JP2023537403A - 痛風を治療する方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＰＥＧ化ウリカーゼを１２０分未満の短縮された輸液期間及び２５０ｍＬ未満の縮小された輸液量で投与するステップを含む、患者の痛風を治療する方法を提供する。ＰＥＧ化ウリカーゼ及びメトトレキサート（ＭＴＸ）を同時投与するステップを含む、患者の痛風を治療する方法も提供される。ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与を含む、ＰＥＧ化ウリカーゼの免疫原性を低下させ、且つ尿酸低下効果を延長する方法も提供される。TIFF2023537403000143.tif81170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２０年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０６３，８２６号明細書及び２０２１年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８，９８２号明細書の利益を主張する。
痛風は、米国の人口のおよそ４％に影響を与えており、男性の炎症性関節炎の最も一般的な形態であり、生活の質の低下と関連している。痛風の発生頻度は、世界中で増加しており、高齢男性の有病率は、７％程度と推定される。米国では、最大４０万人（推定８００万人の痛風を有する人々の最大５％）は、進行中の活動性疾患の症状と、従来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤（すなわちアロプリノール及びフェブキソスタット）及び尿酸排出促進剤（すなわちプロベネシド）を用いて血清尿酸値を６ｍｇ／ｄＬ未満に制御／維持できないことによって特徴付けられる慢性難治性痛風とを経験していると推定される。これらの患者は、多くの場合、痛風結節として知られている、軟部組織及び骨に重大な障害をもたらす尿酸沈着物を有する。
尿酸（ＵＡ）は、ヒトプリン異化経路の最終代謝産物である。ほとんどの哺乳類種と異なり、ヒトは、尿酸の酸化及び処理のための尿酸オキシダーゼ酵素経路を欠いており、痛風に罹り易い。治療的ウリカーゼの概念実証研究のための高尿酸血症及び痛風の動物モデルを開発するために、内因性ウリカーゼ遺伝子（Ｕｏｘ）をノックアウトすることによってマウスが遺伝子改変された。この遺伝子病変は、血漿尿酸値の著しい上昇をもたらし、腎臓組織への尿酸の沈着を引き起こし、腎臓の濃縮能力の深刻な欠陥及び腎性尿崩症を引き起こす。マウスＵｏｘ－／－系での研究は、高尿酸血症の治療のためのペグロチカーゼ投与の治療上の可能性を実証し、ペグロチカーゼの臨床使用のための「原理の証明」を提供した。
一連の薬物動態（ＰＫ）試験をラット、ウサギ、イヌ及びブタで実施して、ペグロチカーゼ投与経路の関数として循環半減期及び生物学的利用能が決定された。血漿中のウリカーゼ生物活性をアッセイすることによって血漿ペグロチカーゼレベルが決定された。ＰＫ試験の一環として、ウサギ、イヌ及びラットへの最後の注射の２週間後、血漿中の抗体レベルが決定された。総合すると、これらの動物におけるＰＫ試験の結果は、ヒトへの投与後のペグロチカーゼの高い生物学的利用能及び長期保持の期待を裏付けている。ペグロチカーゼの吸収、分布、代謝及び排泄は、ラットにおける研究で調べられた。用量のおよそ７０％が注射後７日間で尿中に排泄された。
血清尿酸（ＳＵＡ）の濃度が、溶解度の生化学的限界である６．８ｍｇ／ｄＬを超えると、尿酸一ナトリウム結晶が組織に沈殿することがある。長年にわたる高尿酸血症が持続した後、尿酸一ナトリウム結晶の蓄積は、関節の急性炎症（痛風発作）、痛風結節の形成、痛風性関節炎及びＵＡ腎症（ＵＡ腎結石を含む）などの痛風の症状を引き起こすという仮説が立てられている。慢性痛風の管理は、６ｍｇ／ｄＬ未満のＳＵＡを維持することなしには達成できない。米国では、合計８３０万人の患者が痛風と診断されている。痛風の治療に対する主要な医薬的アプローチは、ＵＡの合成をブロックする、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、アロプリノール及びフェブキソスタットの使用である。アロプリノールで治療された患者のおよそ２％は、アレルギー反応を発症し、患者の約０．４％で重度の過敏症症候群が発生する。アレルギー／過敏症のためにキサンチンオキシダーゼ阻害剤に対する医学的禁忌がある患者又はこれらの薬剤の医学的に適切な最大用量でＳＵＡを正常化できなかった患者は、慢性痛風に移行し得る。
ペグロチカーゼ又はＰＥＧ化ウリカーゼ（ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）；「ＫＸＸ」）は、尿酸よりも容易に尿中に排泄される水溶性代謝産物であるアラントインへの変換を触媒することにより、血清（又は血漿）中のＵＡのレベルを低下させるモノメトキシポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）修飾組換え哺乳類ウリカーゼ（尿酸オキシダーゼ）である。ペグロチカーゼは、従来の経口療法に抵抗性の慢性痛風を有する患者のＳＵＡを低下させる新しい治療機構を提供する。これらの患者は、痛風結節（およそ７０％）、頻繁であり、多くの場合に不自由な発赤（年間約７回）及び変形性関節炎によって特徴付けられる痛風疾患の深刻な負担を経験している。ペグロチカーゼは、ＳＵＡを低下させることにより、応答する患者に医学的利益を提供し、現在治療の選択肢がないこれらの患者の痛風結節の負担を軽減する。
