量係約20 mg。在一些實施例中，日劑量係約30 mg。

在一些實施方案中，日劑量係作為單一劑量每天投與。在一些實施方案中，日劑量係以2個分次劑量投與。

在一些實施例中，治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法包括：向患者投與第一日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第一時間段；及基於在第一時間段後獲取之患者之第一超音波心動圖之一或多個組分，向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第二時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。該方法可包括基於第一超音波心動圖之一或多個組分選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。在一些實施例中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G或靜息LVOT-G。在一些實施例中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。在一些實施例中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

在上述方法之一些實施方案中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。舉例而言，預定雙平面LVEF閾值可為50%。

在上述方法之一些實施方案中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，預定雙平面LVEF閾值可為50%。

在上述方法之一些實施方案中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值、第一超音波心動圖之靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

在上述方法之一些實施方案中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，且靜息LVOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

在上述方法之一些實施方案中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述方法之一些實施方案中，第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量大於化合物1之第一日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述方法之一些實施方案中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1。

在上述方法之一些實施方案中，該方法進一步包括量測第一超音波心動圖之一或多個組分。

在上述方法之一些實施方案中，第一時間段係約2週。在一些實施例中，第二時間段係約2週。

在上述方法之一些實施方案中，向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段，且該方法進一步包括，基於在第二時間段後獲取之患者之第二超音波心動圖之一或多個組分及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量，向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括基於第二超音波心動圖之一或多個組分及第二日劑量選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。在一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G或靜息LVOT-G。在一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。在一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

在上述方法之一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%。

在上述方法之一些實施例中，當第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於或低於化合物1之第一日劑量時，終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%。

在上述方法之一些實施例中，當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量、且第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%。

在上述方法之一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值、第二超音波心動圖之靜息LVEOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，且靜息LVEOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1。

在上述方法之一些實施例中，該方法進一步包括量測第二超音波心動圖之一或多個組分。

在上述方法之一些實施例中，第三時間段係約2週。

在上述方法之一些實施例中，向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，該方法進一步包括，基於在第三時間段後獲取之患者之第三超音波心動圖之一或多個組分及化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量，向患者投與第四日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第四時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法進一步包括基於第三超音波心動圖之一或多個組分及第三日劑量選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量。在一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G或靜息LVOT-G。在一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。在一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

在上述方法之一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，當第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於或低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量時，終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%。

在上述方法之一些實施例中，當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量、且第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量；或當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量、且第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%。

在上述方法之一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVE閾值、第三超音波心動圖之靜息LVEOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，且靜息LVEOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。在一些實施例中，預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量係約5 mg、約10 mg、約15 mg或約20 mg化合物1。

在上述方法之一些實施例中，該方法進一步包括量測第三超音波心動圖之一或多個組分。

在上述方法之一些實施例中，第四時間段係約2週。

在一些實施方案中，治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法包括：向患者投與第一日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第一時間段；及基於在第一時間段後獲取之患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G的第一超音波心動圖，向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第二時間段，或終止向患者投與化合物1，其中：若第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；若第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值；且若第一超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

在上述方法之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1。

在上述方法之一些實施例中，該方法進一步包括量測第一超音波心動圖之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

在上述方法之一些實施例中，第一時間段係約2週。

在上述方法之一些實施例中，第二時間段係約2週。

在上述方法之一些實施例中，向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段，該方法進一步包括，基於在第二時間段後獲取之患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G的第二超音波心動圖及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量，向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第三時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中：若第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；若第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量；若第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值；且若第二超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。

在上述方法之一些實施例中，該方法進一步包括量測第二超音波心動圖之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

在上述方法之一些實施例中，第三時間段係約2週。

在上述方法之一些實施例中，向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，該方法進一步包括，基於在第三時間段後獲取之患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G的第三超音波心動圖及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三劑量，向患者投與第四日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第四時間段，或終止向患者投與化合物1，其中：若第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；若第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量；若第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值；且若第三超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量係約5 mg、約10 mg、約15 mg或約20 mg化合物1。在一些實施例中，該方法進一步包括量測第二超音波心動圖之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。在一些實施例中，第三時間段係約2週。

在上述方法之一些實施例中，第一預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

在上述任一方法之一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，患者具有(i)靜息LVOT-G ≥50 mmHg；或(ii)靜息LVOT-G ≥30 mmHg且＜50 mmHg以及瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg。

在上述任一方法之一些實施例中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，患者具有左心室射血分數(LVEF) ≥60%。

在上述任一方法之一些實施例中，在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，未向患者投與丙吡胺。

在上述任一方法之一些實施例中，在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向患者投與丙吡胺（disopyramide）。

在上述任一方法之一些實施例中，在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療前4週內，患者未用丙吡胺或具有負強心活性之抗心律不整藥物治療。

在上述任一方法之一些實施例中，在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向患者投與抗心律不整藥物。

在上述任一方法之一些實施例中，患者係CYP2D6弱代謝者。

在上述任一方法之一些實施例中，當投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，患者禁食。

在上述任一方法之一些實施例中，當投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，患者進食。

在上述任一方法之一些實施例中，該方法不包括採集患者之血液樣品。

在上述任一方法之一些實施例中，該方法不包括分析患者之血液樣品。

在上述任一方法之一些實施例中，在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向患者投與β-阻斷劑。

本文亦提供治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在上述任一方法之一些實施例中，該方法導致以下中之任一者：二尖瓣回流改良、心臟弛豫改良、有益的心臟重塑、反向心臟重塑、有益的心臟結構重塑、有益的心臟功能重塑、不良心臟重塑逆轉、平均左心室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)減小、左心室(LV)充盈壓改良、左心房容積指數(left atrial volume index，LAVI)減小、二尖瓣小葉之收縮期前運動之類別評價降低、二尖瓣小葉之收縮期前運動減少、偏心性二尖瓣回流之頻率降低、二尖瓣回流減少、側向E/e’減小、側向E/E減小、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)減少及腦利鈉肽之N-末端前激素(N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP)減少。

在一些實施例中，治療之一或多個結果發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週或10週內。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之左心室質量指數(LVMI)減小。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之左動脈容積指數(LAVI)減小。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之e’減小。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之側向E/e’減小。

在上述任一方法之一些實施例中，二尖瓣小葉收縮期前運動之可能性降低。

在上述任一方法之一些實施例中，二尖瓣回流之可能性降低。

在上述任一方法之一些實施例中，患者中腦利鈉肽或腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)之水準降低。

在上述任一方法之一些實施例中，患者中心臟肌鈣蛋白I之水準降低。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之左心室壁應力減小。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之心肌損傷減少。

在上述任一方法之一些實施例中，患者之心臟衰竭症狀減少，例如，該等方法可降低患者之NYHA分類。

在上述任一方法之一些實施例中，該方法產生至少10週、12週、6個月、1年、2年、3年、4年或5年之持續效應。

在上述任一方法之一些實施例中，投與第二時間段、第三時間段或第四時間段可為例如投與約2週、約10週、約12週、約6個月、約1年、約2年、約3年、約4年或約5年或無限期。如本文所用之投與無限期時間段可指示：投與直至患者不再需要治療；投與直至不存在進一步治療之效應；或投與直至不存在進一步治療之原因。

本文闡述心臟肌凝蛋白抑制劑(CK-3773274，亦稱為CK-274或阿非康坦)及使用心臟肌凝蛋白抑制劑治療肥厚性心肌病之方法。治療方法可包括基於一或多個所量測左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)、雙平面左心室射血分數(LVEF)量測及/或瓦氏動作後LVOT-G量測之結果調整劑量，例如以增加、減小或維持劑量。該等量測可例如使用超音波心動圖來進行。

CK-3773274 (化合物1)係小分子心臟肌凝蛋白抑制劑，其具有下文所顯示之結構。

化合物1 CK-274之化學名稱係 (R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4- 㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。小分子抑制劑可例如經口投與患者來治療肥厚性心肌病。

CK-274已闡述於WO 2019/144041中，該專利以引用方式併入本文中。CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可遵循其中所述之方法獲得。所揭示方法中所用之CK-274可以醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體或其組合存在，且可調配成任一適宜醫藥調配物。CK-274之多形體已闡述於WO 2021/011807中，該專利以引用方式併入本文中。CK-274之調配物已闡述於WO 2021/011808中，該專利以引用方式併入本文中。CK-274經設計以降低與肥厚性心肌病(HCM)相關之超收縮性。不受限於理論，在臨床前模型中，CK-274藉由在獨特及選擇性別位結合位點直接結合至心臟肌凝蛋白來降低心肌收縮性，由此防止肌凝蛋白進入產力狀態。CK-274會減少每一心週期中活性肌動蛋白-肌凝蛋白交叉橋之數量且因此降低心肌收縮性。此作用機制可能在特徵在於過度超收縮性之疾患(諸如HCM，例如梗阻性HCM，亦稱為oHCM)中係治療有效的。定義

如本說明書中所用，除非在使用其之上下文中另外指明，否則以下詞語及片語通常意欲具有如下文所述含義。

本文對「約」值或參數之提及包括(且闡述)值或參數本身及比該參數高5%或低5%之任一值或參數。舉例而言，對「約X」之描述包括「X」及「X +/- 5%」之描述。

「NYHA分類」或「NYHA類別」係指紐約心臟學會心臟衰竭症狀功能分類(New York Heart Association functional classification of heart failure symptoms)。NYHA類別I、II、III及IV中每一者之描述可參見「Classes of Heart Failure」，美國心臟協會(American Heart Association)，https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/classes-of-heart-failure，改編自：1) Dolgin M、Association NYH、Fox AC、Gorlin R、Levin RI，紐約心臟學會. Criteria Committee. 「Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels」，第9版，Boston，MA: Lippincott Williams and Wilkins；1994年3月1日；及2) Criteria Committee，紐約心臟學會，Inc. Diseases of the Heart and Blood Vessels. Nomenclature and Criteria for diagnosis，第6版，Boston，Little，Brown and Co. 1964，第114頁。簡言之，NYHA類別I指示，患者不具身體活動限制；普通身體活動不會引起過度疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。NYHA類別II指示，患者具有輕微的身體活動限制；在靜息時舒適；普通身體活動會導致疲勞、心悸、呼吸困難(呼吸短促)。NYHA類別III指示，患者具有明顯的身體活動限制；在靜息時舒適；少於普通身體活動會導致疲勞、心悸或呼吸困難。NYHA類別IV指示，患者無法舒適地進行任何身體活動；在靜息時心臟衰竭之症狀；若進行任何身體活動，則不適會增加。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指已知無毒且通常用於醫藥文獻中之本文任一化合物之鹽。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文所述化合物之生物有效性且在生物學上或其他方面並非不合意。醫藥學上可接受之鹽之實例可參見Berge等人，Pharmaceutical Salts， J. Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1)，1-19。可利用無機酸及有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及水楊酸。可利用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環狀胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

若本文所述化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸式鹽之溶液來獲得游離鹼。反之，若化合物係游離鹼，則可根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習用程序，藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中且用酸處理溶液來產生加成鹽，特別是醫藥學上可接受之加成鹽(參見例如Berge等人，Pharmaceutical Salts， J. Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1)，1-19)。熟習此項技術者將認識到可用於製備醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。

術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及劑之用途為此項技術中所習知。除任何習用介質或劑與活性成分不相容之外，本發明涵蓋其於醫藥組合物中之用途。補充活性成分亦可摻入醫藥組合物中。

術語「患者」、「個體(individual)」及「受試者(subject)」係指動物，諸如哺乳動物。哺乳動物包括例如小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛及人類。在一些實施例中，患者或個體係人類，例如已成為或將成為治療、觀察或實驗對象之人類。本文所述之化合物、組合物及方法可用於人類療法及獸醫應用二者。

術語「治療有效量」或「有效量」係指本文所揭示及/或闡述之化合物在投與需要治療之患者時足以影響如本文所定義之該治療的量。化合物之治療有效量可為足以治療對心臟肌節之調節有反應之疾病的量。治療有效量將端視例如以下而變化：所治療之個體及疾病病狀、個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、具體化合物、欲遵循之給藥方案、投與時間、投與方式，其皆可容易地由熟習此項技術者確定。治療有效量可在實驗上、例如藉由分析化學實體之血液濃度或在理論上、藉由計算生物利用度來確定。

「治療(Treatment)」(及相關術語諸如「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treating)」)包括以下中之一或多者：抑制疾病或病症；減緩或阻止疾病或病症之臨床症狀之發展；及/或減輕疾病或病症(亦即使得自臨床症狀緩解或消退)。該術語涵蓋患者已經歷疾病或病症之情況以及目前未經歷疾病或病症但預期會出現之情況。該術語涵蓋疾患或病症之完全及部分減少或預防以及疾病或病症之臨床症狀之完全或部分減少。因此，本文所述及/或揭示之化合物可防止現有疾病或病症惡化、幫助管控疾病或病症、或減輕或消除疾病或病症。當以預防性方式使用時，本文所揭示及/或闡述之化合物可防止疾病或病症發展或降低可能發展之疾病或病症之程度。

提及本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之任一劑量量(例如5 mg、10 mg、20 mg等化合物1)係指不含任何鹽之該化合物之量(即等效質量)。 肥厚性心肌病之治療

如本文進一步闡述，可向患者投與治療有效量之CK-274來治療肥厚性心肌病。CK-274可以恆定劑量水準投與。CK-274可以滴定劑量水準投與。舉例而言，可端視患者對藥物之反應來調整CK-274之劑量。亦即，可端視藥物反應之量測(諸如左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)、雙平面左心室射血分數(LVEF)及/或瓦氏動作後LVOT-G量測中之一或多者)週期性增加、減小或維持CK-274之劑量。

最新臨床試驗(參見實例1)之結果展示，與安慰劑相比，用CK-274治療10週產生平均靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G) (分別地，p=0.0003，p=0.0004，隊列1及隊列2)及平均瓦氏動作後LVOT-G (分別地，p=0.001，p＜0.0001，隊列1及隊列2)之實質性及統計學上顯著之自基線降低。用CK-274治療之大多數患者(隊列1中之78.6%及隊列2中之92.9%)達成治療之目標，其定義為與安慰劑(7.7%)相比，在第10週時靜息梯度＜30 mmHg及瓦氏動作後梯度＜50 mmHg。LVOT-G之降低發生在開始用CK-274治療之兩週內，在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值，且持續至10週治療結束。所觀察到之LVOT-G之降低具有劑量依賴性，且隨著CK-274之劑量增加，患者達成LVOT-G之較大降低。

用CK-274治療在臨床試驗中耐受良好。總之，不良事件之發生率在治療臂之間係相似的。CK-274未導致嚴重不良事件且CK-274未出現治療中斷。研究者未報告新的心房震顫病例。在此劑量範圍發現試驗中，一名患者經歷左心室射血分數(LVEF)之瞬時減小，此需要調整劑量但無需中斷劑量。LVEF在兩個隊列之治療結束後兩週內返回至基線，此確認使用CK-274之效應之可逆性，與在CK-274之1期研究中在健康參與者中所觀察到相似。

CK-274係以治療有效劑量(例如足以提供疾病狀態之治療之劑量)投與。對於人類，劑量可介於約1 mg與約50 mg之間。舉例而言，日劑量可為約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約30 mg或其間之任一量。日劑量係在一天內投與之總量。日劑量可為(但不限於)每天、每隔一天、每週、每2週、每月或以不同間隔投與。在一些實施例中，日劑量之投與時段介於個體之一天至一生範圍內。在一些實施例中，日劑量係每日投與一次。在一些實施例中，日劑量係以多個分次劑量，諸如以2、3或4個分次劑量投與。在一些實施例中，日劑量係以2個分次劑量投與。

在一個實例中，藉由向患者投與約5 mg至約30 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在一個實例中，藉由向患者投與約5 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在一個實例中，藉由向患者投與約10 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在一個實例中，藉由向患者投與約15 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在一個實例中，藉由向患者投與約20 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在一個實例中，藉由向患者投與約25 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在一個實例中，藉由向患者投與約30 mg日劑量之CK-274來治療患者之肥厚性心肌病。在前述任一者之一些實施例中，肥厚性心肌病之治療進一步包括向患者投與丙吡胺。

在一些實施例中，提供治療肥厚性心肌病之方法，其包括投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽、或含有CK-274或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑之組合的醫藥組合物，其中第二治療劑係丙吡胺。在一些實施例中，肥厚性心肌病係梗阻性肥厚性心肌病及/或治療難治性肥厚性心肌病。在一些實施例中，提供治療梗阻性肥厚性心肌病、治療難治性肥厚性心肌病或治療屈光性梗阻性肥厚性心肌病的方法，其包括投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽、或含有CK-274或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑之組合的醫藥組合物，其中第二治療劑係丙吡胺。在一些實施例中，CK-274或其醫藥學上可接受之鹽及丙吡胺之組合包括同時投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽及丙吡胺。在一些實施例中，CK-274及丙吡胺之組合包括依序投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽及丙吡胺。在一些實施例中，CK-274或其醫藥學上可接受之鹽及丙吡胺之組合包括向已經受用丙吡胺治療之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。

在肥厚性心肌病之療程期間，投與患者之CK-274之劑量可例如藉由增加、減小或維持劑量來滴定。滴定可在治療期間進行一次，或可間隔一段時間重複進行。舉例而言，在一些實施方案中，在療程期間將CK-274之劑量滴定兩次或更多次(例如3次、4次、5次或更多次)。在一些實施例中，在滴定日劑量的量之前，以恆定量向患者投與新的日劑量的量持續約1週至約8週(或約2週至約6週、或約4週)。在一些實施例中，在滴定之前，以恆定量向患者投與新的日劑量的量持續約2週。舉例而言，可在第一次滴定之前向患者投與第一日劑量持續約2週，其中增加、減小或維持日劑量的量。然後可在第一次滴定後約2週進行第二次滴定。劑量之滴定允許針對患者對藥物之反應來個性化劑量，由此最大化患者之潛在治療效應。

劑量之滴定可基於在患者中量測之左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)、雙平面左心室射血分數(LVEF)及/或瓦氏動作後LVOT-G中之一或多者。一或多個量測可例如使用超音波心動圖來確定。超音波心動圖係在投與日給藥後(例如在投與給藥後約1小時至約3小時)進行。在一些實施例中，超音波心動圖係在投與日給藥後約2小時進行。

在一些實施例中，向患者投與約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約30 mg CK-274或其間之任一量之初始日劑量。在一段時間(例如約2週)後，例如在投與給藥後(例如在投與給藥後約1-3小時或約2小時)藉由心臟超音波圖量測靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G。若靜息LVOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值(例如約25 mmHg或更大、約30 mmHg或更大、或約35 mmHg或更大)且雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如約40%或更大、約45%或更大、約50%或更大、約55%或更大、或約60%或更大)，則增加日劑量。替代地，若靜息LVOT-G並不等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，若瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如約40 mmHg或更大、約45 mmHg或更大、約50 mmHg或更大、約55 mmHg或更大、或約60 mmHg或更大)且雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，則仍可增加劑量。若雙平面LVEF等於或高於預定閾值、但靜息LVOT-G低於靜息LVOT-G閾值、且瓦氏動作後LVOT-G低於瓦氏動作後LVOT-G閾值，則可維持劑量。若雙平面LVEF低於雙平面LVEF閾值，則可減小或終止劑量。舉例而言，若雙平面LVEF低於雙平面LVEF閾值且當前劑量並非最低(例如第一)劑量，則可減小劑量。若雙平面LVEF低於雙平面LVEF閾值且當前劑量係最低(例如第一)劑量，則可終止劑量。在一些實施例中，靜息LVOT-G閾值係約30 mmHg，雙平面LVEF閾值係約50%，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係約50 mmHg。在一些實施例中，CK-274之劑量之滴定包括將劑量維持在當前劑量；使劑量增加約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg或約10 mg或其間之任一量；使劑量減小約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg或約10 mg或其間之任一量；或終止投與。在一些實施例中，劑量之滴定包括將劑量維持在當前劑量；使劑量增加約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg或約10 mg或其間之任一量；或使劑量減小約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg或約10 mg或其間之任一量。

在向患者投與第一滴定劑量之一段時間(例如約2週)後，可基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G、例如使用與上文所論述相同之閾值參數再次滴定(即增加、減小或維持)劑量。例示性劑量滴定時間表包括：投與第一滴定劑量持續約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、約10週或約12週或其間之任一時間量，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G、例如使用與上文所論述相同之閾值參數進行劑量滴定。可相應地實施投與及劑量滴定之其他重複。

在一些實施例中，該方法可將患者之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於特定值。靜息LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。靜息LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、1個月、5週、6週、7週、8週、2個月、9週或10週內。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低持續至少10週之治療。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。在一些實施例中，特定靜息LVOT-G值係：60 mmHg、59 mmHg、58 mmHg、57 mmHg、56 mmHg、55 mmHg、54 mmHg、53 mmHg、52 mmHg、51 mmHg、50 mmHg、49 mmHg、48 mmHg、47 mmHg、46 mmHg、45 mmHg、44 mmHg、43 mmHg、42 mmHg、41 mmHg、40 mmHg、39 mmHg、38 mmHg、37 mmHg、36 mmHg、35 mmHg、34 mmHg、33 mmHg、32 mmHg、31 mmHg、30 mmHg、29 mmHg、28 mmHg、27 mmHg、26 mmHg或25 mmHg。

在一些實施例中，該方法可將患者之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於特定值。瓦氏動作後LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、1個月、5週、6週、7週、8週、2個月、9週或10週內。瓦氏動作後LVOT-G之降低可持續至少10週之治療。在一些實施例中，瓦氏動作後LVOT-G之降低發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，瓦氏動作後LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。在一些實施例中，特定瓦氏動作後LVOT-G值係：70 mmHg、69 mmHg、68 mmHg、67 mmHg、66 mmHg、65 mmHg、64 mmHg、63 mmHg、62 mmHg、61 mmHg、60 mmHg、59 mmHg、58 mmHg、57 mmHg、56 mmHg、55 mmHg、54 mmHg、53 mmHg、52 mmHg、51 mmHg、50 mmHg、49 mmHg、48 mmHg、47 mmHg、46 mmHg、45 mmHg、44 mmHg、43 mmHg、42 mmHg、41 mmHg、40 mmHg、39 mmHg、38 mmHg、37 mmHg、36 mmHg、35 mmHg、34 mmHg、33 mmHg、32 mmHg、31 mmHg或30 mmHg。

本文提供將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於特定值的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。靜息LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、1個月、5週、6週、7週、8週、2個月、9週或10週內。靜息LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。在一些實施方案中，靜息LVOT-G之降低持續至少10週之治療。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。在一些實施例中，特定靜息LVOT-G值係：60 mmHg、59 mmHg、58 mmHg、57 mmHg、56 mmHg、55 mmHg、54 mmHg、53 mmHg、52 mmHg、51 mmHg、50 mmHg、49 mmHg、48 mmHg、47 mmHg、46 mmHg、45 mmHg、44 mmHg、43 mmHg、42 mmHg、41 mmHg、40 mmHg、39 mmHg、38 mmHg、37 mmHg、36 mmHg、35 mmHg、34 mmHg、33 mmHg、32 mmHg、31 mmHg、30 mmHg、29 mmHg、28 mmHg、27 mmHg、26 mmHg或25 mmHg。

