KR20240047359A - 비대성 심근병증을 치료하는 방법 - Google Patents
비대성 심근병증을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는 폐쇄성 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 기술된다. 치료 방법은 심장 미오신 저해제(CK-3773274, 이는 CK-274 또는 아피캄텐으로도 지칭됨)의 투여를 포함하고 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여 투여된 1일 용량을 적정하는 것을 포함할 수 있다. 1일 용량은 심장초음파도에 기초하여 증가, 유지, 감소, 또는 종결될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 7월 16일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/203,333호; 2022년 1월 14일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/299,753호; 2022년 2월 1일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/305,609호; 2022년 4월 14일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/331,197호; 및 2022년 5월 19일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/343,975호를 우선권들로 수반하며; 이들의 내용은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.
분야
본원의 개시 내용은 폐쇄성 비대성 심근병증의 치료 및 비대성 심근병증을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
비대성 심근병증(HCM)은 심장 근육(심근)이 비정상적으로 두꺼워지는(비대화되는) 질환이다. 심장 근육이 두꺼워지면 좌심실 내부가 더 작아지고 더 딱딱해지며, 이로 인해 심실의 이완 능력과 혈액이 채워지는 능력이 저하된다. 따라서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자는 확장기 이상 및 승모판 역류(MR)를 겪을 수 있다. 이는 궁극적으로 심장의 펌프질 기능을 제한하여 흉통, 현기증, 숨가쁨, 또는 신체 활동 중 실신 등의 증상을 초래한다. HCM 환자의 하위세트는 심방 세동, 뇌졸중 및 부정맥으로 인한 사망으로 이어질 수 있는 진행성 질환의 높은 위험이 있다. oHCM의 불리한 심장 재형성은 부정맥 및 심부전으로의 진행에 대한 알려진 위험 요인이다. 따라서, 이러한 상태를 다루는 치료법이 필요하다.
비대성 심근병증을 치료하기 위한 방법 및 조성물은 본원에 기술된다. 심장 미오신 저해제(CK-274 또는 아피캄텐으로도 지칭되고, 본원에서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 지칭되는 CK-3773274)는 비대성 심근병증을 치료하고, 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에서 30mmHg 미만으로 감소시키고, 및/또는 발살바(Valsalva) 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에서 50mmHg 미만으로 감소시키는 데 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 1의 1일 용량은 심장초음파도 결과에 기초하여 적정될 수 있다.
예에서, 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에서 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 휴식기 LVOT-G의 30mmHg 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생할 수 있다. 휴식기 LVOT-G의 30mmHg 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속된다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생한다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다.
일부 구현예에서, 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에서 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 발살바 후 LVOT-G의 50mmHg 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생할 수 있다. 발살바 후 LVOT-G의 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생한다. 일부 실시 양태에서, 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다.
치료를 필요로 하는 환자에서 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자에게 투여되는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택된다. 일부 실시 양태에서, 용량은 치료 과정 동안 1회 적정된다. 일부 실시 양태에서, 용량은 치료 과정 동안 2회 이상 적정된다. 1일 용량은 1일 용량의 양이 적정되기 전 약 2주 동안 일정한 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5mg 내지 약 30mg의 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 약 5mg이다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 약 10mg이다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 약 15mg이다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 약 20mg이다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 약 30mg이다.
일부 구현예에서, 1일 용량은 매일 단일 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 2회 분할 용량으로 투여된다.
일부 실시 양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법은 환자에게 1차 기간 동안 1차 1일 용량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고; 1차 기간 후 획득한 환자에 대한 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여, 환자에게 2차 기간 동안 2차 1일 용량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 것을 포함한다. 방법은 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성(biplane) LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 또는 휴식기 LVOT-G를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 및 휴식기 LVOT-G를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 낮다. 예를 들어, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%일 수 있다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF를 포함하고, 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우 종료된다. 예를 들어, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%일 수 있다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은, 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상인 경우, 1차 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만인 경우, 및 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이고, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은, 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충촉된다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 크다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이고, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은, 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족된다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이고, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치를 초과하고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1의 1차 1일 용량보다 크다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이며, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이다. 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 방법은 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 것을 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 구현예에서, 1차 기간은 약 2주이다. 일부 실시 양태에서, 2차 기간은 약 2주이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 2차 기간 동안 환자에게 투여되고, 방법은 2차 기간 후 획득한 환자의 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 2차 1일 용량에 기초하여, 화합물 1 또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 또는 휴식기 LVOT-G를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 및 휴식기 LVOT-G를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 낮거나, 또는 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결된다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1의 1차 1일 용량과 동일하거나 더 낮은 경우, 종결된다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높고, 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 심장초음파도의 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이며, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 2차 심장초음파도에 대해 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 크다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이고, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 2차 심장초음파도에 대해 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이고, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 높다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이며, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이며, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 것을 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 기간은 약 2주이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 3차 기간 동안 환자에게 투여되고, 이 방법은 3차 기간 후 획득한 환자의 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량에 기초하여, 환자에게 4차 1일 용량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 4차 기간 동안 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 3차 1일 용량에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량을 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 또는 휴식기 LVOT-G를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 및 휴식기 LVOT-G를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF를 포함하고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 낮거나, 또는 환자에 대한 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결된다. 일부 실시 양태에서, 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하거나 낮은 경우, 종결된다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 높고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하고; 또는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 3차 심장초음파도의 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일하다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이며, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 크다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이고, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일하다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이며, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 크다. 일부 실시 양태에서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이고, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이며, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 또는 약 20mg의 화합물 1이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 4차 기간은 약 2주이다.
일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법은 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 1차 기간 동안 투여하는 단계; 및 1차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 1차 심장초음파도에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량을 환자에게 2차 기간 동안 투여하거나 또는 환자에 대한 화합물 1의 투여를 종결하는 단계를 포함하고, 여기서 환자에 대한 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우 종결되고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도에서 (1) 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우 중 어느 하나에 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하며; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 크다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 1차 심장초음파도에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 1차 기간은 약 2주이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 기간은 약 2주이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 2차 기간 동안 환자에게 투여되고, 방법은 2차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 2차 심장초음파도 및 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 3차 기간 동안 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 경우, 종결되고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높은 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 낮고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도에서, (1) 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 상태; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 상태 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 크다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 2차 심장초음파도에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 3차 기간은 약 2주이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 3차 기간 동안 환자에게 투여되고, 방법은 3차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 3차 심장초음파도 및 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 3차 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량을 4차 기간 동안 투여하거나 또는 환자에 대한 화합물 1의 투여를 종결하는 단계를 포함하고, 여기서 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하면 종결되고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 낮고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도에 대해 (1) 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일하고; 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치를 초과하고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 크다. 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 또는 약 20mg의 화합물 1이다. 일부 실시 양태에서, 방법은 2차 심장초음파도에 대해 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 3차 기간은 약 2주이다.
상기 방법의 일부 실시 양태에서, 1차 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이며, 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 환자는 (i) 휴식기 LVOT-G ≥50mmHg; 또는 (ii) 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 <50mmHg와 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg를 가진다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) ≥60%를 갖는다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 환자에게 디소피라미드가 투여되지 않는다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 환자에게 디소피라미드가 투여된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료하기 전 4주 이내에 음성 근수축 활성을 갖는 디소피라미드 또는 항부정맥제로 치료되지 않았다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료되는 동안 환자는 항부정맥제를 투여받는다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자는 CYP2D6 저효율 대사자(poor metabolizer)이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여될 때 금식 중이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여될 때 급식된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자의 혈액 샘플 채취를 포함하지 않는다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자의 혈액 샘플 분석을 포함하지 않는다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 환자에게 베타-차단제가 투여된다.
또한, 본원에는 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법이 제공된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 다음 중 하나 이상을 초래한다: 승모판 역류의 개선, 심장 이완의 개선, 유익한 심장 재형성, 역 심장 재형성, 유익한 심장 구조 재형성, 유익한 심장 기능 재형성, 불리한 심장 재형성의 역전, 평균 좌심실 질량 지수(LVMI) 감소, 좌심실(LV) 충만압 개선, 좌심방 용적 지수(LAVI) 감소, 승모판엽의 수축기 전방 운동의 범주별 평가 감소, 승모판엽의 수축기 전방 운동 감소, 편심 승모판 역류의 빈도 감소, 승모판 역류 감소, 측면 E/e' 감소, 측면 E/E 감소, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP) 감소 및 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP) 감소.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 치료 결과는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 이내에 발생한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자에 대한 좌심실 질량 지수(LVMI)가 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자에 대한 좌동맥 용적 지수(LAVI)가 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자에 대한 e'가 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자에 대한 측면 E/e'가 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 승모판엽의 수축기 전방 운동 가능성이 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 승모판 역류의 가능성이 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자의 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP)의 수준이 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자의 심장 트로포닌 I의 수준이 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자의 좌심실 벽 스트레스가 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자의 심근 손상이 감소된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 환자의 심부전 증상이 감소되는데, 예를 들어 방법은 환자의 NYHA 분류를 감소시킨다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 방법은 적어도 10주, 12주, 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 지속된 효과(들)를 초래한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시 양태에서, 2차 기간, 3차 기간, 또는 4차 기간 동안의 투여는 예를 들어 약 2주, 약 10주, 약 12주, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년 또는 무기한 동안의 투여일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 무기한 기간 동안의 투여는 환자가 더 이상 치료를 필요로 하지 않을 때까지의 투여; 더 이상 치료 효과가 없을 때까지의 투여; 또는 더 이상 치료할 이유가 없을 때까지의 투여를 나타낼 수 있다.
도 1은 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정하는 것을 포함하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 예시적인 방법을 예시한다.
도 2는 CK-274(아피캄텐으로도 지칭됨)에 대한 1상 임상 연구의 개략적인 개요를 보여준다. 이 연구에는 SAD 코호트, MAD 코호트, CYP2D6-PM 코호트 및 음식 효과 코호트가 포함되었다. MAD 및 CYP2D6-PM 코호트는 SAD 코호트에서 내약성의 약리학적 활성 용량(LVEF 약 5% 감소)이 식별되었을 때 시작했다. 음식 효과 코호트는 마지막 SAD 코호트가 완료된 후 시작했다. 용량 증량을 중단하기 위한 기준은 SAD 75mg 용량 코호트에서 충족되었으며, 이 코호트의 나머지 환자는 50mg을 투여받았다. 그 후, 최종 SAD 코호트는 40mg의 아피캄텐을 사용하여 완료했다. CYP2D6-PM = 시토크롬 P450 2D6 저효율 대사자 표현형; d = 일수; LVEF = 좌심실 박출률; MAD = 다중 상승 용량; qd = 1일 1회; SAD = 단일 상승 용량.
도 3a는 1mg 내지 50mg의 단일 경구 투여 후 용량 비례 방식으로 증가된 아피캄텐의 평균(SE) 최대 혈장 농도(Cmax)를 보여준다. 도 3b는 1mg 내지 50mg의 단일 경구 용량 후 용량 비례 방식으로 증가된 아피캄텐의 노출(AUC24)(B)을 보여준다. AUC24 = 0~24시간의 혈장 약물 농도 - 시간 곡선 아래 면적; Cmax = 최대 혈장 농도; SE = 표준 오차.
도 4는 예시적인 임상 시험에 따른 아피캄텐의 다중 용량에 의한 시간 경과에 따른 혈장 농도를 보여준다. 평균(SE) 아피캄텐 혈장 농도가 표시된다. 명확성을 위해 데이터 점은 오프셋된다. 아피캄텐 혈장 농도는 5mg 용량과 2가지 더 높은 용량 사이에서 증가했다; 하지만 2일차에 7.5mg과 10mg 용량의 평균 농도 사이에는 차이가 없었다. 5mg과 10mg 용량에 대한 제거율(clearance)은 비슷했고, 축적률도 3가지 용량 모두에서 비슷했다. 7일, 8일, 10일, 11일, 12일, 및 13일에는 최저점 측정값만이 표시된다. 5mg 및 10mg 코호트의 경우, 투약 기간은 14일이었고 추적관찰 기간은 3일이었다. 7.5mg 코호트의 경우 투약은 17일로 연장되었고 3일간 추적관찰했으며, 정상 상태가 10일 내지 12일 후에 달성되었음을 확인했다. SE = 표준 오차.
도 5a는 SAD 코호트를 보여주며, 도 5b는 예시적인 아피캄텐 임상 시험에 대한 MAD 코호트를 보여준다. LVEF의 기준선 대비 평균(SE) 변화가 표시된다. 명확성을 위해 데이터 점은 오프셋된다. SAD 및 MAD 코호트 모두에서 목표 범위(5%~15% 감소) 내에서 LVEF 감소가 관찰되었다. SAD 코호트에서는 일반적으로 LVEF의 작은 감소가 있었으며, 50mg 그룹(투여 후 1.5시간째)에서 평균 최대 감소는 5.8%였다. MAD 코호트에서는 기준선 대비 LVEF의 가장 큰 평균 감소가 10mg 그룹에서 발생했다(14일째 투약 후 1.5시간째 평균 변화 5.0%). LVEF = 좌심실 박출률; MAD = 다중 상승 용량; qd, 1일 1회; SAD = 단일 상승 용량; SE = 표준 오차.
도 6a는 예시적인 임상 시험에 따른 SAD 코호트의 분석을 보여주며, 아피캄텐의 혈장 농도가 증가함에 따라 LVEF가 감소하는 경향이 있음을 보여준다. 도 6b는 예시적인 임상 시험으로부터의 MAD 코호트의 분석을 보여주며, 혈장 아피캄텐 농도가 ≤180ng/ml일 때 대부분의 참가자에서 LVEF의 최소 억제를 보여준다. CI = 신뢰 구간; LVEF = 좌심실 박출률; MAD = 다중 상승 용량; SAD = 단일 상승 용량.
도 7은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 휴식기 LVOT-G를 보여준다.
도 8은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 발살바 후 LVOT-G를 보여준다.
도 9는 CK-274에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 좌동맥 용적 지수(LAVI) 변화를 보여준다.
도 10은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 측면 E/e' 비율의 변화를 보여준다.
도 11은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 승모판 역류(MR), 편심 MR 및 수축기 전방 운동(SAM)을 포함하는 승모판 특성의 변화를 보여준다.
도 12는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 휴식기 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 13은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 휴식기 발살바 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 14는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 LVEF의 변화를 보여준다.
도 15는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 16은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
도 17은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 휴식기 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 18은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 휴식기 발살바 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 19는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 LVEF의 변화를 보여준다.
도 20은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 혈역학적 반응을 보여준다.
도 21은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 22는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
도 23은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 hs-트로포닌을 보여준다.
도 24는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 25는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 26은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장의 설계를 보여준다.
도 27은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 시간 경과 대비 용량에 따른 환자 분포를 보여준다.
도 28은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 휴식기 LVOT-G를 보여준다.
도 29는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 발살바 후 LVOT-G를 보여준다.
도 30은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 LVEF의 변화를 보여준다.
도 31은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 다양한 시점에서의 NYHA 기능 클래스 분포를 보여준다.
도 32는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 다양한 시점에서의 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 33은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
도 34는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 평균 심장 트로포닌 I의 변화를 보여준다.
도 35는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 기준선으로부터의 KCCQ 점수의 변화를 보여준다.
도 36은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 기준선으로부터의 KCCQ 점수의 다양한 변화 수준을 갖는 환자의 비율을 보여준다.
도 37은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 기준선으로부터의 hs-트로포닌 I의 변화 백분율을 보여준다.
도 2는 CK-274(아피캄텐으로도 지칭됨)에 대한 1상 임상 연구의 개략적인 개요를 보여준다. 이 연구에는 SAD 코호트, MAD 코호트, CYP2D6-PM 코호트 및 음식 효과 코호트가 포함되었다. MAD 및 CYP2D6-PM 코호트는 SAD 코호트에서 내약성의 약리학적 활성 용량(LVEF 약 5% 감소)이 식별되었을 때 시작했다. 음식 효과 코호트는 마지막 SAD 코호트가 완료된 후 시작했다. 용량 증량을 중단하기 위한 기준은 SAD 75mg 용량 코호트에서 충족되었으며, 이 코호트의 나머지 환자는 50mg을 투여받았다. 그 후, 최종 SAD 코호트는 40mg의 아피캄텐을 사용하여 완료했다. CYP2D6-PM = 시토크롬 P450 2D6 저효율 대사자 표현형; d = 일수; LVEF = 좌심실 박출률; MAD = 다중 상승 용량; qd = 1일 1회; SAD = 단일 상승 용량.
도 3a는 1mg 내지 50mg의 단일 경구 투여 후 용량 비례 방식으로 증가된 아피캄텐의 평균(SE) 최대 혈장 농도(Cmax)를 보여준다. 도 3b는 1mg 내지 50mg의 단일 경구 용량 후 용량 비례 방식으로 증가된 아피캄텐의 노출(AUC24)(B)을 보여준다. AUC24 = 0~24시간의 혈장 약물 농도 - 시간 곡선 아래 면적; Cmax = 최대 혈장 농도; SE = 표준 오차.
도 4는 예시적인 임상 시험에 따른 아피캄텐의 다중 용량에 의한 시간 경과에 따른 혈장 농도를 보여준다. 평균(SE) 아피캄텐 혈장 농도가 표시된다. 명확성을 위해 데이터 점은 오프셋된다. 아피캄텐 혈장 농도는 5mg 용량과 2가지 더 높은 용량 사이에서 증가했다; 하지만 2일차에 7.5mg과 10mg 용량의 평균 농도 사이에는 차이가 없었다. 5mg과 10mg 용량에 대한 제거율(clearance)은 비슷했고, 축적률도 3가지 용량 모두에서 비슷했다. 7일, 8일, 10일, 11일, 12일, 및 13일에는 최저점 측정값만이 표시된다. 5mg 및 10mg 코호트의 경우, 투약 기간은 14일이었고 추적관찰 기간은 3일이었다. 7.5mg 코호트의 경우 투약은 17일로 연장되었고 3일간 추적관찰했으며, 정상 상태가 10일 내지 12일 후에 달성되었음을 확인했다. SE = 표준 오차.
도 5a는 SAD 코호트를 보여주며, 도 5b는 예시적인 아피캄텐 임상 시험에 대한 MAD 코호트를 보여준다. LVEF의 기준선 대비 평균(SE) 변화가 표시된다. 명확성을 위해 데이터 점은 오프셋된다. SAD 및 MAD 코호트 모두에서 목표 범위(5%~15% 감소) 내에서 LVEF 감소가 관찰되었다. SAD 코호트에서는 일반적으로 LVEF의 작은 감소가 있었으며, 50mg 그룹(투여 후 1.5시간째)에서 평균 최대 감소는 5.8%였다. MAD 코호트에서는 기준선 대비 LVEF의 가장 큰 평균 감소가 10mg 그룹에서 발생했다(14일째 투약 후 1.5시간째 평균 변화 5.0%). LVEF = 좌심실 박출률; MAD = 다중 상승 용량; qd, 1일 1회; SAD = 단일 상승 용량; SE = 표준 오차.
도 6a는 예시적인 임상 시험에 따른 SAD 코호트의 분석을 보여주며, 아피캄텐의 혈장 농도가 증가함에 따라 LVEF가 감소하는 경향이 있음을 보여준다. 도 6b는 예시적인 임상 시험으로부터의 MAD 코호트의 분석을 보여주며, 혈장 아피캄텐 농도가 ≤180ng/ml일 때 대부분의 참가자에서 LVEF의 최소 억제를 보여준다. CI = 신뢰 구간; LVEF = 좌심실 박출률; MAD = 다중 상승 용량; SAD = 단일 상승 용량.
도 7은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 휴식기 LVOT-G를 보여준다.
도 8은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 발살바 후 LVOT-G를 보여준다.
도 9는 CK-274에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 좌동맥 용적 지수(LAVI) 변화를 보여준다.
도 10은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 측면 E/e' 비율의 변화를 보여준다.
도 11은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 승모판 역류(MR), 편심 MR 및 수축기 전방 운동(SAM)을 포함하는 승모판 특성의 변화를 보여준다.
도 12는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 휴식기 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 13은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 휴식기 발살바 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 14는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 LVEF의 변화를 보여준다.
도 15는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 16은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
도 17은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 휴식기 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 18은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 휴식기 발살바 LVOT-G의 변화를 보여준다.
도 19는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 LVEF의 변화를 보여준다.
도 20은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 혈역학적 반응을 보여준다.
도 21은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 22는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
도 23은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 hs-트로포닌을 보여준다.
도 24는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 25는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트의 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 26은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장의 설계를 보여준다.
도 27은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 시간 경과 대비 용량에 따른 환자 분포를 보여준다.
도 28은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 휴식기 LVOT-G를 보여준다.
도 29는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 발살바 후 LVOT-G를 보여준다.
도 30은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 LVEF의 변화를 보여준다.
도 31은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 다양한 시점에서의 NYHA 기능 클래스 분포를 보여준다.
도 32는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 다양한 시점에서의 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다.
도 33은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
도 34는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 평균 심장 트로포닌 I의 변화를 보여준다.
도 35는 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 기준선으로부터의 KCCQ 점수의 변화를 보여준다.
도 36은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험의 공개 표지 연장에서 환자에 대한 기준선으로부터의 KCCQ 점수의 다양한 변화 수준을 갖는 환자의 비율을 보여준다.
도 37은 CK-274(아피캄텐)에 대한 예시적인 임상 시험에 따른 치료 코호트 및 위약 코호트에 대한 기준선으로부터의 hs-트로포닌 I의 변화 백분율을 보여준다.
본원에는 심장 미오신 저해제(CK-3773274, 이는 CK-274 또는 아피캄텐으로도 지칭됨) 및 심장 미오신 저해제를 사용하여 비대성 심근병증을 치료하는 방법이 기술된다. 치료 방법은 하나 이상의 측정된 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G), 이면성 좌심실 박출률(LVEF) 측정, 및/또는 발살바 후 LVOT-G 측정 결과에 기초하여 용량을 조정하는 것, 예를 들어 증가, 감소 또는 유지하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 측정은 예를 들어 심장초음파도를 사용하여 취할 수 있다.
CK-3773274(화합물 1)은 이하에 제시된 구조를 갖는 소분자 심장 미오신 저해제이다.
CK-274의 화학명은 (R)-N-(5-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드이다. 소분자 저해제는, 예를 들어 비대성 심근병증의 치료를 위해 환자에게 경구 투여될 수 있다.
CK-274는 WO 2019/144041에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다. CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 방법에 따라 수득될 수 있다. 개시된 방법에 사용되는 CK-274는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있으며, 임의의 적합한 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. CK-274의 다형체는 본원에 참고로 포함되는 WO 2021/011807에 기재되어 있다. CK-274의 제형은 본원에 참고로 포함되는 WO 2021/011808에 기재되어 있다. CK-274는 비대성 심근병증(HCM)과 연관된 과수축성을 감소시키도록 설계되었다. 이론에 얽매임이 없이, 전임상 모델에서 CK-274는 뚜렷하고 선택적인 알로스테릭 결합 부위에서 심장 미오신에 직접 결합하여 심근 수축성을 감소시켜 미오신이 힘 생성 상태로 들어가는 것을 방지한다. CK-274는 각 심장 주기 동안 활성 액틴-미오신 교차 가교의 수를 감소시켜 결과적으로 심근 수축성을 감소시킨다. 이러한 작용 기전은 HCM(예: oHCM이라고도 지칭되는 폐쇄성 HCM)과 같은 과도한 과수축성을 특징으로 하는 병태에서 치료적으로 효과적일 수 있다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음의 단어 및 문구는 이들이 사용된 문맥이 다르게 나타내는 정도까지를 제외하고는 일반적으로 이하에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본 명세서에서, "약" 값 또는 매개변수에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 자체, 및 상기 매개변수보다 5% 높거나 5% 낮은 임의의 값 또는 매개변수를 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 설명은 "X" 및 "X +/- 5%"의 설명을 포함한다.
"NYHA 분류" 또는 "NYHA 클래스"는 심부전 증상의 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 지칭한다. NYHA 클래스 I, II, III, 및 IV 각각에 대한 설명은 1) Dolgin M, Association NYH, Fox AC, Gorlin R, Levin RI, New York Heart Association. Criteria Committee. "Nomenclature and criteria for diagnostics of diseases of the heart and great vessels". 9th ed. Boston, MA: Lippincott Williams and Wilkins; March 1, 1994; 및 2) Criteria Committee, New York Heart Association, Inc. Diseases of the Heart and Blood Vessels. Nomenclature and Criteria for diagnosis, 6th edition Boston, Little, Brown and Co. 1964, p114로부터 수정된 "Classes of Heart Failure", American Heart Association, https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/classes-of-heart-failure에서 찾아볼 수 있다. 간단히 말하면, NYHA 클래스 I은 환자가 신체 활동에 제한이 없음; 일상적인 신체 활동이 과도한 피로, 심계항진, 호흡 곤란(숨가쁨)을 유발하지 않음을 나타낸다. NYHA 클래스 II는 환자가 신체 활동에 약간의 제한이 있음; 휴식 시 편안함; 일상적인 신체 활동은 피로, 심계항진, 호흡곤란(숨가쁨)을 초래함을 나타낸다. NYHA 클래스 III은 환자가 신체 활동에 현저한 제한을 가짐; 휴식 시 편안함; 일상적인 것보다 적은 신체 활동이 피로, 심계항진 또는 호흡곤란을 유발함을 나타낸다. NYHA 클래스 IV는 환자가 불편함 없이 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없음; 휴식시 심부전 증상; 임의의 신체 활동을 수행하면 불편함이 증가함을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무독성인 것으로 알려져 있고 약제학 문헌에서 흔히 사용되는 본원의 임의의 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 유효성을 유지하며 생물학적이지 않거나 또는 달리 부적절하지 않은 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19에서 찾아볼 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에틸술폰산, p-톨루엔술폰산, 스테아르산 및 살리실산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민; 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 환형 아민; 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 유기 염기의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산염 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 화합물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해하고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다(예를 들어, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19 참조). 관련 기술분야의 기술자는 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 화합할 수 없는 경우를 제외하고, 약제학적 조성물에 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분도 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.