難治性の慢性痛風を有する患者において、ペグロチカーゼを用いた７件の臨床試験が実施されている。第１相プログラムでは、静脈内（ＩＶ）投与の忍容性及び安全性の許容可能なプロファイルが確立された一方、皮下投与は、忍容性が劣っていた。第２相プログラムでは、最小有効用量（４ｍｇ）、用量反応プラトー用量（１２ｍｇ）、安全で最適な有効用量（８ｍｇ）及び２週間毎に１回又は４週間毎に１回の投薬レジメンが特定された。
禁忌を報告した又はアロプリノール療法でＳＵＡを正常化できなかった症候性痛風を有する合計２２５人の高尿酸血症患者（８ｍｇ／ｄＬを超えるＳＵＡ）を対象として、２つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、６ヶ月安全性及び有効性第３相試験が実施された。主要評価項目は、３ヶ月目と６ヶ月目とを合わせた期間の８０％に及ぶ、血漿ＵＡ（血清尿酸値と高度に相関）の６ｍｇ／ｄＬ未満への減少として定義された。プールされた有効性の結果は、両方の用量群において、ペグロチカーゼの尿酸低下効果と一致する痛風結節負荷の改善を示した。８ｍｇのペグロチカーゼを２週間毎に投与された患者では、４週間毎に投与された患者に比べて改善がより迅速であり、標的痛風結節のデジタル写真の盲検評価によって評価された、新たな又は進行性の痛風結節のない、少なくとも１つの痛風結節の完全消散の転帰データを満たした。
これらの第３相試験からプールされた安全性の結果は、痛風発作とＩＲを明確に除いて、死亡、ＡＥ、ＳＡＥ及び検査所見の異常がプラセボ及びペグロチカーゼ治療群全体に一般的に均等に分布していることを示した。痛風発作は、治療法の最初の３ヶ月間ではプラセボ群よりもペグロチカーゼ群でより一般的であり、これは、全ての尿酸低下療法の開始時に一般的に観察される、ＳＵＡ低下から生じる生理学的効果である。各ペグロチカーゼ輸液前のコルチコステロイド、抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンの投与を含む、過敏症に対する予防薬の使用にもかかわらず、ＩＲは、８ｍｇの２週間のレジメンを投与されている対象の２２／８５（２６％）で見られたが、この研究では輸液前の尿酸モニタリングプロトコルがなく、２６％のＩＲ率は、モニタリングプロトコルがある臨床診療／試験で見られるもの（典型的には約８％）より高いことに留意されたい。
治療の第２の３ヶ月間、ペグロチカーゼで治療された患者は、プラセボを投与されている患者に比べて、発作が発生する割合が低かった。この期間中の発作の発生率は、４週間毎に８ｍｇのペグロチカーゼを投与されているグループよりも、２週間毎に８ｍｇのペグロチカーゼを投与されているグループで最も低く、輸液関連反応の発生率も同様であった（隔週投与の２６％に対して、４週間毎の投薬レジメンでは４０％）。輸液反応（ＩＲ）及び痛風発作は、いずれも治療に対して持続的な尿酸低下応答を示した患者及び隔週の治療を受けた患者で最も一般的でなかった。ＩＲを有するほとんどのペグロチカーゼ治療患者において、ペグロチカーゼに対する反応の喪失（６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡへの復帰）が最初のＩＲの時間に先行した（２０／２１；９５％）。
尿酸値低下効力の喪失、ＩＲの発生率及び高力価抗体形成間の関係は、第３相試験からプールされたデータの事後解析において特定された。抗ペグロチカーゼ抗体価が高い（１：２４３０を超える）患者は、これらの抗体の存在下における薬物のより迅速なクリアランスに起因するペグロチカーゼ活性の喪失を示した。一研究では、ペグロチカーゼを投与されている１６９人の患者のうちの６９人（４１％）が高力価の抗ペグロチカーゼ抗体を生じ、その後、薬物に対する応答を喪失した。２つ目の研究では、抗体価の高い５２人の参加者のうち、ペグロチカーゼに対する応答を維持したのは、１人のみであった（６ｍｇ／ｄＬを超える血清尿酸値）。さらに、高力価を有した６０％の参加者がＩＲを発症した。抗ペグロチカーゼ抗体は、主に分子のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分に向けられ、ペグロチカーゼの薬物動態クリアランスを変化させ、ＳＵＡ低下活性の阻害をもたらした。別の研究では、治療中の任意の時点で、１：２４３０を超える抗体価が有したことがない８９．２％（５８／６５）と比較して、そのレベルを超えた６５人の患者のうちの７人（１０．８％）のみがペグロチカーゼに対する応答を維持した。さらに、力価が１：２４３０を超える患者５２人のうちの３１人（６０％）がＩＲを発症した。抗体産生を誘導するペグロチカーゼの能力は、薬物の抗原性を実証し、したがってペグロチカーゼ（抗原）の比較的大量の又はより頻繁な投与が抗原特異的な非応答性（高ゾーン耐性）の誘導によって抗体形成を低下させ得る可能性を高めた。抗ペグロチカーゼ抗体の形成を防ぐことにより、寛容化用量レジメンは、薬物に対する応答の喪失を防ぎ、それに関連するＩＲの発生率を低下させるはずである。