本文提供將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於特定值的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。瓦氏動作後LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、1個月、5週、6週、7週、8週、2個月、9週或10週內。瓦氏動作後LVOT-G之降低可持續至少10週之治療。在一些實施例中，瓦氏動作後LVOT-G之降低發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，瓦氏動作後LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。在一些實施例中，特定瓦氏動作後LVOT-G值係：70 mmHg、69 mmHg、68 mmHg、67 mmHg、66 mmHg、65 mmHg、64 mmHg、63 mmHg、62 mmHg、61 mmHg、60 mmHg、59 mmHg、58 mmHg、57 mmHg、56 mmHg、55 mmHg、54 mmHg、53 mmHg、52 mmHg、51 mmHg、50 mmHg、49 mmHg、48 mmHg、47 mmHg、46 mmHg、45 mmHg、44 mmHg、43 mmHg、42 mmHg、41 mmHg、40 mmHg、39 mmHg、38 mmHg、37 mmHg、36 mmHg、35 mmHg、34 mmHg、33 mmHg、32 mmHg、31 mmHg或30 mmHg。

本文提供將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於特定值且將瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於特定值的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。靜息LVOT-G降低至小於特定值及瓦氏動作後LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、1個月、5週、6週、7週、8週、2個月、9週或10週內。靜息LVOT-G降低至小於特定值及瓦氏動作後LVOT-G降低至小於特定值可發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。在一些實施方案中，靜息LVOT-G之降低及瓦氏動作後LVOT-G之降低持續至少10週之治療。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低及瓦氏動作後LVOT-G之降低二者可發生在劑量滴定結束之2至6週內。在一些實施例中，靜息LVOT-G之降低及瓦氏動作後LVOT-G之降低二者在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。在一些實施例中，特定靜息LVOT-G值係：60 mmHg、59 mmHg、58 mmHg、57 mmHg、56 mmHg、55 mmHg、54 mmHg、53 mmHg、52 mmHg、51 mmHg、50 mmHg、49 mmHg、48 mmHg、47 mmHg、46 mmHg、45 mmHg、44 mmHg、43 mmHg、42 mmHg、41 mmHg、40 mmHg、39 mmHg、38 mmHg、37 mmHg、36 mmHg、35 mmHg、34 mmHg、33 mmHg、32 mmHg、31 mmHg、30 mmHg、29 mmHg、28 mmHg、27 mmHg、26 mmHg或25 mmHg。在一些實施例中，特定瓦氏動作後LVOT-G值係：70 mmHg、69 mmHg、68 mmHg、67 mmHg、66 mmHg、65 mmHg、64 mmHg、63 mmHg、62 mmHg、61 mmHg、60 mmHg、59 mmHg、58 mmHg、57 mmHg、56 mmHg、55 mmHg、54 mmHg、53 mmHg、52 mmHg、51 mmHg、50 mmHg、49 mmHg、48 mmHg、47 mmHg、46 mmHg、45 mmHg、44 mmHg、43 mmHg、42 mmHg、41 mmHg、40 mmHg、39 mmHg、38 mmHg、37 mmHg、36 mmHg、35 mmHg、34 mmHg、33 mmHg、32 mmHg、31 mmHg或30 mmHg。在一些實施例中，特定靜息LVOT-G值係30 mm Hg，且特定瓦氏動作後LVOT-G值係50 mmHg。

本文提供治療有資格進行隔膜縮小療法(SRT)之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供治療需要SRT之患者之oHCM的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法不需要在患者中進行SRT。在一些實施例中，SRT係肌切除術。在一些實施例中，SRT係酒精隔膜消融。

本文進一步提供治療具有心臟衰竭症狀之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法可減少如藉由NYHA分類評價之心臟衰竭症狀。在前述之一些實施例中，該等方法使患者之心臟衰竭症狀提高至少一個NYHA類別，例如提高一或兩個NYHA類別。在前述之一些實施例中，該等方法使患者自NYHA類別III轉化成類別II或類別I。在前述之一些實施例中，該等方法使患者自NYHA類別III轉化成類別II。在前述之一些實施例中，該等方法使患者自NYHA類別III轉化成類別I。在前述之一些實施例中，該等方法使患者自NYHA類別II轉化成類別I。在前述之一些實施例中，心臟衰竭症狀之減少發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。

在一些實施例中，CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量之滴定係基於包括雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G之超音波心動圖之結果。舉例而言，基於雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G之結果，可增加、維持或減小CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量(或終止，例如若個體已接受最低(例如第一)日劑量)。舉例而言，基於雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G之結果，CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量可增加、維持或減小(或終止，例如若個體已接受第一日劑量)。向患者投與第一日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續第一時間段(例如約兩週)。然後基於在第一時間段後獲取之患者之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G來選擇個體之第二日劑量、或終止投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。若超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，則可終止投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。若超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且患者已接受最低(例如第一)日劑量，則可終止投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。若超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且患者尚未接受最低日劑量，則可減小日劑量(即，第二日劑量小於第一日劑量)。若雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)，或若雙平面LVVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值、且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，則維持日劑量(即第二日劑量等於第一日劑量)。若雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面閾值且瓦氏動作後LVOT-G高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則可增加日劑量(即，第二日劑量大於第一日劑量)。

可基於在第二時間段後獲取之患者之包括雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G之第二超音波心動圖的結果在再次滴定前，向患者投與第二日劑量持續第二時間段(例如約兩週)。舉例而言，可基於第二超音波心動圖及第二日劑量來選擇第三日劑量或終止投與，或終止投與。若第二日劑量等於(或低於)第一日劑量且第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則可終止投與。若第二日劑量高於第一日劑量且第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則可相對於第二日劑量減小第三日劑量，例如減小至第一日劑量之量。若第二日劑量等於(或低於)第一日劑量(例如，若第二日劑量係最低劑量)且第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則可終止投與。若第二日劑量高於最低(例如第一)日劑量且第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則可相對於第二日劑量減小第三日劑量，例如減小至第一日劑量之量。若雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值，或若雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值、且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則可維持日劑量(即，第三日劑量等於第二日劑量)。若第二超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則可相對於第二日劑量增加第三日劑量。然後向患者投與第三日劑量持續第三時間段(例如兩週)。

若需要，日劑量之滴定可重複額外多輪，以選擇CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量或終止投與。舉例而言，可在第三時間段後獲取患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G之第三超音波心動圖，且可基於第三超音波心動圖及第三日劑量來選擇CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量。若第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且第三日劑量等於(或低於)第一日劑量，則可終止投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。若第三日劑量高於第一日劑量、且第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則可相對於第三日劑量減小第四日劑量。若第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且第三日劑量等於(或低於)第一日劑量(例如，若第三日劑量係最低劑量)，則可終止投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。若第三日劑量高於最低(例如第一)日劑量、且第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則可相對於第三日劑量減小第四日劑量。若第三超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值，或第三超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則第四日劑量可等於第三日劑量。若第三超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則可相對於第三日劑量增加第四日劑量。

圖1圖解說明用於治療患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之例示性方法，其包括滴定CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量。圖1所示之例示性方法提供四個日劑量水準，其中第一日劑量水準係最低日劑量水準，但可容易地經修改以包括額外或更少劑量水準。可進一步修改圖1所示之例示性方法，使得第一日劑量水準並非最低日劑量水準。在102處，向患者投與第一日劑量水準(例如約5 mg)之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。在第一時間段後，在104處，增加或維持日劑量水準，或終止投與。可基於在第一時間段後對患者獲取之第一超音波心動圖來選擇。若第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，則可選擇終止投與106，其中不再向患者投與另一劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽。當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，可選擇維持第一日劑量水準(例如約5 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)，且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當第一超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)、第一超音波心動圖之靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)、且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)時，可選擇維持第一日劑量水準(例如約5 mg)。若選擇維持，則在102處向患者投與第一日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段，且視情況地，可在第二時間段後在104處再滴定日劑量。當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，日劑量水準可增加至第二日劑量水準(例如10 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)，且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，日劑量水準可增加至第二日劑量水準(例如10 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，且靜息LVOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)。若選擇增加日劑量水準，則在108處向患者投與第二日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段。

若在108處向患者投與第二日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽(例如10 mg)，則可在110處基於超音波心動圖再滴定日劑量(即，選擇增加、減小或維持日劑量)。若超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，則日劑量可減小至第一日劑量水準(例如10 mg至5 mg)。若日劑量減小至第一日劑量水準，則在102處向患者投與第一日劑量水準。當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，可選擇維持第二日劑量水準(例如約10 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)、超音波心動圖之靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)、且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)時，可選擇維持第二日劑量水準(例如約10 mg)。若選擇維持，則在108處向患者投與第二日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續另一時間段，且視情況地，可在該時間段後在110處再滴定日劑量。當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，日劑量水準可增加至第三日劑量水準(例如15 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，日劑量水準可增加至第三日劑量水準(例如15 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，且靜息LVOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)。若選擇增加日劑量水準，則在112處向患者投與第二日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續該時間段。

若在112處向患者投與第三日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽(例如10 mg)，則可在114處基於超音波心動圖再滴定日劑量(即，選擇增加、減小或維持日劑量). 若超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，則日劑量可減小至第二日劑量水準(例如15 mg至10 mg)。若日劑量減小至第二日劑量水準，則在108處向患者投與第二日劑量水準。當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，可選擇維持第三日劑量水準(例如約15 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)、超音波心動圖之靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)、且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)時，可選擇維持第三日劑量水準(例如約15 mg)。若選擇維持，則在112處向患者投與第三日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續另一時間段，且視情況地，可在該時間段後在114處再滴定日劑量。當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，日劑量水準可增加至第四日劑量水準(例如20 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，日劑量水準可增加至第四日劑量水準(例如20 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，且靜息LVOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)。若選擇增加日劑量水準，則在116處向患者投與第四日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段。

在圖1所示之例示性方法中，第一日劑量水準係最小劑量，且因此無法進一步減小。然而，在其他實施例中，若超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，則第一日劑量水準可不為最小劑量，且因此可減小至更低劑量水準(例如10 mg至5 mg)。

在1圖所示之例示性方法中，第四日劑量水準係最大劑量，且因此無法進一步增加。然而，在其他實施例中，可獲得其他劑量水準且在118處日劑量可進一步增加。圖1所示之方法，在118處，基於超音波心動圖進行選擇以維持第四日劑量水準或減小日劑量水準。若超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)，則日劑量可減小至第三日劑量水準(例如20 mg至15 mg)。若日劑量減小至第三日劑量水準，則在112處向患者投與第二日劑量水準。當超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，可選擇維持第三日劑量水準(例如約20 mg)：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)且低於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值(例如55%)且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如30 mmHg)。替代地，當超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值(例如50%)、超音波心動圖之靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值(例如30 mmHg)、且超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值(例如50 mmHg)時，可選擇維持第三日劑量水準(例如約15 mg)。若選擇維持，則在116處向患者投與第三日劑量水準之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽持續另一時間段，且視情況地，可在該時間段後在118處再滴定日劑量。

例示性日劑量增加包括自約5 mg增加至約10 mg CK-274、約10 mg增加至約15 mg CK-274、約10 mg增加至約20 mg CK-274、或約20 mg增加至約30 mg。可容易地設想其他劑量增加，例如給定初始日劑量增加約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg或約10 mg或其間之任一量。例示性日劑量減小包括自約30 mg減小至約20 mg、約20 mg減小至約10 mg、約15 mg減小至約10 mg、或約10 mg減小至約5 mg。可容易地設想其他劑量減小，例如給定初始日劑量減小約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg或約10 mg或其間之任一量。

本文所述方法之例示性實施例包括投與第一日劑量(例如介於約1 mg與約20 mg之間(例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、15 mg或20 mg)或其間之任一量的第一日劑量)之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，持續第一時段(例如約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、12週或其間之任一時間長度)，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G維持日劑量、減小日劑量(例如將日劑量減小約1 mg至約10 mg，例如將日劑量減小1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg 6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg，或其間之任一量)、增加日劑量(例如將日劑量增加約1 mg至約10 mg，例如將日劑量增加1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg 6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg，或其間之任一量)，或終止投與，以達到第二日劑量。本文所述方法之另一例示性實施例包括投與第一日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，持續約兩週，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G維持日劑量、將日劑量減小約5 mg、將日劑量增加約5 mg或終止投與，以達到第二日劑量。本文所述方法之另一例示性實施例包括投與第一日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，持續約三週，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G維持日劑量、將日劑量減小約5 mg、將日劑量增加約5 mg或終止投與，以達到第二日劑量。本文所述方法之另一例示性實施例包括投與第一日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，持續約兩週，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G維持日劑量、將日劑量減小約10 mg、將日劑量增加約10 mg或終止投與，以達到第二日劑量。本文所述方法之另一例示性實施例包括投與第一日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，持續約三週，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G維持日劑量、將日劑量減小約10 mg、將日劑量增加約10 mg或終止投與，以達到第二日劑量。本文所述方法之另一例示性實施例包括投與第一日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，持續約2週至約12週，然後基於患者之靜息LVOT-G、雙平面LVEF及/或瓦氏動作後LVOT-G維持日劑量、將日劑量減小約10 mg、將日劑量增加約10 mg或終止投與，以達到第二日劑量。

肥厚性心肌病之治療可改良患有肥厚性心肌病引起之高動力性心室收縮之患者的運動能力及/或減輕其症狀。在一些實施例中，該方法包括向患有肥厚性心肌病之個體投與治療有效日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此改良個體之運動能力。在一些實施例中，該方法包括向患有肥厚性心肌病之個體投與治療有效日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此減輕高動力性心室收縮之一或多個症狀。在一些實施例中，該方法包括向患有肥厚性心肌病之個體投與治療有效日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽與丙吡胺之組合，由此改良個體之運動能力。在一些實施例中，該方法包括向患有肥厚性心肌病之個體投與治療有效日劑量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽與丙吡胺之組合，由此減輕高動力性心室收縮之一或多個症狀。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此降低患者之靜息LVOT-G。在一些實施例中，患者之基線靜息LVOT-G係約30 mmHg或更大、約40 mmHg或更大、或約50 mmHg或更大。因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，靜息LVOT-G可降低至小於30 mmHg，例如降低至約25 mmHg或更小、約20 mmHg或更小、或約15 mmHg或更小。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，靜息LVOT-G降低約10 mmHg或更大、約15 mmHg或更大、約20 mmHg或更大、約25 mmHg或更大、約30 mmHg或更大、或約35 mmHg或更大。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，靜息LVOT-G降低約10 mmHg至約40 mmHg。靜息LVOT-G之降低可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此降低患者之瓦氏動作後LVOT-G。在一些實施例中，治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽係與丙吡胺組合投與患有肥厚性心肌病之患者，由此降低患者之瓦氏動作後LVOT-G。在一些實施例中，患者之基線瓦氏動作後LVOT-G係約30 mmHg或更大、約40 mmHg或更大、50 mmHg或更大、約60 mmHg或更大、或約70 mmHg或更大。因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，瓦氏動作後LVOT-G可降低至小於50 mmHg，例如降低至約45 mmHg或更小、約40 mmHg或更小、約35 mmHg或更小、或約30 mmHg或更小。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，瓦氏動作後LVOT-G降低約10 mmHg或更大、約15 mmHg或更大、約20 mmHg或更大、約25 mmHg或更大、約30 mmHg或更大、或約35 mmHg或更大。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，瓦氏動作後LVOT-G降低約10 mmHg至約40 mmHg。瓦氏動作後LVOT-G之降低可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後後。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽來治療肥厚性心肌病，其中維持雙平面LVEF等於或高於50%。在一些實施例中，治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽係與丙吡胺組合投與患有肥厚性心肌病之患者來治療肥厚性心肌病，其中維持雙平面LVEF等於或高於50%。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，雙平面LVEF降低小於約20%、小於約15%、小於約10%或小於約5%。雙平面LVEF之維持間隔可為日劑量投與之約1週或更長、約2週或更長、約3週或更長、約4週或更長、約5週或更長、約6週或更長、約8週或更長、或約10週或更長。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此減小患者之左心室質量指數(LVMI)。因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，LVMI可減小約1 g/m ²或更大、約1.5 g/m ²或更大、約2 g/m ²或更大、約2.5 g/m ²或更大、約3 g/m ²或更大、約3.5 g/m ²或更大、或約4 g/m ²或更大。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，LVMI減小約1 g/m ²至約10 g/m ²mmHg，諸如減小約1 g/m ²至約6 g/m ²、或約2 g/m ²至約5 g/m ²。LVMI之減小可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此減小患者之左動脈容積指數(LAVI)。因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，LAVI可減小約0.5 mL/m ²或更大、約1 mL/m ²或更大、約1.5 mL/m ²或更大、約2 mL/m ²或更大、或約2.5 mL/m ²或更大。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，LAVI減小約0.5 mL/m ²至約5 mL/m ²mmHg，諸如減小約0.5 mL/m ²至約4 g/m ²、或約1 mL/m ²至約3 mL/m ²。LAVI之減小可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此減小患者之e’值。因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，e’值可減小約0.1 cm/s或更大、約0.15 cm/s或更大、約0.2 cm/s或更大、或約0.25 cm/s或更大。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，e’值減小約0.05 cm/s至約0.3 cm/s，諸如減小約0.1 cm/s至約0.25 cm/s、或約0.15 cm/s至約0.25 cm/s。e’值之減小可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此減小患者之側向E/e’比率。因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，側向E/e’比率可減小約0.5或更大、1或更大、約1.2或更大、約1.5或更大、或約1.8或更大。在一些實施例中，因應治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之投與，側向E/e’比率減小約0.5至約2，諸如減小約1至約1.8、或約1.5至約1.8。側向E/e’比率之減小可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此降低患者之二尖瓣小葉之收縮期前運動(SAM)的可能性。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此降低患者之二尖瓣回流或偏心性二尖瓣回流之可能性。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此降低患者中腦利鈉肽或腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)之水準。患者中腦利鈉肽或腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)之水準之降低可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。在前述之一些實施例中，肥厚性心肌病係梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與治療有效量之CK-274或其醫藥學上可接受之鹽，由此降低心臟肌鈣蛋白I之水準。患者中心臟肌鈣蛋白I之水準之降低可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。在前述之一些實施例中，肥厚性心肌病係梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。

在前述任一者之一些實施例中，當開始投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽時，患有肥厚性心肌病之患者分類為NYHA類別III。在一些實施例中，當開始投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽時，患有肥厚性心肌病之患者分類為NYHA類別II。

在前述任一者之一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽會進一步減小患者之左心室壁應力及/或減少患者之心肌損傷。左心室壁應力之減小可根據血清NT-proBNP水準之降低來量測。心肌損傷之減少可根據hs-肌鈣蛋白之變化來量測。患者中左心室壁應力之減小及/或心肌損傷之減少可發生在日劑量投與之約1週後、約2週後、約3週後、約4週後、約5週後、約6週後、約8週後或約10週後。在前述之一些實施例中，肥厚性心肌病係梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。

在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者之運動能力。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者之運動能力，例如如根據峰值氧攝取(pVO ₂)之變化或藉由心肺運動測試(CPET)之峰值氧攝取(pVO ₂)之變化所量測。

在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良CPET期間之總工作負荷。

在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良其他CPET參數，包括(但不限於)以下中之一或多者：(1)呼吸機效率(VE/VCO ₂斜率)；(2)循環功率(VO ₂× 收縮BP)；及(3)呼吸機無氧閾值(VAT)。

在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況，如根據堪薩斯城心肌病問卷-總體彙總評分(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - Overall Summary Score，KCCQ-OSS)之變化所確定。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況，如根據堪薩斯城心肌病問卷-臨床彙總評分(KCCQ-CSS)之變化所確定。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況，如根據堪薩斯城心肌病問卷-總症狀評分(KCCQ-TSS)之變化所確定。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況，如根據堪薩斯城心肌病問卷-身體限制評分(KCCQ-PLS)之變化所確定。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況，如根據堪薩斯城心肌病問卷-社交限制評分(KCCQ-SLS)之變化所確定。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良患者健康狀況，如根據堪薩斯城心肌病問卷-生活品質(KCCQ-QoL)之變化所確定。在一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可使一或多個KCCQ領域評分(諸如KCCQ-OSS、KCCQ-CSS、KCCQ-TSS、KCCQ-PLS、KCCQ-SLS或KCCQ-QoL)提高至少約5分、至少約10分或至少約20分。在一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可使一或多個KCCQ評分(諸如KCCQ-OSS、KCCQ-CSS、KCCQ-TSS、KCCQ-PLS、KCCQ-SLS或KCCQ-QoL)提高約5分至小於10分、約10分至小於20分或提高至少20分。在一些該等實施例中，一或多個KCCQ領域評分之提高係KCCQ-OSS之提高。在一些實施例中，一或多個KCCQ領域評分之提高持續約6個月。在一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可使KCCQ-CSS提高1分、2分、3分、4分、5分或5分以上。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良如藉由PRO問卷所量測之患者健康狀況及健康相關之生活品質，如根據對EuroQol 5維5水準儀器(EQ-5D-5L)之反應之變化所確定。

亦涵蓋前述之組合。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽可改良運動能力及功能類別，例如如根據以下所確定：(1) pVO ₂自基線之變化≥1.5 mL/kg/min且NYHA功能類別提高≥1個類別；或(2)pVO ₂自基線之變化≥3.0 mL/kg/min且NYHA功能類別無惡化。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽在患者中產生靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別I。在前述任一者之一些實施例中，向患有梗阻性肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽使得患者之靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別提高≥ 1個類別。

在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽產生至少10週、12週、6個月、1年、2年、3年、4年或5年之持續效應。在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽產生至少6個月之持續效應。在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽產生至少1年之持續效應。在一些實施例中，向患有肥厚性心肌病之患者投與CK-274或其醫藥學上可接受之鹽產生至少5年之持續效應。持續效應包括例如一或多種選自由以下組成之群之效應：靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg；瓦氏動作後LVOT-G降低至小於50 mmHg；改良二尖瓣回流；改良心臟弛豫；有益的心臟重塑；反向心臟重塑；有益的心臟結構重塑；有益的心臟功能重塑；不良心臟重塑逆轉；減小平均左心室質量指數(LVMI)；改良左心室(LV)充盈壓；減小左心房容積指數(LAVI)；降低二尖瓣小葉之收縮期前運動之類別評價；減少二尖瓣小葉之收縮期前運動；降低偏心性二尖瓣回流之頻率；減少二尖瓣回流；減小側向E/e’；減小側向E/E；降低腦利鈉肽(BNP)水準；降低腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)水準；降低心臟肌鈣蛋白I水準；減小左心室壁應力；減少心肌損傷；及減少心臟衰竭症狀，例如降低NYHA分類。