"환자", "개체" 및 "대상체"라는 용어는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 포유동물로는 예를 들어 마우스, 랫트, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 환자 또는 대상체는 인간, 예를 들어 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 인간이다. 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용 모두에 유용할 수 있다.
용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 본원에 정의된 바와 같은 치료에 영향을 주기에 충분한, 본원에 개시 및/또는 설명된 화합물의 해당 양을 지칭한다. 화합물의 치료 유효량은 심장 근절의 조정에 반응하는 질환을 치료하기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 예를 들어, 대상체 및 치료되는 질병 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 특정 화합물, 따라야 하는 투약 요법, 투여 시기, 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 이들 모두는 관련 기술분야의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료 유효량은 화학 실체의 혈중 농도 검정 등에 의해 실험적으로, 또는 생체이용률 계산 등에 의해 이론적으로 확인될 수 있다.
"치료"(및 관련 용어, 예컨대 "치료하다", "치료되는", "치료하는")는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 질환 또는 장애를 저해하는 것; 질환 또는 장애의 임상 증상의 발달을 둔화 또는 저지시키는 것; 및/또는 질환 또는 장애를 경감(즉, 임상 증상의 완화 또는 퇴행을 유발)시키는 것. 이 용어는 환자가 이미 질환 또는 장애를 경험하고 있는 상황, 뿐만 아니라 질환 또는 장애를 현재 겪고 있지 않지만 발생할 것으로 예상되는 상황도 포함한다. 이 용어는 상태 또는 장애의 완전 및 부분 감소 또는 예방, 및 질환 또는 장애의 임상 증상의 완전 또는 부분 감소를 모두 포함한다. 따라서, 본원에 기술되고/되거나 개시된 화합물은 기존 질환 또는 장애의 악화를 방지하거나, 질환 또는 장애의 관리를 돕거나, 또는 질환 또는 장애를 감소 또는 제거할 수 있다. 예방적 방식으로 사용되는 경우, 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물은 질환 또는 장애가 발달하는 것을 방지하거나 또는 발달할 수 있는 질환 또는 장애의 정도를 약화시킬 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 임의의 용량의 양(예를 들어, 화합물 1의 5mg, 10mg, 20mg 등)에 대한 언급은 임의의 염 없이 상기 화합물의 양(즉, 등가 질량)을 지칭한다.
비대성 심근병증의 치료
본원에 추가로 기술된 바와 같이, 치료 유효량의 CK-274는 비대성 심근병증의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다. CK-274는 일정한 용량 수준으로 투여될 수 있다. CK-274는 적정된 용량 수준으로 투여될 수 있다. 예를 들어, CK-274의 용량은 환자의 약물 반응에 따라 조정될 수 있다. 즉, CK-274의 용량은 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G), 이면성 좌심실 박출률(LVEF) 및/또는 발살바 후 LVOT-G 측정 중 하나 이상과 같은 약물 반응의 측정에 따라 주기적으로 증가, 감소 또는 유지될 수 있다.
최근 임상 시험의 결과(실시예 1 참조)는 10주 동안 CK-274를 사용한 치료가 평균 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)(p=0.0003, p=0.0004, 각각 코호트 1 및 코호트 2) 및 평균 발살바 후 LVOT-G(p=0.001, p<0.0001, 각각 코호트 1 및 코호트 2)에서 위약과 비교하여 기준선으로부터 실질적이고 통계적으로 유의미한 감소를 초래했음을 입증했다. CK-274로 치료받은 환자의 대다수(코호트 1에서 78.6%, 코호트 2에서 92.9%)는 위약(7.7%)과 비교하여 10주차에 휴식기 구배 <30mmHg 및 발살바 후 구배 <50mmHg로 정의된 치료의 표적 목표를 달성했다. LVOT-G의 감소는 CK-274 치료 시작 후 2주 이내에 발생했고, 용량 적정 종료 후 2 내지 6주 내에 최고조에 달했으며, 10주째 치료 종료 시까지 지속되었다. 관찰된 LVOT-G 감소는 용량 의존적이었고, 환자는 CK-274 용량 증가에 따라 LVOT-G의 더 큰 감소를 달성했다.
임상 시험에서 CK-274를 사용한 치료는 내약성이 뛰어났다. 전반적으로, 유해 사례 발생률은 치료군 간에 유사했다. CK-274에 기인하는 심각한 유해 사례는 없었으며 CK-274에 대한 치료 중단도 발생하지 않았다. 조사자에 의해 보고된 심방세동의 새로운 증례는 없었다. 이 용량 범위 찾기 시험에서 한 환자는 종양 중단이 아닌 용량 조정을 필요로 하는 좌심실 박출률(LVEF)의 일시적인 감소를 겪었다. LVEF는 두 코호트 모두 치료 종료 후 2주 이내에 기준선으로 복귀했고, 이는 CK-274의 1상 연구에서 건강한 참가자로부터 유사하게 관찰된 바와 같이, CK-274에 의한 효과의 가역성을 확인시켜 준다.
CK-274는 치료 유효 투여량, 예를 들어 질환 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 인간의 경우, 1일 용량은 약 1mg과 약 50mg 사이일 수 있다. 예를 들어, 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 또는 약 30mg, 또는 이들 사이의 임의의 양일 수 있다. 1일 용량은 하루에 투여되는 총량이다. 1일 용량은 매일, 격일, 매주, 2주마다, 매월 또는 다양한 간격으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 대상체의 단 하루부터 일생까지의 기간 동안 투여된다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 2회, 3회 또는 4회 분할 용량과 같은 다중 분할 용량으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 1일 용량은 2회 분할 용량으로 투여된다.
일 예에서, 환자는 약 5mg 내지 약 30mg의 CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 한 예에서, 환자는 약 5mg CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 일 예에서, 환자는 약 10mg CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 일 예에서, 환자는 약 15mg CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 일 예에서, 환자는 약 20mg CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 일 예에서, 환자는 약 25mg CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 일 예에서, 환자는 약 30mg CK-274의 1일 용량을 환자에게 투여함으로써 비대성 심근병증에 대해 치료된다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증의 치료는 디소피라미드를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시 양태에서, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을, 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는 비대성 심근병증 치료 방법이 제공되며, 여기서 제2 치료제는 디소피라미드이다. 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증은 폐쇄성 비대성 심근병증 및/또는 치료 난치성 비대성 심근병증이다. 일부 실시 양태에서, CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제2 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 비대성 심근병증, 치료 난치성 비대성 심근병증, 또는 치료 굴절성 폐쇄성 비대성 심근병증의 치료 방법이 제공되며, 여기서 제2 치료제는 디소피라미드이다. 일부 실시 양태에서, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 디소피라미드의 조합은 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 디소피라미드의 동시 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서, CK-274와 디소피라미드의 조합은 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 디소피라미드의 순차적 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 디소피라미드의 조합은 이미 디소피라미드로 치료를 받고 있는 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
비대성 심근병증의 치료 과정 동안, 환자에게 투여되는 CK-274의 용량은 예를 들어 용량을 증가, 감소 또는 유지시킴으로써 적정될 수 있다. 적정은 치료 중 한 번 일어날 수 있거나, 일정 기간을 두고 반복적으로 분리되어 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CK-274의 용량은 치료 과정 동안 2회 이상(예를 들어, 3회, 4회, 5회 이상) 적정된다. 일부 실시 양태에서, 새로운 1일 용량의 양은 1일 용량의 양이 적정되기 전 약 1주 내지 약 8주(또는 약 2주 내지 약 6주, 또는 약 4주) 동안 일정한 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시 양태에서, 새로운 1일 용량의 양은 적정되기 전 약 2주 동안 일정한 양으로 환자에게 투여된다. 예를 들어, 1차 1일 용량은 1차 적정 전에 약 2주 동안 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 1일 용량의 양은 증가, 감소 또는 유지된다. 2차 적정은 그 다음 1차 적정 후 약 2주 후에 일어날 수 있다. 용량의 적정은 약물에 대한 환자의 반응에 대해 용량이 개인화되도록 하여, 환자의 잠재적인 치료 효과를 최대화한다.
용량의 적정은 환자에서 측정된 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G), 이면성 좌심실 박출률(LVEF) 및/또는 발살바 후 LVOT-G 중 하나 이상을 기초로 할 수 있다. 측정 또는 측정들은 예를 들어 심장초음파도를 사용하여 결정할 수 있다. 심장초음파도는 1일 용량의 투여 후, 예를 들어 용량 투여 후 약 1시간 내지 약 3시간째에 시행된다. 일부 실시 양태에서, 심장초음파도는 1일 용량의 투여 후 약 2시간째에 시행된다.
일부 실시 양태에서, 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 또는 약 30mg CK-274, 또는 이들 사이의 임의의 양의 초기 1일 용량이 환자에게 투여된다. 일정 기간(예를 들어 약 2주) 후, 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF 및/또는 발살바 후 LVOT-G가 용량 투여 후(예를 들어, 용량 투여 후 약 1-3 시간, 또는 약 2시간), 예를 들어 심장초음파 검사를 통해 측정된다. 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상(예를 들어, 약 25mmHg 이상, 약 30mmHg 이상, 또는 약 35mmHg 이상)이고, 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상(예를 들어, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 또는 약 60% 이상)이면, 1일 용량은 증가된다. 대안적으로, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상이 아닌 경우, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상(예를 들어, 약 40mmHg 이상, 약 45mmHg 이상, 약 50mmHg 이상, 약 55mmHg 이상 또는 약 60mmHg 이상)이고 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이면 용량은 여전히 증가될 수 있다. 이면성 LVEF가 소정의 역치 이상이지만 휴식기 LVOT-G가 휴식기 LVOT-G 역치보다 낮고 발살바 후 LVOT-G가 발살바 후 LVOT-G 역치보다 낮은 경우 용량은 유지될 수 있다. 이면성 LVEF가 이면성 LVEF 역치보다 낮다면 용량은 감소되거나 종결될 수 있다. 예를 들어, 이면성 LVEF가 이면성 LVEF 역치보다 낮고 현재 용량이 가장 낮은(예를 들어, 1차) 용량이 아니라면, 용량은 감소될 수 있다. 이면성 LVEF가 이면성 LVEF 역치 미만이고 현재 용량이 가장 낮은(예를 들어, 1차) 용량이라면, 용량은 종결될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G 역치는 약 30mmHg이고, 이면성 LVEF 역치는 약 50%이고, 발살바 후 LVOT-G 역치는 약 50mmHg이다. 일부 실시 양태에서, CK-274 용량의 적정은 용량을 현재 용량으로 유지하는 것; 용량을 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 증가시키는 것; 용량을 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 감소시키는 것; 또는 투여를 종결하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 용량의 적정은 용량을 현재 용량으로 유지하는 것; 용량을 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 증가시키는 것; 또는 용량을 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 감소시키는 것을 포함한다.
1차 적정 용량이 투여되고 있는 환자의 일정 기간(예를 들어, 약 2주) 후, 용량은 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여, 예를 들어 상기 논의된 바와 같은 동일한 역치 매개변수를 사용하여 다시 적정(즉, 증가, 감소, 또는 유지)될 수 있다. 예시적인 용량 적정 일정은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 또는 약 12주, 또는 이들 사이의 임의의 시간의 양 동안 1차 적정 용량의 투여, 그 다음 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여, 예를 들어 상기 논의된 바와 같은 동일한 역치 매개변수를 사용하여 용량 적정하는 것을 포함한다. 또한, 이에 따라 투여 및 용량 적정의 반복을 수행할 수도 있다.
일부 실시 양태에서, 방법은 환자에서 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 환자의 특정 값 미만으로 감소시킨다. 특정 값 미만으로 휴식기 LVOT-G의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생할 수 있다. 특정 값 미만으로 휴식기 LVOT-G의 감소는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 9주 또는 10주 이내에 발생할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속된다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생한다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다. 일부 실시 양태에서, 특정 휴식기 LVOT-G 값은 60mmHg, 59mmHg, 58mmHg, 57mmHg, 56mmHg, 55mmHg, 54mmHg, 53mmHg, 52mmHg, 51mmHg, 50mmHg, 49mmHg, 48mmHg, 47mmHg, 46mmHg, 45mmHg, 44mmHg, 43mmHg, 42mmHg, 41mmHg, 40mmHg, 39mmHg, 38mmHg, 37mmHg, 36mmHg, 35mmHg, 34mmHg, 33mmHg, 32mmHg, 31mmHg, 30mmHg, 29mmHg, 28mmHg, 27mmHg, 26mmHg 또는 25mmHg이다.
일부 실시 양태에서, 방법은 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 환자의 특정 값 미만으로의 감소를 초래한다. 발살바 후 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 개시 후 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 9주, 또는 10주 이내에 발생할 수 있다. 발살바 후 LVOT-G의 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생한다. 일부 실시 양태에서, 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다. 일부 실시 양태에서, 특정 발살바 후 LVOT-G 값은 70mmHg, 69mmHg, 68mmHg, 67mmHg, 66mmHg, 65mmHg, 64mmHg, 63mmHg, 62mmHg, 61mmHg, 60mmHg, 59mmHg, 58mmHg, 57mmHg, 56mmHg, 55mmHg, 54mmHg, 53mmHg, 52mmHg, 51mmHg, 50mmHg, 49mmHg, 48mmHg, 47mmHg, 46mmHg, 45mmHg, 44mmHg, 43mmHg, 42mmHg, 41mmHg, 40mmHg, 39mmHg, 38mmHg, 37mmHg, 36mmHg, 35mmHg, 34mmHg, 33mmHg, 32mmHg, 31mmHg 또는 30mmHg이다.
본원에서 제공되는 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 갖는 환자에서 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 특정 값 미만으로 감소시키는 방법은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 휴식기 LVOT-G를 특정 값 미만으로 감소시키는 것은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 9주 또는 10주 이내에 발생할 수 있다. 휴식기 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속된다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생한다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다. 일부 실시 양태에서, 특정 휴식기 LVOT-G 값은 60mmHg, 59mmHg, 58mmHg, 57mmHg, 56mmHg, 55mmHg, 54mmHg, 53mmHg, 52mmHg, 51mmHg, 50mmHg, 49mmHg, 48mmHg, 47mmHg, 46mmHg, 45mmHg, 44mmHg, 43mmHg, 42mmHg, 41mmHg, 40mmHg, 39mmHg, 38mmHg, 37mmHg, 36mmHg, 35mmHg, 34mmHg, 33mmHg, 32mmHg, 31mmHg, 30mmHg, 29mmHg, 28mmHg, 27mmHg, 26mmHg 또는 25mmHg이다.
본원에는 폐색성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 상기 환자에서 특정 값 미만으로 감소시키는 방법이 제공된다. 발살바 후 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 개시 후 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 9주 또는 10주 이내에 발생할 수 있다. 발살바 후 LVOT-G의 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생한다. 일부 실시 양태에서, 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다. 일부 실시 양태에서, 특정 발살바 후 LVOT-G 값은 70mmHg, 69mmHg, 68mmHg, 67mmHg, 66mmHg, 65mmHg, 64mmHg, 63mmHg, 62mmHg, 61mmHg, 60mmHg, 59mmHg, 58mmHg, 57mmHg, 56mmHg, 55mmHg, 54mmHg, 53mmHg, 52mmHg, 51mmHg, 50mmHg, 49mmHg, 48mmHg, 47mmHg, 46mmHg, 45mmHg, 44mmHg, 43mmHg, 42mmHg, 41mmHg, 40mmHg, 39mmHg, 38mmHg, 37mmHg, 36mmHg, 35mmHg, 34mmHg, 33mmHg, 32mmHg, 31mmHg 또는 30mmHg이다.
본원에는 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에서 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 특정 값 미만으로 감소시키고 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 특정 값 미만으로 감소시키는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 휴식기 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소 및 발살바 후 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 8주, 2개월, 9주 또는 10주 이내에 발생할 수 있다. 휴식기 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소 및 발살바 후 LVOT-G의 특정 값 미만으로의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 휴식기 LVOT-G 감소 및 발살바 후 LVOT-G 감소는 적어도 치료 10주 동안 지속된다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소 및 발살바 후 LVOT-G의 감소는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 발생할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 휴식기 LVOT-G의 감소 및 발살바 후 LVOT-G의 감소 둘 다는 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 이른다. 일부 실시 양태에서, 특정 휴식기 LVOT-G 값은 60mmHg, 59mmHg, 58mmHg, 57mmHg, 56mmHg, 55mmHg, 54mmHg, 53mmHg, 52mmHg, 51mmHg, 50mmHg, 49mmHg, 48mmHg, 47mmHg, 46mmHg, 45mmHg, 44mmHg, 43mmHg, 42mmHg, 41mmHg, 40mmHg, 39mmHg, 38mmHg, 37mmHg, 36mmHg, 35mmHg, 34mmHg, 33mmHg, 32mmHg, 31mmHg, 30mmHg, 29mmHg, 28mmHg, 27mmHg, 26mmHg 또는 25mmHg이다. 일부 실시 양태에서, 특정 발살바 후 LVOT-G 값은 70mmHg, 69mmHg, 68mmHg, 67mmHg, 66mmHg, 65mmHg, 64mmHg, 63mmHg, 62mmHg, 61mmHg, 60mmHg, 59mmHg, 58mmHg, 57mmHg, 56mmHg, 55mmHg, 54mmHg, 53mmHg, 52mmHg, 51mmHg, 50mmHg, 49mmHg, 48mmHg, 47mmHg, 46mmHg, 45mmHg, 44mmHg, 43mmHg, 42mmHg, 41mmHg, 40mmHg, 39mmHg, 38mmHg, 37mmHg, 36mmHg, 35mmHg, 34mmHg, 33mmHg, 32mmHg, 31mmHg 또는 30mmHg이다. 일부 실시 양태에서, 특정 휴식기 LVOT-G 값은 30mmHg이고, 특정 발살바 후 LVOT-G 값은 50mmHg이다.
본원에는 중격 축소 요법(SRT)에 적격인 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법이 제공되며, 이는 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SRT를 필요로 하는 환자의 oHCM을 치료하는 방법으로서, 여기서 방법은 환자의 SRT 필요성을 배제한다. 일부 실시 양태에서, SRT는 근육절제술이다. 일부 실시 양태에서, SRT는 알코올 중격 절제술이다.
또한, 본원에는 심부전 증상이 있는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 이는 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 방법은 NYHA 분류에 의해 평가된 바와 같이 심부전 증상의 감소를 초래한다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자의 적어도 하나의 NYHA 클래스, 예를 들어 1 단계 또는 2 단계의 NYHA 클래스(들)만큼 심부전 증상을 개선시킨다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자를 NYHA 클래스 III에서 클래스 II 또는 클래스 I로 전환시킨다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자를 NYHA 클래스 III에서 클래스 II로 전환시킨다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자를 NYHA 클래스 III에서 클래스 I로 전환시킨다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 방법은 환자를 NYHA 클래스 II에서 클래스 I로 전환시킨다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 심부전 증상의 감소는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생한다.
일부 실시 양태에서, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량의 적정은 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 심장초음파도의 결과에 기초한다. 예를 들어, 이면성 LVEF 및/또는 발살바 후 LVOT-G의 결과에 기초하여, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 증가, 유지 또는 감소(또는 대상체가 이미 최저(예를 들어, 1차) 1일 용량을 투여 받고 있다면, 종결됨)될 수 있다. 예를 들어, 이면성 LVEF 및/또는 발살바 후 LVOT-G의 결과에 기초하여, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량은 증가, 유지 또는 감소(또는 대상체가 이미 1차 1일 용량을 투여받고 있다면, 종결됨)될 수 있다. CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 환자에게 1차 기간(예를 들어, 약 2주) 동안 투여된다. 대상체의 2차 1일 용량, 또는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 종결은 그 다음 1차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 선택된다. CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이라면 종결될 수 있다. CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이고 환자가 최저(예를 들어 1차) 1일 용량을 이미 투여받고 있다면 종결될 수 있다. 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이고 환자가 최저 1일 용량을 이미 투여받고 있지 않다면, 1일 용량은 감소될 수 있다(즉, 2차 1일 용량이 1차 1일 용량보다 더 적다). 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우, 또는 이면성 LVVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우, 1일 용량은 유지된다(즉, 2차 1일 용량은 1차 1일 용량과 동일하다). 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 초과인 경우, 1일 용량은 증가될 수 있다(즉, 2차 1일 용량은 1차 1일 용량보다 크다).
2차 1일 용량은 2차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 2차 심장초음파도의 결과에 기초하여 다시 적정되기 전에 2차 기간(예를 들어, 약 2주) 동안 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 3차 1일 용량, 또는 투여 종결은 2차 심장초음파도 및 2차 1일 용량에 기초하여 선택되거나 또는 투여 종결될 수 있다. 2차 1일 용량이 1차 1일 용량과 동일하고(또는 미만이고), 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이면, 투여는 종결될 수 있다. 2차 1일 용량이 1차 1일 용량보다 높고 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이면, 3차 1일 용량은 2차 1일 용량에 비해, 예를 들어 1차 1일 용량의 양으로 감소될 수 있다. 2차 1일 용량이 1차 1일 용량과 동일하고(또는 미만이고)(예를 들어, 2차 1일 용량이 최저 용량인 경우) 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이라면, 투여는 종결될 수 있다. 2차 1일 용량이 최저(예를 들어 1차) 1일 용량보다 높고 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이라면, 3차 1일 용량은 2차 1일 용량에 비해, 예를 들어 1차 1일 용량의 양으로 감소될 수 있다. 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이거나, 또는 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만이면, 1일 용량은 유지될 수 있다(즉, 3차 1일 용량은 2차 1일 용량과 동일하다). 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상이면, 2차 1일 용량에 비해 증가될 수 있다. 3차 1일 용량은 이후 3차 기간(예를 들어, 2주) 동안 환자에게 투여된다.
1일 용량의 적정은 원한다면 추가 라운드 동안 반복되어 CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량 또는 투여 종결을 선택할 수 있다. 예를 들어, 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 3차 심장초음파도는 3차 기간 후 환자에 대해 획득될 수 있고, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도 및 3차 1일 용량에 기초하여 선택될 수 있다. 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 3차 1일 용량이 1차 1일 용량과 동일하다면(또는 미만이라면), CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 종결될 수 있다. 3차 1일 용량이 1차 1일 용량보다 높고 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이라면, 4차 1일 용량은 3차 1일 용량에 비해 감소된다. 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 3차 1일 용량이 1차 1일 용량과 동일하다면(또는 미만이라면)(예를 들어, 3차 1일 용량이 최저 용량이라면), CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 종결될 수 있다. 3차 1일 용량이 최저(예를 들어, 1차) 1일 용량보다 높고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이라면, 4차 1일 용량은 3차 1일 용량에 비해 감소된다. 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이거나, 또는 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만이라면, 4차 1일 용량은 3차 1일 용량과 동일할 수 있다. 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상이라면, 4차 1일 용량은 3차 1일 용량에 비해 증가될 수 있다.
도 1은 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정하는 것을 포함하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 예시적인 방법을 예시한다. 도 1에 도시된 예시적 방법은 4가지 1일 용량 수준을 제공하며, 1차 1일 용량 수준은 최저 1일 용량 수준이지만, 추가 또는 더 적은 용량 수준을 포함하도록 쉽게 수정될 수 있다. 도 1에 도시된 예시적 방법은 1차 1일 용량 수준이 최저 1일 용량 수준이 아니도록 추가로 수정될 수 있다. (102)에서, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 5mg)이 환자에게 투여된다. 1차 기간 후, 1일 용량 수준은 (104)에서 증가 또는 유지되거나, 또는 투여가 종결된다. 선택은 1차 기간 후 환자에서 획득된 1차 심장초음파도에 기초할 수 있다. 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이면 투여 종결(106)이 선택될 수 있고, 여기서 환자에게 투여되는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가 용량은 없다. 1차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 5mg)의 유지는 다음 조건 중 어느 하나가 1차 심장초음파도에 충족된다면 선택될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 조건; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 이상이고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 조건. 대안적으로, 1차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 5mg)의 유지는 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 1차 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이고, 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 미만인 경우에 선택될 수 있다. 유지가 선택되는 경우, CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량 수준은 (102)에서 환자에게 2차 기간 동안 투여되고, 선택적으로 1일 용량은 2차 기간 후 (104)에서 재적정될 수 있다. 1일 용량 수준은 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 2차 1일 용량 수준(예를 들어, 10mg)으로 증가될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 이상이고, 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우. 대안적으로, 1일 용량 수준은 다음 조건 중 어느 하나가 1차 심장초음파도에서 충족되는 경우 2차 1일 용량 수준(예를 들어, 10mg)으로 증가될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이며, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 이상인 경우. 1일 용량 수준의 증가가 선택된다면, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량 수준은 (108)에서 2차 기간 동안 환자에게 투여된다.
CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량(예를 들어, 10mg)이 (108)에서 환자에게 투여된다면, 1일 용량은 (110)에서 심장초음파도에 기초하여 재적정(즉, 1일 용량의 증가, 감소, 또는 유지를 선택함)될 수 있다. 이 1일 용량은 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이라면, 1차 1일 용량 수준으로 감소될 수 있다(예를 들어, 10mg에서 5mg으로). 1일 용량이 1차 1일 용량 수준으로 감소된다면, 1차 1일 용량 수준은 (102)에서 환자에게 투여된다. 2차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 10mg)의 유지는 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우에 선택될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 이상이고 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우. 대안적으로, 2차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 10mg)의 유지는 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이고, 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 미만인 경우 선택될 수 있다. 유지가 선택되는 경우, CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량 수준은 추가 기간 동안 (108)에서 환자에게 투여되고, 선택적으로 상기 기간 후 (110)에서 1일 용량이 재적정될 수 있다. 1일 용량 수준이 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 15mg)으로 증가될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 이상이고 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우. 대안적으로, 1일 용량 수준은 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 15mg)으로 증가될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 이상인 경우. 1일 용량 수준의 증가가 선택된다면, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 (112)에서 환자에게 시간 기간 동안 투여된다.
CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 10mg)이 환자에게 (112)에서 투여된다면, 이 1일 용량은 (114)에서 심장초음파도에 기초하여 재적정(즉, 1일 용량의 증가, 감소, 또는 유지 선택)될 수 있다. 1일 용량은 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이면, 2차 1일 용량 수준으로 감소될 수 있다(예를 들어, 15mg에서 10mg으로). 1일 용량이 2차 1일 용량 수준으로 감소한다면, 2차 1일 용량 수준은 (108)에서 환자에게 투여된다. 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 15mg)의 유지는, 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우에 선택될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어 55%) 이상이고 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우. 대안적으로, 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 15mg)의 유지는 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이고, 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 미만인 경우 선택될 수 있다. 유지가 선택되면, CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 (112)에서 환자에게 추가 기간 동안 투여되고, 선택적으로 1일 용량은 상기 기간 후 (114)에서 재적정될 수 있다. 1일 용량 수준은 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 4차 1일 용량 수준(예를 들어, 20mg)으로 증가될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 이상이고, 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우. 대안적으로, 1일 용량 수준은 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 4차 1일 용량 수준(예를 들어, 20mg)으로 증가될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 이상인 경우. 1일 용량 수준의 증가가 선택된다면, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량 수준은 (116)에서 환자에게 2차 기간 동안 투여된다.
도 1에 도시된 예시적인 방법에서, 1차 1일 용량 수준은 최소 용량이고, 따라서 추가 감소될 수 없다. 그럼에도 불구하고, 다른 실시 양태에서, 1차 1일 용량 수준은 최소 용량 외의 용량일 수 있고, 따라서 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이라면, 더 낮은 용량 수준으로 감소될 수 있다(예를 들어, 10mg에서 5mg으로).
도 1에 도시된 예시적 방법에서, 4차 1일 용량 수준은 최대 용량이고, 따라서 추가로 증가될 수 없다. 그럼에도 불구하고, 다른 실시 양태에서, 추가 용량 수준은 이용가능할 수 있고, 1일 용량은 (118)에서 추가로 증가될 수 있다. 도 1에 도시된 방법은 (118)에서 심장초음파도에 기초하여, 4차 1일 용량 수준을 유지하거나 또는 1일 용량 수준을 감소시키도록 선택이 이루어진다. 1일 용량은 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 미만이면 3차 1일 용량 수준으로 감소될 수 있다(예를 들어, 20mg에서 15mg으로). 1일 용량이 3차 1일 용량 수준으로 감소된다면, 2차 1일 용량 수준은 (112)에서 환자에게 투여된다. 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 20mg)의 유지는 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 선택될 수 있다: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 55%) 이상이고, 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만인 경우. 대안적으로, 3차 1일 용량 수준(예를 들어, 약 15mg)의 유지는 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치(예를 들어, 50%) 이상이고, 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치(예를 들어, 30mmHg) 미만이고, 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치(예를 들어, 50mmHg) 미만인 경우에 선택될 수 있다. 유지가 선택된다면, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량 수준은 (116)에서 추가 시간 기간 동안 환자에게 투여되고, 선택적으로 1일 용량은 (118)에서 상기 시간 기간 후 재적정될 수 있다.
예시적인 1일 용량 증가는 약 5mg에서 약 10mg CK-274, 약 10mg에서 약 15mg CK-274, 약 10mg에서 약 20mg CK-274, 또는 약 20mg에서 약 30mg으로의 증가를 포함한다. 다른 용량 증가는, 예를 들어 주어진 1차 1일 용량을 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 또는 약 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 증가시킴으로써 쉽게 구상될 수 있다. 예시적인 1일 용량 감소는 약 30mg에서 약 20mg, 약 20mg에서 약 10mg, 약 15mg에서 약 10mg, 또는 약 10mg에서 약 5mg으로의 감소를 포함한다. 다른 용량 감소는, 예를 들어 주어진 1차 1일 용량을 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 또는 약 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 증가시킴으로써 쉽게 구상될 수 있다.
본원에 기술된 방법의 예시적인 실시 양태는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량(예를 들어, 약 1mg 내지 약 20mg 사이의 1차 1일 용량, 예컨대 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 15mg, 또는 20mg) 또는 이들 사이의 임의의 양)을 1차 기간(예를 들어, 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 12주, 또는 이들 사이의 임의의 시간 길이) 동안 투여하고, 이어서 1일 용량을 유지하거나, 1일 용량을 감소시키거나(예를 들어, 1일 용량을 약 1mg 내지 약 10mg만큼 감소시키는 것, 예컨대 1일 용량을 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 또는 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 감소시키는 것), 1일 용량을 증가시키는 것(예를 들어, 1일 용량을 약 1mg 내지 약 10mg만큼 증가시키는 것, 예컨대 1일 용량을 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 또는 10mg, 또는 이들 사이의 임의의 양만큼 증가시키는 것), 또는 2차 1일 용량에 도달하도록 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 투여를 종결하는 것을 포함한다. 본원에 기술된 방법의 또 다른 예시적인 실시 양태는 CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 약 2주 동안 투여하는 단계, 그 다음 1일 용량을 유지하거나, 1일 용량을 약 5mg만큼 감소시키거나, 1일 용량을 약 5mg만큼 증가시키거나, 또는 2차 1일 용량에 도달하도록 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 투여를 종결하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 방법의 또 다른 예시적인 실시 양태는 CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 약 3주 동안 투여하는 단계, 그 다음 1일 용량을 유지하거나, 1일 용량을 약 5mg만큼 감소시키거나, 1일 용량을 약 5mg만큼 증가시키거나, 또는 2차 1일 용량에 도달하도록 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 투여를 종결하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 방법의 또 다른 예시적인 실시 양태는 CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 약 2주 동안 투여하는 단계, 그 다음 1일 용량을 유지하거나, 1일 용량을 약 10mg만큼 감소시키거나, 1일 용량을 약 10mg만큼 증가시키거나, 또는 2차 1일 용량에 도달하도록 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 투여를 종결하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 방법의 또 다른 예시적인 실시 양태는 CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 약 3주 동안 투여하는 단계, 그 다음 1일 용량을 유지하거나, 1일 용량을 약 10mg만큼 감소시키거나, 1일 용량을 약 10mg만큼 증가시키거나, 또는 2차 1일 용량에 도달하도록 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 투여를 종결하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 방법의 또 다른 예시적인 실시 양태는 CK-274, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 약 2주 내지 약 12주 동안 투여하는 단계, 그 다음 1일 용량을 유지하거나, 1일 용량을 약 10mg만큼 감소시키거나, 1일 용량을 약 10mg만큼 증가시키거나, 또는 2차 1일 용량에 도달하도록 환자의 휴식기 LVOT-G, 이면성 LVEF, 및/또는 발살바 후 LVOT-G에 기초하여 투여를 종결하는 단계를 포함한다.
비대성 심근병증에 대한 치료는 비대성 심근병증으로부터 초래되는 과역동성 심실 수축이 있는 환자에서 개선된 운동 능력 및/또는 증상 경감을 초래할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 방법은 비대성 심근병증이 있는 개체에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효 1일 용량을 투여하여, 개체의 운동 능력을 개선시키는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 비대성 심근병증이 있는 개체에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효 1일 용량을 투여하여, 과역동성 심실 수축의 하나 이상의 증상을 경감시키는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 비대성 심근병증이 있는 개체에게 디소피라미드와 함께 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효 1일 용량을 투여하여, 개체의 운동 능력을 개선시키는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 비대성 심근병증이 있는 개체에게 디소피라미드와 함께 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효 1일 용량을 투여하여, 과역동성 심실 수축의 하나 이상의 증상을 경감시키는 것을 포함한다.
일부 실시 양태에서, CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어, 환자의 휴식기 LVOT-G를 감소시킨다. 일부 실시 양태에서, 환자는 약 30mmHg 이상, 약 40mmHg 이상, 또는 약 50mmHg 이상의 기준선 휴식기 LVOT-G를 가진다. 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로서, 휴식기 LVOT-G는 30mmHg 미만, 예를 들어 약 25mmHg 이하, 또는 약 20mmHg 이하, 또는 약 15mmHg 이하로 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적 허용성 염의 투여에 대한 반응으로서, 휴식기 LVOT-G는 약 10mmHg 이상, 약 15mmHg 이상, 약 20mmHg 이상, 약 25mmHg 이상, 또는 약 30mmHg 이상, 또는 약 35mmHg 이상만큼 감소한다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로서, 휴식기 LVOT-G는 약 10mmHg 내지 약 40mmHg만큼 감소한다. 휴식기 LVOT-G의 감소는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 10주의 1일 용량 투여 후에 발생할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어 환자의 발살바 후 LVOT-G를 감소시킨다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 디소피라미드와 조합으로 투여되어 환자의 발살바 후 LVOT-G를 감소시킨다. 일부 실시 양태에서, 환자는 약 30mmHg 이상, 약 40mmHg 이상, 50mmHg 이상, 약 60mmHg 이상, 또는 약 70mmHg 이상의 기준선 발살바 후 LVOT-G를 갖는다. 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로서, 발살바 후 LVOT-G는 50mmHg 미만, 예를 들어 약 45mmHg 이하, 약 40mmHg 이하, 약 35mmHg 이하, 또는 약 30mmHg 이하로 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, 발살바 후 LVOT-G는 약 10mmHg 이상, 약 15mmHg 이상, 약 20mmHg 이상, 약 25mmHg 이상, 약 30mmHg 이상, 또는 약 35mmHg 이상 감소한다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로서, 발살바 후 LVOT-G는 약 10mmHg 내지 약 40mmHg 감소한다. 발살바 후 LVOT-G의 감소는 약 1주 후, 약 2주 후, 약 3주 후, 약 4주 후, 약 5주 후, 약 6주 후, 약 8주 후 또는 약 10주의 1일 용량 투여 후에 발생할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증을 치료하기 위해 비대성 심근병증 환자에게 투여되며, 여기서 이면성 LVEF는 50% 이상으로 유지된다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증을 치료하기 위해 비대성 심근병증 환자에게 디소피라미드와 조합으로 투여되며, 여기서 이면성 LVEF는 50% 이상으로 유지된다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, 이면성 LVEF는 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만 또는 약 5% 미만만큼 감소한다. 이면성 LVEF의 유지 간격은 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 8주 이상, 또는 약 10주 이상의 1일 용량 투여일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어, 환자에 대한 좌심실 질량 지수(LVMI)를 감소시킨다. 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, LVMI는 약 1g/m2 이상, 약 1.5g/m2 이상, 약 2g/m2 이상, 약 2.5g/m2 이상, 약 3g/m2 이상, 약 3.5g/m2 이상, 또는 약 4g/m2 이상 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, LVMI는 약 1g/m2 내지 약 10g/m2, 예를 들어 약 1g/m2 내지 약 6g/m2, 또는 약 2g/m2 내지 약 5g/m2만큼 감소한다. LVMI의 감소는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 10주의 1일 용량 투여 후에 발생할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어, 환자의 좌동맥 용적 지수(LAVI)를 감소시킨다. 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, LAVI는 약 0.5mL/m2 이상, 약 1mL/m2 이상, 약 1.5mL/m2 이상, 약 2mL/m2 이상, 또는 약 2.5mL/m2 이상 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, LAVI는 약 0.5mL/m2 내지 약 5mL/m2, 예를 들어 약 0.5mL/m2 내지 약 4g/m2, 또는 약 1mL/m2 내지 약 3mL/m2만큼 감소한다. LAVI의 감소는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주 또는 약 10주의 1일 용량 투여 후에 발생할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어 환자에 대한 e' 값을 감소시킨다. 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, e' 값은 약 0.1cm/s 이상, 약 0.15cm/s 이상, 약 0.2cm/s 이상, 또는 약 0.25cm/s 이상 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, e' 값은 약 0.05cm/s 내지 약 0.3cm/s, 예를 들어 약 0.1cm/s 내지 약 0.25cm/s, 또는 약 0.15cm/s 내지 약 0.25cm/s만큼 감소한다. e' 값의 감소는 1일 용량 투여의 약 1주 후, 약 2주 후, 약 3주 후, 약 4주 후, 약 5주 후, 약 6주 후, 약 8주 후, 또는 약 10주 후에 일어날 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어 환자의 측면 E/e' 비율을 감소시킨다. 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, 측면 E/e' 비율은 약 0.5 이상, 1 이상, 약 1.2 이상, 약 1.5 이상, 또는 약 1.8 이상 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 대한 반응으로, 측면 E/e' 비율은 약 0.5 내지 약 2, 예를 들어 약 1 내지 약 1.8, 또는 약 1.5 내지 약 1.8만큼 감소한다. 측면 E/e' 비율의 감소는 1일 용량 투여의 약 1주 후, 약 2주 후, 약 3주 후, 약 4주 후, 약 5주 후, 약 6주 후, 약 8주 후 또는 약 10주 후에 발생할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어, 환자의 승모판엽의 수축기 전방 운동(SAM)의 가능성을 감소시킨다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어, 환자의 승모판 역류 또는 편심 승모판 역류의 가능성을 감소시킨다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어, 환자의 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP)의 수준을 감소시킨다. 환자의 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP) 수준의 감소는 1일 용량 투여 후 약 1주 후, 약 2주 후, 약 3주 후, 약 4주 후, 약 5주, 약 6주 후, 약 8주 후, 또는 약 10주 후에 발생할 수 있다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증은 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)이다.
일부 실시 양태에서, 치료 유효량의 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비대성 심근병증 환자에게 투여되어 심장 트로포닌 I 수준을 감소시킨다. 환자의 심장 트로포닌 I 수준의 감소는 1일 용량 투여 약 1주 후, 약 2주 후, 약 3주 후, 약 4주 후, 약 5주 후, 약 6주 후, 약 8주 후, 또는 약 10주 후에 발생할 수 있다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증은 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)이다.
임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 개시될 때 NYHA 클래스 III으로 분류된다. 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자는 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 개시될 때 NYHA 클래스 II로 분류된다.
임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 환자의 좌심실 벽 스트레스 감소 및/또는 심근 손상 감소를 추가로 초래한다. 좌심실벽 스트레스의 감소는 혈청 NT-proBNP 수준의 감소로 측정될 수 있다. 심근 손상의 감소는 hs-트로포닌의 변화로 측정될 수 있다. 환자의 좌심실벽 스트레스의 감소 및/또는 심근 손상의 감소는 1일 용량 투여 약 1주 후, 약 2주 후, 약 3주 후, 약 4주 후, 약 5주 후, 약 6주 후, 약 8주 후, 또는 약 10주 후에 발생할 수 있다. 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증은 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)이다.
임의의 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 환자의 운동 능력의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는, 예를 들어 최고 산소 섭취량의 변화(pVO2) 또는 심폐 운동 테스트(CPET)에 의한 최고 산소 섭취량(pVO2)의 변화로 측정되는 바와 같이 환자의 운동 능력의 개선을 초래한다.
임의의 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 CPET 동안 총 작업량의 개선을 초래한다.
임의의 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 CPET 매개변수의 개선을 초래한다: (1) 인공호흡기 효율(VE/VCO2 구배); (2) 순환력(VO2 x 수축기 혈압); (3) 인공호흡기 무산소 역치(VAT).
임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 캔자스시티 심근병증 설문지-전반적인 요약 점수(KCCQ-OSS)의 변화에 의해 결정되는 바와 같은 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 캔자스시티 심근병증 설문지-임상 요약 점수(KCCQ-CSS)의 변화에 의해 결정되는 바와 같은 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 캔자스시티 심근병증 설문지-총 증상 점수(KCCQ-TSS)의 변화에 의해 결정되는 바와 같은 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 캔자스시티 심근병증 설문지-신체 제한 점수(KCCQ-PLS)의 변화에 의해 결정되는 바와 같은 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 캔자스시티 심근병증 설문지-사회적 제한 점수(KCCQ-SLS)의 변화에 의해 결정되는 바와 같은 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 캔자스시티 심근병증 설문지-삶의 질(KCCQ-QoL)의 변화에 의해 결정되는 바와 같은 환자 건강 상태의 개선을 초래한다. 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 하나 이상의 KCCQ 도메인 점수(예컨대, KCCQ-OSS, KCCQ-CSS, KCCQ-TSS, KCCQ-PLS, KCCQ-SLS, 또는 KCCQ-QoL)를 적어도 약 5점, 적어도 약 10점, 또는 적어도 약 20점만큼 개선시킨다. 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 하나 이상의 KCCQ 점수(예컨대, KCCQ-OSS, KCCQ-CSS, KCCQ-TSS, KCCQ-PLS, KCCQ-SLS, 또는 KCCQ-QoL)를 약 5점 내지 10점 미만 사이, 약 10점 내지 20점 미만 사이, 또는 적어도 20점만큼 개선시킨다. 일부 이러한 실시 양태에서, 하나 이상의 KCCQ 도메인 점수의 개선은 KCCQ-OSS의 개선이다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 KCCQ 도메인 점수의 개선은 약 6개월 동안 지속된다. 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 1점, 2점, 3점, 4점, 5점, 또는 5점 초과만큼 KCCQ-CSS의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 EuroQol 5차원 5-수준 기기(EQ-5D-5L)에 대한 반응의 변화에 의해 결정되는 바와 같이, PRO 설문지에 의해 측정된 바와 같은 환자의 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질을 개선시킨다.
전술한 것의 조합이 또한 고려된다. 임의의 전술한 것의 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는, 예를 들어 (1) 기준선으로부터 pVO2의 ≥1.5mL/kg/min의 변화 및 NYHA 기능 클래스의 ≥1 클래스 개선; 또는 (2) 기준선으로부터 pVO2의 ≥3.0mL/kg/min의 변화 및 NYHA 기능 클래스의 악화 없음에 의해 결정되는 바와 같이, 운동 능력 및 기능 클래스의 개선을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 환자에서 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg, 및 NYHA 기능 클래스 I을 초래한다. 임의의 전술한 것 중 일부 실시 양태에서, 폐쇄성 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 환자에서 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg 및 NYHA 기능 클래스의 ≥1 클래스 개선을 초래한다.
일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 10주, 12주, 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 5년 동안 지속적인 효과를 초래한다. 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 6개월 동안 지속적인 효과를 초래한다. 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 1년 동안 지속적인 효과를 초래한다. 일부 실시 양태에서, 비대성 심근병증 환자에게 CK-274 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 5년 동안 지속적인 효과를 초래한다. 지속적인 효과는, 예를 들어, 30mmHg 미만으로 휴식기 LVOT-G의 감소; 50mmHg 미만으로 발살바 후 LVOT-G의 감소; 승모판 역류의 개선; 심장 이완 개선; 유익한 심장 재형성; 역전 심장 재형성; 유익한 심장 구조 재형성; 유익한 심장 기능 재형성; 불리한 심장 재형성의 역전; 평균 좌심실 질량 지수(LVMI)의 감소; 좌심실(LV) 충만압의 개선; 좌심방용적지수(LAVI)의 감소; 승모판엽의 수축기 전방 운동에 대한 범주형 평가의 감소; 승모판엽의 수축기 전방 운동의 감소; 편심성 승모판 역류의 빈도 감소; 승모판 역류 감소; 측면 E/e'의 감소; 측면 E/E의 감소; 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 수준의 감소; 뇌 나트륨이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP) 수준의 감소; 심장 트로포닌 I 수준의 감소; 좌심실 벽 스트레스 감소; 심근 손상 감소; 및 심부전 증상의 감소, 예를 들어 NYHA 분류의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 효과를 포함한다.
본원에 개시 및/또는 기술된 화합물 및 조성물의 투여는 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장 또는 안구내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물 또는 조성물은 경구 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물 또는 조성물은 경구로 투여된다.
약제학적으로 허용되는 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제 및 에어로졸 형태와 같은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여 형태를 포함한다. 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물은 또한 소정의 속도로 장기적인 정기적 및/또는 맥동적 투여를 위한 지속 또는 제어 방출 투여 형태(예를 들어, 제어/지속 방출 알약, 데포 주사, 삼투압 펌프, 또는 경피(전기수송 포함) 패치 형태)로 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제공된다.
CK-274는 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘)와 조합으로 투여될 수 있다. 바람직한 경우, 약제학적 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질(예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물을 중량 기준으로 약 0.005% 내지 95%, 또는 약 0.5% 내지 50% 함유할 것이다. 이러한 투여량 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]을 참조한다.
일부 실시 양태에서, CK-274 또는 CK-274를 함유하는 약제학적 조성물은 알약 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 따라서 조성물은 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물과 함께 희석제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘) 및/또는 결합제(예를 들어, 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체) 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 다른 고체 투여량 형태로는 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예: 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중에)을 포함한다.
약제학적으로 투여 가능한 액체 조성물은, 예를 들어 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물 및 선택적인 약제학적 첨가제를 담체(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)에 용해, 분산 또는 현탁 등에 의해 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 주사제는 액체 용액이나 현탁액, 에멀젼, 또는 주사 전 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태 등의 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화합물의 백분율은 예를 들어 화합물의 물리적 본성, 화합물의 활성 및 대상체의 요구에 따라 달라진다. 그러나, 용액 내 활성 성분 0.01% 내지 10%의 백분율이 사용될 수 있으며, 조성물이 나중에 다른 농도로 희석될 고체인 경우에는 더 높을 수도 있다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 용액에 약 0.2% 내지 2%의 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물을 포함할 것이다.
본원에 개시 및/또는 기술된 화합물의 약제학적 조성물은 또한 분무기용 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 취입용 미세 분말로서 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합으로 기도에 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약제학적 조성물의 입자는 50 마이크론 미만, 또는 일부 실시 양태에서는 10 마이크론 미만의 직경을 가질 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 본원에 개시 및/또는 기술된 화합물 및 하나 이상의 추가의 의약 제제, 약제학적 제제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 적합한 의약 제제 및 약제학적 제제는 본원에 기술된 것을 포함한다.
키트
또한, 본원에 제공된 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물을 함유하는 제조 물품 및 키트가 제공된다. 제조 물품은 표지가 붙은 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기로는, 예를 들어 병, 바이알, 및 시험관을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 제조될 수 있다. 용기는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 담을 수 있다. 용기의 표지는 약제학적 조성물이 본원에 기술된 병태를 예방, 치료 또는 억제하기 위해 사용됨을 나타낼 수 있고, 생체내 또는 시험관내 사용에 대한 지침을 나타낼 수도 있다.
한 측면에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 및 사용 지침을 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 이를 필요로 하는 개체 또는 대상체의 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 지침을 함유할 수 있다. 키트는 바이알, 주사기 또는 IV 백과 같은 화합물 또는 조성물의 투여에 사용될 수 있는 임의의 재료 또는 장비를 추가로 함유할 수 있다. 키트는 멸균 포장을 함유할 수도 있다.
열거된 실시 양태
실시 양태 1. 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에서 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키는 방법으로서, 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시 양태 2. 실시 양태 1에 있어서, 휴식기 LVOT-G가 30mmHg 미만으로 감소하는 것이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 3. 실시 양태 1에 있어서, 휴식기 LVOT-G가 30mmHg 미만으로 감소하는 것이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 4. 실시 양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 휴식기 LVOT-G의 감소가 치료의 적어도 10주 동안 지속되는 방법.
실시 양태 5. 실시 양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 휴식기 LVOT-G의 감소가 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 달하는 방법.
실시 양태 6. 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자의 발살바 후(post-Valsalva) 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시 양태 7. 실시 양태 6에 있어서, 발살바 후 LVOT-G의 50mmHg 미만으로의 감소가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 8. 실시 양태 6 또는 7에 있어서, 발살바 후 LVOT-G의 감소가 적어도 10주 치료 동안 지속되는 방법.
실시 양태 9. 실시 양태 6-8 중 어느 하나에 있어서, 발살바 후 LVOT-G의 감소가 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 달하는 방법.
실시 양태 10. 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 여기서 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자에게 투여되는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택되는 방법.
실시 양태 11. 실시 양태 10에 있어서, 용량은 치료 과정 동안 1회 적정되는 방법.
실시 양태 12. 실시 양태 10에 있어서, 용량은 치료 과정 동안 2회 이상 적정되는 방법.
실시 양태 13. 실시 양태 10-12 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 적정되기 전 약 2주 동안 1일 용량이 일정한 양으로 환자에게 투여되는 방법.
실시 양태 14. 실시 양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5mg 내지 약 30mg의 1일 용량으로 투여되는 방법.
실시 양태 15. 실시 양태 14에 있어서, 1일 용량이 약 5mg인 방법.
실시 양태 16. 실시 양태 14에 있어서, 1일 용량이 약 10mg인 방법.
실시 양태 17. 실시 양태 14에 있어서, 1일 용량이 약 15mg인 방법.
실시 양태 18. 실시 양태 14에 있어서, 1일 용량이 약 20mg인 방법.
실시 양태 19. 실시 양태 14에 있어서, 1일 용량이 약 30mg인 방법.
실시 양태 20. 실시 양태 10-19 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 매일 단일 용량으로서 투여되는 방법.
실시 양태 21. 실시 양태 10-19 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 2개의 분할 용량으로 투여되는 방법.
실시 양태 22. 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서,
환자에게 1차 1일 용량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1차 기간 동안 투여하는 단계; 및
1차 기간 이후 획득한 환자에 대한 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여, 환자에게 2차 1일 용량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 2차 기간 동안 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 포함하는 방법.