本明細書に記載のように、ペグロチカーゼによる免疫原性を防ぎ、したがってＩＲの発生率を低下させ、且つ制御不能な痛風を有する成人において、ペグロチカーゼ単独で見られる反応率を高める代替のアプローチは、ペグロチカーゼと免疫抑制剤の同時投与又は併用投与である。本明細書に記載のように、このような免疫抑制剤の１つは、メトトレキサート（ＭＴＸ）である。本明細書に記載のように、適切と見なされる場合、患者が本明細書に記載された輸液速度制限基準を満たしていないことを条件として、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ療法を投与されている患者のために輸液又は投与時間の短縮（例えば、約３０分、約４５分又は約６０分）が用いられ得る。いくつかの実施形態では、ペグロチカーゼは、現在の標準治療である２５０ｍＬの容積ではなく、５０ｍＬの容積などに減量しても投与され得る。速度制限基準としては、（ｉ）呼吸器症状：喘鳴又は狭窄音を伴う呼吸困難；上気道膨潤（唇、舌、喉、口蓋垂又は喉頭）；頬呼吸、呼吸補助筋の使用の増加、チアノーゼ、退縮、喉音発生のうち少なくとも２つ以上として現れる呼吸窮迫；（ｉｉ）心血管症状：高血圧、頻脈、測定された低血圧、意識レベルの低下、意識喪失；（ｉｉｉ）皮膚又は粘膜の症状：全身性蕁麻疹（蕁麻疹）又は全身性紅斑、血管性浮腫、皮膚発疹を伴う全身性掻痒が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、短縮された輸液期間（例えば、約３０分、約４５分又は約６０分）又は低減された輸液量（例えば、約５０ｍＬ）で、本明細書に記載のＫＸＸ治療を受けている患者は、有害事象の増加を経験しなくてもよく、且つ／又はＦＤＡによって承認された２５０ｍＬの輸液量及び１２０分の輸液期間でＰＥＧ化ウリカーゼを受けている患者と性質及び重症度が類似した有害事象プロファイルを経験し得る。
ペグロチカーゼの長期的な安全性は、１５１人の患者（１４９人は隔週又は４週間毎に最長３０ヶ月ペグロチカーゼを投与され、２人は、観察のみを選択した）を登録した非盲検継続試験で実証されている。新たな安全性シグナルは、観察されず、いくつかの臨床転帰指標における継続的な患者の利益は、二重盲検試験の６ヶ月の期間を超えて維持された。
現在、ペグロチカーゼは、２５０ｍＬ（ｃｃ）の輸液量で１２０分以上の静脈内投与についてＦＤＡの承認を受けている。ペグロチカーゼは、２週間毎に再投与されて最適な治療成績を達成し、ＳＵＡ値の上昇を防ぎ、痛風結節の負担を軽減する。このようなレジメンを順守することは、さもなければ輸液の恩恵を受け得る一部の患者にとって負担となり、治療への障壁となり得る。したがって、制御不能な痛風を有する患者が、有効性が高く、有害事象が限定的であり、数ヶ月にわたる高い患者の服薬遵守に適した治療法にアクセスできるという満たされていない必要性がある。ペグロチカーゼをより短い持続時間及び／又は低減された輸液量で投与することは、この満たされていない必要性に対処できる可能性がある。
しかしながら、懸念されるのは、より短い輸液期間がＡＥの増加をもたらす可能性である。ペグロチカーゼは、アナフィラキシーを含むＩＲに関連付けられている。第３相試験（全対象のＩＲ予防を含む）では、１２０分かけてペグロチカーゼを投与すると、プラセボを投与されている対象の５％と比較して、ペグロチカーゼを投与されている対象の２６％でＩＲが発生し、アナフィラキシーは、ペグロチカーゼを投与されている対象の５％、プラセボ（ペグロチカーゼ、ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）、ＫＸＸ）を投与されている対象の０％で報告された。これらのＡＥは、抗薬物抗体の発生に関連していると考えられており、最初に応答し、その後、血清尿酸値が６ｍｇ／ｍＬ以上にリバウンドした患者への輸液を避けることで軽減され得る。これらの抗薬物抗体は、ＳＵＡ値の増加に反映されるように有効性の喪失にも関連している。
より短い輸液期間でＡＥが増加する可能性に対処するために、この治験では、ＩＲ予防レジメン並びにＭＴＸとペグロチカーゼとの前治療及び併用が組み込まれる。
治療非応答者である対象におけるＡＥを最小限に抑えるために、個々の対象のｓＵＡ中断基準も設けられる。治療応答を喪失した患者では、アナフィラキシー及びＩＲのリスクが高くなるため、この研究では、２回の連続した治験受診時にＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬ以上に上昇した場合、治療を中断してこのようなＡＥの可能性を最小限に抑える。
本明細書に記載のように、本研究は、６０分の輸液期間に割り当てられた対象を登録することから開始される。忍容性に基づいて、この輸液期間は、４５分及び３０分の輸液に徐々に短縮され得る。一貫した有害事象プロファイルは、対象が６０分の持続時間で輸液を受け、徐々に４５分及び３０分のより短い持続時間に移行することで、この試験を開始することを支持する。
したがって、一態様では、本開示は、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者において痛風を治療する方法であって、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり約１５ｍｇの用量で２～４週間の期間にわたって患者に投与するステップと；２～４週間毎に合計６～２６回にわたる静脈内での約８ｍｇ～約３２ｍｇのＰＥＧ化ウリカーゼの用量及び１週間当たり約１５ｍｇのＭＴＸの用量を含む投薬レジメンを用いて、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸを患者に同時投与するステップであって、同時投与されるＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与と同時に投与されるステップとを含む方法を提供し、ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の短縮された輸液期間内に投与され；輸液は、５０ｍＬに減量して投与される。