本文所揭示及/或闡述之化合物及組合物之投與可經由治療劑之任何接受的投與模式，包括(但不限於)經口、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌內、肺內、陰道、直腸或眼內投與。在一些實施例中，該化合物或組合物係經口或靜脈內投與。在一些實施例中，本文所揭示及/或闡述之化合物或組合物係經口投與。

醫藥學上可接受之組合物包括固體、半固體、液體及氣霧劑劑型，諸如錠劑、膠囊、粉末、液體、懸浮液、栓劑及氣霧劑形式。本文所揭示及/或闡述之化合物亦可以下列形式投與：持續或受控釋放劑型(例如受控/持續釋放丸劑、積存注射、滲透幫浦或經皮(包括電運輸)貼片形式)用於延長時間投與，及/或以預定速率脈衝投與。在一些實施例中，組合物係以適於單次投與精確劑量之單位劑型提供。

CK-274可單獨投與或與一或多種習用醫藥載劑或賦形劑(例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂)組合投與。若需要，醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及諸如此類(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯)。通常，端視預期投與模式，醫藥組合物將含有約0.005重量%至95重量%、或約0.5重量%至50重量%之本文所揭示及/或闡述之化合物。製備該等劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或明瞭；例如，參見 Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。

在一些實施例中，CK-274或含有CK-274之醫藥組合物將採取丸劑或錠劑之形式，且因此組合物可含有稀釋劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或黏合劑(例如澱粉、阿拉伯樹膠(gum acacia)、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物)中之一或多者以及本文所揭示及/或闡述之化合物。其他固體劑型包括囊封於明膠膠囊中之粉末、丸粒(marume)、溶液或懸浮液(例如在碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中)。

醫藥學上可投與之液體組合物可例如藉由以下方式來製備：將本文所揭示及/或闡述之化合物及視情況存在之醫藥添加劑溶解、分散或懸浮等於載劑(例如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙二醇、乙醇或諸如此類)中以形成溶液或懸浮液。可注射劑可以習用形式、以液體溶液或懸浮液、以乳液、或以適於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式製備。該等非經腸組合物中所含化合物之百分比端視例如化合物之物理性質、化合物之活性及個體之需求而定。然而，可在溶液中採用百分比為0.01%至10%之活性成分，且若組合物係隨後將稀釋至另一濃度之固體，則百分比可為更高的。在一些實施例中，組合物將包含約0.2至2%於溶液中之本文所揭示及/或闡述之化合物。

本文所揭示及/或闡述之化合物之醫藥組合物亦可作為氣霧劑或用於噴霧器之溶液、或作為用於吹入之微細粉末、單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合投與呼吸道。在該情況下，醫藥組合物之粒子可具有小於50微米、或在一些實施例中小於10微米之直徑。

另外，醫藥組合物可包括本文所揭示及/或闡述之化合物及一或多種其他藥劑、醫藥劑、佐劑及諸如此類。適宜藥劑及醫藥劑包括本文所述之彼等。套組

亦提供含有本文所提供之任一化合物或醫藥組合物之製品及套組。製品可包含具有標記之容器。適宜容器包括例如瓶、小瓶及試管。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。容器可容納本文所提供之醫藥組合物。容器上之標記可指示該醫藥組合物用於預防、治療或抑制本文所述之疾患，且亦可指示活體內或活體外使用之指導。

在一個態樣中，本文提供含有本文所述之化合物或組合物及使用說明書之套組。套組可含有用於治療有需要之個體或受試者之心臟病的說明書。套組可另外含有可用於投與化合物或組合物之任何材料或設備，諸如小瓶、注射器或IV袋。套組亦可含有無菌包裝。 所列舉之實施例

實施例1. 一種將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例2. 如實施例1之方法，其中靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。

實施例3. 如實施例1之方法，其中靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。

實施例4. 如實施例1至3中任一者之方法，其中靜息LVOT-G之降低持續至少10週之治療。

實施例5. 如實施例1至4中任一者之方法，其中靜息LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。

實施例6. 一種將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例7. 如實施例6之方法，其中瓦氏動作後LVOT-G降低至小於50 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。

實施例8. 如實施例6或7之方法，其中瓦氏動作後LVOT-G之降低持續至少10週之治療。

實施例9. 如實施例6至8中任一者之方法，其中瓦氏動作後LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。

實施例10. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量係藉由滴定投與患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。

實施例11. 如實施例10之方法，其中劑量在療程期間滴定一次。

實施例12. 如實施例10之方法，其中劑量在療程期間滴定兩次或更多次。

實施例13. 如實施例10至12中任一者之方法，其中在滴定日劑量的量之前，日劑量以恆定量投與患者達約兩週。

實施例14. 如實施例1至13中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約30 mg之日劑量投與。

實施例15. 如實施例14之方法，其中日劑量係約5 mg。

實施例16. 如實施例14之方法，其中日劑量係約10 mg。

實施例17. 如實施例14之方法，其中日劑量係約15 mg。

實施例18. 如實施例14之方法，其中日劑量係約20 mg。

實施例19. 如實施例14之方法，其中日劑量係約30 mg。

實施例20. 如實施例10至19中任一者之方法，其中日劑量係作為單一劑量每天投與。

實施例21. 如實施例10至19中任一者之方法，其中日劑量係以2個分次劑量投與。

實施例22. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括：向患者投與第一日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第一時間段；及基於在第一時間段後獲取之患者之第一超音波心動圖之一或多個組分，向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第二時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例23. 如實施例22之方法，其包括基於第一超音波心動圖之一或多個組分選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。

實施例24. 如實施例22或23之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G或靜息LVOT-G。

實施例25. 如實施例22或23之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。

實施例26. 如實施例22或23之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

實施例27. 如實施例22至26中任一者之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

實施例28. 如實施例22至26中任一者之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例29. 如實施例27或28之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%。

實施例30. 如實施例22至29中任一者之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值、第一超音波心動圖之靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

實施例31. 如實施例22至30中任一者之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，且靜息LVOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。

實施例32. 如實施例30或31之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

實施例33. 如實施例22至29中任一者之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。

實施例34. 如實施例22至29及33中任一者之方法，其中第一超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第一超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量大於化合物1之第一日劑量。

實施例35. 如實施例33或34之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

實施例36. 如實施例22至35中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1。

實施例37. 如實施例36之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1。

實施例38. 如實施例22至37中任一者之方法，其進一步包括量測第一超音波心動圖之一或多個組分。

實施例39. 如實施例22至38中任一者之方法，其中第一時間段係約2週。

實施例40. 如實施例22至39中任一者之方法，其中第二時間段係約2週。

實施例41. 如實施例22至40中任一者之方法，其中向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段，該方法進一步包括，基於在第二時間段後獲取之患者之第二超音波心動圖之一或多個組分及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量，向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例42. 如實施例41之方法，其包括基於第二超音波心動圖之一或多個組分及第二日劑量選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。

實施例43. 如實施例41或42之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G或靜息LVOT-G。

實施例44. 如實施例41或42之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。

實施例45. 如實施例41或42之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

實施例46. 如實施例41至45中任一者之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例47. 如實施例46之方法，其中當第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於或低於化合物1之第一日劑量。

實施例48. 如實施例46之方法，其中當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量、且第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

實施例49. 如實施例46至48中任一者之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%。

實施例50. 如實施例41至49中任一者之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值、第二超音波心動圖之靜息LVEOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。

實施例51. 如實施例41至50中任一者之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，且靜息LVEOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。

實施例52. 如實施例50或51之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

實施例53. 如實施例41至49中任一者之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。

實施例54. 如實施例41至49及53中任一者之方法，其中第二超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第二超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。

實施例55. 如實施例53或54之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

實施例56. 如實施例41至55中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1。

實施例57. 如實施例41至56中任一者之方法，其進一步包括量測第二超音波心動圖之一或多個組分。

實施例58. 如實施例41至57中任一者之方法，其中第三時間段係約2週。

實施例59. 如實施例41至58中任一者之方法，其中向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，該方法進一步包括，基於在第三時間段後獲取之患者之第三超音波心動圖之一或多個組分及化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量，向患者投與第四日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第四時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例60. 如實施例59之方法，其包括基於第三超音波心動圖之一或多個組分及第三日劑量選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量。

實施例61. 如實施例59或60之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G或靜息LVOT-G。

實施例62. 如實施例59或60之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。

實施例63. 如實施例59或60之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G

實施例64. 如實施例59至63中任一者之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF，且當第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例65. 如實施例64之方法，其中當第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於或低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

實施例66. 如實施例64或65之方法，其中：當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量、且第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量；或當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量、且第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

實施例67. 如實施例64至66中任一者之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%。

實施例68. 如實施例59至67中任一者之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖之雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值、第三超音波心動圖之靜息LVEOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。

實施例69. 如實施例59至68中任一者之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，且靜息LVEOT-G等於或高於預定靜息LVOT-G閾值，或(2)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值，靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值，且瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。

實施例70. 如實施例68或69之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%，預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg。

實施例71. 如實施例59至67中任一者之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。

實施例72. 如實施例59至67及71中任一者之方法，其中第三超音波心動圖之一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當第三超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。

實施例73. 如實施例71或72之方法，其中預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

實施例74. 如實施例59至73中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量係約5 mg、約10 mg、約15 mg或約20 mg化合物1。

實施例75. 如實施例59至74中任一者之方法，其進一步包括量測第三超音波心動圖之一或多個組分。

實施例76. 如實施例59至75中任一者之方法，其中第四時間段係約2週。

實施例77. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括：向患者投與第一日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第一時間段；及基於在第一時間段後獲取之患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G的第一超音波心動圖，向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第二時間段，或終止向患者投與化合物1，其中：若第一超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值，則終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；若第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值；且若第一超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第一超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量。

實施例78. 如實施例77之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1。

實施例79. 如實施例77或78之方法，其進一步包括量測第一超音波心動圖之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G

實施例80. 如實施例77至79中任一者之方法，其中第一時間段係約2週。

實施例81. 如實施例79至80中任一者之方法，其中第二時間段係約2週。

實施例82. 如實施例77至81之方法，其中向患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第二時間段，該方法進一步包括，基於在第二時間段後獲取之患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G的第二超音波心動圖及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量，向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第三時間段，或終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中：若第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；若第二超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量；若第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值；且若第二超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第二超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量。

實施例83. 如實施例82之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1。

實施例84. 如實施例82或83之方法，其進一步包括量測第二超音波心動圖之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

實施例85. 如實施例82至84中任一者之方法，其中第三時間段係約2週。

實施例86. 如實施例82至85中任一者之方法，其中向患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，該方法進一步包括，基於在第三時間段後獲取之患者之包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G的第三超音波心動圖及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二第三劑量，向患者投與第四日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第四時間段，或終止向患者投與化合物1，其中：若第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則終止向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽；若第三超音波心動圖之雙平面LVEF低於第一預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量；若第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量：(1)雙平面LVEF等於或高於第一預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)雙平面LVEF等於或高於第二預定雙平面LVEF閾值，且瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值；且若第三超音波心動圖之雙平面LVEF高於第二預定雙平面LVEF閾值且第三超音波心動圖之瓦氏動作後LVOT-G等於或高於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值，則化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量。

實施例87. 如實施例86之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第四日劑量係約5 mg、約10 mg、約15 mg或約20 mg化合物1。

實施例88. 如實施例86或87之方法，其進一步包括量測第三超音波心動圖之雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G。

實施例89. 如實施例86至88中任一者之方法，其中第三時間段係約2週。

實施例90. 如實施例77至89中任一者之方法，其中第一預定雙平面LVEF閾值係50%，第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。

實施例91. 如實施例1至90中任一者之方法，其中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，患者具有(i)靜息LVOT-G ≥50 mmHg；或(ii)靜息LVOT-G ≥30 mmHg且＜50 mmHg以及瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg。

實施例92. 如實施例1至91中任一者之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，患者具有左心室射血分數(LVEF) ≥60%。

實施例93. 如實施例1至92中任一者之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，未向患者投與丙吡胺。

實施例94. 如實施例1至92中任一者之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向患者投與丙吡胺。

實施例95. 如實施例1至92中任一者之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療前4週內，患者未用丙吡胺或具有負強心活性之抗心律不整藥物治療。

實施例96. 如實施例1至94中任一者之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向患者投與抗心律不整藥物。

實施例97. 如實施例1至96中任一者之方法，其中患者係CYP2D6弱代謝者。

實施例98. 如實施例1至97中任一者之方法，其中當投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，患者禁食。

實施例99. 如實施例1至97中任一者之方法，其中當投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，患者進食。

實施例100. 如實施例1至99中任一者之方法，其中該方法不包括採集患者之血液樣品。

實施例101. 如實施例1至100中任一者之方法，其中該方法不包括分析患者之血液樣品。

實施例102. 如實施例1至101中任一者之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向患者投與β-阻斷劑。

實施例103. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例104. 如實施例1至103中任一者之方法，其中該方法導致以下中之任一者：二尖瓣回流改良、心臟弛豫改良、有益的心臟重塑、反向心臟重塑、有益的心臟結構重塑、有益的心臟功能重塑、不良心臟重塑逆轉、平均左心室質量指數(LVMI)減小、左心室(LV)充盈壓改良、左心房容積指數(LAVI)減小、二尖瓣小葉之收縮期前運動之類別評價降低、二尖瓣小葉之收縮期前運動減少、偏心性二尖瓣回流之頻率降低、二尖瓣回流減少、側向E/e’減小、側向E/E減小、腦利鈉肽(BNP)減少及腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)減少。

實施例105. 如實施例1至103中任一者之方法，其中該方法導致以下中之任一者：藉由心肺運動測試(CPET)之峰值氧攝取(pVO2)改良、堪薩斯城心肌病問卷臨床彙總評分(KCCQ-CSS)改良、NYHA功能分類提高一或多個類別、瓦氏動作後左心室流出道梯度(LVOT-G)改良及CPET期間之總工作負荷改良。

實施例106. 如實施例105之方法，其中該方法使得pVO2自基線之變化≥1.5 mL/kg/min且NYHA功能類別提高一或多個類別。

實施例107. 如實施例105之方法，其中該方法使得pVO2自基線之變化≥3.0 mL/kg/min且NYHA功能類別無惡化。

實施例108. 如實施例105之方法，其中該方法可使KCCQ-CSS提高5分或更大。

實施例109. 如實施例105之方法，其中該方法產生靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別I。

實施例110. 如實施例105之方法，其中該方法使得靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別提高一或多個類別。

實施例111. 如實施例104至110中任一者之方法，其中治療之一或多個結果發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週或10週內。

實施例112. 一種將患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之患者之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg、且將瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例113. 如實施例112之方法，其中靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg及瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。

實施例114. 如實施例113之方法，其中靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg及瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。

實施例115. 如實施例112至114中任一者之方法，其中靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G之降低持續至少10週之治療。

實施例116. 如實施例112至114中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量係藉由滴定投與患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。

實施例117. 如實施例116之方法，其中劑量在療程期間滴定一次。

實施例118. 如實施例116之方法，其中劑量在療程期間滴定兩次或更多次。

實施例119. 如實施例116至118中任一者之方法，其中在滴定日劑量的量之前，日劑量以恆定量投與患者達約兩週。

實施例120. 如實施例116至118中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約30 mg之日劑量投與。

實施例121. 如實施例120之方法，其中日劑量係約5 mg。

實施例122. 如實施例120之方法，其中日劑量係約10 mg。

實施例123. 如實施例120之方法，其中日劑量係約15 mg。

實施例124. 如實施例120之方法，其中日劑量係約20 mg。

實施例125. 如實施例120之方法，其中日劑量係約30 mg。

實施例126. 如實施例116至125中任一者之方法，其中日劑量係作為單一劑量每天投與。

實施例127. 如實施例116至125中任一者之方法，其中日劑量係以2個分次劑量投與。

實施例128. 如實施例116至127中任一者之方法，其中靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G之降低在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。

實施例129. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者具有至少50 mmHg之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)。

實施例130. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者具有至少30 mmHg且小於50 mmHg之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)及至少50 mmHg之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)。

實施例131. 一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者有資格進行隔膜縮小療法(SRT)。

實施例132. 如實施例131之方法，其中該方法不需要在患者中進行隔膜縮小療法。

實施例133. 如實施例131或132之方法，其中隔膜縮小療法係肌切除術。

實施例134. 如實施例131或132之方法，其中隔膜縮小療法係酒精隔膜消融。

實施例135. 一種治療具有心臟衰竭症狀之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法可減少如藉由NYHA分類評價之心臟衰竭症狀。

實施例136. 如實施例135之方法，其中該方法使患者自NYHA類別III轉化成類別II或類別I。

實施例137. 如實施例135之方法，其中該方法使患者自NYHA類別II轉化成類別I。

實施例138. 如實施例135之方法，其中該方法使患者自NYHA類別III轉化成類別I。

實施例139. 如實施例135之方法，其中該方法使患者自NYHA類別III轉化成類別II。

實施例140. 如實施例135至139中任一者之方法，其中心臟衰竭症狀之減少發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。

實施例141. 如實施例135之方法，其中該方法可使患者提高至少一個NYHA類別。

實施例142. 如實施例141之方法，其中該方法可提高一個NYHA類別。

實施例143. 如實施例141之方法，其中該方法可提高兩個NYHA類別。

實施例144. 如實施例135至143中任一者之方法，其中心臟衰竭症狀之減少發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。

實施例145. 一種降低患者之NT-proBNP水準之方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例146. 如實施例145之方法，其中患者患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。

實施例147. 一種降低患者之心臟肌鈣蛋白I水準之方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例148. 如實施例147之方法，其中患者患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。

實施例149. 如實施例129至148中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量係藉由滴定投與患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。

實施例150. 如實施例149之方法，其中劑量在療程期間滴定一次。

實施例151. 如實施例149之方法，其中劑量在療程期間滴定兩次或更多次。

實施例152. 如實施例149至151中任一者之方法，其中在滴定日劑量的量之前，日劑量以恆定量投與患者達約兩週。

實施例153. 如實施例149至152中任一者之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約30 mg之日劑量投與。

實施例154. 如實施例153之方法，其中日劑量係約5 mg。

實施例155. 如實施例153之方法，其中日劑量係約10 mg。

實施例156. 如實施例153之方法，其中日劑量係約15 mg。

實施例157. 如實施例153之方法，其中日劑量係約20 mg。

實施例158. 如實施例153之方法，其中日劑量係約30 mg。

實施例159. 如實施例154至158中任一者之方法，其中日劑量係作為單一劑量每天投與。

實施例160. 如實施例154至158中任一者之方法，其中日劑量係以2個分次劑量投與。

實施例161. 如實施例1至160中任一者之方法，其中當開始投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，患者分類為NYHA類別III。

實施例162. 如實施例1至160中任一者之方法，其中當開始投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，患者分類為NYHA類別II。

實施例163. 如實施例1至162中任一者之方法，其中該方法減小患者之左心室壁應力。

實施例164. 如實施例1至163中任一者之方法，其中該方法減少患者之心肌損傷。

實施例165. 如實施例1至164中任一者之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽具有至少6個月之持續效應。

實施例166. 如實施例1至164中任一者之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽具有至少5年之持續效應。

實施例167. 如實施例1至164中任一者之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽具有至少10週、12週、1年、2年、3年或4年之持續效應。

實施例168. 一種減小患者之左心室壁應力之方法，其包括向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中患者患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。

實施例169. 如實施例168之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量係藉由滴定投與患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。實例

藉由參考以下非限制性實例可更好地理解本申請案，該等非限制性實例係作為本申請案之例示性實施例提供。呈現以下實例以更全面地說明實施例，然而，決不應理解為限制本申請案之寬範圍。儘管本文已顯示且闡述本申請案之某些實施例，但應明瞭該等實施例僅以實例方式提供。在不背離本發明之精神及範圍之情況下，熟習此項技術者可進行許多變化、改變及取代。應理解，在實踐本文所述之方法時可採用本文所述實施例之各種替代方案。實例 1

進行阿非康坦(亦稱為CK-274)之此首次人類研究以評估其安全性、藥物動力學及藥效學特徵，包括食物或CYP2D6弱代謝者(CYP2D6-PM)表型之效應。阿非康坦係選擇性心臟肌凝蛋白抑制劑，其在活體外及活體內降低臨床前左心室收縮力之量測，且因此可具有管控肥厚性心肌病之治療潛能。此1期、雙盲、隨機化、安慰劑對照研究入選年齡為18至55歲之健康成人，以接受單遞增劑量或多遞增劑量(14天或17天)之阿非康坦或安慰劑。除標準安全性及藥物動力學評價外，藉由心臟超音波圖評價藥效學效應。研究入選102名參與者(單劑量隊列中之57名、多劑量隊列中之24名、CYP2D6-PM隊列中之9名及食物效應隊列中之12名)。在阿非康坦之單劑量≤50 mg及多劑量≤10 mg時，不良事件通常為輕度且不比使用安慰劑更頻繁。在單遞增劑量隊列中，阿非康坦之血漿濃度以劑量比例方式增加；阿非康坦之半衰期係75 h至85 h。食物及CYP2D6-PM表型對藥物動力學皆不具臨床上有意義之影響。使用單一50-mg劑量，平均左心室射血分數(LVEF)自基線減小5.5% (p = 0.0001)。使用多劑量，在每天一次持續14天之10 mg阿非康坦後，觀察到5.0%之平均LVEF減小。在所評估劑量下，阿非康坦似乎係安全且耐受良好的。展示對LVEF之藥效學效應，此為阿非康坦之進一步臨床研究提供支持。方法

研究概述及倫理。研究使用隨機化、安慰劑對照、單遞增劑量(SAD)及多遞增劑量(MAD)設計(圖2)。設計研究並非為鑑別出最大耐受劑量，而是為鑑別出藥理活性劑量範圍，其定義為給出介於5%至15%範圍內之左心室射血分數(LVEF)自基線之絕對減小(諸如，基線LVEF值自70%減小至55%至65%之間)。當達成此範圍，或當鑑別出非耐受劑量時(若更早)，應停止早期劑量遞增。

參與者及治療。為有資格進行本研究，參與者應為年齡為18至55歲之健康成人，身體質量指數為18.0至32.0 kg/m ²，具有正常心動圖(ECG)及臨床實驗室值，或僅具有視為臨床上不顯著之輕微異常。參與者亦必須具有正常的心臟結構及功能，對於前4個SAD隊列LVEF ≥60%，對於後續SAD隊列、所有MAD隊列及食物效應隊列LVEF ≥65%，且對於CYP2D6-PM隊列LVEF≥55%。在研究之前，不允許參與者在14天內使用任何處方藥物，不允許在7天內使用非處方藥物(乙醯胺酚(acetaminophen)除外)，或不允許在3個月內使用菸草或尼古丁；另外，在研究登記前48 h內，不允許其消耗酒精、咖啡因或葡萄柚。