실시 양태 23. 실시 양태 22에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량을 선택하는 단계를 포함하는 방법.
실시 양태 24. 실시 양태 22 또는 23에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 또는 휴식기 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 25. 실시 양태 22 또는 23에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 및 휴식기 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 26. 실시 양태 22 또는 23에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 27. 실시 양태 22-26 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 낮은 방법.
실시 양태 28. 실시 양태 22-26 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우 종결되는 방법.
실시 양태 29. 실시 양태 27 또는 28에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%인 방법.
실시 양태 30. 실시 양태 22-29 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 1차 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 방법.
실시 양태 31. 실시 양태 22-30 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소는 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 큰 방법: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우.
실시 양태 32. 실시 양태 30 또는 31에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치는 30mmHg이고, 발살바 후 LVOT-G 역치는 50mmHg인 방법.
실시 양태 33. 실시 양태 22-29 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 방법: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우.
실시 양태 34. 실시 양태 22-29 및 33 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물의 1차 1일 용량보다 큰, 방법.
실시 양태 35. 실시 양태 33 또는 34에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치가 55%이며, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치가 30mmHg인 방법.
실시 양태 36. 실시 양태 22-35 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량이 약 5mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 37. 실시 양태 36에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 38. 실시 양태 22-37 중 어느 하나에 있어서, 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 39. 실시 양태 22-38 중 어느 하나에 있어서, 1차 기간은 약 2주인 방법.
실시 양태 40. 실시 양태 22-39 중 어느 하나에 있어서, 2차 기간은 약 2주인 방법.
실시 양태 41. 실시 양태 22-40 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 환자에게 2차 기간 동안 투여되고, 방법은 2차 기간 후 획득한 환자에 대한 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 3차 기간 동안 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 42. 실시 양태 41에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 2차 1일 용량에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 선택하는 단계를 포함하는 방법.
실시 양태 43. 실시 양태 41 또는 42에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 또는 휴식기 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 44. 실시 양태 41 또는 42에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G 및 휴식기 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 45. 실시 양태 41 또는 42에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 46. 실시 양태 41-45 중 어느 하나에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 낮거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 방법.
실시 양태 47. 실시 양태 46에 있어서, 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1의 1차 1일 용량과 동일하거나 더 낮은 경우, 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 방법.
실시 양태 48. 실시 양태 46에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높고 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한, 방법.
실시 양태 49. 실시 양태 46-48 중 어느 하나에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%인 방법.
실시 양태 50. 실시 양태 41-49 중 어느 하나에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 2차 심장초음파도의 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일한, 방법.
실시 양태 51. 실시 양태 41-50 중 어느 하나에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 큰 방법: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우.
실시 양태 52. 실시 양태 50 또는 51에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치가 30mmHg이며, 발살바 후 LVOT-G 역치가 50mmHg인 방법.
실시 양태 53. 실시 양태 41-49 중 어느 하나에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일한 방법: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우.
실시 양태 54. 실시 양태 41-49 및 53 중 어느 하나에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 큰, 방법.
실시 양태 55. 실시 양태 53 또는 54에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치가 55%이며, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치가 30mmHg인 방법.
실시 양태 56. 실시 양태 41-55 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이며, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg 또는 약 15mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 57. 실시 양태 41-56 중 어느 하나에 있어서, 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 58. 실시 양태 41-57 중 어느 하나에 있어서, 3차 기간이 약 2주인 방법.
실시 양태 59. 실시 양태 41-58 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 환자에게 3차 기간 동안 투여되고, 방법은 3차 기간 후 획득한 환자에 대한 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량을 4차 기간 동안 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 60. 실시 양태 59에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 3차 1일 용량에 기초하여, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량을 선택하는 단계를 포함하는 방법.
실시 양태 61. 실시 양태 59 또는 60에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 또는 휴식기 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 62. 실시 양태 59 또는 60에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G 및 휴식기 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 63. 실시 양태 59 또는 60에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 방법.
실시 양태 64. 실시 양태 59-63 중 어느 하나에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 낮거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 방법.
실시 양태 65. 실시 양태 64에 있어서, 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하거나, 더 낮은 경우, 종결되는 방법.
실시 양태 66. 실시 양태 64 또는 65에 있어서,
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 높고 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하거나; 또는
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한, 방법.
실시 양태 67. 실시 양태 64-66 중 어느 하나에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%인 방법.
실시 양태 68. 실시 양태 59-67 중 어느 하나에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 3차 심장초음파도의 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 미만이고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일한 방법.
실시 양태 69. 실시 양태 59-68 중 어느 하나에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 3차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 큰 방법: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 휴식기 LVEOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상이거나, 또는 (2) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우.
실시 양태 70. 실시 양태 68 또는 69에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 소정의 휴식기 LVOT-G 역치가 30mmHg이고, 발살바 후 LVOT-G 역치가 50mmHg인 방법.
실시 양태 71. 실시 양태 59-67 중 어느 하나에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 3차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일한 방법: (1) 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우.
실시 양태 72. 실시 양태 59-67 및 71 중 어느 하나에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 큰 방법.
실시 양태 73. 실시 양태 71 또는 72에 있어서, 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치가 55%이고, 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치가 30mmHg인 방법.
실시 양태 74. 실시 양태 59-73 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량이 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량이 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 또는 약 20mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 75. 실시 양태 59-74 중 어느 하나에 있어서, 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 76. 실시 양태 59-75 중 어느 하나에 있어서, 4차 기간이 약 2주인 방법.
실시 양태 77. 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서,
환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 1차 기간 동안 투여하는 단계; 및
1차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 1차 심장초음파도에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량을 환자에게 2차 기간 동안 투여하거나 또는 환자에 대한 화합물 1의 투여를 종결하는 단계를 포함하고, 여기서
환자에 대한 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우 종결되고;
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도에서 (1) 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우 중 어느 하나에 충족되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하며; 그리고
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 큰, 방법.
실시 양태 78. 실시 양태 77에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 79. 실시 양태 77 또는 78에 있어서, 1차 심장초음파도에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 80. 실시 양태 77-79 중 어느 하나에 있어서, 1차 기간이 약 2주인 방법.
실시 양태 81. 실시 양태 79-80 중 어느 하나에 있어서, 2차 기간이 약 2주인 방법.
실시 양태 82. 실시 양태 77-81 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 2차 기간 동안 환자에게 투여되고, 방법은 2차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 2차 심장초음파도 및 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 3차 기간 동안 투여하거나, 또는 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서
환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하다면 종결되고;
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 낮고;
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도에서, (1) 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우 중 어느 하나가 충족된다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하고;
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상이면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 큰 방법.
실시 양태 83. 실시 양태 82에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 84. 실시 양태 82 또는 83에 있어서, 2차 심장초음파도에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 85. 실시 양태 82-84 중 어느 하나에 있어서, 3차 기간은 약 2주인 방법.
실시 양태 86. 실시 양태 82-85 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 3차 기간 동안 환자에게 투여되고, 방법은 3차 기간 후 획득한 환자에 대한 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하는 3차 심장초음파도 및 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 3차 용량에 기초하여, 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량을 4차 기간 동안 투여하거나 또는 환자에 대한 화합물 1의 투여를 종결하는 단계를 포함하고, 여기서
3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하다면, 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 종결되고;
3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 낮고;
3차 심장초음파도에 대해 (1) 이면성 LVEF가 1차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우 중 어느 하나가 충족된다면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일하고;
3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 2차 소정의 이면성 LVEF 역치를 초과하고 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상이라면, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 큰 방법.
실시 양태 87. 실시 양태 86에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 또는 약 20mg의 화합물 1인 방법.
실시 양태 88. 실시 양태 86 또는 87에 있어서, 3차 심장초음파도에 대해 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 양태 89. 실시 양태 86-88 중 어느 하나에 있어서, 3차 기간은 약 2주인 방법.
실시 양태 90. 실시 양태 77-89 중 어느 하나에 있어서, 1차 소정의 이면성 LVEF 역치는 50%이고, 2차 소정의 이면성 LVEF 역치는 55%이며, 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치는 30mmHg인 방법.
실시 양태 91. 실시 양태 1-90 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 환자는 (i) 휴식기 LVOT-G ≥50mmHg; 또는 (ii) 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 <50mmHg와 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg를 가지는 방법.
실시 양태 92. 실시 양태 1-91 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 환자는 좌심실 박출률(LVEF) ≥60%를 가지는 방법.
실시 양태 93. 실시 양태 1-92 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 환자에게 디소피라미드가 투여되지 않는 방법.
실시 양태 94. 실시 양태 1-92 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 환자에게 디소피라미드가 투여되는 방법.
실시 양태 95. 실시 양태 1-92 중 어느 하나에 있어서, 환자가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 전 4주 이내에 음성 근수축 활성을 갖는 디소피라미드 또는 항부정맥제로 치료된 적이 없는 방법.
실시 양태 96. 실시 양태 1-94 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료되는 동안 환자에게 항부정맥제가 투여되는 방법.
실시 양태 97. 실시 양태 1-96 중 어느 하나에 있어서, 환자가 CYP2D6 저효율 대사자인 방법.
실시 양태 98. 실시 양태 1-97 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여될 때 환자는 금식 중인 방법.
실시 양태 99. 실시 양태 1-97 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여될 때 환자는 급식되고 있는 방법.
실시 양태 100. 실시 양태 1-99 중 어느 하나에 있어서, 환자의 혈액 샘플을 채취하는 것을 포함하지 않는 방법.
실시 양태 101. 실시 양태 1-100 중 어느 하나에 있어서, 환자의 혈액 샘플을 분석하는 것을 포함하지 않는 방법.
실시 양태 102. 실시 양태 1-101 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 환자에게 베타-차단제가 투여되는 방법.
실시 양태 103. 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법.
실시 양태 104. 실시 양태 1-103 중 어느 하나에 있어서, 다음 중 하나 이상을 초래하는 방법: 승모판 역류의 개선, 심장 이완의 개선, 유익한 심장 재형성, 역 심장 재형성, 유익한 심장 구조 재형성, 유익한 심장 기능 재형성, 불리한 심장 재형성의 역전, 평균 좌심실 질량 지수(LVMI) 감소, 좌심실(LV) 충만압 개선, 좌심방 용적 지수(LAVI) 감소, 승모판엽의 수축기 전방 운동의 범주별 평가 감소, 승모판엽의 수축기 전방 운동 감소, 편심 승모판 역류의 빈도 감소, 승모판 역류 감소, 측면 E/e' 감소, 측면 E/E 감소, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP) 감소 및 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP) 감소.
실시 양태 105. 실시 양태 1-103 중 어느 하나에 있어서, 방법이 다음 중 하나 이상을 초래하는 방법: 심폐 운동 테스트(CPET)에 의한 최고 산소 섭취량(pVO2)의 개선, 캔자스시티 심근병증 설문지 임상 요약 점수(KCCQ-CSS)의 개선, NYHA 기능 분류에 있어서 하나 이상의 클래스(들)의 개선, 발살바 후 좌심실 유출로 구배(LVOT-G)의 개선, 및 CPET 동안 총 작업량의 개선.
실시 양태 106. 실시 양태 105에 있어서, 기준선으로부터 ≥1.5 mL/kg/min의 pVO2의 변화 및 하나 이상의 클래스(들)만큼 NYHA 기능 클래스의 개선을 초래하는 방법.
실시 양태 107. 실시 양태 105에 있어서, 기준선으로부터 ≥3.0 mL/kg/min의 pVO2의 변화를 초래하고 NYHA 기능 클래스의 악화를 초래하지 않는 방법.
실시 양태 108. 실시 양태 105에 있어서, KCCQ-CSS의 5점 이상의 개선을 초래하는 방법.
실시 양태 109. 실시 양태 105에 있어서, 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg 및 NYHA 기능 클래스 I을 초래하는 방법.
실시 양태 110. 실시 양태 105에 있어서, 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg 및 하나 이상의 클래스(들)만큼 NYHA 기능 클래스(들)의 개선을 초래하는 방법.
실시 양태 111. 실시 양태 104-110 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 치료 결과가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 112. 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM) 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키고, 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 방법.
실시 양태 113. 실시 양태 112에 있어서, 30mmHg 미만으로 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)의 감소 및 50mmHg 미만으로 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)의 감소가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 114. 실시 양태 113에 있어서, 30mmHg 미만으로 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)의 감소 및 50mmHg 미만으로 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)의 감소가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 2주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 115. 실시 양태 112-114 중 어느 하나에 있어서, 휴식기 LVOT-G 및 발살바 후 LVOT-G의 감소가 적어도 10주의 치료 동안 지속되는 방법.
실시 양태 116. 실시 양태 112-114 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자에게 투여된 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택되는 방법.
실시 양태 117. 실시 양태 116에 있어서, 용량이 치료 과정 동안 1회 적정되는 방법.
실시 양태 118. 실시 양태 116에 있어서, 용량이 치료 과정 동안 2회 이상 적정되는 방법.
실시 양태 119. 실시 양태 116-118 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량의 양이 적정되기 전에 약 2주 동안 환자에게 1일 용량이 일정한 양으로 투여되는 방법.
실시 양태 120. 실시 양태 116-118 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5mg 내지 약 30mg의 1일 용량으로 투여되는 방법.
실시 양태 121. 실시 양태 120에 있어서, 1일 용량이 약 5mg인 방법.
실시 양태 122. 실시 양태 120에 있어서, 1일 용량이 약 10mg인 방법.
실시 양태 123. 실시 양태 120에 있어서, 1일 용량이 약 15mg인 방법.
실시 양태 124. 실시 양태 120에 있어서, 1일 용량이 약 20mg인 방법.
실시 양태 125. 실시 양태 120에 있어서, 1일 용량이 약 30mg인 방법.
실시 양태 126. 실시 양태 116-125 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 매일 단일 용량으로서 투여되는 방법.
실시 양태 127. 실시 양태 116-125 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 2회의 분할 용량으로 투여되는 방법.
실시 양태 128. 실시 양태 116-127 중 어느 하나에 있어서, 휴식기 LVOT-G 및 발살바 후 LVOT-G의 감소가 용량 적정의 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 달하는 방법.
실시 양태 129. 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 적어도 50mmHg의 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 가지는 방법.
실시 양태 130. 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 적어도 30mmHg 및 50mmHg 미만의 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G) 및 적어도 50mmHg의 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 가지는 방법.
실시 양태 131. 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 중격 축소 요법(SRT)에 적격인 방법.
실시 양태 132. 실시 양태 131에 있어서, 환자의 중격 축소 요법의 필요성을 배제하는 방법.
실시 양태 133. 실시 양태 131 또는 132에 있어서, 중격 축소 요법이 근육절제술인 방법.
실시 양태 134. 실시 양태 131 또는 132에 있어서, 중격 축소 요법이 알코올 중격 절제술인 방법.
실시 양태 135. 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 심부전 증상이 있는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, NYHA 분류에 의해 평가된 바와 같이 심부전 증상의 감소를 초래하는 방법.
실시 양태 136. 실시 양태 135에 있어서, 환자를 NYHA 클래스 III에서 클래스 II 또는 클래스 I로 전환시키는 방법.
실시 양태 137. 실시 양태 135에 있어서, 환자를 NYHA 클래스 II에서 클래스 I로 전환시키는 방법.
실시 양태 138. 실시 양태 135에 있어서, 환자를 NYHA 클래스 III에서 클래스 I로 전환시키는 방법.
실시 양태 139. 실시 양태 135에 있어서, 환자를 NYHA 클래스 III에서 클래스 II로 전환시키는 방법.
실시 양태 140. 실시 양태 135-139 중 어느 하나에 있어서, 심부전 증상의 감소가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 141. 실시 양태 135에 있어서, 환자에서 적어도 1 단계의 NYHA 클래스만큼 개선을 초래하는 방법.
실시 양태 142. 실시 양태 141에 있어서, 1 단계의 NYHA 클래스 개선을 초래하는 방법.
실시 양태 143. 실시 양태 141에 있어서, 2 단계의 NYHA 클래스 개선을 초래하는 방법.
실시 양태 144. 실시 양태 135-143 중 어느 하나에 있어서, 심부전 증상의 감소가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료를 개시한 후 10주 이내에 발생하는 방법.
실시 양태 145. 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시키는 방법.
실시 양태 146. 실시 양태 145에 있어서, 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 갖고 있는 방법.
실시 양태 147. 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 심장 트로포닌 I 수준을 감소시키는 방법.
실시 양태 148. 실시 양태 147에 있어서, 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 갖고 있는 방법.
실시 양태 149. 실시 양태 129-148 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자에게 투여되는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택되는 방법.
실시 양태 150. 실시 양태 149에 있어서, 용량이 치료 과정 동안 1회 적정되는 방법.
실시 양태 151. 실시 양태 149에 있어서, 용량이 치료 과정 동안 2회 이상 적정되는 방법.
실시 양태 152. 실시 양태 149-151 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량의 양이 적정되기 전에 약 2주 동안 환자에게 1일 용량이 일정한 양으로 투여되는 방법.
실시 양태 153. 실시 양태 149-152 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5mg 내지 약 30mg의 1일 용량으로 투여되는 방법.
실시 양태 154. 실시 양태 153에 있어서, 1일 용량이 약 5mg인 방법.
실시 양태 155. 실시 양태 153에 있어서, 1일 용량이 약 10mg인 방법.
실시 양태 156. 실시 양태 153에 있어서, 1일 용량이 약 15mg인 방법.
실시 양태 157. 실시 양태 153에 있어서, 1일 용량이 약 20mg인 방법.
실시 양태 158. 실시 양태 153에 있어서, 1일 용량이 약 30mg인 방법.
실시 양태 159. 실시 양태 154-158 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 매일 단일 용량으로서 투여되는 방법.
실시 양태 160. 실시 양태 154-158 중 어느 하나에 있어서, 1일 용량이 2회의 분할 용량으로 투여되는 방법.
실시 양태 161. 실시 양태 1-160 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 개시되는 경우, 환자가 NYHA 클래스 III으로서 분류되는 방법.
실시 양태 162. 실시 양태 1-160 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 개시되는 경우, 환자가 NYHA 클래스 II로서 분류되는 방법.
실시 양태 163. 실시 양태 1-162 중 어느 하나에 있어서, 환자의 좌심실 벽 스트레스를 감소시키는 방법.
실시 양태 164. 실시 양태 1-163 중 어느 하나에 있어서, 환자의 심근 손상을 감소시키는 방법.
실시 양태 165. 실시 양태 1-164 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 적어도 6개월 동안 지속적인 효과를 가지는 방법.
실시 양태 166. 실시 양태 1-164 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 적어도 5년 동안 지속적인 효과를 갖는 방법.
실시 양태 167. 실시 양태 1-164 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 적어도 10주, 12주, 1년, 2년, 3년, 또는 4년 동안 지속적인 효과를 갖는 방법.
실시 양태 168. 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 좌심실 벽 스트레스를 감소시키는 방법으로서, 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 갖고 있는 방법.
실시 양태 169. 실시 양태 168에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자에게 투여되는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택되는 방법.
실시예
본 출원은 본 출원의 예시적인 실시 양태로서 제공되는 다음의 비제한적인 실시예를 참고로 하여 더 잘 이해될 수 있다. 다음 실시예는 실시 양태를 더 완전하게 예시하기 위해 제시된 것이며, 결코 본 출원의 넓은 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 본 출원의 특정 실시 양태가 본원에 제시되고 설명되었지만, 그러한 실시 양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 명백할 것이다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 수많은 변형, 변화 및 대체가 본 기술분야의 기술자에게 떠오를 수 있다. 본원에 기술된 실시 양태에 대한 다양한 대안은 본원에 기술된 방법을 실행하는데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예 1
아피캄텐(CK-274로도 지칭됨)에 대한 이러한 최초의 인간 연구는 음식 또는 CYP2D6 저효율 대사자(CYP2D6-PM) 표현형의 효과를 포함하여 이의 안전성, 약동학 및 약력학 프로파일을 평가하기 위해 수행했다. 선택적 심장 미오신 저해제인 아피캄텐은 시험관 내 및 생체 내에서 전임상적으로 좌심실 수축력의 측정값을 감소시켰고, 따라서 비대성 심근병증의 관리에 대한 치료 가능성을 가질 수 있다. 이 1상, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구에 18 내지 55세의 건강한 성인을 등록시켜 아피캄텐 또는 위약을 단일 상승 용량 또는 다중 상승 용량(14일 또는 17일)으로 투여받도록 했다. 표준 안전성 및 약동학 평가 외에도, 심장초음파검사를 통해 약력학 효과를 평가했다. 이 연구에는 102명의 참가자(단일 용량 57명, 다중 용량 24명, CYP2D6-PM 9명, 음식 효과 코호트 12명)이 등록되었다. 아피캄텐 50mg 이하의 단일 용량 및 10mg 이하의 다중 용량에서 유해 사례는 일반적으로 경미했으며 위약보다 더 자주 발생하지 않았다. 단일 상승 용량 코호트에서, 아피캄텐의 혈장 농도는 용량 비례 방식으로 증가했다; 아피캄텐의 반감기는 75 내지 85시간이었다. 음식 또는 CYP2D6-PM 표현형은 둘 모두가 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다. 50-mg 단일 용량 시, 평균 좌심실 박출률(LVEF)은 기준선보다 5.5% 감소했다(p=0.0001). 다중 용량 시, 1일 1회 아피캄텐 10mg을 14일 동안 투여한 후 LVEF의 평균 5.0% 감소가 관찰되었다. 아피캄텐은 평가된 용량에서 안전하고 내약성이 좋은 것으로 나타난다. LVEF에 대한 약력학적 효과가 입증되어 아피캄텐에 대한 추가 임상 조사에 대해 뒷받침한다.
방법
연구 개요 및 윤리. 이 연구에서는 무작위, 위약 대조, 단일 상승 용량(SAD) 및 다중 상승 용량(MAD) 설계를 사용했다(도 2). 이 연구는 최대 허용 용량을 식별하기 위해 설계한 것이 아니라 오히려 좌심실 박출률(LVEF)이 기준선으로부터 5% 내지 15% 범위의 절대적인 감소(예컨대, 70%의 기준선 LVEF 값이 55% 내지 65% 사이로 감소함)를 제공하는 것으로서 정의되는, 약리학적 활성 용량 범위를 식별하기 위한 것이었다. 이 범위가 달성되었거나, 또는 허용되지 않는 용량이 식별된 경우 중 더 빠른 경우에 용량 증량이 종료되어야 했다.
참가자 및 치료. 본 연구에 적격이기 위해, 참가자는 체질량지수가 18.0 내지 32.0 kg/m2이고, 정상 심전도(ECG) 및 임상 실험 값을 갖거나, 또는 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 간주되는 가벼운 이상만을 가진 18세 내지 55세의 건강한 성인이어야 했다. 또한, 참가자는 정상 심장 구조 및 기능을 갖고, LVEF가 1차 4개의 SAD 코호트의 경우에는 ≥60%, 후속 SAD 코호트, 모든 MAD 코호트 및 음식-효과 코호트의 경우에는 ≥65%, CYP2D6-PM 코호트의 경우에는 ≥55%이어야 했다. 연구 전에 참가자들은 14일 이내에 임의의 처방약, 7일 이내에 일반의약품(아세트아미노펜 제외), 또는 3개월 이내에 담배나 니코틴을 사용할 수 없도록 했다; 또한 연구 체크인 전 48시간 이내에 알코올, 카페인 또는 자몽을 섭취하지 않도록 했다.
무작위 배정 일정은 각 코호트 및 치료 기간에 대해 중앙에서 만들었다. 모든 코호트에서, 아피캄텐 또는 상응하는 위약은 약 240ml의 물과 함께 캡슐 내 과립 형태로 투여되었다. 연구 약물은 음식 효과 코호트에서 급식 기간 동안을 제외하고, 밤새 금식 후에 투여되었다.
단일 상승 용량(SAD) 코호트. 연구의 SAD 부분에서는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 순차적, 증량-용량 설계를 사용했으며, 여기서 참가자는 연구 약물의 단일 상승 경구 용량을 투여받았다. 7개 코호트에게 순차적으로 투여되었다(도 2). 각 코호트 내 8명의 참가자 중 처음 2명은 아피캄텐 또는 위약에 무작위로 배정(1:1)되었고, 그 다음 나머지 그룹에게 투여하기 전에 최소 2일 동안 추적관찰했다. 나머지 6명의 참가자는 아피캄텐 단일 경구 용량(1, 3, 10, 25, 40, 50 또는 75mg) 또는 위약을 투여받도록 무작위로 배정되었다(5:1).
아피캄텐의 초기 용량은 이전 동물 연구에 기초한 미국 식품의약국 지침의 기준을 사용하고 10배 이상의 안전 마진을 사용하여 선택했다. LVEF를 5% 내지 15% 감소시키는 약리학적 활성 용량 범위 또는 비-내약 용량 중 어느 것이 먼저 발생하든지 간에 결과가 식별되면 용량 증량은 종료될 것이다.
SAD 코호트 및 이하에 기술되는 MAD 코호트에서 용량 증량에 관한 권장 사항은 치료 조사자(치료 그룹에 대해 알지 못함)에 의해 이루어졌으며, 용량을 알고 있는 용량 수준 검토 위원회(DLRC)에 의해 승인되거나 승인되지 않았다. 6명 이상의 참가자가 치료받고 임상, 실험실, ECG 및 원격 측정 데이터의 수집, 및 최대 혈장 약물 농도(Cmax) 시점에 LV 기능을 평가하는 데 적합한 심장초음파도를 포함하여 3일 이상 추적관찰되었을 때 결정이 이루어졌다. 증량 기준에는 용량 그룹 내 2명 이하의 참가자가 LVEF를 <50%으로 발달시켰고 LVEF를 <45%으로 발달시킨 개체가 없음을 포함했다. 용량 증량 기준은 다음과 같다: (1) 연구 약물과 관련된 심각한 심장 유해 사례가 지속되는 개체가 없음; (2) 연구 약물과 관련이 있는 것으로 보이는 동일한 기관계에서 유사한 비심장의 심각한 유해 사례를 겪은 개체가 2명도 안됨; (3) 아피캄텐으로 치료 시 마지막 용량전 값(용량 수준 검토 위원회[DLRC]에서 결정)과 비교하여 >15%의 좌심실 박출률(LVEF)의 감소를 겪은 개체가 2명도 안됨; (4) LVEF <45%을 발생시킨 개체가 없음(DLRC 및 치료 조사자가 연구 약물과 관련이 없다고 결정하지 않는 한); 및 (5) 치료 조사자와 DLRC 모두가 임상적 판단에 따라 증량 및 다음 수준의 용량을 승인함.