別の態様では、本開示は、ＰＥＧ化ウリカーゼに対する免疫原性を低下させ、且つ尿酸低下効果を延長する方法であって、ＰＥＧ化ウリカーゼ治療開始前に、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者に、２～４週間毎に静脈内で約８ｍｇ～約３２ｍｇの投薬量のＰＥＧ化ウリカーゼ及び１週間当たり約１５ｍｇの投薬量のメトトレキサート（ＭＴＸ）を同時投与するステップを含む方法を提供し、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの投与は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べて低下したＳＵＡ値をもたらし、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約６０分以下の短縮された輸液期間内に投与され；輸液は、約５０ｍＬに減量して投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、輸液速度制限基準を満たさない対象について、ＰＥＧ化ウリカーゼの投与時間を４５分に短縮することをさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、輸液速度制限基準を満たさない対象について、ＰＥＧ化ウリカーゼの輸液期間を３０分に短縮することをさらに含む。別の実施形態では、輸液速度制限基準は、（ｉ）呼吸器症状：喘鳴又は狭窄音を伴う呼吸困難；上気道膨潤（唇、舌、喉、口蓋垂又は喉頭）；頬呼吸、呼吸補助筋の使用の増加、チアノーゼ、退縮、喉音発生のうち少なくとも２つ以上として現れる呼吸窮迫；（ｉｉ）心血管症状：高血圧、頻脈、測定された低血圧、意識レベルの低下、意識喪失；（ｉｉｉ）皮膚又は粘膜の症状：全身性蕁麻疹（蕁麻疹）又は全身性紅斑、血管性浮腫、皮膚発疹を伴う全身性掻痒のうち１つ又は複数を含む。別の実施形態では、短縮された輸液期間でＰＥＧ化ウリカーゼを受けている患者は、（ｉ）有害事象の増加を経験しないか；又は（ｉｉ）１２０分の輸液期間でＰＥＧ化ウリカーゼを受けている患者の性質及び重症度と同様の有害事象プロファイルを経験する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ化ウリカーゼ（すなわちＫＸＸ）は、約６０分以下の短縮された輸液期間内に投与される。いくつかの実施形態では、ＫＸＸの投与のための短縮された輸液期間は、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、約７０分などであり得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、当技術分野で知られている標準的な２５０ｍＬと比較して低減した容積において、本明細書に記載のように患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、低減した容積は、２５ｍＬ、３０ｍＬ、３５ｍＬ、４０ｍＬ、４５ｍＬ、５０ｍＬ、５５ｍＬ、６０ｍＬ、６５ｍＬ、７０ｍＬ、７５ｍＬ、８０ｍＬ、８５ｍＬ、９０ｍＬ、９５ｍＬ、１００ｍＬ、１１０ｍＬ、１２０ｍＬ、１３０ｍＬ、１４０ｍＬ、１５０ｍＬ、１６０ｍＬ、１７０ｍＬ、１８０ｍＬ、１９０ｍＬ、２００ｍＬ、２１０ｍＬ、２２０ｍＬ、２３０ｍＬ又は２４０ｍＬなどを含むが、これらに限定されない２５０ｍＬ未満の容積を指す。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、当技術分野で知られている標準的な２５０ｍＬではなく、５０ｍＬ（５０ｃｃ）の低減した容積で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のように、１６ｍｇのＫＸＸの投薬量が５０ｍＬの容積で４週間毎又は毎月投与される。いくつかの実施形態では、このような低減した容積は、通常の生理食塩水若しくは半生理食塩水又は０．４５％若しくは０．９％の塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中で投与され得る。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、葉酸を１日当たり１ｍｇの投薬量で患者に投与するステップをさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＭＴＸの変更された投薬をさらに含み、変更された投薬は、葉酸を１日当たり約１ｍｇの投薬量で患者に投与するステップ；又はＭＴＸを１日２回約７．５ｍｇの投薬量で患者に投与するステップ；又はＭＴＸを約１０ｍｇの投薬量で患者に投与するステップを含み、ＭＴＸの変更された投薬は、検査所見に基づく。別の実施形態では、ＭＴＸの変更された投薬は、約３．０×１０９／Ｌ未満のＷＢＣレベル、約５０×１０９／Ｌ未満の血小板レベル、約２７％未満のヘマトクリットレベル、正常上限（ＵＬＮ）の約２倍を超えるＡＳＴ／ＡＬＴレベル及び３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲレベルからなる群から選択される検査パラメータのための一時的な中止を含み、ＭＴＸの変更された投薬は、約３．