為每一隊列及治療時段集中生成隨機化時間表。在所有隊列中，阿非康坦或匹配安慰劑係以顆粒形式以含有約240 ml水之膠囊投與。在過夜禁食後投與研究藥物，但在食物效應隊列中之進食時段期間除外。

單遞增劑量 (single-ascending dose ， SAD) 隊列。研究之SAD部分使用隨機化、雙盲、安慰劑對照、依序、遞增劑量設計，其中參與者接受單遞增經口劑量之研究藥物。7個隊列按順序給藥(圖2)。在每一隊列內之8名參與者中，將前2名隨機分配(1:1)至阿非康坦或安慰劑且隨訪最短2天，然後對該組之剩餘參與者給藥。然後將剩餘6名參與者隨機分配(5:1)以接受經口單劑量之阿非康坦(1 mg、3 mg、10 mg、25 mg、40 mg、50 mg或 75 mg)或安慰劑。

阿非康坦之初始劑量係使用基於先前動物研究且採用≥10倍之安全限度之美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)指南的準則來選擇。當結果鑑別出使LVEF減小5%至15%之藥理活性劑量範圍或非耐受劑量(以先發生者為準)時，劑量遞增將停止。

SAD隊列及下文所述之MAD隊列之劑量遞增之建議由治療研究者(其盲化至治療組)作出，且由非盲化劑量水準審查委員會(Dose Level Review Committee，DLRC)認可或不認可。當已治療≥6名參與者且隨訪≥3天時作出決定，包括收集臨床、實驗室、ECG及遙測資料以及適於評價最大血漿藥物濃度(C _max)時之LV功能之超音波心動圖。遞增準則包括劑量組中不超過2名參與者出現LVEF ＜50%且無個體出現LVEF ＜45%。劑量遞增準則如下：(1)個體未持續發生與研究藥物相關之心臟嚴重不良事件；(2) 2名個體在相同器官系統中未經歷似乎與研究藥物相關之相似的非心臟嚴重不良事件；(3)與末次給藥前值(由劑量水準審查委員會[DLRC]測定)相比，用阿非康坦治療之2名個體未經歷左心室射血分數(LVEF)減小＞15%；(4)個體未出現LVEF ＜45% (除非DLRC及治療研究者確定與研究藥物不相關)；及(5)治療研究者及DLRC基於其臨床判斷批準遞增及下一水準劑量。

多遞增劑量 (multiple-ascending dose ， MAD) 隊列。MAD隊列亦使用隨機化、雙盲、安慰劑對照、依序設計。當SAD隊列鑑別出耐受良好且與所觀察到之PD效應相關之單一經口劑量時，開始入選MAD隊列。3個MAD隊列中之每一者包括8名參與者，將其隨機化(6:2)至阿非康坦或安慰劑。參與者接受每天一次經口劑量之研究藥物，持續14天(在比較5或10 mg阿非康坦對安慰劑之隊列中)或17天(對於比較7.5 mg阿非康坦對安慰劑之隊列)。

CYP2D6 弱代謝者隊列。入選單獨隊列以評估CYP2D6遺傳變異體對阿非康坦之PK性質之潛在影響。CYP2D6基因編碼細胞色素P450 2D6酶，其闡述為最廣泛表徵之多形性藥物代謝酶，且先前活體外研究已暗示CYP2D6為阿非康坦之潛在代謝酶。

在篩選所有研究參與者時確定CYP2D6基因型；鑑別為CYP2D6-PM之參與者被排除在SAD及MAD隊列外，但經邀請參與CYP2D6-PM隊列。在SAD 25-mg隊列後，對CYP2D6-PM隊列中之第一個體給藥(圖2)。每一參與者接受單劑量之阿非康坦(10 mg)或安慰劑。將9名參與者隨機化(7:2)，且前哨給藥組係由治療之前2名參與者組成。

食物效應隊列。為評價食物對阿非康坦之PK之效應，在完成最後一個SAD隊列後入選單獨隊列，計劃入選8至12名參與者。在開放標記、2因子交叉設計中，參與者欲接受2個單劑量之10 mg阿非康坦，間隔≥14天。將參與者以1:1比率隨機化至2個序列中之1者：禁食/進食或進食/禁食。在禁食時段中，阿非康坦係在過夜禁食後投與；在進食時段中，阿非康坦係在開始高脂肪早餐後30分鐘投與。評價

安全性及耐受性。根據不良事件(AE)之發生率及減小的LVEF之發生率來評價安全性。治療緊急AE (TEAE)定義為在研究藥物投與後開始或增加之AE。所有AE皆係使用調控活性醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 21.1版進行編碼且使用美國國家癌症研究所AE通用術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AE) (4.03版) 5分嚴重程度量表來分級。每一AE由治療研究者判斷為與研究藥物相關或不相關。在所有隊列中以規律間隔獲得臨床實驗室測試。

對於安全性監測，所有隊列中之參與者進行由心臟病專家評價之週期性超音波心動圖。在SAD及MAD隊列中，亦由心臟超音波圖核心實驗室審查超音波心動圖用於PD評價，如下文所述。另外，使用霍爾特監測器(Holter monitor)用12導程ECG記錄來監測所有隊列中之參與者。對於安全性監測，在篩選時、給藥前及在整個隨訪中週期性提取單一12導程ECG，並由研究者來解釋。在SAD、MAD及CYP2D6-PM隊列中，在由合格讀數員量化之相應PK血液及ECG間隔之前，獲得心臟動力學ECG (一式三份10秒、12導程ECG記錄)。

藥物動力學分析。對於所有研究組，在給藥前、在第1天每天高達12次、且然後在整個研究中以規律間隔獲得血液樣品用於PK評價。根據以下時間表收集血液樣品：SAD隊列：第1天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、16 h、24 h、36 h、48 h、72 h、96 h及216 h。MAD隊列(14天給藥)：第1天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h及12 h；第2天、第4天、第5天、第6天及第9天：給藥前(對應於在第1天、第3天、第4天、第5天及第8天給藥後之槽樣品)及給藥後1.5 h；第3天、第7天、第8天、第10天、第11天、第12天及第13天：給藥前(對應於在第2天、第6天、第7天、第9天、第10天、第11天及第12天給藥後之槽樣品)；第14天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、16 h、24 h、36 h、48 h、72 h及168 h。MAD隊列(17天給藥)：第1天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h及12 h；第2天、第4天、第5天、第6天及第9天：給藥前(對應於在第1天、第3天、第4天、第5天及第8天給藥後之槽樣品)及給藥後1.5 h；第3天、第7天、第8天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天及第16天：給藥前(對應於在第2天、第6天、第7天、第9天、第10天、第11天及第12天後給藥之槽樣品)；第17天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、5 h、7 h、9 h、12 h、24 h、36 h、48 h、72 h及168 h。CYPD6-PM隊列：第1天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、16 h、24 h、36 h、48 h、72 h、96 h、216 h、312 h及552 h。食物效應隊列：第1天：給藥前及給藥後0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、16 h、24 h、36 h、48 h、72 h、96 h、144 h及216 h。使用Phoenix ^®WinNonlin ^®7.0版使用標準非分室方法來計算PK參數；使用實際樣品收集時間。

使用高效液相層析-串聯質譜方法量測阿非康坦之血漿濃度，在Celerion (Lincoln，Nebraska)驗證該等方法之準確度、精確度、線性、靈敏度及特異性。阿非康坦之分析範圍(量化下限至上限)係1.00 ng/ml至500 ng/ml。

心臟超音波圖。對於LVEF之PD評價，由心臟超音波圖核心實驗室解釋SAD及MAD隊列之超音波心動圖且將其用於所有數據分析及劑量水準審查決定，同時實施超音波心動圖之立即局部解釋用於安全性監測。在接受1 mg、3 mg或10 mg阿非康坦之SAD隊列中，在第-1天、第1天之給藥前及在給藥後1.5 h、4 h及24 h獲得超音波心動圖。對於接受25 mg、40 mg、50 mg或75 mg阿非康坦之SAD隊列，在第-1天、第1天之給藥前及在給藥後1.5 h、6 h及24 h獲得超音波心動圖。若24 h LVEF尚未返回至接近或高於基線，如研究者所確定，則僅在第3天(給藥後48 h)獲得超音波心動圖。在MAD隊列中，在第-1天、第1天之給藥前及在第2天、第4天及第9天之給藥後1.5 h、及在第14天之給藥後1.5 h、24 h及72 h (對於5-mg及10-mg隊列)或在第17天之給藥後1.5 h、24 h及72 h (對於7.5-mg隊列)獲得超音波心動圖。若參與者之先前LVEF並不接近或高於基線，如研究者所確定，則僅在末次給藥後3天(第17天或第20天)獲得超音波心動圖。

統計分析。經選擇用於本研究之樣品大小係基於具有相似性質之其他首次人類PK研究之先例集且並非基於檢定力計算。安全性分析中包括接受≥1個劑量之研究藥物(阿非康坦或安慰劑)之所有參與者。PK分析集中包括接受≥1個劑量之研究藥物且具有≥1個可評估PK血漿特徵之所有參與者。

PK分析意欲評價單劑量動力學、多劑量(穩態)動力學、CYP2D6表型對阿非康坦之吸收及消除之影響以及食物對阿非康坦之吸收及消除之影響。對於SAD隊列，在第1天時使用檢定力模型來評估阿非康坦之劑量比例。對於MAD隊列，在第1天及第14天或第17天時使用檢定力模型來評估劑量比例。在評價藥物之劑量比例時將若干考慮因素考慮在內，諸如源自檢定力模型統計分析之結果(例如斜率估計值及2側95%信賴區間[CI]之寬度)、特異性針對藥物之PK之定性評價及臨床相關性。對於SAD隊列，用於評價劑量比例之參數係時間0至末次可量測濃度之時間(AUC _末次)之血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、時間0外推至無窮大之AUC (AUC _inf)、時間0至24 h之AUC (AUC ₂₄)及最大血漿濃度(C _max)。對於MAD隊列，參數係AUC ₂₄及第1天之C _max加給藥時段結束時之AUC (AUC _tau)及第14天或第17天之C _max。藉由包括二次(ln劑量) ²及三次(ln劑量) ³效應來驗證ln轉化PK參數與ln轉化劑量之間的統計學線性關係。若使用5%顯著性水準，二次及三次效應在統計學上不顯著，或若效應在統計學上顯著、但具有其在臨床上不相關之該小量值，則建立統計學線性關係。使用SAS ^®PROC MIXED實施劑量-比例分析。若顯示統計學線性關係且若斜率估計參數周圍之2側95% CI包括劑量依賴性參數之值1，則建立劑量比例。

在MAD隊列中，使用赫米特對比(Helmert contrast)對ln轉化血漿谷值濃度(C _谷值)值實施阿非康坦之穩態分析。對每一劑量水準單獨實施方差分析(ANOVA)模型；納入天作為固定效應。開發出赫米特對比，使得比較每一時間點與後續時間點之平均值。在其中使用後續時間點未觀察到統計學差異(α = 5%，2側)之時間點處建立穩態。

PD分析集中包括接受≥1個劑量之研究藥物且具有≥1次給藥前及≥1次給藥後心臟超音波圖量測之所有參與者。描述性分析包括LVEF相對於基線之絕對減小及類別LVEF反應(LVEF自基線減小≥5%、≥10%及＞15%之參與者比例以及LVEF ＜50%及＜45%之參與者比例)。使用SAS ^®9.3版或更高版本生成心臟超音波圖參數之描述性統計學。

使用協方差分析(ANCOVA)實施劑量-反應分析以鑑別出最小平方平均差(阿非康坦減安慰劑)。為分析SAD及MAD隊列中藥物劑量對心臟超音波圖參數之影響，使用重複量測協方差分析(analysis of covariance，ANCOVA)之線性混合模型對PD分析集實施推論性分析。ANCOVA使用基線值作為共變量，包括治療、時間點及時間點-治療相互作用作為固定效應，及自基線之變化作為因變數。使用非結構化方差-協方差結構，且模型考慮到時間點重複量測。對每一研究部分及每一PD參數單獨實施ANCOVA分析。呈現最小平方平均值、最小平方平均值之差(活性減安慰劑)及相關2側95% CI用於每一比較。

亦使用ANCOVA實施濃度『倉』及暴露反應之分析。使用SAS ^®PROC MIXED進行所有比較分析。在SAD及MAD隊列中實施另一推論性分析，以評估阿非康坦之濃度與PK/PD分析集中參與者之LVEF之間的關係。使用重複量測分析之線性混合模型實施濃度倉ANCOVA，使用濃度倉組作為固定效應，基線PD參數作為共變量，自基線之變化作為因變數，及隨機截距用於調整重複量測。使用非結構化方差-協方差結構。使阿非康坦之血漿濃度與一致的PD參數配對。ANCOVA比較每一倉對所彙集安慰劑組之間的PD參數之變化。呈現最小平方平均值、最小平方平均值之差(倉組減安慰劑)及相關2側95% CI用於每一比較。對每一研究部分單獨實施ANCOVA分析。對於可獲得PK數據及PD量度之所有時間點，彙集該等時間點用於分析。在研究之每一部分中，彙集具有時間匹配之PD數據之阿非康坦濃度且按升序排序。然後自最小至最大，將數據分成5組觀察值(『倉』)，每組由20%之數據點組成。每一倉作為單獨組來治療。濃度倉係由安慰劑組及基於阿非康坦治療之所有時間點之濃度彙集之5個倉組組成。

然後使用濃度作為連續變數重複上述分析以估計暴露-反應趨勢。將隨機截距效應及隨機濃度效應添加至ANCOVA。呈現濃度斜率之估計及相應2側95% CI以及ANCOVA分析用於每一研究部分。

對於可獲得PK數據及PD量度之所有時間點，彙集該等時間點用於分析。將5%之標稱顯著性水準用於統計學比較，未調整多重性。結果

研究群體。入選總共102名參與者：SAD隊列中之57名、MAD隊列中之24名、CYP2D6-PM隊列中之9名及食物效應隊列中之12名。所有參與者皆完成研究。各隊列之平均年齡介於32歲與40歲之間，且大多數參與者係男性(表1)。表1：基線特徵

	SAD (n = 57)	MAD (n = 24)	CYP2D6-PM (n = 9)	食物效應 (n = 12)
年齡，歲	39.6 (18-55)	40.4 (28-54)	32.0 (20-47)	39.6 (25-51)
男性	41 (72)	18 (75)	9 (100)	9 (75)
白種人	52 (91)	17 (71)	9 (100)	11 (92)
西班牙人(Hispanic)或拉丁美洲人(Latino)族群	42 (74)	13 (54)	4 (44)	8 (67)
體重，kg	79.4 ± 10.3	77.0 ± 9.1	84.8 ± 12.0	76.4 ± 11.1
身高，cm	169.0 ± 9.4	168.9 ± 10.0	177.8 ± 7.8	168.8 ± 9.2
BMI，kg/m ²	27.8 ± 2.7	27.0 ± 2.3	26.8 ± 3.3	26.8 ± 3.0
LVEF，%	65.8 ± 2.4	67.5 ± 1.2	61.0 ± 2.6	67.2 ± 1.2

值係平均值(範圍)、n (%)或平均值 ± SD。BMI = 身體質量指數；LVEF = 左心室射血分數；MAD = 多遞增劑量；CYP2D6-PM = 細胞色素P450 2D6弱代謝者；SAD = 單遞增劑量；SD = 標準偏差。

對於SAD隊列，無禁止介於1 mg與25 mg之間的劑量遞增之安全性問題。使用下一計劃劑量(50 mg)，1名參與者具有給藥後LVEF ＜50% (46.2%)；然而，此並不滿足劑量遞增停止規則且開始75-mg隊列。75-mg隊列中之前哨參與者具有給藥後LVEF ＜45%；因此，不以75 mg對其他參與者給藥。因此，擴大50-mg組，且對此隊列中之其他5名參與者給藥。擴大後，50-mg劑量組中之1名參與者經歷LVEF ＜45%，其亦減小＞15%。因此，不以≥50 mg對其他參與者給藥。DLRC確定適於最終單劑量隊列之劑量係40 mg。

遵循1-mg至25-mg SAD隊列之結果，以每天一次5 mg阿非康坦持續14天開始第一MAD隊列。無安全性問題，且以每天一次10 mg持續14天開始下一隊列。在此隊列中，基於心臟超音波圖結果，2名參與者滿足停止準則。DLRC決定下一治療水準應為7.5 mg，以更好地表徵穩態時之PK；因此，給藥時自14天擴大至17天以確保PK在截至最後一天給藥時已達到穩態。

安全性及耐受性。無嚴重AE，且無參與者因AE而中止研究。對於單劑量及多劑量投與，所觀察到之TEAE通常為輕度(1級)，且使用阿非康坦不比使用安慰劑更頻繁(表2及表3)。總之，在SAD及MAD隊列二者中，最常見TEAE係頭痛(表2及表3)。表2：SAD隊列中之治療緊急不良事件

	所彙集安慰劑	阿非康坦SAD 隊列，mg	總計
1	3	10	25	40	50	75
(n = 15)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 11)	(n = 1)	(N = 57)
具有任何TEAE之參與者	4 (27)	1 (17)	-	1 (17)	5 (83)	1 (17)	4 (36)	1 (100)	17 (30)
最常見TEAE
頭痛	1 (7)	-	-	1 (17)	2 (33)	-	1 (9)	-	5 (9)
射血分數減小		-	-	-	-	1 (17)	1 (9)	1 (100)	3 (5)
腹部壓痛		-	-	-	1 (17)	-	1 (9)	-	2 (4)
胸痛		-	-	-	-	-	1 (9)*	1 (100) ^†	2 (4)
消化不良		-	-	-	1 (17)	-	1 (9)	-	2 (4)
胃腸積氣		-	-	-	1 (17)	-	1 (9)	-	2 (4)
噁心		-	-	-	2 (33)	-	-	-	2 (4)
上腹疼痛		-	-	-	2 (33)	-	-	-	2 (4)
上呼吸道感染	2 (13)	-	-	-	-	-	-	-	2 (4)

值係n (%)。在總隊列中在≥2名參與者中報告基於優先項之最常見TEAE。*『左胸起泡感』與胃腸相關而非心臟相關一致。 ^†在給藥後約60 h開始。SAD = 單遞增劑量；TEAE = 治療緊急不良事件。表3：MAD隊列中之治療緊急不良事件

		阿非康坦MAD 隊列
所彙集安慰劑	5 mg qd × 14 天	7.5 mg qd × 17 天	10 mg qd × 14 天	總計
(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(N = 24)
具有任何TEAE之參與者	1 (17)	1 (17)	-	2 (33)	4 (17)
TEAE
頭痛	1 (17)	-	-	1 (17)	2 (8)
嘴唇乾裂	-	1 (17)	-	-	1 (4)
咳嗽	-	1 (17)	-	-	1 (4)
感覺熱	1 (17)	-	-	-	1 (4)
噁心	1 (17)	-	-	-	1 (4)
唾液分泌過多	-	1 (17)	-	-	1 (4)
上呼吸道感染	-	-	-	1 (17)	1 (4)
嘔吐	1 (17)	-	-	-	1 (4)

值係n (%)。在總隊列中在≥1名參與者中報告基於優先項之TEAE。MAD = 多遞增劑量；qd = 每天一次；TEAE = 治療緊急不良事件。

在3名參與者中報告基於研究超音波心動圖專家評價射血分數減小＜45%之超音波心動圖相關之AE：在SAD 40-mg隊列、50-mg隊列及75-mg隊列中各有1名(表4)。所有AE皆為1級，且在下一超音波心動圖評價時皆得到解決(在2.5 h至4.6 h內)。接受75 mg阿非康坦之單一參與者在給藥後1.5 h具有34.6%之LVEF，其LVEF減小31.5%且得出結論，如上文所論述研究之SAD部分之劑量遞增。在2.5 h後之後續評價時，LVEF已返回至51.9%。在MAD、CYP2D6-PM或食物效應隊列中未報告射血分數減小＜45%之AE。

在所有隊列中，所評價時間點之平均安全性ECG參數在正常限值內。在任一參數中未觀察到臨床上顯著之自基線之變化。使用弗氏公式(Fridericia’s formula)校正心率之QT間隔(QTcF)在基線時或在給藥間隔期間之任何評價時不超過450 ms，但基線QTcF ≥440 ms且QTcF值分別增加3 ms及13 ms之2名個體除外。在所有隊列中，＞30 ms之QTcF間隔並未增加，但SAD安慰劑組中QTcF間隔在第5天時增加33 ms (427 ms對基線值394 ms)之1名參與者除外。在心臟動力學評價中，ECG參數之類別分析未揭露心臟安全性問題，且無在單一或多個劑量之阿非康坦後陽性QT效應之證據。

在給藥後時間點，所有生命徵象皆在正常限值內。在研究期間未觀察到臨床上顯著之血清化學、血液學或尿分析發現。表4：射血分數減小＜45%之超音波心動圖相關之AE

隊列，參與者	劑量	等級	開始*	視為AE 之LVEF ^†	結果 ^‡
SAD， 42歲白人女性	40 mg	1 (輕度)	1.4 h	42.2%	4.6 h後 (藥物給藥後6 h)得到解決，且LVEF記錄為58.4%
SAD， 46歲白人男性	50 mg	1 (輕度)	1.5 h	42.1%	2.5 h後 (藥物給藥後4 h)得到解決，且LVEF記錄為50.2%
SAD， 36歲白人/西班牙人男性	75 mg	1 (輕度)	1.5 h	34.6%	2.5 h後 (藥物給藥後4 h)得到解決，且LVEF記錄為51.9%

*藥物給藥後之時間。 ^†用於安全性評價之LVEF值係由研究心臟病專家測定。 ^‡在SAD隊列中，給藥後超音波心動圖係在給藥後1.5 h、4 h、6 h、24 h及48 h實施。AE = 不良事件；LVEF = 左心室射血分數；SAD = 單遞增劑量。 藥物動力學

單劑量動力學。所有劑量水準之血漿阿非康坦特徵通常經充分表徵，但1 mg之最低劑量(由於濃度接近量化下限)及75 mg之最高劑量(僅投與1名參與者)除外，如上文所論述。在1 mg至50 mg之劑量範圍內，平均最大血漿濃度及暴露以劑量比例方式增加，如C _max及時間0至24 h之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC ₂₄)隨著劑量增加而升高所展示(圖3A-3B及表5)。各劑量下之平均清除率及分佈體積係相似的。觀察到最大濃度之中值時間出現在0.5 h與2.8 h之間，且所有參與者之最大時間為4.0 h。平均半衰期介於75 h至85 h範圍內。表5：單一經口劑量投與後血漿阿非康坦藥物動力學之彙總