다중 상승 용량(MAD) 코호트. MAD 코호트도 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 순차 설계를 사용했다. MAD 코호트에 대한 등록은 SAD 코호트에서 내약성이 좋고 관찰된 PD 효과와 연관된 단일 경구 용량이 식별되었을 때 시작했다. 3개의 MAD 코호트 각각에는 8명의 참가자가 포함되었으며, 아피카템 또는 위약에 무작위로 배정했다(6:2). 참가자들은 14일(5 또는 10mg의 아피캄텐 대 위약을 비교하는 코호트) 또는 17일(7.5mg의 아피캄텐 대 위약을 비교하는 코호트) 동안 매일 1회 연구 약물의 경구 용량을 투여받았다.
CYP2D6 저효율 대사자 코호트. 아피캄텐의 PK 특성에 대한 CYP2D6 유전자 변이체의 잠재적 영향을 평가하기 위해 별도의 코호트를 등록시켰다. CYP2D6 유전자는 가장 광범위하게 특성화된 다형성 약물 대사 효소로서 기술된 시토크롬 P450 2D6 효소를 암호화하며, 이전의 시험관내 연구에서는 CYP2D6이 아피캄텐의 잠재적 대사 효소로서 연루되었다.
CYP2D6 유전자형은 모든 연구 참가자에서 스크리닝 시에 결정되었다; CYP2D6-PM으로서 식별된 참가자는 SAD 및 MAD 코호트에서 배제했고, 하지만 CYP2D6-PM 코호트에는 참여시켰다. SAD 25-mg 코호트 후 CYP2D6-PM 코호트의 최초 개체에게 투약되었다(도 2). 각 참가자는 단일 용량의 아피캄텐(10mg) 또는 위약을 투여받았다. 치료를 받은 최초 2명의 참가자로 이루어진 감시 투약 그룹과 함께 9명의 참가자가 무작위 배정되었다(7:2).
음식-효과 코호트. 아피캄텐의 PK에 대한 음식 효과를 평가하기 위해 마지막 SAD 코호트가 완료된 후, 8~12명의 참가자 등록이 계획된 별도의 코호트를 등록시켰다. 공개 표지, 2방향 교차 설계에서 참가자는 ≥14일 간격으로 10mg의 아피캄텐을 2회 단일 용량으로 투여받았다. 참가자들은 금식/급식 또는 급식/금식의 2가지 순서 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정했다. 금식 기간에는 밤새 금식 후 아피캄텐을 투여했고; 급식 기간에는 고지방 아침 식사 시작 후 30분 후에 아피캄텐을 투여했다.
평가
안전성 및 내약성. 안전성은 유해 사례(AE) 발생률 및 LVEF 감소 발생률로 평가했다. 치료 후 발생한 AE(TEAE)는 연구 약물 투여 후 시작되거나 증가된 AE로 정의되었다. 모든 AE는 규제 활동에 대한 의학 사전 버전 21.1을 사용하여 코딩되었으며 AE에 대한 국립 암 연구소 공통 용어 기준(버전 4.03)을 사용하여 5점 심각도 스케일로 등급을 매겼다. 각 AE는 치료 조사자에 의해 연구 약물과 관련이 있거나 관련이 없는 것으로 판단되었다. 모든 코호트에서 정기적인 간격으로 임상 실험실 테스트가 수득되었다.
안전성 모니터링을 위해, 모든 코호트의 참가자는 주기적 심장초음파 검사를 받았고, 이는 심장전문의에 의해 평가되었다. SAD 및 MAD 코호트에서, 심장초음파도는 또한 이하에 기술되는 바와 같이 PD 평가를 위한 심장초음파검사 핵심 실험실에 의해서도 검토되었다. 또한 모든 코호트의 참가자는 홀터(Holter) 모니터를 사용하는 연속 12-리드 ECG 기록을 사용하여 모니터링했다. 안전성 모니터링을 위해 단일 12-리드 ECG는 스크리닝 시, 투약 전, 및 추적관찰 전반에 걸쳐 주기적으로 추출하고, 조사자에 의해 해석되었다. SAD, MAD 및 CYP2D6-PM 코호트에서 심장역학 ECG(3반복 10초, 12-리드 ECG 기록)는 해당 PK 혈액 이전에 수득되었고, ECG 간격은 자격을 갖춘 판독자에 의해 정량화되었다.
약동학적 분석. 모든 연구 그룹에 대해, PK 평가를 위한 혈액 샘플은 투약 전, 1일차에 매일 최대 12회, 및 연구 기간 내내 일정한 간격으로 수득했다. 혈액 샘플은 다음 일정에 따라 수집했다: SAD 코호트: 1일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간 및 216시간. MAD 코호트(14일 투약): 1일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간; 2일, 4일, 5일, 6일 및 9일차: 투약 전(1일, 3일, 4일, 5일 및 8일차에 투약 후 최저 샘플에 해당) 및 투약 후 1.5시간; 3일, 7일, 8일, 10일, 11일, 12일 및 13일차: 투약 전(2일, 6일, 7일, 9일, 10일, 11일 및 12일차에 투약 후 최저 샘플에 해당); 14일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 및 168시간. MAD 코호트(17일 투약): 1일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간; 2일, 4일, 5일, 6일 및 9일차: 투약 전(1, 3, 4, 5 및 8일째 투약 후 최저 샘플에 해당) 및 투약 후 1.5시간; 3일, 7일, 8일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일 및 16일차: 투약 전(2일, 6일, 7일, 9일, 10일, 11일 및 12일에 투약 후 최저 샘플에 해당); 17일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 5시간, 7시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 및 168시간. CYPD6-PM 코호트: 1일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 216시간, 312시간 및 552시간. 음식-효과 코호트: 1일차: 투약 전 및 투약 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 144시간 및 216시간. 표준 비구획 방법을 사용하여 Phoenix® WinNonlin® 버전 7.0을 사용하여 PK 매개변수를 계산했다; 실제 샘플 수집 시간이 활용되었다.
아피캄텐의 혈장 농도는 Celerion(네브라스카주 링컨)에서 정확성, 정밀성, 선형성, 감도 및 특이성에 대해 검증된 고성능 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석 방법을 활용하여 측정했다. 아피캄텐의 분석 범위(정량 하한~상한)는 1.00 내지 500 ng/ml였다.
심장초음파 검사. LVEF의 PD 평가를 위해 SAD 및 MAD 코호트에 대한 심장초음파도는 심장초음파검사 핵심 실험실에서 해석되었고 모든 데이터 분석 및 용량 수준 검토 결정에 사용된 한편, 안전성 모니터링을 위해 심장초음파도의 즉시 국소 해석을 수행했다. 1mg, 3mg 또는 10mg의 아피캄텐을 투여받은 SAD 코호트에서 심장초음파검사는 -1일에, 1일차 투약 전에, 그리고 투약 후 1.5시간, 4시간 및 24시간째에 수득했다. 25mg, 40mg, 50mg 또는 75mg의 아피캄텐을 투여받은 SAD 코호트의 경우, 심장초음파도는 -1일에, 투약 전 1일차에, 그리고 투약 후 1.5시간, 6시간 및 24시간째에 수득했다. 3일차(투여 후 48시간)에 심장초음파도는 조사자가 결정한 바와 같이, 24시간 LVEF가 기준선 근처 또는 그 이상으로 복귀되지 않는 경우에만 수득했다. MAD 코호트에서 심장초음파도는 -1일차, 투약 전 1일차에, 2일, 4일, 9일차에 투약 후 1.5시간째에, 그리고 14일차(5mg 및 10mg 코호트의 경우) 또는 17일차(7.5mg 코호트의 경우)에 1.5시간, 24시간 및 72시간째에 수득했다. 참가자의 이전 LVEF가 조사자에 의해 결정된 바와 같이, 기준선 근처 또는 그 이상이 아닌 경우에만 마지막 투약 후 3일째(17일 또는 20일)에 심장초음파도를 수득했다.
통계 분석. 이 연구를 위해 선택된 샘플 크기는 유사한 본성의 다른 최초의 인간 시험의 PK 연구에 의해 설정된 선례를 기반으로 했으며 검정력 계산을 기반으로 하지 않았다. 연구 약물(아피캄텐 또는 위약)을 1회 용량 이상 투여받은 모든 참가자는 안전성 분석에 포함되었다. 연구 약물을 1회 용량 이상 투여받았고 1개 이상의 평가 가능한 PK 혈장 프로파일을 갖는 모든 참가자는 PK 분석 세트에 포함되었다.
PK 분석은 단일 용량 동역학, 다중 용량(정상 상태) 동역학, 아피캄텐의 흡수 및 제거에 대한 CYP2D6 표현형의 영향, 및 아피캄텐의 흡수 및 제거에 대한 음식의 영향을 평가하기 위한 것이었다. SAD 코호트의 경우, 아피캄텐의 용량 비례성은 1일차에 검정력 모델을 사용하여 평가했다. MAD 코호트의 경우에는 1일차 및 14일차 또는 17일차에 검정력 모델을 사용하여 용량 비례성을 평가했다. 약물의 용량 비례성을 평가하는 경우, 검정력 모델 통계 분석(예를 들어, 양면 95% 신뢰구간[CI]의 기울기 추정치 및 폭), 약물의 PK에 특이적인 정성 평가 및 임상 관련성으로부터 파생되는 결과와 같은 여러 가지 고려 사항을 감안했다. SAD 코호트의 경우 용량 비례성을 평가하는 데 사용된 매개변수는 시간 0부터 마지막 측정 가능한 농도의 시간(AUClast)까지의 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC), 시간 0부터 무한대까지 외삽된 AUC(AUCinf), 및 시간 0부터 24시간까지의 AUC(AUC24), 및 최대 혈장 농도(Cmax)였다. MAD 코호트의 경우, 매개변수는 1일차의 AUC24 및 Cmax, 및 14일 또는 17일차 투약 기간의 마지막까지의 AUC(AUCtau) 및 Cmax였다. ln-변환된 PK 매개변수 및 ln-변환된 용량 사이의 통계적 선형 관계는 2차(ln 용량)2 및 3차(ln 용량)3 효과를 포함시킴으로써 검증되었다. 통계적 선형 관계는 5% 유의 수준을 사용하여 2차 및 3차 효과가 통계적으로 유의미하지 않은 경우 또는 효과는 통계적으로 유의미하지만 임상적으로 관련이 없을 정도로 작은 규모인 경우에 확립되었다. 용량 비례 분석은 SAS® PROC MIXED를 사용하여 수행했다. 통계적 선형 관계가 표시되고 기울기 추정 매개변수 주변의 양면 95% CI가 용량 의존 매개변수에 대해 1의 값을 포함했다면, 이후 용량 비례성이 확립되었다.
MAD 코호트에서, Helmert 대비를 사용하여 ln-변환된 혈장 최저 농도(Ctrough) 값에 대해 아피캄텐의 정상 상태 분석을 수행했다. 분산 분석(ANOVA) 모델은 각 용량 수준에 대해 별도로 수행했다; 일수는 고정 효과로서 포함되었다. Helmert 대비는 각 시점이 후속 시점의 평균과 비교되도록 개발되었다. 후속 시점에서 통계적 차이(알파 = 5%, 양면)가 관찰되지 않은 시점에서 정상 상태가 확립되었다.
≥1회 용량의 연구 약물을 투여받고 ≥1회 투약 전 및 ≥1회 투약 후 심장초음파검사 측정을 받은 모든 참가자는 PD 분석 세트에 포함되었다. 기술적 분석에는 기준선 대비 LVEF의 절대 감소 및 범주형 LVEF 반응(기준선에서 LVEF가 ≥5%, ≥10%, 및 >15%의 감소를 갖는 참가자의 비율 및 LVEF가 <50% 및 <45%인 참가자의 비율)이 포함되었다. 심장초음파검사 매개변수의 기술적 통계는 SAS® 버전 9.3 이상을 사용하여 생성되었다.
용량 반응 분석은 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 수행하여 최소 제곱 평균 차이(아피캄텐 - 위약)를 식별했다. SAD 및 MAD 코호트에서 심장초음파검사 매개변수에 대한 약물 용량의 영향을 분석하기 위해, 반복 측정 공분산 분석(ANCOVA)을 위한 선형 혼합 모델을 사용하는 PD 분석 세트에 대한 추론 분석을 수행했다. ANCOVA는 기준값을 공변량으로 사용하고 치료, 시점 및 치료 시점별 상호 작용을 고정 효과로서 포함하고 기준치로부터의 변화를 종속 변수로서 사용했다. 비구조화 분산-공분산 구조가 사용되었고, 모델은 시점 반복 측정을 설명했다. ANCOVA 분석은 각 연구 부분 및 각 PD 매개변수에 대해 별도로 수행했다. 최소 제곱 평균, 최소 제곱 평균의 차이(활성제 - 위약), 및 연관된 양면 95% CI가 각 비교마다 제시되었다.
ANCOVA를 사용하여 농도 'bin' 및 노출-반응 분석도 수행했다. 모든 비교 분석에는 SAS® PROC MIXED가 사용되었다. PK/PD 분석 세트에서 참가자에 대한 아피캄텐 농도와 LVEF 사이의 관계를 평가하기 위해 SAD 및 MAD 코호트에서 추가적인 추론 분석을 수행했다. 농도 bin ANCOVA는 농도 bin 그룹을 고정 효과로 사용하고, 기준선 PD 매개변수를 공변량으로 사용하고, 기준선으로부터의 변화를 종속 변수로 사용하며, 반복 측정값에 대해 조정하기 위해 무작위 절편을 사용한 반복 측정값 분석에 대해 선형 혼합 모델을 사용하여 수행했다. 비구조화 분산-공분산 구조가 사용되었다. 아피캄텐의 혈장 농도는 일치하는 PD 매개변수와 쌍을 이루었다. ANCOVA는 각 bin 대 수집된 위약 그룹 간의 PD 매개변수의 변화를 비교했다. 각 비교에 대해 최소 제곱 평균, 최소 제곱 평균의 차이(bin 그룹 - 위약) 및 연관된 양면 95% CI가 제시되었다. ANCOVA 분석은 각 연구 부분에 대해 별도로 수행되었다. PK 데이터와 PD 측정값이 모두 이용 가능한 모든 시점에 대해, 시점은 분석을 위해 수집되었다. 연구의 각 부분에서, 시간-매칭된 PD 데이터를 갖는 아피캄텐 농도를 수집하고, 증가 차순으로 분류했다. 그런 다음, 데이터를 최소부터 최대까지 5개의 관찰 그룹('bin')으로 나누었으며, 각 그룹은 데이터 점의 20%를 구성한다. 각 bin은 별도의 그룹으로서 처리되었다. 농도 bin은 아피캄텐 치료에 대한 모든 시점에서의 농도 수집물에 기초한 5개 bin 그룹 및 위약 그룹으로 구성되었다.
그 다음, 노출-반응 경향을 추정하기 위해 연속 변수로서 농도를 사용하여 상기 분석을 반복했다. ANCOVA에는 무작위 절편 효과 및 무작위 농도 효과가 모두 추가되었다. 각 연구 부분에 대해 상응하는 양면 95% CI를 갖는 농도 기울기의 추정치, 및 ANCOVA 분석이 제시되었다.
PK 데이터와 PD 측정치가 모두 사용가능한 모든 시점에 대해 분석을 위해한 시점을 수집했다. 다중도 조정 없이 통계적 비교를 위해 5%의 명목 유의 수준을 사용했다.
결과
연구 집단. 총 102명의 참가자가 등록되었다: SAD 코호트 57명, MAD 코호트 24명, CYP2D6-PM 코호트 9명, 음식 효과 코호트 12명. 모든 참가자가 연구를 완료했다. 코호트 전체의 평균 연령은 32세 내지 40세 사이였으며, 참가자의 대다수는 남성이었다(표 1).
SAD 코호트의 경우, 1mg과 25mg 사이에서 용량 증량을 금지하는 안전성 문제는 없었다. 다음 계획된 용량(50mg)에서 참가자 1명은 투약 후 LVEF가 <50%(46.2%)이었고; 그러나 이는 용량 증량 종료 규칙을 충족하지 못했고 75mg 코호트가 시작되었다. 75mg 코호트에서 감시 참가자는 투약 후 LVEF가 <45%이었다; 결과적으로, 더 이상의 참가자에게 75mg을 투약하지 않았다. 그 결과, 50mg 그룹이 확장되었고, 이 코호트에서 5명의 추가 참가자에게 투약되었다. 확장 후 50mg 용량 그룹의 참가자 1명은 LVEF <45%를 겪었고, 이 역시 >15% 감소였다. 따라서, 더 이상의 참가자에게 ≥50mg의 용량을 투약하지 않았다. DLRC는 최종 단일 용량 코호트에 적절한 용량이 40mg이라고 결정했다.
1-mg 내지 25-mg SAD 코호트의 결과에 따라, 1차 MAD 코호트는 14일 동안 1일 1회 5mg의 아피캄텐으로 시작했다. 안전성 문제가 없었고, 다음 코호트는 14일 동안 1일 1회 10mg으로 시작했다. 이 코호트에서 2명의 참가자는 심장초음파검사 결과에 기초한 종료 기준을 충족했다. DLRC는 정상 상태에서 PK를 더 잘 특성화하기 위해 다음 치료 수준이 7.5mg이어야 한다고 결정했다; 따라서, 투약 마지막 날까지 PK가 정상 상태에 도달하도록 하기 위해 투약 기간을 14일에서 17일로 연장했다.
안전성 및 내약성. 심각한 AE는 없었고, AE로 인해 연구를 중지한 참가자는 없었다. 관찰된 TEAE는 일반적으로 경미했으며(등급 1) 단일 용량 및 다중 용량 투여 모두에서 위약보다 아피캄텐에 의해 더 자주 발생하지는 않았다(표 2 및 표 3). 전반적으로, 가장 흔한 TEAE는 SAD 및 MAD 코호트 모두에서 두통이었다(표 2 및 표 3).
연구 심장초음파도 전문가 평가에 기초한, <45% 감소된 박출률의 심장초음파도 관련 AE는 3명의 참가자인 SAD 40-mg, 50-mg 및 75-mg 코호트에서 각각 1명씩 보고되었다(표 4). 모두 등급 1이었고, 모두 다음 심장초음파도 평가에서 해소되었다(2.5 내지 4.6시간 이내). 75mg의 아피캄텐을 투여받은 단일 참가자는 투약 후 1.5시간째에 34.6%의 LVEF를 보였으며, 이는 31.5%의 LVEF의 감소였으며 상기에서 논의한 바와 같이, 연구의 SAD 부분에서 용량의 증량을 끝내도록 했다. 2.5시간 후 다음 평가에서 LVEF는 51.9%로 회복되었다. MAD, CYP2D6-PM 또는 음식 효과 코호트에서는 <45% 박출률 감소의 AE가 보고되지 않았다.
모든 코호트에서 평가된 시점의 평균 안전성 ECG 매개변수는 정상 한계 내였다. 어떤 매개변수도 임상적으로 주목할만한 기준선으로부터의 변화가 관찰되지 않았다. 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격은 기준선 또는 투약 간격 동안의 임의의 평가에서 450ms를 초과하지 않았고, 단 기준선 QTcF가 440ms 이상이고 QTcF 값이 각각 3ms 및 13ms만큼 증가한 2명의 개체는 예외였다. 모든 코호트에서 QTcF 간격의 >30ms 증가는 없었고, QTcF 간격이 5일차에 33ms만큼 증가한 SAD 위약 그룹(427ms 대 기준선 값 394ms)의 1명의 참가자는 예외였다. 심장역동학 평가에서 ECG 매개변수의 범주별 분석에서는 심장 안전성 문제가 나타나지 않았고, 아피캄텐의 단일 또는 다중 투약 후, 양성 QT 효과의 증거는 없었다.
모든 활력 징후는 투약 후 시점에서 정상 한계 내에 있었다. 연구 기간 동안 임상적으로 유의미한 혈청 화학, 혈액학 또는 소변검사 소견은 관찰되지 않았다.
약동학
단일 용량 동역학. 혈장 아피캄텐 프로파일은 일반적으로 최저 용량인 1mg(정량화 하한에 가까운 농도로 인해) 및 상기에 논의된 바와 같이 단 1명의 참가자에게 투여된 최고 용량인 75mg을 제외하고는, 모든 용량 수준에 대해 잘 특성화되었다. 1mg 내지 50mg의 용량 범위에서 평균 최대 혈장 농도 및 노출은 용량이 증가함에 따라 0시간부터 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC24) 및 Cmax의 상승으로 입증되는 바와 같이, 용량 비례 방식으로 증가했다(도 3a-3b 및 표 5). 평균 제거율 및 분포 용적은 용량 전반에 걸쳐 유사했다. 관찰된 최대 농도에 도달하는 중앙 시간은 0.5 내지 2.8시간 사이에서 발생했고, 최대 시간은 모든 참가자에 걸쳐 4.0시간이었다. 평균 반감기는 75 내지 85시간 범위였다.
다중 용량 동역학. 1일 1회 투약 시 평균 혈장 농도는 5mg 용량과 2가지 더 높은 용량(7.5mg 및 10mg) 사이에서 증가했다; 그러나 2일차에는 7.5mg 용량과 10mg 용량의 평균 농도 사이에서 차이가 거의 없었다(도 4). 혈장 PK 매개변수는 표 6에 나와 있다. 치료 기간 말까지(14일 또는 17일), 평균 혈장 농도는 1일차 농도의 2 내지 2.5배 사이였다. 최종 제거 반감기 추정치는 용량 전반에 걸쳐 일관되었고, 77시간 내지 86시간 사이였다. 제거율은 5mg 용량 및 10mg 용량에서 비슷했고, 축적율도 3가지 용량에서 유사했다. 관찰된 최종 제거 반감기 추정치와 일관되게, 정상 상태는 10 내지 12일 후에 달성되었다(도 4).
CYP2D6 저효율 대사자 코호트. CYP2D6-PM에서 평균 반감기는 정상 대사자(즉, 10mg SAD 코호트)의 85시간에 비해, 110시간으로 연장되었지만; 정상 대사자의 679ng·h/ml(기하 CV% 35)(표 5)에 비해, 기하 평균 AUC24가 495ng·h/ml(변동계수 기하 백분율[CV%] 19)(표 7)인, 이 그룹에서는 AUC의 증가가 관찰되지 않았다. CYP2D6-PM은 노출에 대해 임상적으로 의미 있는 차이를 초래하는 감소된 제거율을 갖는 것으로 나타나지 않았다.
음식 효과. 음식 효과 코호트에서 아피캄텐의 PK 매개변수는 표 8에 표시되어 있다. 음식과 함께 섭취하는 경우, 아피캄텐의 Cmax는 약 30% 증가했고 관찰된 최대 농도에 도달하는 시간은 단축되었다(1.5시간 대 2.3시간). 하지만, 음식은 AUC에 거의 영향을 미치지 않았으며, 기하 평균 AUC24(기하 CV%)는 금식 상태에서 601(33)ng·h/ml인 반면, 급식 상태에서는 631(25)이었다.
약력학
좌심실 박출률. 기준선에서 평균 LVEF는 코호트 전체에서 61.0% 내지 67.5% 범위였다(표 1). SAD 코호트에서, 최고 용량의 아피캄텐을 투여받은 그룹에서 LVEF의 평균 감소가 관찰되었다(도 5a). 50mg 코호트에서는 투약 후 1.5시간째에 기준선 대비 최대 평균 감소가 관찰되었다(최소 제곱 평균 차이 5.5%, p=0.0001). LVESV 및 LVEDV는 각각 8.1mL와 6.6mL만큼 통계적으로 유의미하게 증가했다(표 9). 다른 심장초음파검사 매개변수, 예컨대 1회 박출량, 심박출량, 심장 시간 간격, 및 확장기 기능을 반영하는 측정값은 유의미하게 변화하지 않았다(표 9). 75mg의 아피캄텐을 투여받은 단일 참가자는 투약 후 1.5시간째에 LVEF의 31.5% 감소를 나타냈고, 이는 발병 후 2.5시간째 해소되었지만, 상기에서 논의한 바와 같이 연구의 SAD 부분에서 용량의 증량을 끝내도록 했다. MAD 코호트에서, 10mg 코호트에서 투약이 계속됨에 따라 LVEF의 명확한 감소가 드러났다(도 5b). 기준선 대비 가장 큰 평균 최대 감소율인 5.0%는 14일째 투여 후 1.5시간째 10mg 코호트에서 관찰되었다(도 5b). 3.2%의 위약 보정 감소(최소 제곱 평균 차이)는 아마도 이 소 그룹 비교에서 통계적 검정력의 부족으로 인해, 통계적 유의성(p=0.21)에 도달하지 못했다.