０×１０９／Ｌ～約３．５×１０９／ＬのＷＢＣレベル及びＵＬＮの約１．５～約２倍のＡＳＴ／ＡＬＴレベルからなる群から選択される検査パラメータのための、１週間当たり１０ｍｇへのＭＴＸの投薬量の低減を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前の少なくとも２週間の期間にわたるコルヒチンの予防的レジメンをさらに含む。別の実施形態では、患者のＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与前に決定される。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、初回投与後のＰＥＧ化ウリカーゼの各投与前に、トラフＰＥＧ化ウリカーゼレベル、抗ＰＥＧ化ウリカーゼ抗体レベル及び抗ＰＥＧ抗体レベルのうち１つ又は複数を測定するステップをさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療中にヘマトロジー及び肝機能を測定するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与は、患者において、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べたＳＵＡ値の正常化をもたらす。別の実施形態では、ＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として６ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態では、ＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として５ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態では、ＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として２ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。別の実施形態では、輸液反応、痛風発作又はアナフィラキシーの発生率は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として低下する。別の実施形態では、ＭＴＸ代謝産物のレベルは、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べて増加する。別の実施形態では、抗ＰＥＧ化ウリカーゼ抗体の平均力価は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として１：６０００以下である。別の実施形態では、血清尿酸値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ治療の同時投与の開始後、第１２週までに正常化される。
６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者において痛風を治療する方法であって、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり約１５ｍｇの用量で２～４週間の期間にわたって患者に投与するステップと；２～４週間毎に合計６～２６回にわたる静脈内での約８ｍｇ～約３２ｍｇのＰＥＧ化ウリカーゼの用量及び１週間当たり約１５ｍｇのＭＴＸの用量を含む投薬レジメンを用いて、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸを患者に同時投与するステップであって、同時投与されるＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与と同時に投与される、ステップとを含む方法が提供され、ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の輸液期間にわたって投与され；輸液量は、約５０ｍＬである。
ＰＥＧ化ウリカーゼに対する免疫原性を低下させ、且つ尿酸低下効果を延長する方法であって、ＰＥＧ化ウリカーゼ治療開始前に、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者に、２～４週間毎に静脈内で約８ｍｇ～約３２ｍｇの投薬量のＰＥＧ化ウリカーゼ及び１週間当たり約１５ｍｇの投薬量のメトトレキサート（ＭＴＸ）を同時投与するステップを含む方法も提供され、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの投与は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べて低下したＳＵＡ値をもたらし、ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の輸液期間にわたって投与され；輸液量は、約５０ｍＬである。
いくつかの実施形態では、輸液期間は、４５分であり、輸液量は、５０ｍＬである。
いくつかの実施形態では、輸液期間は、３０分である。