	阿非康坦SAD 隊列，mg
	1	3	10	25	40	50	75
C _max(ng/ml)	5.8 (38.4)	26.1 (82.4)	70.5 (69.0)	192.6 (23.3)	383.2 (67.9)	359.4 (38.9)	1,220 (-)
n = 6	n = 6	n = 6	n = 6	n = 6	n = 11	n = 1
T _max(h)	1.0 (0.5，4.0)	1.3 (0.5，2.6)	2.8 (0.5，3.0)	1.8 (0.5，4.0)	1.0 (0.5，1.5)	1.0 (0.5，2.5)	0.5 (0.5，0.5)
	n = 6	n = 6	n = 6	n = 6	n = 6	n =11	n = 1
AUC ₂₄(ng∙h/ml)	50 (20)	174 (27)	679 (35)	1,493 (15)	2,532 (13)	2,833 (26)	4,556 (-)
n = 6	n = 6	n = 6	n = 6	n = 6	n = 11	n = 1
AUC _inf(ng∙h/ml)	-	823 (61)	3,434 (24)	7,113 (15)	11,860 (20)	13,740 (35)
-	n = 5	n = 4	n = 6	n = 5	n = 9
Vz/F (L)	-	392.7 ± 122.2	361.7 ± 108.0	405.3 ± 56.6	381.7 ± 66.9	431.3 ± 122.9
	-	n = 5	n = 4	n = 6	n = 5	n = 9
t _1/2(h)	-	75.1 ± 21.8	84.7 ± 17.7	79.8 ± 10.0	79.2 ± 18.5	80.4 ± 14.9
	-	n = 5	n = 4	n = 6	n = 4	n = 9
CL/F (L/h)	-	4.2 ± 3.1	3.0 ± 0.7	3.6 ± 0.5	3.4 ± 0.6	3.8 ± 1.1
-	n = 5	n = 4	n = 6	n = 5	n = 9
C _max及AUC值呈現為幾何平均值及幾何CV%，T _max呈現為中值(範圍)，且所有其他參數呈現為算術平均值 ± 標準偏差。AUC ₂₄= 時間0至24 h之血漿藥物濃度-時間曲線下面積；AUC _inf= 時間0外推至無窮大之血漿藥物濃度-時間曲線下面積；CL/F = 表觀總身體清除率；C _max= 最大血漿濃度；CV% = 變異係數%；t _1/2= 半衰期；T _max= 至最大血漿濃度之時間；Vz/F = 表觀分佈體積。

多劑量動力學。利用每天一次給藥，平均值血漿濃度在5-mg劑量與2個更高劑量(7.5 mg及10 mg)之間增加；然而，截至第2天，7.5-mg與10-mg劑量之平均濃度之間幾乎無差異(圖4)。血漿PK參數展示於表6中。截至治療時段結束時(第14天或第17天)，平均血漿濃度介於第1天血漿濃度之2倍與2.5倍之間。各劑量之終末消除半衰期估計係一致的，介於77 h與86 h之間。5-mg及10-mg劑量之清除率係相似的，且3個劑量之累積比率係相似的。與觀察到之終末消除半衰期估計一致，在10至12天後達成穩態(圖4)。表6：多經口劑量投與後之血漿阿非康坦藥物動力學之彙總

	多遞增劑量(MAD) 隊列
	5 mg qd × 14 天 (n = 6)	7.5 mg qd × 17 天 (n = 6)	10 mg qd × 14 天 (n = 6)
第1天
C _max(ng/ml)	28.0 (30.1)	69.3 (66.5)	54.4 (25.1)
T _max(h)	1.3 (0.5，2.5)	0.8 (0.5，1.5)	1.0 (1.0，2.5)
AUC ₂₄(ng∙h/ml)	278 (21)	551 (33)	547 (11)
第14天/第17天
C _max,ss(ng/ml)	69.0 (23)	147.6 (39.5)	141.2 (19.7)
T _max,ss(h)	2.8 (1.5，4.0)	1.0 (0.5，5.0)	2.5 (0.5，3.0)
AUC _tau(ng∙h/ml)	1320 (23)	2518 (26)	2632 (23)
t _½(h)	86.4 ± 11.9	76.9 ± 14.5	79.8 ± 14.1
CL _ss/F (h)	3.9 ± 0.9	3.1 ± 0.7	3.9 ± 0.8
RA _,AUC	4.8 ± 0.2	4.6 ± 0.7	4.9 ± 0.9
AUC ₂₄、C _max、AUC _tau及C _max,ss值呈現為幾何平均值及幾何CV%，T _max及T _max,ss值呈現為中值(範圍)，且所有其他參數呈現為算術平均值±標準偏差。AUC ₂₄= 時間0至24 h之血漿藥物濃度-時間曲線下面積；AUC _tau= 至給藥時段結束之AUC；CL _ss/F = 經口投與後之表觀總身體清除率(在穩態時)；C _max= 最大血漿濃度；C _max,ss= 穩態時之最大血漿濃度；CV% = 變異係數%；RA, _AUC= 自穩態時及單給藥後之AUC _tau計算之累積比率；t _1/2= 半衰期；T _max= 至最大血漿濃度之時間；T _max,ss= 在穩態時在藥物投與後達到最大血漿濃度之時間。

CYP2D6 弱代謝者隊列。與廣泛代謝者(即10-mg SAD隊列)中之85 h相比，在CYP2D6-PMs中，平均半衰期延長至110 h；然而，在此組中未觀察到AUC增加，且與廣泛代謝者中之679 ng∙h/ml (幾何CV% 35) (表5)相比，幾何平均AUC ₂₄為495 ng∙h/ml (幾何變異係數% [CV%] 19) (表7)。CYP2D6-PM似乎不具降低的清除率，產生臨床上有意義之暴露差異。表 7 ： CYP2D6 弱代謝者隊列中血漿阿非康坦藥物動力學之彙總

PK 參數	CYP2D6 弱代謝者 (n = 7)
C _max(ng/ml)	57.3 (55.0)
T _max(h)	1.0 (0.5，4.0)
AUC ₂₄(ng∙h/ml)	495 (19)
AUC _inf(ng∙h/ml)	2966 (46)
t _½(h)	110.2 ± 47.3
CL/F (L/h)	3.6 ± 1.4
Vz/F (L)	506.0 ± 84.4

阿非康坦劑量係10 mg。AUC及C _max值呈現為幾何平均值及幾何CV%，T _max值呈現為中值(範圍)，且所有其他參數呈現為算術平均值 ± 標準偏差。AUC ₂₄= 時間0至24 h之血漿藥物濃度-時間曲線下面積；AUC _inf= 時間0外推至無窮大之AUC；CL/F = 表觀總身體清除率；C _max= 最大血漿濃度；CV% = 變異係數%；PK = 藥物動力學；t _½= 半衰期；T _max= 至最大血漿濃度之時間；Vz/F = 表觀分佈體積。

食物之效應。食物效應隊列中阿非康坦之PK參數展示於表8中。在與食物一起服用時，阿非康坦之C _max增加約30%且至觀察到之最大濃度之時間縮短(1.5對2.3 h)。然而，食物對AUC具有極小效應，且禁食狀態之幾何平均AUC ₂₄(幾何CV%)為601 (33) ng∙h/ml對進食狀態之631 (25) ng∙h/ml。表 8 ：食物效應隊列中血漿阿非康坦藥物動力學之彙總

PK 參數	禁食 (n = 10)*	進食 (n = 12) ^†
C _max(ng/ml)	50.6 (47.2)	65.0 (69.5)
T _max(h)	2.3 (0.6，6.0)	1.5 (0.5，6.0)
AUC ₂₄(ng∙h/ml)	601 (33)	631 (25)
AUC _inf(ng∙h/ml)	3674 (24)	3413 (32)
t _½(h)	84.4 ± 16.4	78.0 ± 8.1
CL/F (L/h)	2.8 ± 0.6	3.1 ± 0.9
Vz/F (L)	345.7 ± 133.7	339.7 ± 100.4

阿非康坦劑量在每一隊列中係10 mg。*對於AUC _inf、t _½、CL/F及Vz/F，n = 4。 ^†對於AUC _inf、t _½、CL/F及Vz/F，n = 7。AUC及C _max值呈現為幾何平均值及幾何CV%，T _max呈現為中值(範圍)，且所有其他參數呈現為算術平均值 ± 標準偏差。AUC ₂₄= 0至24 h之血漿藥物濃度-時間曲線下面積；AUC _inf= 時間0外推至無窮大之AUC；CL/F = 表觀總身體清除率；C _max= 最大血漿濃度；CV% = 變異係數%；t _½= 半衰期；T _max= 至最大血漿濃度之時間；Vz/F = 表觀分佈體積。 藥效學

左心室射血分數。在基線時，各隊列之平均值LVEF介於61.0%至67.5%範圍內(表1)。在SAD隊列，在接受最高劑量之阿非康坦之組中觀察到LVEF之平均減小(圖5A)。在50-mg隊列中在給藥後1.5 h可見自基線之最大平均減小(最小平方平均差5.5%，p = 0.0001)。LVESV及LVEDV分別在統計學上顯著增加8.1 mL及6.6 mL (表9)。其他心臟超音波圖參數(諸如心搏出量、心臟輸出、心臟時間間隔及反映舒張功能之量度)無顯著變化(表9)。接受75 mg阿非康坦之單一參與者在給藥後1.5 h展現LVEF減小31.5%，其在開始後2.5 h得到解決但得出結論，研究之SAD部分中之劑量遞增，如上文所論述。在MAD隊列中，隨著在10-mg隊列中繼續給藥，LVEF出現明顯減小(圖5B)。在10-mg隊列中在第14天在給藥後1.5 h可見自基線之最大平均最大減小%為5.0% (圖5B)。3.2%之安慰劑校正之減小(最小平方平均差)並未達到統計學顯著性(p = 0.21)，此可能歸因於在此小組比較中缺乏統計檢定力。表 9 ：心臟超音波圖參數

	p 值 CFB 對CFB	NS	0.003	0.001	0.016	NS	NS	NS	NS	NS	NS	NS	NS	NS	NS	NS
50 mg (n=11)	CFB	SD	5.8	6.1	8.4	10.6	7.6	498	2.9	3.8	12.8	4.7	4.5	6.6	1.6	0.1	1.5
平均值	0.5	-5.8	8.1	6.6	-6.2	-346	0.4	0.5	1.9	0	-2.7	2.5	-1.3	-0.1	0.5
1.5 h	SD	10.6	7.3	10.4	13.4	10.5	681	1.8	3.3	34.1	7.2	14.7	17.5	2.4	0.2	3.3
平均值	62.3	60.5	39.7	99.8	52.6	3240	42.6	69.3	328	35.7	64	54.5	10.2	1.2	6.8
基線	SD	11.5	3.8	6.8	13.2	8	597	1.6	3	35.1	9.9	14.7	12.8	3.1	0.1	2.8
平均值	61.7	66.3	31.6	93.2	58.9	3580	42.3	68.7	344	35.7	66.7	52	11.5	1.3	6.3
安慰劑(n=15)	CFB	SD	5.6	1.8	3.6	8.1	6.8	538	5.9	11.3	12.5	7.6	5.7	5.6	1.5	0.2	0.7
平均值	-0.2	-0.3	-0.9	-3	-0.6	-21.4	0.4	1.9	-6.9	-1	-5.3	-1.7	-0.7	-0.1	-0.1
1.5 h	SD	7.6	2	5.5	14.4	9.7	655	6.4	7	26.3	9.3	8.2	10.3	2.7	0.4	1.3
平均值	61.4	65.8	31.1	90.6	56.1	3450	46.9	73.9	324	35.3	68.2	47.7	12.3	1.5	5.8
基線	SD	5.6	2	5.5	15.2	6.3	299	2.4	10.6	32.2	8.4	6.7	11.4	2.5	0.4	1.2
平均值	61.6	66	32	93.6	56.7	3470	46.9	72.1	332	36	73.6	49.4	12.7	1.6	6
			心率(bpm)	LVEF (%)	LV ESV (mL)	LV EDV (mL)	LV SV (mL)	LV CO (mL)	IVCT (msec)	IVRT (msec)	LV ET (msec)	LAV (mL)	E (cm/sec)	A (cm/sec)	e'側向(cm/sec)	E/A比率	E/e'比率

該表比較在基線及1.5 h (最接近阿非康坦之峰值血漿濃度之超音波心動圖之時間)時心臟超音波圖參數之安慰劑數據與50 mg阿非康坦(最高耐受良好之單一劑量)之數據。A = 峰A波速，bpm = 每分鐘心跳，CFB = 自基線之變化，CO = 心臟輸出，E = 峰E波速，EDV = 收縮末期容積，ESV = 收縮末期容積，ET = 射血時間，e’側向= 側壁之組織都卜勒速度，IVCT = 等容收縮時間，IVRT = 等容弛豫時間，LAV = 左心房容積，LVEF = 左心室射血分數，NS = 不顯著(p ＞ 0.05)，SD = 標準偏差，SV = 心搏出量

類別 LVEF 反應。在SAD隊列中，在安慰劑隊列中15名參與者中之1名(7%)、3-mg隊列中6名參與者中之1名(17%)、40-mg隊列中6名參與者中之2名(33%)、50-mg隊列中11名參與者中之7名(64%)及75-mg隊列中1名參與者中之1名(100%)中觀察到LVEF自基線之絕對減小≥5%，而在1-mg、10-mg或25-mg隊列中無參與者減小≥5%。在40-mg隊列中6名參與者中之1名(17%)、50-mg隊列中11名參與者中之2名(18%)及75-mg隊列中之1名(100%)中出現LVEF之絕對減小≥10%。對50-mg隊列中11名參與者中之2名(18%) (根據核心實驗室評價為48.2%及45.5%)及75-mg隊列中1名參與者中之1名(100%)觀察到LVEF減小至＜50%。僅75-mg隊列中之參與者經歷LVEF ＜45%。

在MAD隊列中，在4名參與者中觀察到LVEF自基線之絕對減小≥5%：接受安慰劑之6名參與者中之1名(17%)、接受每天一次7.5 mg阿非康坦之6名參與者中之1名(17%)及接受每天一次10 mg阿非康坦之6名參與者中之2名(33%)。在該等參與者中，10-mg隊列中之2名參與者減小≥10%。根據核心實驗室評價在任一MAD隊列中未觀察到LVEF減小至＜50%。

血漿濃度與 LVEF 變化之關係。藉由對SAD及MAD隊列之阿非康坦之血漿濃度對LVEF之變化繪圖來圖解說明阿非康坦之PK/PD關係(圖6A及圖6B)。在SAD隊列中，隨著阿非康坦之血漿濃度增加，LVEF存在減小之趨勢。在最高血漿濃度倉之倉濃度分析(122 ng/ml至524 ng/ml，p ＜ 0.0001)及濃度-斜率分析(p = 0.0027)中，LVEF與阿非康坦血漿濃度之關係在統計學上較為顯著。在MAD隊列中，在倉濃度分析或線性消退分析中，LVEF與血漿阿非康坦之關係並未達到統計學顯著性，此可能歸因於所探究血漿濃度之範圍更有限及組大小較小。討論

此1期、首次人類研究已建立阿非康坦在生理上有效地減小LVEF且在健康參與者中耐受良好之劑量(高達50 mg作為單一經口劑量或在多個給藥後高達10 mg)，從而鑑別出將用作患有HCM之患者研究之起始劑量之藥理活性劑量。另外，10 mg之單一經口劑量在具有CYP2D6-PM表型之個體中耐受良好且食物對阿非康坦之PK無顯著效應。該等觀察共同支持繼續為患有HCM之患者開發阿非康坦且為2期研究提供路線圖。

阿非康坦之安全性。在研究中未觀察到嚴重AE且所有參與者按計劃完成預期給藥。通常，AE在用阿非康坦及安慰劑治療之參與者之間係輕度且頻率相似。重要的是，LVEF降至50%以下之參與者無相關症狀或生命徵象之不良變化，且該等病例之LVEF在24 h內返回至基線。本研究不欲發現最大耐受劑量，且因此一旦在研究之SAD及MAD部分中觀察到明顯PD效應，便立即停止劑量遞增；因此，並未鑑別出因AE而不耐受之劑量。

對 LVEF 之效應。在SAD隊列中，50 mg之劑量產生5.8%之平均LVEF減小，而在MAD隊列中，每天一次10 mg持續14天產生約5%之平均絕對 LVEF減小。LVEF自基線之絕對減小≥5%之參與者之比例隨著劑量增加而增加；50-mg SAD隊列中高達64%之參與者及10-mg MAD隊列中33%之參與者的LVEF自基線之絕對減小≥10%。在SAD隊列中，在探究阿非康坦之最寬暴露範圍時，隨著阿非康坦之血漿濃度增加，LVEF在統計學上顯著減小。因此，研究達成其次要目標，即鑑別藥理活性劑量並闡述其PK/PD關係。

三名參與者之LVEF減小至＜50%，此在研究藥物中止後快速反轉。在50 mg之單給藥後，2名(18%)參與者經歷LVEF ＜50% (48.2%及45.5%)。在75 mg之單給藥後，1名參與者經歷LVEF減小至34.1%。在所有病例中，在給藥後約1.5 h注意到事件，且截至給藥後4 h至6 h，LVEF恢復至＞50%。SAD結果為研究之其他部分之劑量選擇提供資訊，且在MAD、CYP2D6-PM或食物效應隊列中無心臟超音波圖AE。

PK 結果之含義。阿非康坦在1 mg至50 mg之劑量範圍內展示線性動力學；半衰期獨立於濃度，且清除率獨立於劑量。使用10-mg劑量截至第10天結束時以及使用5-mg及7.5-mg劑量截至第12天結束時達成穩態。無表明需要改變給藥之食物之效應。該等發現支持在禁食或進食狀態下每天一次給藥。

血漿濃度與LVEF之間的關係表明寬治療指數，其將促進患有HCM之患者中個別劑量之最佳化，預期該等患者經由遞增範圍之劑量滴定直至達成期望PD效應。另外，阿非康坦之半衰期(在單一給藥後為75 h至85 h；在多個給藥後為77 h至86 h)及觀察到之效應可逆性提供之潛在優點在於，在2週內達成穩態且容易地逆轉對LVEF之過度效應。

結論。阿非康坦在健康參與者中展示有利的安全性特徵，在實驗室測試、ECG或健康評價中無嚴重AE或有意義之變化。在單給藥後6 h內，LVEF至值＜50%之任何減小係可逆的。鑑別出可用作患有HCM之患者研究之起始劑量之阿非康坦的藥理活性劑量。實例 2

在患有症狀性梗阻性HCM (oHCM)之患者中實施CK-274之多中心、隨機化、安慰劑對照、雙盲、劑量發現2期臨床試驗。試驗之主要目標係確定CK-274之安全性及耐受性。次要目標係闡述在10週之治療期間如藉由心臟超音波圖量測之靜息及瓦氏動作後左心室流出道梯度上CK-274之濃度-反應關係，闡述CK-274之劑量反應關係，及評估患有oHCM之患者中CK-274之血漿濃度。北美及歐洲之17個研究現場篩選患者以入選於隊列1及2中。亦研究第三隊列(隊列3)以評估CK-274與IA類抗心律不整藥物丙吡胺之組合的安全性及效能。

前兩個隊列(隊列1及隊列2)不包括接受丙吡胺之患者。隊列3包括接受丙吡胺之患者。在前兩個隊列中之每一者內，將患者以2:1隨機化至活性或安慰劑治療且基於心臟超音波圖指南接受高達三個遞增劑量之CK3773274或安慰劑。在第三隊列中，基於心臟超音波圖指南，所有患者接受高達三個遞增劑量之CK3773274。總之，治療持續時間係10週，在末次給藥後為4週隨訪時段。

由於在此疾病中患者特徵實質上發生變化，採用針對藥效學(PD)反應之個體化劑量滴定(LVOT-G降低至＜30 mmHg且保持LVEF ＞50%)以最大化效能及安全性。

只有所有以下準則適用時，患者才有資格納入研究中：1. 能夠理解並願意簽署知情同意書(ICF)，且願意在活動時間表中規定之持續時間內遵守所有研究程序及限制；2. 篩選時年齡在18歲與85歲之間的男性及女性；3. 篩選時體重≥45 kg；4. 根據以下準則診斷為oHCM：(a)在其他心臟病不存在下具有LV肥厚及非擴張LV室；及(b)最小壁厚≥15 mm (對於HCM陽性家族史或已知致病基因突變，最小壁厚≥13 mm係可接受的)；5. 足夠的心臟超音波圖聲學窗口；6. 在篩選期間，隊列1及2之LVOT-G如下：(a)靜息梯度≥50 mmHg；或(b)靜息梯度≥30 mmHg且＜50 mmHg以及瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg；或隊列3之LVOT-G如下：持久靜息LVOT梗阻(≥30 mmHg)及激發LVOT梗阻(≥50 mmHg)；7. 篩選時左心室射血分數(LVEF) ≥60%；8. 篩選時紐約心臟學會(NYHA)類別II或III；9. 服用β-阻斷劑、維拉帕米(verapamil)、迪太讚(diltiazem)或雷諾嗪(ranolazine)之患者在隨機化之前應已服用穩定劑量達＞4週，且預期在研究期間仍採用相同之藥物方案；10. 若男性患者在研究期間及末次給藥後至少10週內同意以下條件，則有資格參與研究：(a)不捐獻精子；加(b)(i)不將異性性交作為其較佳及通常的生活方式(長期及持久禁欲)，並同意保持禁欲；或(b)(i)必須同意使用男用避孕套，若其女性伴侶係有生育潛能之婦女，則讓其女性伴侶使用高效之避孕方法；11. 若女性患者未懷孕或未哺乳，且以下條件中之至少一者適用，則有資格參與研究：(a)(i)並非具有生育潛能之女性，或(a)(ii)係具有生育潛能之女性，且在研究期間及末次給藥後至少4週內使用高效避孕方法；及(b)具有生育潛能之女性在第一劑量之研究干預前3天內必須進行陰性妊娠測試(當地法規要求之尿液或血清)；12. 能夠完成所有篩選程序；及13. 在篩選之前服用穩定劑量之丙吡胺達＞4週(僅隊列3)。