범주형 LVEF 반응. SAD 코호트에서, 기준선으로부터 LVEF의 ≥5%의 절대 감소는 위약 코호트 참가자 15명 중 1명(7%), 3mg 코호트 6명 중 1명(17%), 40mg 코호트 6명 중 2명(33%), 50mg 코호트 11명 중 7명(64%), 그리고 75mg 코호트 1명 중 1명(100%)에서 관찰된 반면, 1mg, 10mg 또는 25mg 코호트의 어떠한 참가자도 ≥5%의 감소를 나타내지 않았다. LVEF의 ≥10%의 절대 감소는 40mg 코호트에서 참가자 6명 중 1명(17%), 50mg 코호트에서 11명 중 2명(18%), 및 75mg 코호트의 1명(100%)에서 일어났다. <50%으로 LVEF의 감소는 50mg 코호트의 11명 참가자 중 2명(18%)(핵심 실험실 평가에 따라 48.2% 및 45.5%), 및 75mg 코호트의 1명 중 1명(100%)에서 관찰되었다. 75mg 코호트의 참가자만이 <45%의 LVEF를 겪었다.
MAD 코호트에서, 기준선으로부터 LVEF의 ≥5%의 절대 감소는 4명의 참가자에서 관찰되었다: 위약을 투여받은 참가자 6명 중 1명(17%), 아피캄텐 7.5mg을 1일 1회 투여받은 6명 중 1명(17%), 및 아피캄텐 10mg을 1일 1회 투여받은 6명 중 2명(33%). 이들 중, 감소는 10mg 코호트의 참가자 2명에서 ≥10%이었다. LVEF의 <50%으로의 감소는 핵심 실험실 평가에 따라 어떠한 MAD 코호트에서도 관찰되지 않았다.
LVEF의 변화에 대한 혈장 농도의 관계. 아피캄텐의 PK/PD 관계는 SAD 및 MAD 코호트에서 아피캄텐의 혈장 농도 대 LVEF의 변화를 플로팅함으로써 예시된다(도 6a 및 도 6b). SAD 코호트에서, 아피캄텐의 혈장 농도가 증가함에 따라, LVEF는 감소하는 경향이 있었다. LVEF와 아피캄텐의 혈장 농도의 관계는 최고 혈장 농도 bin에 대한 bin 농도 분석(122 내지 524ng/ml, p < 0.0001) 및 농도-기울기 분석 (p = 0.0027) 둘 모두에서 통계적으로 유의미했다. MAD 코호트에서, 혈장 아피캄텐에 대한 LVEF의 관계는 bin 농도 분석 또는 선형 회귀 분석에서 통계적 유의성에 도달하지 못했고, 이는 아마도 탐색된 혈장 농도의 보다 제한된 범위 및 작은 그룹 크기때문일 것이다.
논의
이 1상의 인간 최초 연구에서 아피캄텐이 건강한 참가자에서 내약성이 우수하고 LVEF를 감소시키는 데 생리학적으로 효과적인 용량(단일 경구 용량으로서 최대 50mg 또는 다중 용량에 따라 최대 10mg)을 확립했고, HCM 환자에 대한 연구의 시작 용량으로서 제공될 약리학적 활성 용량을 식별한다. 또한, CYP2D6-PM 표현형을 가진 개체 중에서 10mg의 단일 경구 용량은 내약성이 우수했고 아피캄텐의 PK에 대한 음식의 유의미한 영향은 없었다. 종합적으로, 이러한 관찰은 HCM 환자에 대한 아피캄텐의 지속적인 개발을 지원하며 2상 연구를 위한 로드맵을 제공한다.
아피캄텐의 안전성. 연구에서 심각한 AE는 관찰되지 않았으며 모든 참가자는 계획한 대로 의도된 투약을 완료했다. 일반적으로 AE는 경미했으며 아피캄텐과 위약으로 치료받은 참가자 사이에서 빈도는 유사했다. 중요한 것은 LVEF가 50% 미만으로 떨어진 참가자의 경우 연관된 증상 또는 활력 징후의 불리한 변화가 없었으며, 이 경우 LVEF는 24시간 이내에 기준선으로 돌아왔다. 이 연구는 최대 허용 용량을 찾기 위한 것이 아니므로 연구의 SAD 및 MAD 부분에서 명확한 PD 효과가 관찰되면 용량 증량을 종료했다; 따라서 AE로 인해 허용되지 않는 용량은 식별되지 않았다.
LVEF에 대한 효과. SAD 코호트에서 50mg 용량은 LVEF의 평균 5.8% 감소를 가져온 반면, MAD 코호트에서 14일 동안 1일 1회 10mg은 대략 5%의 LVEF의 평균 절대 감소를 가져왔다. 기준선보다 5% 이상의 LVEF의 절대 감소를 갖는 참가자의 비율은 용량이 증가함에 따라 증가했다; 50mg SAD 코호트에서 참가자의 최대 64%, 10mg MAD 코호트에서 33%가 기준선 대비 10% 이상의 LVEF의 절대 감소를 보였다. 가장 광범위한 아피캄텐 노출 범위가 탐색된 SAD 코호트에서는 아피캄텐의 혈장 농도가 증가함에 따라 LVEF가 통계적으로 유의미하게 감소했다. 따라서, 이 연구는 약리학적 활성 용량을 식별하고 PK/PD 관계를 설명하는 2차 목적을 달성했다.
3명의 참가자는 연구 약물 중단 시 빠르게 복귀 가능한 <50%로의 LVEF의 감소를 나타냈다. 50mg의 단일 투약 후, 참가자 2명(18%)은 LVEF <50%(48.2% 및 45.5%)를 겪었다. 75mg의 단일 투약 후, 참가자 1명은 34.1%로 LVEF의 감소를 겪었다. 모든 경우에, 투약 후 약 1.5시간 후 사례가 확인되었고, 투약 후 4 내지 6시간 정도에 >50%로 LVEF가 회복되었다. SAD 결과는 연구의 다른 부분에 대해 용량 선택에 대한 정보를 알려주었고, MAD, CYP2D6-PM 또는 음식-효과 코호트에서의 심장초음파 AE는 없었다.
PK 결과의 의미. 아피캄텐은 1mg 내지 50mg의 용량 범위에 걸쳐 선형 동역학을 입증했다; 반감기는 농도와 무관했고 제거율은 용량과 무관했다. 정상 상태는 10mg 용량에 의해 10일 무렵에, 그리고 5mg 용량 및 7.5mg 용량에 의해 12일 무렵에 달성되었다. 여기에 투약 변경의 필요성을 암시하는 음식의 효과는 없었다. 이러한 발견은 금식 또는 급식 상태 중 어느 하나에서의 1일 1회 투약을 뒷받침한다.
혈장 농도와 LVEF 사이의 관계는 원하는 PD 효과가 달성될 때까지 용량의 증량 범위를 통해 적정될 것으로 예상되는 HCM 환자에서의 개별적인 용량의 최적화를 용이하게 할 광범위한 치료 지수를 시사한다. 또한, 아피캄텐의 반감기(단일 용량 후 75시간 내지 85시간; 다중 용량 후 77시간 내지 86시간) 및 관찰되는 효과의 가역성은 2주 이내에 정상 상태가 달성되고 LVEF에 대한 과도한 영향이 쉽게 역전된다는 점에서 잠재적인 이점을 제공한다.
결론. 아피캄텐은 실험실 테스트, ECG 또는 건강 평가에서 심각한 AE 또는 의미 있는 변화 없이 건강한 참가자에서 유리한 안전성 프로파일을 입증했다. <50% 값으로의 LVEF의 임의의 감소는 단일 용량 후 6시간 이내에 가역적이었다. HCM 환자를 대상으로 한 연구에서 시작 용량으로 사용될 수 있는 아피캄텐의 약리학적 활성 용량이 식별되었다.
실시예 2
증상성 폐쇄성 HCM(oHCM) 환자를 대상으로 한, CK-274의 다기관, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 용량 조사 2상 임상 시험을 수행했다. 시험의 1차 목적은 CK-274의 안전성과 내약성을 결정하는 것이었다. 2차 목적은 치료 10주 동안 심장초음파도로 측정한 휴식기 및 발살바 후 좌심실 유출로 구배에 대한 CK-274의 농도-반응 관계를 기술하고, CK-274의 용량 반응 관계를 기술하고, oHCM 환자에서 CK-274의 혈장 농도를 평가하는 것이었다. 북미와 유럽의 17개 조사 현장에서 코호트 1 및 2에 등록할 환자에 대해 스크리닝했다. 3번째 코호트(코호트 3)도 클래스 IA 항부정맥제인 디소피라미드와 조합으로 CK-274의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 연구했다.
처음 2개의 코호트(코호트 1 및 코호트 2)에서는 디소피라미드를 투여받은 환자를 배제했다. 코호트 3은 디소피라미드를 투여받은 환자를 포함했다. 처음 두 코호트 중 각 코호트 내에서 환자는 활성제 치료 또는 위약 치료에 대해 2:1로 무작위 배정했고 심장초음파검사 지침에 기초하여 최대 3가지 증량 용량의 CK3773274 또는 위약을 투여받았다. 3번째 코호트에서 모든 환자는 심장초음파검사 지침에 기초하여 CK3773274의 최대 3가지 증량 용량을 투여받았다. 전반적으로, 치료 기간은 10주였고 마지막 투여 후 4주의 추적관찰 기간을 두었다.
이 질환에서 환자 특성은 실질적으로 다양하기 때문에, 약력학(PD) 반응에 대한 개별화된 용량 적정(LVEF >50% 보존과 함께 LVOT-G <30mmHg로 감소)을 사용하여 효능 및 안전성을 최대화했다.
환자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있었다: 1. 사전 동의서(ICF)를 이해하고 서명할 의향이 있으며 활동 일정에 지정된 기간 동안 모든 연구 절차 및 제한 사항을 기꺼이 준수할 의향이 있음; 2. 스크리닝 당시 18세와 85세 사이의 남성 및 여성; 3. 스크리닝 시 체중이 45kg 이상; 4. 다음 기준에 따라 oHCM으로 진단됨: (a) 다른 심장 질환이 없는 좌심실 비대 및 비확장성 좌심실; 및 (b) 최소 벽 두께 ≥15mm(최소 벽 두께 ≥13mm는 HCM의 양성 가족력 또는 알려진 질병 유발 유전자 돌연변이가 있는 경우 허용됨); 5. 심장초음파검사를 위한 적절한 음향 창; 6. 코호트 1 및 2에 대해 다음과 같거나: (a) 휴식기 구배 ≥50mmHg; 또는 (b) 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg와 함께 휴식기 구배 ≥30mmHg 및 <50mmHg; 또는 코호트 3에 대해 다음과 같은 스크리닝 동안 LVOT-G를 가짐: 지속적인 휴식기 LVOT 폐쇄(≥30mmHg) 및 유발된 LVOT 폐쇄(≥50mmHg); 7. 스크리닝 시 좌심실 박출률(LVEF) ≥60%; 8. 스크리닝 시 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 II 또는 III; 9. 베타 차단제, 베라파밀, 딜티아젬 또는 라놀라진을 복용하는 환자는 무작위 배정 전 >4주 동안 안정적인 용량을 투여받아야 하며 연구 기간 동안 동일한 약물 요법을 유지할 것으로 예상됨; 10. 남성 환자는 연구 기간 동안 및 마지막 투약 후 적어도 10주 동안 다음에 동의한 경우 참여할 자격이 있음: (a) 정자 기증을 삼가함; 또한 (b)(i) 선호하고 일상적인 생활 방식으로 이성애 성교를 금하고(장기적이고 지속적으로 금함) 금욕을 유지하는 데 동의하거나; 또는 (b)(i) 남성 콘돔 사용에 동의해야 하며, 그의 여성 파트너가 가임기 여성인 경우 그의 여성 파트너는 매우 효과적인 피임 방법을 사용하도록 해야 함; 11. 여성 환자는 임신 중이거나 수유 중이 아니며 다음 조건 중 적어도 하나가 적용되는 경우 참가할 자격이 있음: (a)(i) 가임 여성이 아니거나, 또는 (a)(ii) 가임기 여성이고 연구 기간 및 마지막 용량 후 적어도 4주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용함; (b) 가임기 여성은 1차 용량의 연구 개입 전 3일 이내에 임신 검사(현지 규정의 요구에 따라 소변 또는 혈청)에서 음성이어야 함; 12. 모든 스크리닝 절차를 완료할 수 있음; 및 13. 스크리닝 전 >4주 동안 안정적인 용량의 디소피라미드를 복용함(코호트 3만 해당).
다음 기준 중 어느 하나라도 적용되는 경우 환자는 연구에서 배제되었다: 1. 대동맥 협착증 또는 고정 대동맥하 폐쇄; 2. oHCM과 유사한 심장 비대를 유발하는 알려진 침윤성 또는 축적 장애(예: 누난 증후군, 파브리병, 아밀로이드증); 3. 임상 과정 중 언제든지 좌심실(LV) 수축기 기능장애(LVEF <45%)의 병력; 4. 현재 폐쇄성 관상동맥 질환(하나 이상의 심외막 관상동맥에서 >70% 협착증)의 기록된 병력 또는 심근경색의 기록된 병력; 5. 연구 기간 동안 중격 축소 요법(수술적 근육절제술 또는 경피적 알코올 중격 절제술)으로 치료를 받았거나 두 가지 치료 중 하나에 대한 계획이 있음; 6. 독소루비신 또는 이의 유사물과 같은 심장독성제를 사용한 사전 치료; 7. 코호트 1 및 2의 경우: 스크리닝 전 4주 이내에 근수축 활성이 음성인 디소피라미드 또는 항부정맥제로 치료받은 적이 있고, 코호트 3의 경우: 스크리닝 전 4주 이내에 근수축 활성이 음성인 디소피라미드 이외의 다른 항부정맥제로 치료받은 적이 있음; 8. 조사자에 의해 환자 안전에 위험을 초래하는 것으로 간주되는 임의의 ECG 이상이 있음(예: 2급 방실 차단 II형); 9. 스크리닝 기간 동안 기록된 발작성 심방세동 또는 조동; 10. 스크리닝 전 ≤6개월에 박동 회복 치료(예: 직류 심장율동전환, 절제 시술 또는 항부정맥 요법)가 필요한 발작성 또는 영구 심방세동, 단 심방세동이 항응고제로 적절하게 치료되고 >6개월 동안 적절히 속도 제어된다면 이 제외는 적용되지 않음; 11. 스크리닝 전 6개월 이내에 운동으로 인한 실신 또는 지속적인 심실성 빈맥 부정맥의 병력; 12. 스크리닝 전 3개월 이내에 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 배치 또는 연구 동안 계획된 ICD 배치; 13. 스크리닝 전 6개월 이내에 생명을 위협하는 심실 부정맥에 대한 적절한 ICD 쇼크의 병력; 14. 주요 장기 이식(예: 심장, 폐, 간, 골수, 신장)을 받았거나 무작위 배정 후 12개월 이내에 이식이 예상되는 수용체; 15. 스크리닝 시 총 빌리루빈(TBL) ≥1.5 x 정상 상한(ULN), 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≥3 x ULN으로 정의되는 간 장애, 단, 다른 간 질환없이 기록된 길버트 증후군 및 비접합 고빌리루빈혈증으로 인한 TBL ≥1.5 x ULN을 갖는 환자는 허용됨; 16. 조사자 또는 의료 모니터의 의견 상, 환자 안전에 위험을 초래하거나 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 기타 임상적으로 중요한 장애, 악성종양, 활동성 감염, 기타 병태 또는 질환의 병력 또는 증거; 17. 스크리닝 시 헤모글로빈 <10.0g/dL; 18. 스크리닝 시 추정 사구체 여과율(eGFR) <30mL/min/1.73 m2(신장 질환 방정식에서 수정된 식이 요법에 의함); 19. 현재 다른 조사 장치 또는 약물 연구에 참여하고 있거나 스크리닝 전 1개월 미만(또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 쪽)에 조사 장치 또는 약물을 제공받았음; 20. CK-3773274로 치료받기 전에 마바캄텐을 투여받은 적이 있거나 또는 현재 투여받고 있음; 21. 필름 코팅된 CK3773274 정제 중 임의의 부형제에 대한 공지된 과민성을 갖고 있음.
각 코호트에서, 환자는 표 11에 나타낸 바와 같이 CK3773274의 최대 3회 증량 용량을 투여받았다. 각 환자는 2주 동안 1일 1회 용량 1을 투여받았다. 2주차에 환자는 해당 용량의 투여 후 2시간 후에 심장초음파검사를 받았다. 심장초음파검사에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 환자는 용량 2로 상향 적정되었다: (1) 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥50%; 또는 (2) 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg, 이면성 LVEF ≥50%. 그렇지 않은 경우, 환자는 용량 1을 유지한다. 2주차에 LVEF가 <50%인 경우, 환자는 위약으로 하향 적정했다. 용량 조정 알고리즘은 아래 표 10에 제시된다.
할당된 용량에 대한 추가 2주 후(즉, 4주차), 각 환자는 용량 투여 후 2시간째에 심장초음파 검사를 받았다. 심장초음파 검사에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 환자는 다음 더 높은 용량으로 단계적으로 증량되었다: (1) 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥50%; 또는 (2) 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg, 및 이면성 LVEF ≥50%. 그렇지 않으면 환자는 동일한 용량을 유지했다. 4주차에 LVEF가 50% 미만이라면, 환자는 이전 용량 수준으로 돌아가거나 환자가 용량 1에 있다면 위약으로 돌아갔다.
할당된 용량에 대해 추가 2주 후(즉, 6주차), 각 환자는 용량 투여 후 2시간째에 심장초음파 검사를 받았다. 6주차에 LVEF가 <50%인 경우, 환자는 이전 용량 수준으로 하향 적정되거나, 환자가 용량 1에 있다면 위약으로 하향 적정되었다.
언제든지 환자의 용량이 위약으로 하향 적정되었다면, 연구 기간 동안 위약을 유지했다.
코호트 1, 코호트 2, 및 코호트 3의 환자의 기준선 특성은 표 12 및 표 13에 제시된다.
2주 마다 및 마지막 용량 후 2주째에 수득한 심장초음파도는 여러 주요 구조적 및 생리학적 계량분석 및 뇌 나트륨이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP)에 대해 분석했다.
임상 연구의 초기 결과는 순차적으로 수행된 2개의 코호트인, CK-274 또는 위약에 대해 환자의 치료를 2:1로 무작위로 배정한 코호트 1(n=21) 및 코호트 2(n=20)의 데이터를 포함했다. 환자는 1일 1회 최대 3회 증량 용량의 CK-274(코호트 1에서는 5mg, 10mg, 15mg, 코호트 2에서는 10mg, 20mg, 30mg) 또는 위약을 투여받았다. 환자들은 다음으로 더 높은 용량으로의 상향 적정 가능성을 결정하기 위해 각 용량에서 2주 동안 치료를 받은 후 심장초음파 검사를 받았다. 전반적으로, 연구에 참여한 각 환자의 치료 기간은 10주였으며 마지막 용량 후 2주 후에 심장초음파 검사를 실시했다.
코호트 1(n=14)에서 CK-274에 대해 환자는 평균 휴식기 LVOT-G가 기준선에서 53.8 mmHg로부터 10주차에 13.4 mmHg로 변경되었고; 코호트 2(n=14)에서 CK-274에 대해 환자는 평균 휴식기 LVOT-G가 기준선에서 58.2 mmHg로부터 10주차에 15.1 mmHg로 변경되었으며; 조합된 위약군(n=13)의 환자는 평균 휴식기 LVOT-G가 기준선에서 52.1로부터 10주차에 44.0mmHg로 변경되었다(도 7, 10주차에 위약과 비교 시 코호트 1의 경우 p = 0.0003, 코호트 2의 경우 p = 0.0004).
코호트 1(n=14)에서 CK-274에 대해 환자는 평균 발살바 후 LVOT-G가 기준선에서 77.4 mmHg로부터 10주차에 38.1mmHg로 변경되었고; 코호트 2(n=14)에서 CK-274에 대해 환자는 평균 발살바 LVOT-G가 기준선에서 82.3mmHg로부터 10주차에 29.8mmHg로 변경되었으며; 조합된 위약군(n=13)에서 환자는 평균 발살바 LVOT-G가 기준선에서 84.6으로부터 10주차에 76.0mmHg로 변경되었다(도 8; 10주차에 위약과 비교 시 코호트 1의 경우 p = 0.001, 코호트 2의 경우 p< 0.0001).
코호트 1(n=14)에서 CK-274에 대해 환자는 평균 박출률이 기준선에서 72.8%로부터 10주차에 67.3%로 변경되었고; 코호트 2(n=14)에서 CK-274에 대해 환자는 평균 박출률이 기준선에서 75.4%로부터 10주차에 64.1%로 변경되었으며, 조합된 위약군(n=13)의 환자에서 평균 박출률은 기준선에서 74.5%로부터 10주차에 74.9%로 변경되었다(10주차에 위약과 비교 시, 코호트 1의 경우 p = 0.01, 코호트 2의 경우 p <0.0001).
전반적으로, 유해 사례의 발생률은 치료군 간에 유사했다. 연구에서 CK-274로의 치료는 보고된 유해 사례가 중증도가 경미하거나 중등도로서 내약성이 우수했다. 조사자들이 보고한 치료 관련된 심각한 유해 사례는 없었다.
코호트 1에서 CK-274를 투여받은 환자 중 LVEF가 50% 미만인 환자는 없었다. 코호트 2에서, 기준선에서 LVEF가 58%인 한 명의 환자는 20mg의 CK-274로 상향 적정되었으며 50% 미만(40% 초과를 유지함)으로 일시적인 LVEF 감소를 겪어, 하향 적정을 필요로 했다. 두 코호트 모두에서 임의의 환자에 대한 CK-274 치료 중단이나 중지는 발생하지 않았다.
연구(코호트 1 및 2)에서 CK-274의 용량에 따른 환자의 분포는 표 14에 제시된다. 연구의 코호트 3에서 CK-274 용량에 따른 환자의 분포는 표 15에 제시된다.
임상 연구의 2차 결과는 코호트 3(n=13)의 데이터를 포함했다. 모든 환자는 1일 1회 최대 3회 CK-274의 증량 용량(5mg, 10mg, 15mg)을 투여받았다. 환자들은 다음으로 더 높은 용량으로의 상향 적정 가능성을 결정하기 위해 각 용량에서 치료 2주 후 심장초음파 검사를 받았다. 전반적으로 연구에 참여한 각 환자의 치료 기간은 10주였으며 마지막 용량 후 2주 후에 심장초음파 검사를 수행했다. 효능 엔드포인트는 휴식기 및 유발된 LVOT 구배, NYHA 클래스 및 NT-proBNP를 포함했다.
코호트 3에서, NYHA 클래스 II(n=5) 및 III(n=8)인 13명의 환자가 등록되었다(59±14세; 54% 여성). 코호트 1 및 2와 비교하여 코호트 3의 환자는 유사한 인구통계, LVEF 및 폐쇄 심각도를 보였지만 증상이 더 많았고 기준선 NT-proBNP가 더 높았다. 코호트 3 환자는 증상이 있는 폐쇄성 HCM 및 휴식기 또는 발살바 후 좌심실 유출로 구배(LVOT-G)가 50mmHg 이상이었고, 이전에 디소피라미드 및 대부분 베타-아드레날린성 차단제로 치료를 받은 적이 있었다. 모든 환자는 위에서 논의한 바와 같이 심장초음파도 지침에 따라 적정된 아피캄텐의 최대 3회 증량 용량(5, 10, 15mg)을 1일 1회 투여받았다. 전반적인 치료 기간은 10주였으며 마지막 용량 후 추적관찰 기간은 4주였다. 종합하면, 13명의 환자가 등록되었으며 모든 환자가 치료에 대한 연구를 완료했다.
코호트 3의 결과는 평균 휴식기 LVOT-G 뿐만 아니라 발살바 후 LVOT-G(휴식기 구배 <30mmHg 및 발살바 후 구배 <50mmHg로서 정의됨)의 실질적인 감소가 달성되었음을 보여주었다. 압력 구배의 이러한 임상적으로 관련된 감소는 평균 좌심실 박출률(LVEF)의 약간의 감소만으로 달성되었다; LVEF가 사전에 지정된 안전성 역치인 50% 미만으로 떨어진 환자는 없었다. 뉴욕심장협회(New York Heart Association) 기능 클래스는 시험 코호트 3에 참가한 대부분의 환자에서 개선되었다. 약동학 데이터는 코호트 1 및 2에서 관찰된 것과 유사했다. 또한, 아피캄텐의 안전성 및 내약성은 조사자에 의해 보고되는 치료 중단 및 치료로 인한 심각한 유해 사례 없이 일관적이었다.
디소피라미드와 조합된 CK-274는 가장 중증이고 치료 불응성인 oHCM 환자에 대한 치료 옵션일 수 있다.
10주 치료법 후 결과
아피캄텐과 위약 사이의 주요 심장초음파 검사 계량값 및 NT-proBNP 값에서는 기준선에서 유의미한 차이가 없었다. 위약과 비교하여 아피캄텐에 대해 환자는 평균 좌심실 질량 지수(LVMI)가 감소하는 경향을 보였다(-4.8 g/m2(±2.4) 대 3.3g/m2(±3.6); 평균 차이: 8.1g/m2, p = 0.063 값). 아피캄텐 치료 그룹에서 기준선으로부터 10주까지 좌심방 용적 지수(LAVI)(-2.9mL/m2(±1.5) 대 2.2mL/m2(±1.5), P=0.004)(도 9); e'(0.5cm/s(±0.4) 대 -0.5cm/s(±0.3), p=0.03), 및 측면 E/e'(-2.0(±1.1) 대 1.8(±0.8), p=0.006)(도 10)를 포함한 좌심실(LV) 충만압 지수는 개선되었다. 이와 유사하게, 승모판엽의 수축기 전방 운동(SAM; -50% 대 -17.3%)(도 11) 및 편심 승모판 역류 빈도(MR; -35.8% 대 +13.3%)(도 11)의 범주별 평가에서 기준선 대비 감소는 10주차에 아피캄텐 대 위약에서 각각 관찰되었다. 10주차에, 위약 대비 아피캄텐에 의해 NT-proBNP는 유의미하게 더 큰 감소를 나타냈다(기하 최소 제곱 평균 비율 0.38(0.25-0.56), p=0.0002).