いくつかの実施形態では、患者は、以下の症状：（ｉ）呼吸器症状：喘鳴又は狭窄音を伴う呼吸困難；上気道膨潤（唇、舌、喉、口蓋垂又は喉頭）；頬呼吸、呼吸補助筋の使用の増加、チアノーゼ、退縮、喉音発生のうち少なくとも２つ以上として現れる呼吸窮迫；又は（ｉｉ）心血管症状：高血圧、頻脈、測定された低血圧、意識レベルの低下、意識喪失；又は（ｉｉｉ）皮膚又は粘膜の症状：全身性蕁麻疹（蕁麻疹）又は全身性紅斑、血管性浮腫、皮膚発疹を伴う全身性掻痒のうち１つ又は複数を欠いている。
いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）有害事象の増加を経験しないか；又は（ｉｉ）１２０分の輸液期間及び２５０ｍＬの輸液量でＰＥＧ化ウリカーゼを受けている患者の性質及び重症度と同様の有害事象プロファイルを経験する。
いくつかの実施形態では、方法は、葉酸を１日当たり１ｍｇの投薬量で患者に投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法は、ＭＴＸの変更された投薬をさらに含み、変更された投薬は、葉酸を１日当たり約１ｍｇの投薬量で患者に投与するステップ；又はＭＴＸを１日２回約７．５ｍｇの投薬量で患者に投与するステップ；又はＭＴＸを約１０ｍｇの投薬量で患者に投与するステップを含み、ＭＴＸの変更された投薬は、検査所見に基づく。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸの変更された投薬は、約３．０×１０９／Ｌ未満のＷＢＣレベル、約５０×１０９／Ｌ未満の血小板レベル、約２７％未満のヘマトクリットレベル、正常上限（ＵＬＮ）の約２倍を超えるＡＳＴ／ＡＬＴレベル及び３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲレベルからなる群から選択される検査パラメータのための一時的な中止を含み、ＭＴＸの変更された投薬は、約３．０×１０９／Ｌ～約３．５×１０９／ＬのＷＢＣレベル及びＵＬＮの約１．５～約２倍のＡＳＴ／ＡＬＴレベルからなる群から選択される検査パラメータのための、１週間当たり１０ｍｇへのＭＴＸの投薬量の低減を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前の少なくとも２週間の期間にわたるコルヒチンの予防的レジメンをさらに含む。
いくつかの実施形態では、患者のＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与前に決定される。
いくつかの実施形態では、方法は、初回投与後のＰＥＧ化ウリカーゼの各投与前のトラフＰＥＧ化ウリカーゼレベル、抗ＰＥＧ化ウリカーゼ抗体レベル及び抗ＰＥＧ抗体レベルのうち１つ又は複数を測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法は、治療中にヘマトロジー及び肝機能を測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与は、患者において、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べたＳＵＡ値の正常化をもたらす。
いくつかの実施形態では、ＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として６ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。
いくつかの実施形態では、ＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として５ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。
いくつかの実施形態では、ＳＵＡ値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として２ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。
いくつかの実施形態では、輸液反応、痛風発作又はアナフィラキシーの発生率は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として低下する。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸ代謝産物のレベルは、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べて増加する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＥＧ化ウリカーゼ抗体の平均力価は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として１：６０００以下である。