若以下準則中之任一者適用，則自研究排除患者：1. 主動脈狹窄或固定之主動脈下梗阻；2. 模擬oHCM之已知引起心臟肥厚之浸潤性或儲積性病症(例如努南症候群(Noonan syndrome)、法氏病(Fabry disease)、類澱粉變性)；3. 在其臨床過程期間之任一時間之左心室(LV)收縮功能障礙史(LVEF ＜45%)；4. 記載的當前梗阻性冠狀動脈疾病史(一或多個心外膜冠狀動脈狹窄＞70%)或記載的心肌梗塞史；5. 在研究時段期間已用隔膜縮小療法治療(手術性肌切除術或經皮酒精隔膜消融)或計劃任一治療；6. 先前用心臟毒性劑(例如多柔比星或類似藥物)治療；7. 對於隊列1及2：在篩選前4週內已用具有負強心活性之丙吡胺或抗心律不整藥物治療，且對於隊列3：在篩選前4週內已用除丙吡胺外具有負強心活性之抗心律不整藥物治療；8. 具有研究者認為對患者安全性構成風險之任何ECG異常(例如二度II型房室傳導阻滯)；9. 在篩選時段期間記載之陣發性心房震顫或撲動；10. 在篩選前≤6個月，需要心律恢復治療(例如直流電心搏復原、消融程序或抗心律不整療法)之陣發性或永久性心房震顫，只是若心房震顫已用抗凝治療且充分控制心率＞6個月，則此條款不適用；11. 在篩選前6個月內，暈厥或持續心室過速性心律不整運動史；12. 在篩選前3個月內放置可植入人工心臟去顫器(ICD)或在研究期間計劃放置ICD；13. 在篩選前6個月內因危及生命之心室心律不整而接受適當ICD休克史；14. 接受主要器官移植(例如心臟、肺、肝、骨髓、腎)或預期在距隨機化12個月內移植)；15. 肝損害，定義為篩選時總膽紅素(TBL) ≥1.5 ×正常上限(ULN)，或丙胺酸胺基轉移酶(ALT)或天冬胺酸胺基轉移酶(AST) ≥3 × ULN，只是允許患有記載的捷貝爾氏症候群(Gilbert syndrome)且因未結合之高膽紅素血症而TBL ≥1.5 × ULN並無其他肝病之患者；16. 任何其他臨床上顯著之病症、惡性病、活動性感染、其他疾患或疾病史或證據，在研究者或醫學監測員看來，該等疾病會對患者安全構成風險或干擾研究評估、程序或完成；17. 篩選時血紅素＜10.0 g/dL；18. 篩選時估計的腎小球濾過率(eGFR) ＜30 mL/min/1.73 m ²(藉由修改的腎病飲食改進(Modification of Diet in Renal Disease)方程)；19. 目前正在參與另一研究裝置或藥物研究或在篩選前＜1個月(或藥物之5個半衰期，以較長者為準)接受研究裝置或藥物；20. 先前已接受用 CK3773274治療或目前正在接受馬哇卡坦(mavacamten)；21. 對 CK3773274 膜包衣錠劑中之任何賦形劑具有已知高敏感性。

在每一隊列中，患者接受高達三個遞增劑量之CK3773274，如表11中所顯示。每一患者每天一次持續2週接受劑量1。在第2週時，患者在投與其給藥後2小時進行超音波心動圖。若心臟超音波圖滿足以下條件中之任一者，則患者向上滴定至劑量2：(1)靜息LVOT-G ≥30 mmHg且雙平面LVEF ≥50%；或(2)靜息LVOT-G ＜30 mmHg，瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg，且雙平面LVEF ≥50%。否則，患者仍服用劑量1。若LVEF在第2週時＜50%，則患者向下滴定至安慰劑。劑量調整算法顯示於下表10中。

在服用分配劑量另2週後(即第4週)，每一患者在投與其給藥後2小時進行超音波心動圖。若心臟超音波圖滿足以下條件中之任一者，則使患者遞增至下一更高劑量：(1)靜息LVOT-G ≥30 mmHg且雙平面LVEF ≥50%；或(2)靜息LVOT-G ＜30 mmHg，瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg，且雙平面LVEF ≥50%。否則，患者仍服用同一劑量。若在第4週時LVEF ＜50%，則使患者返回至先前劑量水準，或若患者正在服用劑量1，則使患者返回至安慰劑。

在服用分配劑量另2週後(即第6週)，每一患者在投與其給藥後2小時進行超音波心動圖。若在第6週時LVEF ＜50%，則使患者向下滴定至先前劑量水準，或若患者正在服用劑量1，則使患者返回至安慰劑。表 10 ：劑量調整算法

雙平面 LVEF		LVOT 梯度	作用
＜40%			永久中止
＜ 50%			劑量減小至下一較低劑量或安慰劑(若在服用最低劑量)
≥ 50%	且	靜息LVOT梯度＜ 30 mmHg AND瓦氏動作LVOT梯度＜ 50 mmHg	劑量不變
≥ 50%	且	靜息LVOT梯度≥ 30 mmHg 及 / 或瓦氏動作LVOT梯度≥ 50 mmHg	劑量遞增至下一劑量水準

若在任一時間下，患者之劑量向下滴定至安慰劑，則其在研究之持續時間內仍服用安慰劑。表 11 ：給藥方案

隊列	劑量1	劑量2	劑量3
隊列1	5 mg	10 mg	15 mg
隊列2	10 mg	20 mg	30 mg
隊列3	5 mg	10 mg	15 mg

隊列1、隊列2及隊列3中患者之基線特徵顯示於表12及表13中。表 12 ： 2 期臨床試驗中患者之基線特徵

特徵	隊列1 (N = 21)	隊列2 (N = 20)	隊列3 (N = 13)
年齡(歲)，平均值(SD) [範圍]	56.7 (12.1) [33，69]	57.0 (13.0) [35，78]	59.4 (14.4) [23，82]
女性，n (%)	10 (47.6)	13 (65.0)	7 (53.8)
BMI (kg/m2)，平均值(SD) [範圍]	29.1 (5.3) [20.2，39.9]	30.3 (6.6) [22.3，48.4]	30.1 (6.2) [22.7，41.2]
NYHA類別，n (%)
類別II	16 (76.2)	12 (60.0)	5 (38.5)
類別III	5 (23.8)	8 (40.0)	8 (61.5)
使用β-阻斷劑，n (%)	16 (76.2)	16 (80.0)	11 (84.5)
篩選時之LVEF (%)，平均值(SD)	72.9 (7.9)	71.8 (7.0)	69.9 (7.1)
篩選時之靜息LVOT-G (mmHg)，平均值(SD)	61.0 (28.4)	67.1 (30.4)	52.3 (21.7)
篩選時之瓦氏動作LVOT-G (mmHg)，平均值(SD)	88.2 (24.6)	93.0 (35.1)	97.1 (36.4)
NT-proBNP (pg/mL)，幾何平均值(CV%)	368.5 (255.0)	573.8 (145.5)	1050.6 (147.3)

表 13 ： 2 期臨床試驗隊列 1 及 2 中患者之基線人口統計及臨床特徵

特徵	所彙集安慰劑 (N = 13)	隊列1 (N = 14)	隊列2 (N = 14)	所彙集阿非康坦 (N = 28)
年齡，y	57±10	54±14	59 ±14	57 ±14
女性，n (%)	8 (62)	4 (29)	11 (79)	15 (54)
種族，白人，n (%)	12 (92)	14 (100)	14 (100)	28 (100)
BMI，kg/m ²	29 ± 6	30 ± 5	30 ± 6	30 ± 6
NYHA FC，n (%)
類別II	11 (85)	10 (71)	7 (50)	17 (61)
類別III	2 (15)	4 (29)	7 (50)	11 (39)
NT-proBNP，pg/mL，幾何平均值(CV%)	395 (227)	344 (254)	695 (124)	520 (189)
高敏感性心臟肌鈣蛋白I，ng/mL (CV%)	15 (416)	8 (496)	10 (115)	9 (306)
基底心室間隔膜壁厚度，mm (SD)	15 (3)	18 (3)	16 (3)	17 (3)
後壁厚度，mm (SD)	12 (2)	13 (2)	12 (2)	12 (2)
LAVI，mL/m ²(SD)	31.4 (7.5)	31.9 (9.2)	33.0 (7.2)	32.5 (8.1)
LVED，mm (SD)	39 (3)	39 (5)	39 (4)	39 (4)
LVEF，% (SD) *	74 (6)	71 (8)	72 (8)	72 (8)
靜息時之LVOT梯度，mmHg (SD) *	70 (28)	52 (23)	70 (34)	61 (30)
使用瓦氏動作之LVOT梯度，mmHg (SD) *	93 (27)	83 (19)	96 (40)	89 (31)
側向E/e’比率，平均值(SD)	17.4 (10.0)			13.8 (6.3)
側向e’ (cm/s)，平均值(SD)	5.8 (2.1)			6.7 (2.3)
LAVI (mL/m ²)，平均值(SD)	31.4 (7.5)			32.5 (8.1)
LVMI (g/m ²)，平均值(SD)	103.3 (25.1)			109.8 (28.6)
存在MR，n (%)	11 (84.6%)			26 (92.9%)
存在偏心性MR，n (%)	3 (25.0%)			12 (42.9%)
存在SAM，n (%)	12 (92.3%)			24 (85.7%)
藥物
β-阻斷劑，n (%)	11 (85)	10 (71)	11 (79)	21 (75)
鈣通道阻斷劑，n (%)	2 (15)	5 (36)	2 (14)	7 (25)

* = 源自個別研究者現場心臟超音波圖評價。BMI = 身體質量指數；CV = 變異係數；LVEF = 左心室射血分數；LA = 左心房；LVED = 左心室舒張末期尺寸；LVOT = 左心室流出道；NT-proBNP = N末端促B型利鈉肽；NYHA FC= 紐約心臟學會功能類別。

分析每2週及在末次給藥後2週獲得之超音波心動圖之若干關鍵結構及生理度量以及腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)。

臨床研究之初始結果包括來自兩個依序實施隊列隊列1 (n = 21)及隊列2 (n=20)之數據，該等隊列將患者之治療以2:1隨機化至CK-274或安慰劑。患者接受每天一次高達三個遞增劑量之CK-274 (隊列1中之5 mg、10 mg、15 mg及隊列2中之10 mg、20 mg、30 mg)或安慰劑。患者在每一劑量下治療兩週後進行超音波心動圖以確定潛在向上滴定至下一更高劑量。總之，研究中每一患者之治療持續時間係10週，且在末次給藥後2週實施超音波心動圖。

對於隊列1中服用CK-274之患者(n=14)，平均靜息LVOT-G自基線時之53.8 mmHg變成10週時之13.4 mmHg；對於隊列2中服用CK-274之患者(n=14)，平均靜息LVOT-G自基線時之58.2 mmHg變成10週時之15.1 mmHg；且對於組合安慰劑組中之患者(n=13)，平均靜息LVOT-G自基線時之52.1 mmHg變成10週時之44.0 mmHg (圖7，在10週時與安慰劑相比，p = 0.0003對於隊列1，p = 0.0004對於隊列2)。

對於隊列1中服用CK-274之患者(n=14)，平均瓦氏動作LVOT-G自基線時之77.4 mmHg變成10週時之38.1 mmHg；對於隊列2中服用CK-274之患者(n=14)，平均瓦氏動作LVOT-G自基線時之82.3 mmHg變成10週時之29.8 mmHg；且對於組合安慰劑組中之患者(n=13)，平均瓦氏動作LVOT-G自基線時之84.6 mmHg變成10週時之76.0 mmHg (圖8；在10週時與安慰劑相比，p = 0.001對於隊列1，p ＜ 0.0001對於隊列2)。

隊列1中服用CK-274之患者(n=14)之平均射血分數自基線時之72.8%變成10週時之67.3%；對於隊列2中服用CK-274之患者(n=14)，平均射血分數自基線時之75.4%變成10週時之64.1%，且對於組合安慰劑組中之患者(n=13)，平均射血分數自基線時之74.5%變成10週時之74.9% (在10週時與安慰劑相比，p = 0.01對於隊列1，p = ＜0.0001對於隊列2)。

總之，不良事件之發生率在治療臂之間係相似的。在研究中用CK-274治療係耐受良好的且不良事件之嚴重程度報告為輕度或中度。研究者未報告治療相關之嚴重不良事件。

隊列1中接受CK-274之患者不具LVEF ＜50%。在隊列2中，基線LVEF為58%之一名患者向上滴定至20 mg CK-274且經歷瞬時LVEF減小至＜50% (保持在40%以上)，需要向下滴定。在兩個隊列之任何患者中未出現中斷或中止用CK-274治療。

在研究(隊列1及2)中各劑量之CK-274下之患者分佈顯示於表14中。在研究之隊列3中各劑量之CK-274下之患者分佈顯示於表15中。表 14

		所達成之最終劑量(N)
	隊列1	隊列2
安慰劑	5 mg	10 mg	15 mg	10 mg	20 mg	30 mg
隊列1+2 (N=41)	13	4	5	5	9	4	1

表 15

臨床研究之次要結果包括來自隊列3 (n=13)之數據。所有患者接受每天一次高達三個遞增劑量之CK-274 (5 mg、10 mg、15 mg)。患者在每一劑量下治療兩週後進行超音波心動圖以確定潛在向上滴定至下一更高劑量。總之，研究中每一患者之治療持續時間係10週，且在末次給藥後2週實施超音波心動圖。效能終點包括靜息及激發LVOT梯度、NYHA類別及NT-proBNP。

在隊列3中，入選具有NYHA類別II (n=5)及III (n=8)之13名患者(年齡為59 ± 14歲；54%女性)。與隊列1及2相比，隊列3中之患者具有相似之人口統計、LVEF及梗阻嚴重程度，但更具症狀性且具有更高的基線NT-proBNP。隊列3患者之症狀性梗阻性HCM及靜息或瓦氏動作後左心室流出道梯度(LVOT-G)係≥50 mmHg，且先前已用丙吡胺且在大多數中用β-腎上腺素阻斷劑治療。所有患者接受每天一次高達三個遞增劑量之阿非康坦 (5 mg、10 mg、15 mg)，基於心臟超音波圖指南滴定，如上文所論述。總之，治療持續時間係10週，在末次給藥後為4週隨訪時段。總共入選13名患者且所有患者皆在治療時完成研究。

隊列3之結果顯示，達成平均靜息LVOT-G以及瓦氏動作後LVOT-G之實質性降低(定義為靜息梯度＜30 mmHg且瓦氏動作後梯度＜50 mmHg)。達成該等臨床上相關之壓力梯度降低且平均左心室射血分數(LVEF)僅適度減小；患者之LVEF未降至50%之預定安全性閾值以下。紐約心臟學會功能類別在參與試驗之隊列3之大多數患者中得到改良。藥物動力學數據類似於在隊列1及2中所觀察到之藥物動力學數據。另外，阿非康坦之安全性及耐受性與研究者報告之無因治療引起之治療中斷及嚴重不良事件一致。

CK-274與丙吡胺之組合可為最重度及治療難治性oHCM患者呈現治療選擇。 10 週療法後之結果

在基線時，阿非康坦與安慰劑之間的關鍵心臟超音波圖度量及NT-proBNP值無顯著差異。與安慰劑相比，服用阿非康坦之患者具有平均左心室質量指數(LVMI)減小之趨勢(-4.8 g/m ²(±2.4)對3.3 g/m ²(±3.6)；平均差：8.1 g/m ²，p= 0.063值)。自基線至第10週，左心室(LV)充盈壓之指數在阿非康坦治療組中得到改良，包括左心房容積指數(LAVI) (-2.9mL/m ²(±1.5)對2.2mL/m ²(±1.5)，P=0.004) (圖9)；e’ (0.5 cm/s (±0.4)對-0.5 cm/s (±0.3)，p=0.03)及側向E/e’ (-2.0 (±1.1)對1.8 (±0.8)，p=0.006) (圖10)。類似地，在第10週時在阿非康坦對安慰劑中，分別觀察到二尖瓣小葉之收縮期前運動之類別評價(SAM；-50%對-17.3%) (圖11)及偏心性二尖瓣回流之頻率(MR；-35.8%對+13.3%) (圖11)相對於基線降低。在第10週時，使用阿非康坦對安慰劑，NT-proBNP存在顯著較大之減少(幾何最小平方平均值比率0.38 (0.25-0.56)，p=0.0002)。

圖12顯示治療及安慰劑隊列之靜息LVOT-G之變化。圖13顯示治療及安慰劑隊列之靜息瓦氏動作LVOT-G之變化。與隊列1患者(相同CK-274劑量)相比，在用丙吡胺治療之患者(隊列3)中，CK-274治療對LVOT-G之效應通常減弱。圖14顯示治療及安慰劑隊列之LVEF之變化。圖15顯示治療及安慰劑隊列之NYHA功能類別反應。圖16顯示治療及安慰劑隊列之平均NT-proBNP之變化。

所有三個治療隊列之安全性特徵呈現於表16中，在隊列3中，記錄6個中度不良事件，包括肺炎、百日咳、肺部腫塊、背痛、呼吸短促及端坐呼吸。在具有已知先前病史之患者中記錄一個無症狀心房震顫不良事件。剩餘不良事件包括胃腸症狀(丙吡胺之已知副反應)及隊列1及2中可見之其他不良事件(頭痛、眩暈)。隊列3中之總體安全性特徵支持組合使用CK-274及丙吡胺。表 16 ：在 2 期臨床試驗中用 CK-274 治療之患者之安全性特徵

	隊列1 N (%)	隊列2 N (%)	隊列3 N (%)	總計
隨機化之患者	21 (100)	20 (100)	13 (100)	54 (100)
具有至少一個TEAE之患者	17 (81)	15 (75)	9 (69)	41 (75.9)
具有TESAE之患者	2 (9.5)	0	0	2 (3.7)
具有致命性TEAE之患者	0	0	0	0
具有導致藥物中斷或終止之TEAE之患者	0	0	0	0
具有與研究藥物相關之AE之患者(根據研究者)	3 (14.3)	1 (5.0)	2 (15.4)	6 (11.1)
LVEF ＜50% (核心實驗室)之TEAE	0	2 (10)	0	2 (3.7)

該等發現指示，阿非康坦治療導致有益的早期心臟重塑，其與LVMI、LAVI、側向E/e’、SAM、偏心性二尖瓣回流及腦利鈉肽之減少以及e’速度之增加相關，且進一步指示阿非康坦有利地影響oHCM中之心臟重塑。隊列 1 及隊列 2 之結果

參考隊列1及2，與所彙集安慰劑組中12名患者中之僅1名(8%)相比，在阿非康坦隊列1中14名患者中之11名(79%)及阿非康坦隊列2中14名患者中之13名(93%)中出現完整血液動力學反應(第10週時靜息LVOT梯度＜30 mmHg且瓦氏動作梯度＜50 mmHg) (圖17、圖18、圖20)。

在治療時段內，阿非康坦隊列1中之EF自73% ± 6%減小至67% ± 9% (對安慰劑之LSMean，p=0.007)，且阿非康坦隊列2中之EF自75% ± 6%減小至64% ± 8% (對安慰劑之LSMean差，p＜0.001)，其中安慰劑組中無變化(75% ± 6%至75% ± 4%；p=0.5) (圖19)。阿非康坦劑量與隨時間之EF之間的關係之分析揭露劑量依賴性減小，且每mg阿非康坦之平均EF減小為-0.6% (SE 0.084)。

在所彙集阿非康坦治療組(隊列1及2)中，28名患者中之15名(53%)經歷一或多個類別之NYHA類別變化(圖21)，包括：6名患者自類別III提高至類別II，8名患者自類別II提高至類別I，且一名患者自類別III提高至類別I (圖24)。

在第10週時與安慰劑相比，阿非康坦治療與NT-proBNP水準之62%比例降低相關(p＜0.001)。重要的是，與12名安慰劑治療患者中之僅6名(50%)相比，服用阿非康坦之27名患者中之25名(93%)經歷NT-proBNP水準之至少一定降低。

所彙集阿非康坦組之hs-Trop之基線水準係17 ng/L (CV% 290)，且所彙集安慰劑之hs-Trop之基線水準係17 ng/L (CV% 290) (圖23)。在第10週時，隊列1中接受阿非康坦之患者與所彙集安慰劑相比經歷18%相對降低(p = 0.29)，且隊列2中之患者與所彙集安慰劑相比經歷26%相對降低(p = 0.097)。所彙集安慰劑組中hs-肌鈣蛋白I水準之變化以及隊列1、隊列2及隊列3中接受阿非康坦之患者顯示於圖37中。

阿非康坦之早期及持續血液動力學效應伴有大多數患者之心臟衰竭症狀之顯著臨床益處。在用阿非康坦治療之多於一半之患者中出現NYHA類別之一或多個類別的症狀改良，包括隊列2中之64%，其中大部分該改良導致患者自類別II轉變成完全無症狀(類別I)。應注意，阿非康坦使7名患者自晚期心臟衰竭症狀(類別III)轉化成較少症狀狀態(類別II或I)。

此穩健的血液動力學反應尤其明顯，此乃因阿非康坦使大多數梗阻性HCM患者轉化至低於考慮隔膜縮小療法(諸如肌切除術或酒精隔膜消融)之當前閾值之梯度水準。此係尤其相關之點，此乃因隔膜縮小療法之一個優點係有機會將具有晚期限制性症狀(類別III)之患者轉化成無症狀或輕度症狀狀態。

阿非康坦亦與NT-proBNP及hs-肌鈣蛋白之顯著減少相關，此強調化合物可產生其他潛在下游病理生理學益處，包括LV壁應力減小及心肌損傷減少。實例 3

在患有症狀性oHCM之患者中開始CK-274之開放標記擴展臨床試驗。試驗之主要目標係確定在5年時段內CK-274之安全性及耐受性。

完成如實例2中所述之研究且尚未罹患心房震顫之患者有資格入選於研究中。基於現場讀數之超音波心動圖引導之劑量滴定係由研究者管控且可在試驗期間之任一時間進行，如下文所述。 研究設計

每一患者每天一次持續2週接受劑量1之CK-274。在第2週時，每一患者在投與其給藥後2小時進行截短的超音波心動圖。若心臟超音波圖滿足以下條件中之任一者，則患者向上滴定至劑量2：(1)靜息LVOT-G ≥30 mmHg且雙平面LVEF ≥50%；或(2)靜息LVOT-G ＜30 mmHg，瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg，且雙平面LVEF ≥50%。否則，患者仍服用5 mg之CK-274。若LVEF ＜50%，則中止治療。若LVEF ＜40%，則中斷治療。

在第4週、第6週、第12週及此後每12週，每一患者在投與其給藥後2小時進行超音波心動圖或截短的超音波心動圖(在第4週及第6週之截短的超音波心動圖；及在第12週及此後每12週之超音波心動圖)，以確定是否需要額外劑量滴定(參見表17及表18)。在第48週、第96週、第144週、第192週及第240週實施動態心臟監測。在第48週、第144週及第240週監測心臟磁共振。(參見圖26)。開放標記擴展研究中所入選患者之基線特徵顯示於表19中。表 17 ：劑量調整算法