도 12는 치료 및 위약 코호트에서 휴식기 LVOT-G에 대한 변화를 보여준다. 도 13은 치료 및 위약 코호트에서 휴식기 발살바 LVOT-G에 대한 변화를 보여준다. LVOT-G에 대한 효과는 코호트 1 환자(동일한 CK-274 용량)에 비해 디소피라미드로 치료된 환자(코호트 3)에서 CK-274 치료에 의해 대부분 약화되었다. 도 14는 치료 및 위약 코호트에서 LVEF에 대한 변화를 보여준다. 도 15는 치료 및 위약 코호트에 대한 NYHA 기능 클래스 반응을 보여준다. 도 16은 치료 및 위약 코호트에 대한 평균 NT-proBNP의 변화를 보여준다.
3개의 치료 코호트 모두에 대한 안전성 프로파일은 표 16에 제시된다. 코호트 3에서는 폐렴, 백일해, 폐 종괴, 요통, 숨가쁨 및 기좌 호흡을 포함하는 6개의 중등도 유해 사례가 기록되었다. 이전 병력이 알려진 환자에서 무증상 심방세동에 대한 1가지 유해 사례가 기록되었다. 나머지 유해 사례로는 위장 증상(디소피라미드의 알려진 부작용) 및 코호트 1 및 2에서 나타난 기타 유해 사례(두통, 현기증)가 포함되었다. 코호트 3의 전반적인 안전성 프로파일은 CK-274와 디소피라미드의 조합 사용을 뒷받침한다.
이러한 결과는 아피캄텐 치료가 LVMI, LAVI, 측면 E/e', SAM, 편심 승모판 역류 및 e' 속도의 증가에 따른 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 감소와 연관된 유익한 조기 심장 재형성을 초래했음을 나타내며, 추가로 아피캄텐이 oHCM의 심장 재형성에 유리한 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
코호트 1 및 코호트 2에 대한 결과
코호트 1 및 2와 관련하여, 완전한 혈역학적 반응(10주차에 휴식기 LVOT 구배 <30mmHg 및 발살바 구배 <50mmHg)은 수집된 위약 그룹에서 12명 중 단 1명(8%)과 비교하여, 아피캄텐 코호트 1에서 14명의 환자 중 11명(79%)에서 발생했고, 아피캄텐 코호트 2에서 14명의 환자 중 13명(93%)에서 발생했다(도 17, 도 18, 도 20).
치료 기간에 걸쳐, EF는 아피캄텐 코호트 1에서 73±6%에서 67±9%로 감소했고(LSMean 차이 대 위약 p=0.007), 아피캄텐 코호트 2에서는 75±6%에서 64±8%로 감소했으며(LSMean 차이 대 위약 p<0.001), 위약 그룹에서는 변화가 없었다(75±6%에서 75±4%; p=0.5)(도 19). 시간 경과에 따른 아피캄텐 용량과 EF 사이의 관계 분석은 아피캄텐 mg당 -0.6%(SE 0.084)의 EF의 평균 감소를 갖는 용량 의존적 감소를 나타냈다.
수집된 아피캄텐 치료 그룹(코호트 1 및 2)에서, 환자 28명 중 15명(53%)은 클래스 III에서 클래스 II로 개선된 환자 6명, 클래스 II에서 I로 8명, 및 클래스 III에서 I로 1명을 포함하여(도 24), 하나 이상의 클래스의 NYHA 클래스 변경을 겪었다(도 21).
아피캄텐 치료는 위약과 비교하여 10주차에 NT-proBNP 수준의 62% 비례적 감소와 연관이 있었다(p<0.001). 중요한 것은, 위약 치료된 환자 12명 중 6명(50%)만에 비해, 아파캄텐에 대해서는 환자 27명 중 25명(93%)이 NT-proBNP 수치의 적어도 약간의 감소를 겪었다.
hs-Trop의 기준선 수준은 수집된 아피캄텐 그룹의 경우 17 ng/L(%CV 290)였고, 수집된 위약의 경우 17 ng/L(%CV 290)였다. (도 23) 10주차에 코호트 1에서 아피캄텐을 투여받은 환자는 수집된 위약과 비교하여 18% 상대적 감소(p = 0.29)를 겪었고, 코호트 2의 환자는 수집된 위약과 비교하여 26% 상대적 감소(p = 0.097)를 겪었다. 수집된 위약 그룹에서, 뿐만 아니라 코호트 1, 코호트 2 및 코호트 3에서 아피캄텐을 투여받은 환자에서 hs-트로포닌 I 수준의 변화는 도 37에 제시된다.
아피캄텐의 초기 및 지속적인 혈역학적 효과는 대부분의 환자에서 심부전 증상에 대한 현저한 임상적 이점을 동반했다. 하나 이상의 등급에 의한 NYHA 등급의 증상 개선은 아피캄텐으로 치료받은 환자의 절반 이상에서 발생했으며, 그중 64%는 코호트 2에서 나타났으며, 해당 개선의 대부분은 환자를 클래스 II에서 완전히 무증상(클래스 I)으로 전환시켰다. 아피캄텐이 진행성 심부전 증상(클래스 III)의 환자 7명을 증상이 덜한 상태(클래스 II 또는 I)로 전환시켰음은 주목할 만하다.
이러한 강력한 혈역학적 반응은 아피캄텐이 대부분의 폐쇄성 HCM 환자를 근육절제술 또는 알코올 중격 절제술과 같은 중격 축소 요법이 고려되는 현재 역치 미만의 구배 수준으로 전환시켰기 때문에 특히 주목할 만하다. 중격 축소 요법의 강점 중 하나는 진행 제한 증상(클래스 III)이 있는 환자를 무증상 또는 경미한 증상 상태로 전환시키는 기회이기 때문에 이는 특히 적절하다.
아피캄텐은 또한 NT-proBNP 및 hs-트로포닌의 현저한 감소와 연관되어 있으며, 이는 이 화합물이 LV 벽 스트레스의 감소 및 심근 손상의 감소를 포함하는 다른 잠재적인 하류 병태생리학적 이점을 초래할 수 있음을 분명히 보여준다.
실시예 3
증상성 oHCM 환자를 대상으로 CK-274의 공개 표지 연장 임상 시험을 시작했다. 시험의 주요 목적은 5년 동안 CK-274의 안전성 및 내약성을 결정하는 것이었다.
실시예 2에 기술된 바와 같이 연구를 완료하고 심방세동이 발생하지 않은 환자는 연구에 등록하기에 적격이었다. 현장 판독값에 기초한 에코 유도 용량 적정은 조사자에 의해 관리되었고, 이하에 기술된 바와 같이 시험 동안 언제든지 발생할 수 있었다.
연구 설계
각 환자는 2주 동안 1일 1회 CK-274의 용량 1을 투여받았다. 2주차에 각 환자는 해당 용량을 투여한 후 2시간째에 절두된 심장초음파 검사를 받았다. 심장초음파 검사에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우 환자를 용량 2로 상향 적정했다: (1) 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥50%; 또는 (2) 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg, 및 이면성 LVEF ≥50%. 그렇지 않으면 환자는 5mg의 CK-274를 계속 유지했다. LVEF가 50% 미만인 경우, 치료는 중지했다. LVEF가 40% 미만인 경우 치료는 중단한다.
4주차, 6주차, 12주차 및 그 이후 매 12주마다 각 환자는 용량 투여 후 2시간째에 심장초음파검사 또는 절두된 심장초음파검사를 받아(4주차 및 6주차에 절두된 심장초음파검사; 및 12주차 및 그 후 12주마다 심장초음파검사), 추가 용량 적정이 필요한 지 여부를 결정했다(표 17 및 표 18 참조). 통원형 심장 모니터링은 48주, 96주, 144주, 192주 및 240주에 수행된다. 심장 자기 공명은 48주, 144주 및 240주에 모니터링된다(도 26 참조). 공개 표지 연장 연구에 등록된 환자의 기준선 특성은 표 19에 제시된다.
예비 결과
예비 결과는 도 27-도 34에 도시된다. 도 27은 시간 대비 용량에 따른 환자 분포를 보여준다. 데이터 수집 당시, 38명의 환자가 시험에 등록했고, 38명의 환자 모두 적어도 투약 2주차에 도달했다; 38명의 환자 중 37명이 적어도 투약 6주차에 도달했으며; 38명의 환자 중 30명이 적어도 투약 12주차에 도달했고; 38명의 환자 중 19명이 적어도 투약 24주차에 도달했다. 각 시점에서 각 용량 수준(5, 10 또는 15mg)을 투여받은 환자의 백분율은 도 27에 제시된다. 이들 환자의 현장 판독값으로부터 심장초음파 데이터에 기초한 시간 대비 휴식기 LVOT-G 및 발살바 LVOT-G의 유의미한 감소는 도 28 및 도 29에 도시되며; LVOT 구배의 유의미하고 지속적인 감소는 2 내지 24주차에 식별되었다. 또한, 도 30에 도시된 바와 같이, LVEF의 최소 및 안정적인 감소는 24주까지 나타났다.
기준선에서 환자의 53%는 NYHA 클래스 III이었고, 환자의 47%는 NYHA 클래스 II였다.
적어도 투약 12주차에 도달한 환자 중: 12주차에 환자의 7%만이 NYHA 클래스 III이었고; 환자의 52%는 NYHA 클래스 II였으며; 환자의 41%는 NYHA 클래스 I이었다(도 31). 환자의 72%는 기준선에 비해 1단계의 NYHA 클래스 개선을 겪었고, 환자의 7%는 기준선에 비해 2단계의 NYHA 클래스 개선을 겪었다(도 32).
적어도 투약 24주차에 도달한 환자 중: 24주차에 환자의 6%만이 NYHA 클래스 III이었고; 환자의 39%는 NYHA 클래스 II였고; 환자의 56%는 NYHA 클래스 I이었다(도 31). 환자의 61%는 기준선에 비해 1단계의 NYHA 클래스 개선을 겪었고, 환자의 17%는 2단계의 NYHA 클래스 개선을 겪었다(도 32).
연구에서 기준선보다 NYHA 클래스의 악화를 보이는 환자는 없었다.
예비 안전성
LVEF가 50% 미만이고 TESAE가 있는 한 환자는 연구 전에 LVEF가 50% 미만으로 감소된 알코올 유도 심방세동의 병력이 있었다. 15mg의 CK-274 시, LVEF가 47%로 유사하게 감소한 알코올 유도 심방 세동의 재발성 에피소드를 나타냈다; CK-274는 하향 적정되었다. 이후 환자는 심방세동이 악화되었고 심장율동전환에 실패했다; CK-274는 중단했다. 이 환자는 아미오다론을 복용하고 알코올을 금하여 동율동으로 돌아왔고 LVEF가 60%이며 폐색의 증거가 있어 CK-274를 용량 1(5mg)로 다시 시작했다.
한 환자는 기준선 EKG가 비정상적인 대상체의 QTc 연장에 대한 조사자의 우려로 인해 일시적인 하향 적정을 겪었다. 핵심 실험실 QTc 해석을 기다리는 동안 임시 아피캄텐 하향 적정을 수행했다. QTc는 정상인 것으로 확인되었으며, 이후 아피캄텐은 증가시켰다.
중증 TESAE를 갖는 한 대상체는 DOAC(직접 작용 경구 항응고제)에 대한 악화된 심방세동으로 인해 계획된 심장율동전환 이전에 변경된 정신 상태를 보여 입원을 초래했다. MRI에서는 색전성 뇌졸중으로 추정되는 것을 보였다. 이후 환자는 선천성 심장 이상(제2 심방 중격 결손) 진단을 받았다. CK-274 하향 적정이나 중단은 필요하지 않았다.
캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ)
참가자의 건강 상태는 OLE에서 아피캄텐을 시작하기 전과 치료 12주 및 24주째에 KCCQ로 평가했다. OSS = 전반적인 요약 점수, CSS = 임상 요약 점수, TSS = 전체 증상 점수, PLS = 신체 제한 점수, SLS = 사회적 제한 점수, QoL = 삶의 질을 포함한, 기준선으로부터 KCCQ 점수의 변화가 결정되었다. 환자는 기준선 대비 악화됨(≤-5점), 변화 없음(-5점 내지 <5점), 작은 개선(5점 내지 <10점), 중간 개선 내지 큰 개선(10점 내지 <20점), 큰 개선 내지 매우 큰 개선(≥ 20점)으로 범주화되었다.
결과는 24주까지 지속된 12주차 OLE 참가자들 중에서 KCCQ 점수의 현저한 개선을 나타낸다. 임상적으로 중요한 개선(전반적인 요약 점수 ≥5점)을 보인 참가자의 비율은 12주차에 72.7%, 및 24주차에 72.0%였다. 매우 큰 임상적 개선(≥20점)은 12주차에 36.4%에서, 24주차에 40.0%에서 볼 수 있었다(도 35, 도 36). CK-274로의 치료는 최대 6개월 동안 모든 KCCQ 도메인 점수의 현저하고 지속적인 개선을 초래했다.
결론
일부 경우에 디소피라미드를 포함하는 배경 의학 요법으로 치료된 폐쇄성 HCM 환자에 대한 공개 표지 연장 연구에서: CK-274는 LVOT 구배의 유의미하고 지속적인 감소(도 28 및 도 29) 및 심부전 증상의 실질적인 개선(환자의 약 80%가 하나 이상의 클래스의 NYHA 클래스의 개선을 가짐)(도 31 및 도 32), 뿐만 아니라 심장 바이오마커(NT-proBNP 및 hs-cTnI)의 유의미한 감소(도 33 및 도 34)와 연관이 있었다. CK-274는 내약성이 우수했고, CK-274에 기인하는 <50%의 LVEF의 사례는 없었다. 이러한 데이터는 CK-274의 치료 효과가 최대 6개월 동안 지속성임을 입증한다.
실시예 4
다음 실시예는 증상성 비대성 심근병증 및 좌심실 유출로 폐쇄가 있는 성인에서 CK-3773274(CK-274 또는 아피캄텐이라고도 지칭됨)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 기술한다. 이 시험은 증상성 oHCM 환자의 심폐 운동 능력 및 건강 상태에 대한 24주 동안의 CK-3773274에 의한 치료 효과를 평가한다. 이 시험은 oHCM 환자의 운동능력 및 환자 증상 개선, 뿐만 아니라 좌심실 유출로 구배(LVOT-G) 감소와 관련하여 CK-3773274의 유효성 및 안전성을 확립하기 위한 것이다.
이는 증상성 oHCM 환자를 대상으로 한 3상 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 다기관 시험이다. 약 270명의 적격 환자가 CK-3773274 또는 위약을 투여받도록 1:1 비율로 무작위 배정된다. 5mg, 10mg, 15mg 또는 20mg의 용량 또는 상응하는 위약이 용량 적정을 유도하기 위해 심장초음파 검사를 사용하여 증량 방식으로 투여된다. 무작위 배정은 베타 차단제와 CPET 운동 양식을 사용하여 계층화한다.
시험은 3개의 기간을 포함한다. 스크리닝 기간은 최대 6주이다. 이중 맹검 위약 대조 치료 기간은 24주 동안 지속된다. CK-3773274의 최종 투여 후 4주간의 안전성 추적관찰 기간이 있다. CK-3773274는 1일 1회 경구투여된다. 치료 기간의 초기 6주 동안 CK-3773274 용량은 심장초음파 검사를 사용하여 2주차, 4주차, 6주차에 개별적으로 적정된다. 2주차, 4주차, 6주차 방문 시 용량 증량은 환자가 발살바 후 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥55%을 갖는 경우에만 발생한다. 시험 기간 동안 각 후속 방문 시 심장초음파 검사를 실시하고 필요한 경우 용량은 하향 적정했다. pVO2의 1차 엔드포인트는 스크리닝 시 및 치료 종료 시(24주차) CPET로 측정한다. 해당되는 경우, 환자는 시험 동안 지역 임상 실무 지침에 따라 배경 HCM 약물을 계속 복용한다.
CMR 영상 하위연구는 참여에 동의한 대략 40명의 환자에게 공개된다.
주요 완화 전략은 용량 증량, 하향 적정 및 약물 중지에 대한 LVEF 역치를 포함한, 미리 지정된 심장초음파 기준을 적용하여 CK-3773274에 대한 각 환자의 PD 반응에 기초한 개별화된 용량 적정 방식에 의해 촉진된다.
본 시험에 등록된 환자는 중앙 심장초음파 검사실에서 확인한 바와 같이 무작위화 전에 LVEF가 60% 이상이어야 한다. oHCM 환자를 대상으로 한 2상 연구(CY 6021)에서 내약성이 우수하고 전반적인 LVEF에 부정적인 영향을 주지 않으면서 LVOT-G를 감소시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌기 때문에 5mg의 낮은 시작 용량과 20mg의 최대 용량을 선택했다. 용량 증량은 다음 기준이 충족되는 경우에만 개별적으로 수행된다: 발살바 후 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥55%. 중요한 것은, CY 6021과 달리, 용량 증량을 위한 LVEF 하한은 용량 감소를 촉발하는 LVEF 역치(<50%)로부터 안전 마진을 제공하기 위해 50%에서 55%로 증가시킨다. 언제든지 LVEF가 <50%이면 CK-3773274의 용량은 하향 적정될 것이며, 언제든지 LVEF가 <40%이면 CK-3773274는 일시적으로 중단될 것이다.
본 시험의 1차 목적은 증상성 oHCM 환자의 운동 능력에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다. 표시된 엔드포인트는 기준선에서 24주차까지 심폐 운동 테스트(CPET)에 의한 최대 산소 섭취량(pVO2)의 변화이다.
본 시험의 2차 목적은 캔자스시티 심근병증 설문지-임상 요약 점수(KCCQ-CSS)의 기준선으로부터 12주차 및 24주차까지의 변화에 의해 결정된 것으로서, 환자 건강 상태에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
이 추적의 추가 2차 목적은 기준선부터 12주 및 24주차까지 NYHA 기능 클래스의 ≥1 클래스 개선을 갖는 환자의 비율에 의해 결정되는 것으로서, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
추가 2차 목적은 기준선부터 12주차 및 24주차까지 발살바 후 LVOT-G의 변화 및 12주 및 24주차에 발살바 후 LVOT-G <30mmHg를 갖는 환자의 비율에 의해 결정되는 것으로서, 발살바 후 좌심실 유출로 구배(LVOT-G)에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
추가 2차 목적은 기준선부터 24주차까지 CPET 동안 총 작업량의 변화에 의해 결정되는 것으로서, 운동 능력에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
증상성 oHCM 환자에서 CK-3773274의 안전성 및 내약성 프로파일을 평가하기 위해 다음이 기록된다: (1) 보고된 주요 유해 심장 사례(심혈관[CV] 사망, 심장 정지, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색, CV 입원)의 발생률; (2) 새로 발병된 지속적인 심방 세동의 발생률; (3) 적절한 이식형 심장 제세동기(ICD) 쇼크 및 실패한 급성 심장사의 발생률; (4) 좌심실 박출률(LVEF) < 50%의 발생률; 및 (5) 치료 후 발생한 유해 사례의 발생률.
본 시험의 탐색 목적은 다음 중 어느 하나를 달성하는 24주차 환자의 수를 기준선과 비교하여 결정한 것으로서, 운동 능력 및 기능 클래스에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다: (1) pVO2의 기준선으로부터의 변화 ≥1.5mL/kg/min 및 NYHA 기능 클래스의 ≥1 클래스 개선; 또는 (2) pVO2의 ≥3.0mL/kg/min의 기준선으로부터의 변화 및 NYHA 기능 클래스의 악화 없음.
본 시험의 추가 탐색 목적은 다음에 의해 결정되는 것으로서, 시간 경과에 따른 환자 반응에 미치는 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다: (1) 12주차 및 24주차에 >5점의 KCCQ-CSS의 개선을 갖는 환자의 비율; (2) 12주차 및 24주차에 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg, 및 NYHA 기능 클래스 I을 갖는 환자의 비율; 그리고 (3) 12주차 및 24주차에 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg 및 NYHA 기능 클래스의 클래스 1 단계 이상의 개선을 갖는 환자의 비율.
본 시험의 추가 탐색 목적은 다음에 있어서 기준선부터 24주차까지의 변화에 의해 결정되는 것으로서, 다른 CPET 매개변수에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다: (1) 인공호흡기 효율(VE/VCO2 구배); (2) 순환력(VO2 x 수축기 BP); (3) 인공호흡기 무산소 역치(VAT).
본 시험의 추가 탐색 목적은 EuroQol 5-차원 5-수준 기기(EQ-5D-5L)에 대한 개별 반응에 대해 기준선부터 24주차까지의 변화로 결정되는 것으로서, PRO 설문지에 의해 측정된 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
본 시험의 추가 탐색 목적은 LVEF, 좌심실 수축기말 및 확장기말 용적(각각 LVESV 및 LVEDV), 그리고 좌심방 용적을 포함하는 수축기 기능 및 심장 구조의 심장초음파 측정에 있어서 기준선으로부터 24주차까지의 변화에 의해 결정된 것으로서, 심장 기능 및 구조에 미치는 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
본 시험의 추가 탐색 목적은 기준선 값으로부터 24주차까지 NT-pro-BNP, hs-심장-TnI 및 기타 바이오마커의 변화에 의해 결정된 것으로서, 바이오마커 수준에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
본 시험의 추가 탐색 목적은 기준선부터 24주차까지 좌심실(LV) 질량 지수, LVEF, 중격 및 자유 벽 두께, 좌동맥 용적 지수, LVESV 및 LVEDV의 CMR 측정에 대한 변화에 의해 결정된 것으로서, 심장 자기 공명(CMR) 영상화에 의한 좌심실 질량, 기능 및 구조에 대한 CK-3773274의 효과를 평가하는 것이다.
본 시험의 추가 탐색 목적은 24주차까지 약동학 매개변수에 의해 결정된 것으로서, CK-3773274 및 이의 대사산물의 약동학을 평가하는 것이다.
전반적 디자인. 이것은 증상성 oHCM 환자를 대상으로 한 3상, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검, 다기관 시험이다. 약 270명의 적격 환자가 CK-3773274 또는 위약을 투여받기 위해 1:1 비율로 무작위 배정된다. 무작위 배정은 베타 차단제(예 또는 아니오) 및 CPET 운동 양식(런닝머신 또는 자전거)을 사용하여 계층화되고 대화형 웹 응답 시스템(IWRS)에서 구현된다. 베타 차단제를 복용하는 환자 수에 대한 한도는 전체 등록의 약 70%를 초과하지 않을 것이다. 스크리닝 시 지속적인 심방 세동이 있는 환자 수도 약 15%로 제한되며, 자전거 CPET 운동 양식을 사용하는 환자 수도 약 50%로 제한될 것이다.
CK-3773274는 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 1회 경구 투여된다. 치료 기간의 초기 6주 동안 CK-3773274 용량은 심장초음파검사를 사용하여 2주차, 4주차, 및 6주차에 개별적으로 적정된다. 2주차, 4주차, 및 6주차의 용량 증량은 환자의 발살바 후 LVOT-G가 ≥30mmHg이고 이면성 LVEF가 ≥55%인 경우에만 발생한다. 심장초음파 검사는 시험 동안 각 후속 방문 시에 수행되며 필요한 경우 용량은 하향 적정된다. pVO2의 1차 엔드포인트는 스크리닝 및 치료 종료 시(24주차) CPET에 의해 측정된다. 해당되는 경우, 환자는 시험 동안 지역 임상 실무 지침에 따라 배경 HCM 약물을 계속 복용한다.
환자가 시험을 조기에 중단하거나 동의를 철회하지 않는 한, 환자가 CK-3773274를 계속 투여받는지 여부에 관계없이 무작위 배정부터 최종 방문 날짜까지 모든 환자는 활동 일정(SoA)을 따랐다. 시험을 조기에 중지하는 환자에 대해서는 조기 중지 방문이 수행된다.
본 시험은 증상성 oHCM 및 발살바 후 LVOT-G가 >50mmHg인 환자에서 CK-3773274의 임상적 효능 및 안전성을 뒷받침하는 데이터를 제공하도록 설계된다. LVOT-G의 감소는 환자의 증상, 건강 상태 및 운동 능력의 개선과 상관관계가 있을 것으로 예상된다. 이 질환에서는 환자 특성이 상당히 다양하기 때문에 유효성과 안전성을 최대화하기 위해 PD 반응에 대한 개별화된 용량 적정(LVEF ≥55%를 보존하면서 발살바 후 LVOT-G가 <30mmHg로 감소)이 이용되고 있다. 적격성 기준은 이 시험에서 환자의 안전성을 보장하면서 oHCM 환자의 일반 집단을 대표하는 환자 집단을 등록할 수 있도록 설계된다. 이 시험에서는 1차 및 2차 엔드포인트를 포함하는 안전성 평가 및 PD 측정값을 포함하는, 데이터 수집의 편견을 피하기 위해, 위약 대조군 및 이중 맹검 접근 방식이 사용되고 있다.