いくつかの実施形態では、血清尿酸値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ治療の同時投与の開始後、第１２週までに正常化される。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、経口投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に２週間の期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に３週間の期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に４週間の期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、３０、４５又は６０分の輸液期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約８ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約１２ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約１６ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約２０ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約２４ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約２８ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約３２ｍｇの用量で投与される。
６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者において痛風を治療する方法であって、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり約１５ｍｇの用量で２～４週間の期間にわたって患者に投与するステップと；２～４週間毎に合計６～２６回にわたる静脈内での約８ｍｇ～約３２ｍｇのＰＥＧ化ウリカーゼの用量及び１週間当たり約１５ｍｇのＭＴＸの用量を含む投薬レジメンを用いて、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸを患者に同時投与するステップであって、同時投与されるＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与と同時に投与される、ステップとを含む方法も提供され、ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の輸液期間にわたって投与される。
本開示のこれら及び他の実施形態は、以下で詳細に説明される。
ペグロチカーゼの尿酸値低下効力のグラフを描写する。 本治験のための研究デザインを描写する。ＩＶ＝静脈内；ＭＴＸ＝メトトレキサート；ＰＯ＝経口；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｗ＝週。治験受診は、目標受診日から±３日以内に完了した。（１）治療期間前に、対象は、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼ初回投与の１週間以上前に、プロトコルによる標準痛風発作予防レジメン（コルヒチン０．６ｍｇ／日及び／又はＮＳＡＩＤ及び／又は１０ｍｇ／日未満の低用量プレドニゾン）のうち少なくとも１つを服用し始め、ペグロチカーゼ治療期間全体にわたって発作予防を継続する。ＩＲ予防療法では、フェキソフェナジン（経口で１８０ｍｇ）は、各輸液の前日に服用され；フェキソフェナジン（経口で１８０ｍｇ）及びアセトアミノフェン（経口で１０００ｍｇ）は、各輸液の朝に服用され；メチルプレドニゾロン（静脈内１２５ｍｇ）は、１０～３０分の輸液期間にわたって各輸液の直前に投与される。（２）中止規則が実施される：第２週の受診から始まる２回の連続した治験受診時に２回の６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡ値を有した対象は、ペグロチカーゼ療法を中断し、ペグロチカーゼ輸液終了受診を完了し、治験を継続する。（３）対象の次のコホートをより短い輸液期間レベルに登録するかどうかの決定は、前のコホートが輸液速度制限基準を満たすかどうか並びに安全審査委員会の決定に基づく。忍容性評価の決定に応じて、コホート２又はコホート３に拡大コホートが続き得る。
詳細な説明
概要
一実施形態では、本開示は、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり１５ｍｇの用量で２～４週間の期間にわたって患者に投与するステップと；２～４週間毎に合計６～２６回にわたる静脈内での８、１６、２４又は３２ｍｇのＰＥＧ化ウリカーゼの用量及び１週間当たり１５ｍｇのＭＴＸの用量を含む投薬レジメンを用いて、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸを患者に同時投与するステップとを含む、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者において痛風を治療する方法を提供し、同時投与されるＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与と同時に投与され；ＰＥＧ化ウリカーゼは、約６０分以下の短縮された輸液期間内に投与され；輸液は、５０ｍＬに減量して投与される。別の実施形態では、本開示は、ＰＥＧ化ウリカーゼ治療開始前に、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者にＰＥＧ化ウリカーゼを８、１６、２４又は３２ｍｇの投薬量で２～４週間毎に静脈内投与し、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり１５ｍｇの投薬量で同時投与するステップを含む、ＰＥＧ化ウリカーゼに対する応答の喪失を低減又は防止し、尿酸低下効果を延長する方法を提供し、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの投与は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べてＳＵＡ値の低下又は正常化をもたらし、ＰＥＧ化ウリカーゼは、約６０分以下の短縮された輸液期間内に投与され；輸液は、５０ｍＬに減量して投与される。