雙平面 LVEF		LVOT 梯度	作用
＜40%			永久中止
＜ 50%			劑量減小至下一較低劑量或中止(若在服用最低劑量)
≥ 50%	且	靜息LVOT梯度＜ 30 mmHg 及瓦氏動作LVOT梯度＜ 50 mmHg	劑量不變
≥ 50%	且	靜息LVOT梯度≥ 30 mmHg 及 / 或瓦氏動作LVOT梯度≥ 50 mmHg	劑量遞增至下一劑量水準

表 18 ：給藥方案

劑量1	劑量2	劑量3	劑量4
5 mg	10 mg	15 mg	20 mg

表 19 ：開放標記擴展研究之基線特徵

基線特徵	N = 38
年齡(歲)，平均值(SD) [範圍]	59.9 (13.0) [23 - 82]
女性，n (%)	22 (57.9%)
BMI (kg/m2)，平均值(SD) [範圍]	30.1 (6.5) [22- 51]
NYHA類別，n (%)
類別II	18 (47.4%)
類別III	20 (52.6%)
HCM之陽性家族史，n (%)	9 (23.7%)
背景HCM療法，n (%)
β-阻斷劑	30 (78.9%)
鈣通道阻斷劑	11 (28.9%)
丙吡胺	10 (26.3%)
篩選時之LVEF* (%)，平均值(SD) [範圍]	69.7 (4.1) [60-78]
篩選時之靜息LVOT-G* (mmHg)，平均值(SD) [範圍]	47.0 (26.6) [10-95]
篩選時之瓦氏動作LVOT-G* (mmHg)，平均值(SD) [範圍]	81.1 (29.1) [23-150]
NT-proBNP (pg/mL)，幾何平均值(CV%) [範圍]	628.1(163.7) [70-8333]
心臟肌鈣蛋白I (ng/L)，幾何平均值(CV%) [範圍]	13.8(287.5) [3.4 - 2017]
治療持續時間(週)，平均值(SD) [範圍]	25.7(11.7) [5-47]

初步結果

初步結果顯示於圖27-34中。圖27顯示在各劑量下患者隨時間之分佈。在數據收集時，38名患者已入選於試驗中，且所有38名患者已達到至少第2週給藥；38名患者中之37名已達到至少第6週給藥；38名患者中之30名已達到至少第12週給藥；且38名患者中之19名已達到至少第24週給藥。在每一時間點接受每一劑量水準(5 mg、10 mg或15 mg)之患者之百分比顯示於圖27中。基於來自該等患者之現場讀數之心臟超音波圖數據，顯著靜息LVOT-G及瓦氏動作LVOT-G隨時間之降低顯示於圖28及圖29中；在第2-24週時鑑別出LVOT梯度之顯著及持續降低。另外，直至第24週注意到LVEF之最小及穩定減小，如圖30中所顯示。

在基線時，53%之患者係NYHA類別III，且47%係患者係NYHA類別II。

在已達到至少第12週給藥之患者中：在第12週時，僅7%之患者係NYHA類別III；52%之患者係NYHA類別II；且41%之患者係NYHA類別I (圖31)。相對於基線，72%之患者已經歷提高一個NYHA類別，且7%之患者提高兩個NYHA類別(圖32)。

在已達到至少第24週給藥之患者中：在第24週時，僅6%之患者係NYHA類別III；39%之患者係NYHA類別II；且56%之患者係NYHA類別I (圖31)。相對於基線，61%之患者已經歷提高一個NYHA類別，且17%之患者已經歷提高兩個NYHA類別(圖32)。

研究中之患者未顯示NYHA類別自基線惡化。 初步安全性 表 20

	N=38
具有至少一個TEAE之患者	28 (74%)
具有至少一個相關TEAE之患者	8 (21%)
具有至少一個TESAE之患者	2 (5%)
具有至少一個重度TEAE之患者	1 (3%)
具有導致藥物中斷之TEAE之患者	1 (3%)
具有導致劑量減小之TEAE之患者	2 (5%)

TEAE：治療緊急不良事件 TESAE：治療緊急嚴重不良事件心臟AE：心房震顫(2)；心絞痛(1)；心動過緩(1)；射血分數減小(1)；二尖瓣狹窄(1)；QTc延長(1)

具有LVEF ＜ 50%及TESAE之一名患者在研究之前具有酒精誘發之心房震顫史且LVEF減小＜50%。服用15 mg CK-274時，酒精誘發之心房震顫之反復發作具有相似的LVEF減小至47%；向下滴定CK-274。患者隨後罹患惡化的心房震顫且心搏復原失敗；中斷CK-274。此患者在服用胺碘達隆(amiodarone)時(戒酒)恢復竇性心律，具有LVEF 60%及梗阻之證據且已重新開始劑量1 (5 mg)之CK-274。

因研究者擔心具有異常基線EKG之個體之QTc延長，故一名患者經歷暫時性向下滴定。在等待核心實驗室QTc解釋期間實施暫時性 阿非康坦向下滴定。確認QTc係正常的，且隨後增加 阿非康坦。

患有重度TESAE之一名個體因服用DOAC (直接作用經口抗凝劑)導致心房震顫惡化而計劃心搏復原之前顯示改變的精神狀態，從而導致住院。MRI顯示推測的栓塞性中風。患者隨後經診斷患有先天心臟異常(繼發孔型心房隔膜缺損)。無需CK-274向下滴定或中斷。 堪薩斯城心肌病問卷 (KCCQ)

在OLE中開始 阿非康坦之前及在治療12週及24週時，使用KCCQ來評價參與者之健康狀況。測定KCCQ評分自基線之變化，包括OSS = 總體彙總評分，CSS = 臨床彙總評分，TSS = 總症狀評分，PLS = 身體限制評分，SLS = 社交限制評分，QoL = 生活品質。相對於基線，患者分類為惡化(≤ -5分)、無變化(-5分至＜ 5分)、小改良(5分至＜ 10分)、中等至大改良(10分至＜ 20分)及大至極大改良(≥ 20分)。

結果展示在12週時，OLE參與者之KCCQ評分顯著改良，其持續至24週。具有臨床重要改良(≥總體彙總評分為5分)之參與者之比例在第12週時係72.7%且在第24週時係72.0%。在第12週時可見36.4%之極大臨床改良(≥20分)且在第24週時可見40.0%之極大臨床改良(圖35、圖36)。用CK-274治療產生所有KCCQ領域評分之長達6個月之顯著及持續改良。結論

在用背景醫學療法(在一些病例中包括丙吡胺)治療梗阻性HCM之患者的此開放標記擴展研究中：CK-274與顯著及持續的LVOT梯度降低(圖28及圖29)及心臟衰竭症狀之實質性改良(約80%之患者具有一或多個類別之NYHA類別提高) (圖31及圖32)以及心臟生物標記物(NT-proBNP及hs-cTnI)之顯著減少相關(圖33及圖34)。CK-274係耐受良好的，且無CK-274引起之LVEF ＜ 50%之事件。該等數據展示，CK-274之治療效應可持續長達6個月。實例 4

以下實例闡述3期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗以評估CK-3773274 (亦稱為CK-274或阿非康坦)在患有症狀性肥厚性心肌病及左心室流出道梗阻之成人中之效能及安全性。此試驗評估在24週時段內用CK-3773274治療對患有症狀性oHCM之患者之心肺運動能力及健康狀況的效應。此試驗意欲建立CK-3773274在改良患有oHCM之患者的運動能力及患者症狀以及降低左心室流出道梯度(LVOT-G)方面之效能及安全性。

此係患有症狀性oHCM之患者中之3期隨機化、安慰劑對照、雙盲、多中心試驗。將約270名有資格的患者以1:1比率隨機化以接受CK-3773274或安慰劑。使用心臟超音波圖引導劑量滴定以遞增方式投與5 mg、10 mg、15 mg或20 mg之劑量或匹配安慰劑。藉由使用β-阻斷劑及CPET運動模式對隨機化分層。

試驗包括三個時段。篩選時段持續長達6週。雙盲安慰劑對照治療時段持續24週。在CK-3773274之最終給藥後係4週安全性隨訪時段。CK-3773274係每天一次經口投與。在治療時段之初始六週期間，在第2週、第4週及第6週時使用心臟超音波圖個別地滴定CK-3773274劑量。只有患者具有瓦氏動作後LVOT-G ≥30 mmHg及雙平面LVEF ≥55%，才在第2週、第4週及第6週訪視時出現劑量遞增。在試驗期間之每一後續訪視時實施超音波心動圖且若需要向下滴定劑量。在篩選時及在治療結束時(第24週)藉由CPET量測pVO ₂之主要終點。若適用，患者在試驗期間繼續服用與區域性臨床實踐指南一致之背景HCM藥物。

向同意參與之約40名患者開放CMR成像子研究。

藉由基於每一患者對CK-3773274之PD反應且應用預定心臟超音波圖準則(包括劑量遞增、向下滴定及藥物中止之LVEF閾值)之個體化劑量滴定方案促進主要減輕策略。

要求此試驗中所入選之患者在隨機化之前具有LVEF ≥60%，如藉由中心心臟超音波圖實驗室所確認。選擇5 mg之低起始劑量及20 mg之最大劑量，此乃因發現該等劑量在患有oHCM之患者之2期研究(CY 6021)中係耐受良好的，且可有效地降低LVOT-G而不會對總體LVEF造成不良影響。只有滿足以下準則時才實施個體化劑量遞增：瓦氏動作後LVOT-G ≥30 mmHg且雙平面LVEF ≥55%。重要的是，與CY 6021相比，用於劑量遞增之LVEF下限自50%增加至55%，以提供與LVEF閾值(＜50%)相比安全之限度，此將觸發劑量減小。若LVEF在任一時間係＜50%，則將向下滴定CK-3773274之劑量，且若LVEF在任一時間係＜40%，則將暫時中斷CK-3773274。

此試驗之主要目標係評估CK-3773274對患有症狀性oHCM之患者之運動能力的效應。所指示終點係藉由心肺運動測試(CPET)測定之峰值氧攝取(pVO ₂)自基線至第24週之變化。

此試驗之次要目標係評估CK-3773274對患者健康狀況之效應，如根據堪薩斯城心肌病問卷-臨床彙總評分(KCCQ-CSS)自基線至第12週及第24週之變化所確定。

此試驗之另一次要目標係評估CK-3773274對紐約心臟學會(NYHA)功能分類之效應，如根據自基線至第12週及第24週NYHA功能類別提高≥1個類別之患者的比例所確定。

另一次要目標係評估CK-3773274對瓦氏動作後左心室流出道梯度(LVOT-G)之效應，如根據瓦氏動作後LVOT-G自基線至第12週及第24週之變化以及在第12週及第24週時瓦氏動作後LVOT-G ＜30 mmHg之患者比例所確定。

另一次要目標係評估CK-3773274對運動能力之效應，如根據CPET期間之總工作負荷自基線至第24週之變化所確定。

為評估CK-3773274在患有症狀性oHCM之患者中之安全性及耐受性特徵，記錄以下：(1)所報告主要不良心臟事件(心血管[CV]死亡、心臟驟停、非致命性中風、非致命性心肌梗塞、CV住院)之發生率；(2)新發作持久心房震顫之發生率；(3)適當可植入心臟去顫器(ICD)放電及流產性心臟猝死之發生率；(4)左心室射血分數(LVEF) ＜ 50%之發生率；及(5)治療緊急不良事件之發生率。

此試驗之探究性目標係評估CK-3773274對運動能力及功能類別之效應，如藉由與基線比較在第24週時達成以下之患者數所確定：(1) pVO ₂自基線之變化≥1.5 mL/kg/min且NYHA功能類別提高≥1個類別；或(2) pVO ₂自基線之變化≥3.0 mL/kg/min且NYHA功能類別無惡化。

此試驗之另一探究性目標係評估CK-3773274隨時間對患者反應之效應，如根據以下所確定：(1)在第12週及第24週時KCCQ-CSS改良＞5分之患者比例；(2)在第12週及第24週時具有靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別I之患者比例；及(3)在第12週及第24週時具有靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別提高≥ 1個類別之患者比例。

此試驗之另一探究性目標係評估CK-3773274對其他CPET參數之效應，如根據以下自基線至第24週之變化所確定：(1)呼吸機效率(VE/VCO ₂斜率)；(2)循環功率(VO ₂× 收縮BP)；及(3)呼吸機無氧閾值(VAT)。

此試驗之另一探究性目標係評估CK-3773274對如藉由PRO問卷所量測之健康狀況及健康相關之生活品質之效應，如根據個體對EuroQol 5維5水準儀器(EQ-5D-5L)之反應自基線至第24週之變化所確定。

此試驗之另一探究性目標係評估CK-3773274對心臟功能及結構之效應，如根據心臟結構及收縮功能之心臟超音波圖量測自基線至第24週之變化所確定，該等心臟超音波圖量測包括：LVEF、左心室收縮末期及舒張末期容積(分別為LVESV及LVEDV)以及左心房容積。

此試驗之另一探究性目標係評估CK-3773274對生物標記物水準之效應，如根據NT-pro-BNP、hs-心臟-TnI及其他生物標記物自基線值直至第24週之變化所確定。

此試驗之另一探究性目標係藉由心臟磁共振(CMR)成像評估CK-3773274對左心室質量、功能及結構之效應，如根據左心室(LV)質量指數、LVEF、隔膜及自由壁厚度、左動脈容積指數、LVESV及LVEDV之CMR量測自基線至第24週之變化所確定。

此試驗之另一探究性目標係評價CK-3773274及其代謝物之藥物動力學，如根據直至第24週之藥物動力學參數所確定。

總體設計。此係患有症狀性oHCM之患者中之3期隨機化、安慰劑對照、雙盲、多中心試驗。將約270名有資格的患者以1:1比率隨機化以接受CK-3773274或安慰劑。藉由使用β-阻斷劑(是或否)及CPET 運動模式(跑步機或自行車)對隨機化分層且在互動式網站反應系統(Interactive Web Response System，IWRS)中實施。對服用β-阻斷劑之患者數封頂且不會超過總入選之約70%。在篩選時患有持久心房震顫之患者數亦封頂在約15%，且使用自行車CPET運動模式之患者數亦將封頂在約50%。

CK-3773274係與食物或不與食物一起每天一次經口投與。在治療時段之初始六週期間，在第2週、第4週及第6週時使用心臟超音波圖個別地滴定CK-3773274劑量。只有患者具有瓦氏動作後LVOT-G ≥30 mmHg及雙平面LVEF ≥55%，才在第2週、第4週及第6週時出現劑量遞增。在試驗期間之每一後續訪視時實施超音波心動圖且若需要向下滴定劑量。在篩選時及在治療結束時(第24週)藉由CPET量測pVO ₂之主要終點。若適用，患者在試驗期間繼續服用與區域性臨床實踐指南一致之背景HCM藥物。

根據活動時間表(SoA)自隨機化至其最終訪視日期，對所有患者進行隨訪，無論患者是否繼續接受CK-3773274，除非患者已提前中止試驗或撤回同意書。對提前中止試驗之患者實施早期中止訪視。

此試驗經設計以提供支持CK-3773274在患有症狀性oHCM且瓦氏動作後LVOT-G ＞50 mmHg之患者中之臨床效能及安全性的數據。預期LVOT-G降低與患者症狀、健康狀況及運動能力之改良相關聯。由於在此疾病中患者特徵實質上發生變化，採用針對PD反應之個體化劑量滴定(瓦氏動作後LVOT-G降低至＜30 mmHg且保持LVEF ≥55%)以最大化效能及安全性。設計資格準則以使得能夠入選代表患有oHCM之患者之一般群體的患者群體，同時確保患者在此試驗中之安全性。在此試驗中採用安慰劑對照及雙盲方法以避免數據收集之偏差，包括安全性評價以及包括主要及次要終點之PD量度。

只有所有以下準則適用，患者才有資格納入試驗中：(1) 能夠理解並願意簽署ICF且願意在活動時間表中規定之持續時間內遵守所有試驗程序及限制。(2)篩選時年齡在18歲與85歲之間(包括18歲及85歲)的男性及女性。(3)身體質量指數＜35 kg/m ²。(4)根據以下準則診斷為HCM：(a)在其他心臟病不存在下具有LV肥厚及非擴張LV室，及(b)如藉由心臟超音波圖核心實驗室所量測，具有以下舒張末期LV壁厚度：一或多個心肌區段≥15 mm，或一或多個壁區段≥13 mm，及已知致病基因突變或陽性HCM家族史。(5)在篩選期間具有靜息LVOT-G ≥30 mmHg及瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg，如藉由心臟超音波圖核心實驗室所測定。(6)篩選時LVEF ≥60%，如藉由心臟超音波圖核心實驗室所測定。(7)篩選時紐約心臟學會(NYHA)功能類別II或III。(8)篩選時血紅素≥10 g/dL。(9)在根據核心實驗室篩選CPET時預測之呼吸交換率(RER) ≥1.05且pVO2 ＜80%。(10)服用β-阻斷劑、維拉帕米或迪太讚之患者在隨機化之前應已進行穩定方案達＞6週，且預期在試驗期間仍採用相同之藥物方案。(11)若男性患者在試驗期間及CK-3773274之末次給藥後至少4週內同意以下條件，則有資格參與試驗：(a) 不捐獻精子，加(b) (i)不將異性性交作為其較佳及通常的生活方式(長期及持久禁欲)，並同意保持禁欲，或(ii)必須同意使用男用避孕套，且當其女性伴侶係有生育潛能之婦女時，讓其女性伴侶使用高效之避孕方法。(12)若女性患者未懷孕、哺乳或計劃捐贈卵子且以下條件中之至少一者適用，則有資格參與研究：(a)並非具有生育潛能之女性(WOCBP)，或係WOCBP並在試驗期間及CK-3773274之末次給藥後至少4週內使用高效避孕方法且男性伴侶同意使用避孕套，及(b) WOCBP在第1天、在第一劑量之研究CK-3773274之前必須進行陰性妊娠測試(當地法規要求之尿液或血清)。(13)能夠完成所有篩選程序。

若以下準則中之任一者適用，則將自試驗排除患者：(1) 顯著心臟瓣膜疾病(根據研究者判斷)，包括中度-重度瓣膜主動脈狹窄及/或回流、或並非由二尖瓣之收縮期前運動引起之中度-重度二尖瓣回流。(2)記載的當前梗阻性冠狀動脈疾病史(一或多個心外膜冠狀動脈狹窄＞70%)或記載的心肌梗塞史。(3)模擬oHCM之已知或疑似引起心臟肥厚之浸潤性、遺傳性或儲積性病症(例如努南症候群、法氏病、類澱粉變性)。(4)先前用心臟毒性劑(諸如多柔比星或類似藥物)治療。(5) LV收縮功能障礙史(LVEF ＜45%)或在其臨床過程期間之任一時間應激性心肌病。(6)具有研究者認為對患者安全性構成風險之任何ECG異常(例如二度II型房室傳導阻滯)。(7)在篩選時段期間記載的陣發性心房震顫。(8)在篩選前≤6個月，需要心律恢復治療(例如直流電心搏復原、心房震顫消融程序或抗心律不整療法)之陣發性或永久性心房震顫。(若心房震顫已用抗凝治療且充分控制心率＞6個月，則此條款不適用) (9)在篩選前6個月內，暈厥或持續心室過速性心律不整運動史。(10)在篩選前3個月內放置ICD或在試驗期間計劃放置ICD。(11)在篩選前6個月內因危及生命之心室心律不整而接受適當ICD放電史。(12)在試驗時段期間已用隔膜縮小療法治療(手術性肌切除術或經皮酒精隔膜消融)或計劃任一治療。(13)在跑步機或自行車上無法運動(例如矯形限制)。(14)篩選時記載的室內空氣氧飽和讀數＜90%。(15)肝損害，定義為篩選時總膽紅素(TBL) ≥1.5 ×正常上限(ULN)，或丙胺酸胺基轉移酶(ALT)或天冬胺酸胺基轉移酶(AST) ≥3 × ULN。允許患有記載的捷貝爾氏症候群且因未結合之高膽紅素血症而TBL ≥1.5 × ULN並無其他肝損害之患者。(16)接受主要器官移植(例如心臟、肺、肝、骨髓、腎)或預期在距隨機化12個月內移植。(17)任何其他臨床上顯著之病症、惡性病、活動性感染、其他疾患或疾病史或證據，在研究者或醫學監測員看來，該等疾病會對患者安全構成風險或干擾試驗評估、程序或完成；(18)篩選時估計的腎小球濾過率(eGFR) ＜30 mL/min/1.73 m2 (藉由修改的腎病飲食改進方程)。(19)目前正在參與另一研究裝置或藥物試驗或在篩選前＜1個月(或藥物之5個半衰期，以較長者為準)接受研究裝置或藥物；參與此試驗的同時不允許進行其他研究程序。(20)先前已接受用CK-3773274或馬哇卡坦治療。(21)對研究藥物錠劑中之賦形劑之任何已知高敏感性。

CMR子研究之排除準則包括(1)無法耐受CMR，(2)具有ICD，或(3)具有心臟起搏器。

劑量修改及排定劑量滴定。在試驗之初始6週內，隨機化至CK-3773274之患者可接受高達四個遞增劑量之CK-3773274，如表21中所概述。接受CK-3773274之患者之起始劑量為每天一次5 mg (劑量1)，且若其繼續滿足遞增準則則可遞增至每天一次10 mg、15 mg及20 mg之劑量，或當不滿足遞增準則時將停止其當前劑量。表21：用於排定的劑量滴定之超音波心動圖準則

雙平面 LVEF		瓦氏動作後 LVOT-G	作用
＜50%			減小劑量 ^a
≥50% -55%			無劑量變化
≥55%	且	＜30 mmHg	無劑量變化
≥55%	且	≥30 mmHg	增加劑量

^a一旦患者之CK-3773274劑量向下滴定，便不允許進一步遞增。若服用5 mg時之LVEF ＜ 50%，則患者將接受安慰劑。

在隨機化後，每一患者每天一次持續兩週接受劑量1 (5 mg)。在第2週訪視時，患者在投與其劑量之CK-3773274後2小時進行超音波心動圖。若心臟超音波圖滿足以下條件，則患者將向上滴定至劑量2 (10 mg)：瓦氏動作後LVOT-G ≥30 mmHg，且雙平面LVEF ≥55%。否則，患者仍服用劑量1，除非若第2週時之LVEF ＜50%，則IWRS會將患者分配至安慰劑。

在服用分配劑量另兩週後，在第4週訪視時，每一患者在投與其劑量之CK-3773274後2小時進行超音波心動圖。若心臟超音波圖滿足以下條件，則患者將向上滴定至下一更高劑量：瓦氏動作後LVOT-G ≥30 mmHg，且雙平面LVEF ≥55%。否則，患者仍服用相同劑量，除非若第4週時之LVEF ＜50%，則IWRS會將患者分配至先前劑量水準，或若患者正在服用劑量1，則分配至安慰劑。