환자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 시험에 포함될 자격이 있다: (1) ICF를 이해하고 서명할 의향이 있으며 활동 일정에 명시된 기간 동안 모든 시험 절차 및 제한 사항을 준수할 의향이 있음. (2) 스크리닝 시, 18세와 85세를 포함한 그 사이의 남성 및 여성. (3) 체질량 지수 <35 kg/m2. (4) 다음 기준에 따라 HCM으로 진단됨: (a) 다른 심장 질환 없이 좌심실 비대 및 비-확장성 좌심실을 갖고, (b) 심장초음파 검사 핵심 실험실에서 측정되는 확장기말 LV 벽 두께가 다음과 같음: 하나 이상의 심근 분절에서 ≥15mm 또는 하나 이상의 벽 분절에서 ≥13mm 및 알려진 질환 유발 유전자 돌연변이 또는 양성 HCM 가족력. (5) 심장초음파 검사 핵심 실험실에서 결정된 바와 같이 스크리닝 동안 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg를 가짐. (6) 심장초음파 검사 핵심 실험실에서 결정한 스크리닝 시 LVEF ≥60%. (7) 스크리닝 시 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 클래스 II 또는 III. (8) 스크리닝 시 헤모글로빈 ≥10 g/dL. (9) 핵심 실험실에 따라 CPET 스크리닝에서 예측된 호흡 교환율(RER) ≥1.05 및 pVO2 <80%. (10) 베타 차단제, 베라파밀 또는 딜티아젬에 대해 환자가 무작위 배정 전 6주 초과 동안 안정적인 처방을 받고 있어야 하며, 시험 동안 동일한 약물 처방을 유지할 것으로 예상됨. (11) 남성 환자는 시험 동안 및 CK-3773274의 마지막 용량 후 적어도 4주 동안 다음 사항에 동의하는 경우 참여할 수 있음: (a) 정자 기증을 삼가함, 및 (b)(i) 선호하고 일상적인 생활 방식으로 이성애 성교를 금하고(장기적이고 지속적으로 금함) 금욕을 유지하는 데 동의하거나; 또는 (ii) 남성 콘돔 사용에 동의해야 하며, 그의 여성 파트너가 가임기 여성인 경우 그의 여성 파트너가 매우 효과적인 피임 방법을 사용하도록 해야 함. (12) 여성 환자는 임신 중, 수유 중 또는 난자를 기증할 계획이 있지 않으며 다음 조건 중 적어도 하나가 적용되는 경우 참가할 자격이 있음: (a) 가임기 여성(WOCBP)이 아니거나, 또는 WOCBP이고 시험 동안 및 CK-3773274의 마지막 용량 후 적어도 4주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하고 남성 파트너가 콘돔을 사용하는 데 동의함; (b) WOCBP는 연구 CK-3773274의 1차 용량 전에 1일차에 음성 임신 테스트(현지 규정의 요구에 따라 소변 또는 혈청)를 가져야 함. (13) 모든 스크리닝 절차를 완료할 수 있음.
환자는 다음 기준 중 어느 하나라도 적용되는 경우 시험에서 배제될 것이다: (1) 중등도-중증 판막 대동맥 협착 및/또는 역류, 또는 승모판의 수축기 전방 운동으로 인한 것이 아닌 중등도-중증 승모판 역류를 포함하는 유의미한 판막 심장 질환(조사자의 판단에 따라). (2) 현재 폐쇄성 관상동맥 질환(하나 이상의 심외막 관상동맥에서 >70% 협착증)의 기록된 병력 또는 심근경색의 기록된 병력. (3) oHCM과 유사한 심장 비대를 유발하는 알려지거나 의심되는 침윤성, 유전자성 또는 축적 장애(예: 누난 증후군, 파브리병, 아밀로이드증). (4) 독소루비신 또는 이의 유사물과 같은 심장독성제를 사용한 사전 치료. (5) 임상 과정 중 언제든지 LV 수축기 기능장애(LVEF <45%) 또는 스트레스 심근병증의 병력; (6) 조사자가 환자 안전에 위험을 초래하는 것으로 간주되는 임의의 ECG 이상이 있음(예: 2급 방실 차단 II형). (7) 스크리닝 기간 동안 기록된 발작성 심방세동. (8) 스크리닝 전 6개월 이내에 박동 회복 치료(예: 직류 심장율동전환, 심방 세동 절제 시술 또는 항부정맥 요법)가 필요한 발작성 또는 영구 심방 세동. (이 배제 조항은 심방 세동이 항응고제로 치료되고 >6개월 동안 적절히 속도 제어되었다면 적용되지 않음.) (9) 스크리닝 전 6개월 이내에 운동으로 인한 실신 또는 지속적인 심실성 빈맥 부정맥의 병력. (10) 스크리닝 전 3개월 이내에 ICD 배치 또는 시험 동안 계획된 ICD 배치. (11) 스크리닝 전 6개월 이내에 생명을 위협하는 심실 부정맥에 대한 적절한 ICD 쇼크의 병력. (12) 시험 기간 동안 중격 축소 요법(수술적 근육절제술 또는 경피적 알코올 중격 절제술)으로 치료를 받았거나 두 가지 치료 중 하나에 대한 계획이 있음. (13) 런닝머신이나 자전거 위에서 운동할 수 없음(예: 정형외과적 제한). (14) 스크리닝 시 실내 공기 산소 포화도가 <90%로 기록되어 있음. (15) 스크리닝 시 총 빌리루빈(TBL) ≥1.5 x 정상 상한(ULN), 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≥3 x ULN으로 정의되는 간 장애, 단, 다른 간 장애없이, 기록된 길버트 증후군 및 비접합 고빌리루빈혈증으로 인한 TBL ≥1.5 x ULN을 갖는 환자는 허용됨. (16) 주요 장기 이식(예: 심장, 폐, 간, 골수, 신장)을 받았거나 무작위 배정 후 12개월 이내에 이식이 예상되는 수용체. (17) 조사자 또는 의료 모니터의 의견 상, 환자 안전에 위험을 초래하거나 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 기타 임상적으로 중요한 장애, 악성종양, 활동성 감염, 기타 병태 또는 질환의 병력 또는 증거. (18) 스크리닝 시 추정 사구체 여과율(eGFR) <30mL/min/1.73 m2(신장 질환 방정식에서 수정된 식이 요법에 의함). (19) 현재 다른 조사 장치 또는 약물 연구에 참여하고 있거나 스크리닝 전 1개월 미만(또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 쪽)에 조사 장치 또는 약물을 제공받았음. 이 시험에 참가하는 동안 다른 조사 절차는 허용되지 않음. (20) 이전에 CK-3773274 또는 마바캄텐으로 치료를 받은 적이 있음. (21) 연구 약물 정제 중 부형제에 대한 임의의 공지된 과민성.
CMR 하위연구에 대한 배제 기준으로는 (1) CMR을 견딜 수 없는 경우, (2) ICD가 있는 경우, 또는 (3) 심장 박동조율기가 있는 경우를 포함한다.
용량 수정 및 예정된 용량 적정. CK-3773274에 무작위 배정된 환자는 표 21에 개략된 바와 같이 시험의 초기 6주 동안 CK-3773274의 최대 4회 증량 용량을 투여받을 수 있다. CK-3773274를 투여받는 환자는 1일 1회 5mg 용량(용량 1)으로 시작하고, 증량 기준을 계속 충족하는 경우 1일 1회 10mg, 15mg 및 20mg의 용량을 통해 증량할 수 있거나, 또는 증량 기준을 충족하지 못하는 경우 현재 용량에서 종료될 것이다.
무작위 배정 후, 각 환자는 2주 동안 1일 1회 용량 1(5mg)을 투여받는다. 2주차 방문에서 환자는 이들의 CK-3773274 용량의 투여 후 2시간 후에 심장초음파 검사를 받는다. 심장초음파도 검사에서 다음 조건이 충족되는 경우, 환자는 용량 2(10mg)로 상향 적정될 것이다: 발살바 후 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥55%. 그렇지 않은 경우, 환자는 용량 1을 유지할 것이고, 단 LVEF가 2주차에 <50%인 경우, IWRS는 환자를 위약에 할당할 것이다.
할당된 용량에서 추가 2주 후, 4주차 방문에서 각 환자는 이들의 CK-3773274 용량 투여 후 2시간째에 심장초음파검사를 받는다. 심장초음파 검사에서 다음 조건이 충족되면 환자는 다음으로 더 높은 용량으로 상향 적정될 것이다: 발살바 후 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥55%. 그렇지 않은 경우, 환자는 동일한 용량을 유지할 것이고, 단 4주차에 LVEF가 <50%인 경우 IWRS는 환자를 이전 용량 수준에 할당하거나 또는 환자가 용량 1에 있다면 위약으로 할당할 것이다.
할당된 용량에서 추가 2주 후, 6주차 방문에서 각 환자는 이들의 CK-3773274 용량 투여 후 2시간째에 심장초음파 검사를 받는다. 심장초음파 검사에서 다음 조건이 충족되면 환자는 다음으로 더 높은 용량으로 상향 적정될 것이다: 발살바 후 LVOT-G ≥30mmHg 및 이면성 LVEF ≥55%. 그렇지 않은 경우, 환자는 동일한 용량을 유지할 것이고, 단 6주차에 LVEF가 <50%인 경우 IWRS는 환자를 이전 용량 수준에 할당하거나, 또는 환자가 용량 1에 있다면 위약으로 할당할 것이다.
할당된 용량에서 추가 2주 후, 8주차 방문에서 각 환자는 이들의 CK-3773274 용량 투여 후 2시간째에 심장초음파 검사를 받아 LVEF가 ≥50%인지 확인한다. 8주차에 LVEF가 50% 미만인 경우, IWRS는 환자를 다음으로 더 낮은 용량에 할당하거나, 또는 환자가 용량 1에 있는 경우 위약으로 할당할 것이다.
6주차 후, 추가 용량 증량은 발생할 수 없다. 연구 과정 동안 안전상의 이유로 예정된 또는 예정되지 않은 방문 시 용량 감소가 발생할 수 있다. 용량 감소는 심장초음파 검사 결과를 기반으로 IWRS 시스템에 의해 결정된다. 8주차 이후, 용량 감소는 초기 예정된 또는 예정되지 않은 방문의 심장초음파 검사 결과에 기초하여 결정된다. LVEF가 <50%인 경우, IWRS는 환자를 다음으로 더 낮은 용량에 할당하거나, 또는 환자가 용량 1에 있는 경우 위약으로 할당할 것이다. IWRS는 이전 감소 후 적어도 7일 동안에는 용량을 더 이상 감소시키지 않을 것이다.
심폐 운동 테스트(CPET). 모든 환자는 가스 교환 분석을 통해 CPET를 받으며 방법론은 CPET 매뉴얼에 설명된 대로 모든 참여 현장에 따라 표준화될 것이다. 테스트는 훈련받은 직원에 의한 지속적인 ECG 모니터링을 포함하며 심폐소생술 장비가 갖춰진 구역에서 수행될 것이다. 런닝머신은 운동 테스트에 선호되는 양식이다. 런닝머신 테스트를 수행하지 않는 CPET 실험실의 경우에는, 사이클 인체공학이 허용되는 대안이다. 두 가지 양식에 대한 운동 프로토콜은 CPET 매뉴얼에 제공되어 있다. 환자는 시험 동안 모든 운동 테스트에 대해 동일한 테스트 양식을 사용해야 한다. 가능할 때마다 CPET는 동일한 장비를 사용하여 동일한 시험 인력에 의해 관리되며 해당 방문 당일에 다른 시험 절차(심장초음파, KCCQ, EQ-5D-5L, CGI, PGI-C, NYHA 클래스, SAQ-7, 활력 징후, ECG, 혈액 샘플링, IP 투여 포함) 후에 수행된다. 운동 프로토콜에 익숙하지 않은 환자는 스크리닝 중에 기술에 익숙해질 것이다.
모든 CPET 테스트는 증상 제한적이며 환자는 최대 활동 및 RER ≥1.05를 달성하도록 강력히 권장될 것이다. 최대 이하 운동 테스트 종결 이유(들)는 문서화될 것이다. RER이 1.05 이상인 경우 테스트는 최대 노력으로 식별된다.
24주차 CPET는 스크리닝 시 기준선 CPET와 거의 동일한 시간(예: 오전, 정오, 오후)에, 베타-차단제 및 IP의 마지막 용량 후 일관된 시간에 수행되어야 한다. 가능하다면, 환자는 베타차단제 복용 후 3 내지 10시간 사이에 운동 테스트를 실시해야 한다.
생명을 위협하는 부정맥, 초기 허혈, 심한 저혈압 또는 기타 심각한 소견이 CPET 동안 조사자에 의해 식별되면, 환자에게 운동 테스트를 중단하도록 요청하고 해당 환자의 담당 의사에게 결과를 통보할 것이다. 환자가 스크리닝 테스트를 수행하고 있는 경우, 해당 환자는 시험에 무작위로 배정되지 않을 것이다. 테스트를 중단한 생명을 위협하지 않는 사례 또는 소견이 있는 등록 환자는 수행하는 것이 안전하고 조사자에 따라 적당한 치료 후 테스트를 재개할 수 있다.
심장초음파 검사. 심장초음파 검사는 스크리닝 동안 그리고 1일차 투약 전에 수행된다. 심장초음파 검사는 또한 2주차, 4주차, 6주차, 8주차, 12주차, 16주차, 20주차, 24주차 및 28주차에 병원에서 투약 후 2시간 후에 수행된다.
공인된 초음파검사자는 표준 고품질, 고충실도 기계를 사용하여 심장초음파 검사를 수행할 것이다. 가능할 때마다 동일한 초음파검사자가 단일 환자에 대해 모든 연구를 수행할 것이다. 심장초음파 검사는 환자가 적어도 10분 동안 반드시 누운 자세로 휴식을 취한 후 심장초음파 검사 매뉴얼에 따라 수행될 것이다. 발살바 조작의 수행 및 LVOT-G 영상화에 대한 지침도 심장초음파 설명서에 포함될 것이다.
심장초음파 검사가 혈액 채취, 활력징후 및/또는 ECG와 동시에 예정된 경우, 평가 순서는 활력징후, ECG, 혈액 채취 및 심장초음파 검사일 것이다. 혈액 채취는 예정된 시점에 이루어져야 하며 심장초음파 검사가 후속될 것이다.
측정될 심장초음파 매개변수는 적어도 좌심실 매개변수(휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G), 발살바 후 LVOT-G, LVEF, LVFS, 전체 종방향 변형(GLS), 좌심실 확장기말 직경(LVEDD), 좌심실 확장기말 용적(LVEDV), 좌심실 수축기말 직경(LVESD), 좌심실 수축기말 용적(LVESV), 좌심실 심박출량(LVCO), LV 박출량, LVOT 속도 시간 적분(VTI), 심실간 중격 두께(IVST), 등방성 수축 시간(IVCT), IVRT, E/E, 비율(중격 및 측면), 그리고 좌심방 용적(LAV)) 및 심장초음파 검사 프로토콜에 자세히 설명된 우심 기능 계량값을 포함한다.
예정되지 않은 심장초음파 검사는 임상적으로 필요한 경우, 예를 들어 조사자가 결정한 대로 AE를 평가하거나 이전 심장초음파도에서 임상적으로 유의미한 변화를 추적관찰하기 위해 수득할 수 있다. 결과는 조사 현장에서 비맹검 에코 심장 전문의에 의해 해석될 것이다.
모든 심장초음파도(예정되지 않은 것 포함)는 해석을 위해 핵심 실험실로 전송될 것이다. LVEF 및 LVOT-G의 현장 해석은 IWRS를 통한 용량 증량 및 감소 결정에 사용될 것이다. 심장초음파도의 핵심 실험실 정량화는 모든 통계 분석에 사용될 것이다.
심장 자기 공명. CMR 영상 하위연구에서는 참여에 적격이고 동의한 약 40명의 oHCM 환자를 대상으로 심장 형태, 기능 및 섬유증에 대한 CK-3773274 투약의 투여 효과를 평가할 것이다. CMR은 스크리닝 기간 및 24주차에 수행될 것이다. eGFR이 <30 mL/min/1.73 m2이거나 가돌리늄에 알레르기가 있는 환자는 비-대조 CMR을 시행할 수 있다.
Claims (87)
- 환자에게 치료 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 비대성 심근병(oHCM)증을 갖는 환자에서 (a) 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키거나, (b) 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키거나, 또는 (c) 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키고 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg0mmHg로 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제1항에 있어서, 휴식기 LVOT-G를 30mmHg 미만으로 감소시키거나, 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키거나, 또는 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키고 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 것이 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료를 시작한 후 10주 이내에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 휴식기 LVOT-G를 30mmHg 미만으로 감소시키거나, 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키거나, 또는 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키고 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 것이 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료를 시작한 후 2주 이내에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 휴식기 LVOT-G를 30mmHg 미만으로 감소시키거나, 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키거나, 또는 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키고 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 것이 적어도 치료 10주 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 휴식기 LVOT-G를 30mmHg 미만으로 감소시키거나, 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키거나, 또는 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 30mmHg 미만으로 감소시키고 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 50mmHg 미만으로 감소시키는 것이 용량 적정 종료 후 2주 내지 6주 이내에 최고조에 달하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 적어도 50mmHg의 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 적어도 30mmHg 및 50mmHg 미만의 휴식기 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G) 및 적어도 50mmHg의 발살바 후 좌심실 유출로 압력 구배(LVOT-G)를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 중격 축소 요법(SRT)에 적격인 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제8항에 있어서, 상기 환자의 중격 축소 요법의 필요성을 배제하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 중격 축소 요법이 근육절제술 또는 알코올 중격 절제술인 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심부전 증상이 있는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, NYHA 분류에 의해 평가된 바와 같이 심부전 증상의 감소를 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제11항에 있어서, 상기 환자에서 1단계의 NYHA 클래스 또는 2단계의 NYHA 클래스의 개선을 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 심부전 증상의 감소가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료 개시 후 10주 이내에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 심장 트로포닌 I 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을가지고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 좌심실 벽 스트레스를 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 좌심실 벽 스트레스를 감소시키는 방법으로서, 상기 환자가 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 환자에게 투여되는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에게 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서, 상기 치료 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 환자에게 투여되는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 용량을 적정함으로써 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 용량은 치료 과정 동안 1회 적정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 용량은 치료 과정 동안 2회 이상 적정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량은 상기 1일 용량의 양이 적정되기 전에 약 2주 동안 일정한 양으로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5mg 내지 약 30mg의 1일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 또는 약 30mg인 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료를 필요로 하는 환자의 폐쇄성 비대성 심근병증(oHCM)을 치료하는 방법으로서,
상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량을 1차 기간 동안 투여하는 단계
; 및
상기 1차 기간 후 획득한 상기 환자에 대한 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여, 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량을 2차 기간 동안 투여하거나 또는 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제26항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소에 기초하여, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 (a) 이면성 LVEF, (b) 발살바 후 LVOT-G, (c) 휴식기 LVOT-G, (d) 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G, 또는 (e) 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 및 휴식기 LVOT-G를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 상기 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 낮은 것을 특징으로 하는 방법.
. - 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 상기 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 1차 심장초음파도의 이면성 LEVF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 1차 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 상기 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 것인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 큰 것을 특징으로 하는 방법: (1) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 휴식기 LVOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 휴식기 LVOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 상기 발살바 후 LVOT-G가 상기 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 1차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법: (1) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 상기 이면성 LVEF가 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 1차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 초과이고 상기 1차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 상기 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 상기 화합물 1의 1차 1일 용량보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 기간이 약 2주인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 기간이 약 2주인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 상기 2차 기간 동안 상기 환자에게 투여되고, 상기 2차 기간 후 획득한 상기 환자에 대한 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량에 기초하여, 상기 환자에게 3차 1일 용량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 3차 기간 동안 투여하거나, 또는 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 상기 2차 1일 용량에 기초하여, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 (a) 이면성 LVEF, (b) 발살바 후 LVOT-G, (c) 휴식기 LVOT-G, (d) 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G, 또는 (e) 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 그리고 휴식기 LVOT-G를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 상기 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 낮거나, 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 상기 화합물 1의 1차 1일 용량과 동일하거나, 더 낮은 경우, 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량이 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량보다 높고, 상기 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 2차 심장초음파도의 휴식기 LVEOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 상기 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 상기 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 2차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 큰 것을 특징으로 하는 방법: (1) 상기 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 상기 휴식기 LVEOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 휴식기 LVOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이며 상기 발살바 후 LVOT-G가 상기 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 2차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법: (1) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 상기 이면성 LVEF가 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 발살바 후 LVOT-G가 상기 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 2차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치를 초과하고 상기 2차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 상기 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이며, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 기간이 약 2주인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 상기 환자에게 상기 3차 기간 동안 투여되고, 상기 3차 기간 후 획득한 상기 환자에 대한 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량에 기초하여, 상기 환자에게 4차 1일 용량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 4차 기간 동안 투여하거나, 또는 상기 환자에 대한 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 종결하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소 및 상기 3차 1일 용량에 기초하여, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 (a) 이면성 LVEF, (b) 발살바 후 LVOT-G, (c) 휴식기 LVOT-G, (d) 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G, 또는 (e) 이면성 LVEF, 발살바 후 LVOT-G, 및 휴식기 LVOT-G를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF를 포함하고, 상기 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 낮거나, 또는 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 미만이고 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일하거나, 또는 더 낮은 경우, 상기 환자에 대한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 종결되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량보다 높고, 상기 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하거나; 또는
상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량이 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량과 동일하고 상기 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법. - 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 3차 심장초음파도의 휴식기 LVOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이고 상기 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 상기 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF, 휴식기 LVOT-G, 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 3차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 큰 것을 특징으로 하는 방법: (1) 상기 이면성 LVEF가 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 상기 휴식기 LVOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 이상인 경우, 또는 (2) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 휴식기 LVOT-G가 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치 미만이며 상기 발살바 후 LVOT-G가 상기 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 3차 심장초음파도에서 다음 조건 중 어느 하나가 충족되는 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량과 동일한 것을 특징으로 하는 방법: (1) 상기 이면성 LVEF가 상기 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고, 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 미만인 경우; 또는 (2) 상기 이면성 LVEF가 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치 이상이고 상기 발살바 후 LVOT-G가 상기 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 미만인 경우.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소가 이면성 LVEF 및 발살바 후 LVOT-G를 포함하고, 상기 3차 심장초음파도의 이면성 LVEF가 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치를 초과하고 상기 3차 심장초음파도의 발살바 후 LVOT-G가 상기 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치 이상인 경우, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량보다 큰 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 약 5mg의 화합물 1이고, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 2차 1일 용량은 약 5mg 또는 약 10mg의 화합물 1이며, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 또는 약 15mg의 화합물 1이며, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 4차 1일 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 또는 약 20mg의 화합물 1인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3차 심장초음파도의 하나 이상의 구성요소를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4차 기간은 약 2주인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제29항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이거나;
(b) 상기 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 상기 소정의 휴식기 LVOT-G 역치가 30mmHg이고, 상기 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치가 50mmHg이거나; 또는
(c) 상기 소정의 이면성 LVEF 역치가 50%이고, 상기 2차 소정의 이면성 LVEF 역치가 55%이고, 상기 2차 소정의 발살바 후 LVOT-G 역치가 30mmHg인 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 상기 환자가 (i) 휴식기 LVOT-G ≥50mmHg; 또는 (ii) 휴식기 LVOT-G ≥30mmHg 및 <50mmHg와 함께 발살바 후 LVOT-G ≥50mmHg를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 상기 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 ≥60%인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 디소피라미드를 투여받지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 디소피리미드를 투여받는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 전 4주 이내에 음성 근수축 활성을 갖는 디소피라미드 또는 항부정맥제로 치료된 적이 없는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제68항 또는 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 항부정맥제를 투여받는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 CYP2D6 저효율 대사자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받을 때 금식 중인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받을 때 급식되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 혈액 샘플을 채취하는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 혈액 샘플을 분석하는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 동안 베타-차단제를 투여받는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 승모판 역류의 개선, 심장 이완의 개선, 유익한 심장 재형성, 역 심장 재형성, 유익한 심장 구조 재형성, 유익한 심장 기능 재형성, 불리한 심장 재형성의 역전, 평균 좌심실 질량 지수(LVMI) 감소, 좌심실(LV) 충만압 개선, 좌심방 용적 지수(LAVI) 감소, 승모판엽의 수축기 전방 운동의 범주별 평가 감소, 승모판엽의 수축기 전방 운동 감소, 편심 승모판 역류의 빈도 감소, 승모판 역류 감소, 측면 E/e' 감소, 측면 E/E 감소, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP) 감소 및 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP) 감소 중 하나 이상을 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 운동 능력의 개선, 최고 산소 섭취량의 개선, 심폐 운동 테스트(CPET)에 의한 최고 산소 섭취량(pVO2)의 개선, 캔자스시티 심근병증 설문지 전반적 요약 점수(KCCQ-OSS)의 개선, 캔자스시티 심근병증 설문지 임상 요약 점수(KCCQ-CSS)의 개선, 삶의 질의 개선, PRO 설문지에 의해 측정된 삶의 질의 개선, NYHA 기능적 분류에 대한 하나 이상의 클래스(들)의 개선, 발살바 후 좌심실 유출로 구배(LVOT-G)의 개선, 그리고 CPET 동안 총 작업량의 개선 중 하나 이상을 초래하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 방법은,
(a) pVO2에 대한 기준선으로부터 ≥1.5mL/kg/min의 변화 및 NYHA 기능 클래스에 대한 하나 이상의 클래스(들)의 개선,
(b) pVO2에 대한 기준선으로부터 ≥3.0mL/kg/min의 변화 및 NYHA 기능 클래스의 비악화를 초래하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 방법은 적어도 5점, 적어도 10점, 또는 적어도 20점만큼 KCCQ-OSS 또는 KCCQ-CSS의 개선을 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 휴식기 LVOT-G <30mmHg, 발살바 후 LVOT-G <50mmHg 및 NYHA 기능 클래스에 대한 하나 이상의 클래스(들)의 개선을 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자에서 심근 손상을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 상기 1일 용량이 매일 단일 용량으로서 투여되거나 또는 (b) 상기 1일 용량이 2회의 분할 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 10주, 12주, 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 5년 동안 지속적인 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료의 하나 이상의 결과는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 시작 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 또는 10주 이내에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
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