在服用分配劑量另2週後，在第6週訪視時，每一患者在投與其劑量之CK-3773274後2小時進行超音波心動圖。若心臟超音波圖滿足以下條件，則患者將向上滴定至下一更高劑量：瓦氏動作後LVOT-G ≥30 mmHg，且雙平面LVEF ≥55%。否則，患者仍服用相同劑量，除非若第6週時之LVEF ＜50%，則IWRS會將患者分配至先前劑量水準，或若患者正在服用劑量1，則分配至安慰劑。

在服用分配劑量額外兩週後，在第8週訪視時，每一患者在投與其劑量之CK-3773274後2小時進行超音波心動圖以確保LVEF ≥50%。若在第8週時LVEF ＜50%，則IWRS會將患者分配至下一較低劑量，或若患者正在服用劑量1，則分配至安慰劑。

第6週後，不可進行其他劑量遞增。在研究過程期間，出於安全性原因，可在排定或未排定之訪視時進行劑量減小。劑量減小係藉由IWRS系統基於心臟超音波圖結果來確定。第8週後，劑量減小係基於初始排定或未排定訪視之超音波心動圖結果。若LVEF ＜50%，則IWRS將患者分配至下一較低劑量，或若患者正在服用劑量1，則分配至安慰劑。IWRS在先前減小後之至少7天內不會進一步減小劑量。

心肺運動測試 (CPET) 。所有患者經受CPET及氣體交換分析，且該方法將在所有參與現場標準化，如CPET手冊中所述。測試包括由經過訓練之人員進行連續ECG監測且在配備心肺復蘇設備之區域中實施。跑步機係運動測試之較佳模式。對於不實施跑步機測試之CPET實驗室，腳踏車係可接受之替代方案。兩種模式之運動方案提供於CPET手冊中。對於試驗期間之所有運動測試，患者必須使用相同之測試模式。只要有可能，CPET係由同一試驗人員使用同一設備投與且在該訪視日之其他試驗程序(包括超音波心動圖、KCCQ、EQ-5D-5L、CGI、PGI-C、NYHA類別、SAQ-7、生命徵象、ECG、血液取樣、IP投與)後實施。在篩選期間，未進行運動方案之患者將熟悉該技術。

所有CPET測試皆係症狀限制的並將強烈鼓勵患者以達成最大努力及RER ≥1.05。將記載終止次最大運動測試之原因。若RER ≥1.05，則測試鑑別為最大努力。

第24週CPET應在篩選時與基線CPET在一天之大致相同時間(例如早晨、中午、下午)、在末次劑量之β-阻斷劑及IP後一致之時間實施。只要有可能，患者應在服用β-阻斷劑後3小時與10小時之間實施運動測試。

若研究者在CPET期間鑑別出危及生命之心律不整、早期缺血、重度低血壓或其他嚴重發現，則將要求患者停止運動測試，且將結果通知他的/她的醫師。若患者正在實施篩選測試，則她/他將不會隨機化至試驗。根據研究者，具有停止測試之非危及生命之事件或發現之所入選患者可在安全時及適當治療後重新開始測試。

心臟超音波圖。心臟超音波圖係在篩選期間及第1天給藥之前進行。在第2週、第4週、第6週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週及第28週，亦在門診給藥後2小時實施心臟超音波圖。

經認證之超音波檢查者將使用標準高品質、高保真度機器來實施心臟超音波圖。只要有可能，同一超音波檢查者將實施單一患者之所有研究。超音波心動圖係在患者已仰臥靜息至少10分鐘後根據心臟超音波圖手冊實施。心臟超音波圖手冊中亦將包括用於實施瓦氏動作及使LVOT-G成像之說明書。

當超音波心動圖與抽血、生命徵象及/或ECG同時排定時，評估順序將為生命徵象、ECG、抽血及超音波心動圖。應在排定時間點進行抽血且隨後將進行超音波心動圖。

除心臟超音波圖方案中所詳述之右心功能度量外，欲量測之心臟超音波圖參數至少包括左心室參數(靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)、瓦氏動作後LVOT-G、LVEF、LVFS、整體縱向應變(global longitudinal strain，GLS)、左心室舒張末期直徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期直徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室心臟輸出(left ventricular cardiac output，LVCO)、LV心搏出量、LVOT速度時間間隔(velocity time integral，VTI)、室間隔膜厚度(interventricular septum thickness，IVST)、等容收縮時間(isovolumic contraction time，IVCT)、IVRT、E/E比率(隔膜及側向)及左心房容積(left atrial volume，LAV))。

當臨床上指示時，可獲得未排定之超音波心動圖，例如以評價AE或隨訪先前超音波心動圖之臨床上顯著之變化，如研究者所確定。結果將由研究現場之非盲化超音波心臟病專家來解釋。

所有超音波心動圖(包括未排定)將發送至核心實驗室用於解釋。LVEF及LVOT-G之現場解釋將用於經由IWRS之劑量遞增及減小決定。超音波心動圖之核心實驗室量化將用於所有統計分析。

心臟磁共振。CMR成像子研究將評價在有資格且同意參與之約40名oHCM患者中投與CK-3773274給藥對心臟形態、功能及纖維變性之效應。CMR將在篩選時段及第24週期間實施。eGFR ＜30 mL/min/1.73 m2或對釓過敏之患者可進行非對比CMR。

無

圖1圖解說明用於治療患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)之例示性方法，其包括滴定CK-274或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量。

圖2顯示CK-274 (亦稱為阿非康坦)之1期臨床研究之示意性視圖。研究包括SAD隊列、MAD隊列、CYP2D6-PM隊列及食物效應隊列。MAD及CYP2D6-PM隊列在SAD隊列中鑑別出耐受之藥理活性劑量(LVEF減小約5%)時開始。食物效應隊列在最後一個SAD隊列完成後開始。SAD 75-mg劑量隊列滿足停止劑量遞增之準則，且此隊列中之剩餘患者接受50 mg。隨後，使用40 mg阿非康坦完成最終SAD隊列。CYP2D6-PM = 細胞色素P450 2D6弱代謝者表型；d = 天；LVEF = 左心室射血分數；MAD = 多遞增劑量；qd = 每天一次；SAD = 單遞增劑量。

圖3A顯示在介於1 mg與50 mg之間的單一經口給藥後以劑量比例方式增加之阿非康坦之平均(SE)最大血漿濃度(C _max)。圖3B顯示在介於1 mg與50 mg之間的單一經口給藥後以劑量比例方式增加之阿非康坦之暴露(AUC ₂₄) (B)。 AUC ₂₄= 0至24 h之血漿藥物濃度-時間曲線下面積；C _max= 最大血漿濃度；SE = 標準誤差。

圖4顯示根據例示性臨床試驗之多個劑量之阿非康坦隨時間之血漿濃度。展示平均(SE)阿非康坦血漿濃度。為清楚起見抵消數據點。阿非康坦血漿濃度在5-mg劑量與2個更高劑量之間增加；然而，截至第2天，7.5-mg與10-mg劑量之平均濃度之間無差異。5-mg及10-mg劑量之清除率係相似的，且所有3個劑量之累積比率係相似的。對於第7天、第8天、第10天、第11天、第12天及第13天，僅顯示谷值量測。對於5-mg及10-mg隊列，給藥時段係14天，且隨訪3天。對於7.5-mg隊列，給藥延長至17天，且隨訪3天，並確認在10至12天後達成穩態。SE = 標準誤差。

圖5A顯示例示性阿非康坦臨床試驗之SAD隊列且圖5B顯示例示性阿非康坦臨床試驗之MAD隊列。展示LVEF自基線之平均(SE)變化。為清楚起見抵消數據點。在SAD及MAD隊列中，觀察到LVEF在目標範圍內減小(減小5%至15%)。在SAD隊列中，LVEF通常略有減小，且在50-mg組中平均最大減小係5.8% (在給藥後1.5 h)。在 MAD隊列中，LVEF自基線之最大平均減小出現在10-mg組中(在第14天給藥後1.5 h平均變化係5.0%)。LVEF = 左心室射血分數；MAD = 多遞增劑量；qd，每天一次；SAD = 單遞增劑量；SE = 標準誤差。

圖6A顯示根據例示性臨床試驗之SAD隊列之分析，且顯示隨著阿非康坦之血漿濃度增加，LVEF存在減小趨勢。圖6B顯示例示性臨床試驗之MAD隊列之分析，且顯示大多數參與者在≤180 ng/ml之血漿阿非康坦濃度下LVEF之最小抑制。CI = 信賴區間；LVEF = 左心室射血分數；MAD = 多遞增劑量；SAD = 單遞增劑量。

圖7顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之靜息LVOT-G。

圖8顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之瓦氏動作後LVOT-G。

圖9顯示根據CK-274之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之左動脈容積指數(LAVI)變化。

圖10顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之側向E/e’比率的變化。

圖11顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之二尖瓣特徵的變化，包括二尖瓣回流(MR)、偏心性MR及收縮期前運動(SAM)。

圖12顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之靜息LVOT-G的變化。

圖13顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之靜息瓦氏動作LVOT-G的變化。

圖14顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之LVEF的變化。

圖15顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之NYHA功能類別反應。

圖16顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之平均NT-proBNP的變化。

圖17顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之靜息LVOT-G的變化。

圖18顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之靜息瓦氏動作LVOT-G的變化。

圖19顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之LVEF的變化。

圖20顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之血液動力學反應。

圖21顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之NYHA功能類別反應。

圖22顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之平均NT-proBNP的變化。

圖23顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之hs-肌鈣蛋白。

圖24顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之NYHA功能類別反應。

圖25顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之NYHA功能類別反應。

圖26顯示CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展的設計。

圖27顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，在各劑量下患者隨時間之分佈。

圖28顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者之靜息LVOT-G。

圖29顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者之瓦氏動作後LVOT-G。

圖30顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者之LVEF變化。

圖31顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者在不同時間點之NYHA功能類別分佈。

圖32顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者在不同時間點之NYHA功能類別反應。

圖33顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者之平均NT-proBNP變化。

圖34顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者之平均心臟肌鈣蛋白I變化。

圖35顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，患者之KCCQ評分自基線之變化。

圖36顯示在CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之開放標記擴展中，具有不同水準之患者KCCQ評分自基線之變化的患者之比例。

圖37顯示根據CK-274 (阿非康坦)之例示性臨床試驗之治療及安慰劑隊列之hs-肌鈣蛋白I自基線的變化%。

無

所達成之最終劑量(N)

一種在患有梗阻性肥厚性心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM)之患者中，(a)將靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg，或(b)將瓦氏動作後(post-Valsalva)左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg，或(c)將靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg且將瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg的方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg、瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg、或靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg且瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。
如請求項2之方法，其中該靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg、瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg、或靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg且瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之2週內。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg、瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg、或靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg且瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg持續至少10週之治療。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該靜息LVOT-G降低至小於30 mmHg、瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg、或靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於30 mmHg且瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)降低至小於50 mmHg在劑量滴定結束之2至6週內達到峰值。
一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者具有至少50 mmHg之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)。
一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者具有至少30 mmHg且小於50 mmHg之靜息左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)及至少50 mmHg之瓦氏動作後左心室流出道壓力梯度(LVOT-G)。
一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者有資格進行隔膜縮小療法(septal reduction therapy，SRT)。
如請求項8之方法，其中該方法不需要在該患者中進行隔膜縮小療法。
如請求項8或9之方法，其中該隔膜縮小療法係肌切除術或酒精隔膜消融。
一種治療具有心臟衰竭症狀之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法可減少如藉由NYHA分類評價之心臟衰竭症狀。
如請求項11之方法，其中該方法可使該患者提高一個NYHA類別或兩個NYHA類別。
如請求項11或12之方法，其中該心臟衰竭症狀之減少發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之10週內。
一種降低患者之NT-proBNP水準之方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種降低患者之心臟肌鈣蛋白I水準之方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項14或15之方法，其中該患者患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該方法減小該患者之左心室壁應力。
一種減小患者之左心室壁應力之方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)。
如請求項1至18中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該治療有效量係藉由滴定投與該患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。
一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括向該患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽之該治療有效量係藉由滴定投與該患者之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量來選擇。
如請求項19或20之方法，其中該劑量在療程期間滴定一次。
如請求項19或20之方法，其中該劑量在療程期間滴定兩次或更多次。
如請求項19至22中任一項之方法，其中在滴定日劑量的量之前，該日劑量以恆定量投與患者達約兩週。
如請求項1至23中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以約5 mg至約30 mg之日劑量投與。
如請求項24之方法，其中該日劑量係約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約30 mg。
一種治療有需要之患者之梗阻性肥厚性心肌病(oHCM)的方法，其包括：向該患者投與第一日劑量之化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽，持續第一時間段；及基於在該第一時間段後獲取之該患者之第一超音波心動圖之一或多個組分，向該患者投與第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第二時間段，或終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項26之方法，其包括基於該第一超音波心動圖之該一或多個組分選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量。
如請求項26或27之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含(a)雙平面LVEF，(b)瓦氏動作後LVOT-G，(c)靜息LVOT-G，(d)雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，或(e)雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF，且當該第一超音波心動圖之該雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，化合物1，
(化合物1)，或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF，且當該第一超音波心動圖之該雙平面LVEF低於預定雙平面LVEF閾值時，終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第一超音波心動圖之該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值、該第一超音波心動圖之該靜息LVOT-G低於預定靜息LVOT-G閾值、且該第一超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G低於預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量：(1)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值，且該靜息LVOT-G等於或高於該預定靜息LVOT-G閾值，或(2)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值，該靜息LVOT-G低於該預定靜息LVOT-G閾值，且該瓦氏動作後LVOT-G等於或高於該預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第一超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量：(1)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值且低於第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)該雙平面LVEF等於或高於該第二預定雙平面LVEF閾值，且該第一超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G低於第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該第一超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第一超音波心動圖之該雙平面LVEF高於該第二預定雙平面LVEF閾值、且該第一超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G等於或高於該第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量大於化合物1之該第一日劑量。
如請求項26至34中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量係約5 mg化合物1。
如請求項35之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1。
如請求項26至36中任一項之方法，其進一步包括量測該第一超音波心動圖之該一或多個組分。
如請求項26至37中任一項之方法，其中該第一時間段係約2週。
如請求項26至38中任一項之方法，其中該第二時間段係約2週。
如請求項26至39中任一項之方法，其中向該患者投與該第二日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續該第二時間段，該方法進一步包括，基於在該第二時間段後獲取之該患者之第二超音波心動圖之一或多個組分及化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量，向該患者投與第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續第三時間段，或終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項40之方法，其包括基於該第二超音波心動圖之該一或多個組分及該第二日劑量選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量。
如請求項40或41之方法，其中該第二超音波心動圖之該一或多個組分包含(a)雙平面LVEF，(b)瓦氏動作後LVOT-G，(c)靜息LVOT-G，(d)雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，或(e)雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。
如請求項40至42中任一項之方法，其中該第二超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF，且當該第二超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量，或終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項40至42中任一項之方法，其中當該第二超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量等於或低於化合物1之該第一日劑量時，終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項40至42中任一項之方法，其中當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量、且該第二超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量。
如請求項40至42中任一項之方法，其中該第二超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第二超音波心動圖之該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值、該第二超音波心動圖之該靜息LVEOT-G低於該預定靜息LVOT-G閾值、且該第二超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G低於該預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量。
如請求項40至42中任一項之方法，其中該第二超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量：(1)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值，且該靜息LVEOT-G等於或高於該預定靜息LVOT-G閾值，或(2)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值，該靜息LVOT-G低於該預定靜息LVOT-G閾值，且該瓦氏動作後LVOT-G等於或高於該預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。
如請求項40至42中任一項之方法，其中該第二超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第二超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量：(1)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值且低於該第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)該雙平面LVEF等於或高於該第二預定雙平面LVEF閾值，且該瓦氏動作後LVOT-G低於該第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。
如請求項40至42中任一項之方法，其中該第二超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第二超音波心動圖之該雙平面LVEF高於該第二預定雙平面LVEF閾值、且該第二超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G等於或高於該第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量。
如請求項40至49中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1。
如請求項40至50中任一項之方法，其進一步包括量測該第二超音波心動圖之該一或多個組分。
如請求項40至51中任一項之方法，其中該第三時間段係約2週。
如請求項40至52中任一項之方法，其中向該患者投與該第三日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽持續該第三時間段，該方法進一步包括，基於在該第三時間段後獲取之該患者之第三超音波心動圖之一或多個組分及化合物或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量，向該患者投與第四日劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，持續第四時間段，或終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項53之方法，其包括基於該第三超音波心動圖之該一或多個組分及該第三日劑量選擇化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量。
如請求項53或54之方法，其中該第三超音波心動圖之該一或多個組分包含(a)雙平面LVEF，(b)瓦氏動作後LVOT-G，(c)靜息LVOT-G，(d)雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，或(e)雙平面LVEF、瓦氏動作後LVOT-G及靜息LVOT-G。
如請求項53至55中任一項之方法，其中該第三超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF，且當該第三超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量，或終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項53至55中任一項之方法，其中當該第三超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值、且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量等於或低於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量時，終止向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項53至55中任一項之方法，其中：當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量高於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量、且該第三超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量；或當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量、且該第三超音波心動圖之該雙平面LVEF低於該預定雙平面LVEF閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量。
如請求項53至55中任一項之方法，其中該第三超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第三超音波心動圖之該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值、該第三超音波心動圖之該靜息LVOT-G低於該預定靜息LVOT-G閾值、且該第三超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G低於該預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量。
如請求項53至55中任一項之方法，其中該第三超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF、靜息LVOT-G及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量：(1)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值，且該靜息LVOT-G等於或高於該預定靜息LVOT-G閾值，或(2)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值，該靜息LVOT-G低於該預定靜息LVOT-G閾值，且該瓦氏動作後LVOT-G等於或高於該預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。
如請求項53至55中任一項之方法，其中該第三超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第三超音波心動圖滿足以下條件中之任一者時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量等於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量：(1)該雙平面LVEF等於或高於該預定雙平面LVEF閾值且低於該第二預定雙平面LVEF閾值；或(2)該雙平面LVEF等於或高於該第二預定雙平面LVEF閾值，且該瓦氏動作後LVOT-G低於該第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值。
如請求項53至55中任一項之方法，其中該第三超音波心動圖之該一或多個組分包含雙平面LVEF及瓦氏動作後LVOT-G，且其中當該第三超音波心動圖之該雙平面LVEF高於該第二預定雙平面LVEF閾值、且該第三超音波心動圖之該瓦氏動作後LVOT-G等於或高於該第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量大於化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量。
如請求項53至62中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第一日劑量係約5 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第二日劑量係約5 mg或約10 mg化合物1，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第三日劑量係約5 mg、約10 mg或約15 mg化合物1，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之該第四日劑量係約5 mg、約10 mg、約15 mg或約20 mg化合物1。
如請求項53至63中任一項之方法，其進一步包括量測該第三超音波心動圖之該一或多個組分。
如請求項53至64中任一項之方法，其中該第四時間段係約2週。
如請求項29至65中任一項之方法，其中 (a) 該預定雙平面LVEF閾值係50%； (b) 該預定雙平面LVEF閾值係50%，該預定靜息LVOT-G閾值係30 mmHg，且該預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係50 mmHg；或 (c) 該預定雙平面LVEF閾值係50%，該第二預定雙平面LVEF閾值係55%，且該第二預定瓦氏動作後LVOT-G閾值係30 mmHg。
如請求項1至66中任一項之方法，其中，在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者具有(i)靜息LVOT-G ≥50 mmHg；或(ii)靜息LVOT-G ≥30 mmHg且＜50 mmHg以及瓦氏動作後LVOT-G ≥50 mmHg。
如請求項1至67中任一項之方法，其中在投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，該患者具有左心室射血分數(LVEF) ≥60%。
如請求項1至68中任一項之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，未向該患者投與丙吡胺。
如請求項1至68中任一項之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向該患者投與丙吡胺（disopyramide）。
如請求項1至68中任一項之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療前4週內，該患者未用丙吡胺或具有負強心活性（negative inotropic activity）之抗心律不整藥物治療。
如請求項1至68或70中任一項之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向該患者投與抗心律不整藥物。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該患者係CYP2D6弱代謝者。
如請求項1至73中任一項之方法，其中當投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，該患者禁食。
如請求項1至73中任一項之方法，其中當投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，該患者進食。
如請求項1至75中任一項之方法，其中該方法不包括採集該患者之血液樣品。
如請求項1至76中任一項之方法，其中該方法不包括分析該患者之血液樣品。
如請求項1至77中任一項之方法，其中在用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療期間，向該患者投與β-阻斷劑。
如請求項1至78中任一項之方法，其中該方法導致以下中之一或多者：二尖瓣回流改良、心臟弛豫改良、有益的心臟重塑、反向心臟重塑、有益的心臟結構重塑、有益的心臟功能重塑、不良心臟重塑逆轉、平均左心室質量指數(LVMI)減小、左心室(LV)充盈壓改良、左心房容積指數(LAVI)減小、二尖瓣小葉之收縮期前運動之類別評價降低、二尖瓣小葉之收縮期前運動減少、偏心性二尖瓣回流之頻率降低、二尖瓣回流減少、側向E/e’減小、側向E/E減小、腦利鈉肽(BNP)減少及腦利鈉肽之N-末端前激素(NT-proBNP)減少。
如請求項1至79中任一項之方法，其中該方法導致以下中之一或多者：運動能力改良、峰值氧攝取改良、藉由心肺運動測試(CPET)之峰值氧攝取(pVO2)改良、堪薩斯城心肌病問卷總體彙總評分(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score，KCCQ-OSS)改良、堪薩斯城心肌病問卷臨床彙總評分(KCCQ-CSS)、生活品質改良、如藉由PRO問卷所量測之生活品質改良、NYHA功能分類提高一或多個類別、瓦氏動作後左心室流出道梯度(LVOT-G)改良及CPET期間之總工作負荷改良。
如請求項80之方法，其中該方法使： (a) pVO2自基線變化≥1.5 mL/kg/min且NYHA功能類別提高一或多個類別； (b) pVO2自基線變化≥3.0 mL/kg/min且NYHA功能類別未惡化。
如請求項80或81之方法，其中該方法使KCCQ-OSS或KCCQ-CSS提高至少5分、至少10分或至少20分。
如請求項80至82中任一項之方法，其中該方法使得靜息LVOT-G ＜30 mmHg、瓦氏動作後LVOT-G ＜50 mmHg及NYHA功能類別提高一或多個類別。
如請求項1至83中任一項之方法，其中該方法減少該患者之心肌損傷。
如請求項1至84中任一項之方法，其中(a)該日劑量係作為單一劑量每天投與或(b)該日劑量係以2個分次劑量投與。
如請求項1至85中任一項之方法，其中投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽具有至少10週、12週、6個月、1年、2年、3年、4年或5年之持續效應。
如請求項79至86中任一項之方法，其中該治療之該一或多個結果發生在開始用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療之1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週或10週內。