ＫＲＹＳＴＹＥＸＸＡ（登録商標）（ペグロチカーゼ）
ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）（「ＫＸＸ」、ペグロチカーゼ）は、尿酸特異的酵素であり、遺伝子組換え大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の菌株によって産生される、組換え改変哺乳類尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）からなるＰＥＧ化生成物である。ＫＸＸは、従来療法に抵抗性の患者の慢性痛風を治療するために処方される。ＫＸＸは、少なくとも、そのそれぞれの全体が本明細書に援用される、米国特許第８，１８８，２２４号明細書；米国特許第７，８１１，８００号明細書；米国特許第９，５３４，０１３号明細書；米国特許第６，５７６，２３５号明細書；米国特許第９，３７７，４５４号明細書；米国特許第６，７８３，９６５；並びに国際公開第２０１８／０８９８０８号パンフレットに記載されている。いくつかの実施形態において、非哺乳類ウリカーゼは、適切と見なされる場合に使用され得るか、又は任意の種からのウリカーゼが使用され得る。他の実施形態では、変更されたアミノ酸配列を有する、本明細書に記載のウリカーゼのムテインが使用され得、本開示に包含される。
特定のウリカーゼは、様々な形態のポリ（エチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド）（いずれもＰＥＧと称される）とのコンジュゲートを調製し、タンパク質の半減期を延長して免疫原性を低下させる、治療的に有効な形態のウリカーゼを生成するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態において、ウリカーゼは、モノメトキシポリ（エチレングリコール）［ｍＰＥＧ］（１０ｋＤａ分子量）に共有結合される。ウリカーゼをコードするｃＤＮＡは、哺乳類の配列に基づく。各ウリカーゼサブユニットの分子量は、サブユニット当たりおよそ３４ｋＤａである。ペグロチカーゼ（ｍＰＥＧに結合した四量体酵素）の平均分子量は、およそ５４５ｋＤａである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のウリカーゼは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４などの任意の所望の数のＰＥＧ又はｍＰＥＧ分子にコンジュゲートされ得る。他の実施形態では、本明細書に記載のウリカーゼは、ＰＥＧ又はｍＰＥＧに加えて又はその代わりに、他の修飾因子にコンジュゲートされ得る。このようなＰＥＧ又はｍＰＥＧ分子は、本開示に従って適切な任意の手段を使用してウリカーゼに結合され得る。例えば、ＰＥＧ又はｍＰＥＧ分子は、システイン残基、又はセリン残基、又はリジン残基により、本明細書に記載のウリカーゼにコンジュゲートされ得る。ＰＥＧ又はｍＰＥＧは、本開示に従い、任意の特定のアミノ酸を使用して、本明細書に記載のウリカーゼに結合され得る。
他の実施形態では、本開示のウリカーゼは、非ＰＥＧ修飾で修飾され得る。例えば、プロリン、アラニン及び／又はセリン（ＰＡＳ）又はそれらの組み合わせのうち１つ又は複数の残基は、本明細書ではＰＡＳ化と称される。他の実施形態では、本明細書に記載のウリカーゼは、抗体、タンパク質又は小分子とのコンジュゲーションによって修飾され得るか、又は本明細書でＰＯＺ化と称されるポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）にコンジュゲートされ得る。他の実施形態では、ウリカーゼは、アミン末端又はカルボキシ末端又はその両方で修飾され得る。他の実施形態では、適切と見なされる任意の他の修飾剤が使用されて、本開示に従って循環半減期が延長され得る。
ＫＸＸの臨床薬物動態
ウリカーゼ酵素活性の測定に基づいて、血清中のペグロチカーゼレベルが決定された。症候性痛風を有する２３人の患者への０．５ｍｇ～１２ｍｇのペグロチカーゼの単回静脈内投与に続いて、ペグロチカーゼの最大血清濃度は投与された用量に比例して増加した。ペグロチカーゼのＰＫは、小児及び青少年では試験されていない。
血液透析を受けている患者（治験Ｍ０４０３）では、ペグロチカーゼ血清濃度は２回の血液透析セッションによって臨床的に意味のある影響を受けなかった。透析前及び透析後のサンプル並びに透析中に採取されたサンプルは、治験薬が透析過程によって除去されなかったことを実証した。ペグロチカーゼＰＫに対する肝障害の影響を調べるための正式な研究は実施されていない。
ペグロチカーゼのリスク
ペグロチカーゼは、ＳＵＡ値を低下させ、痛風の臨床徴候と症状を改善するのに効果的である。ペグロチカーゼ使用のリスクは、完全処方情報に詳述されており、以下が含まれる：（１）アナフィラキシーを含むＩＲ；（２）グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症を有する患者における溶血及びメトヘモグロビン血症；（３）痛風発作；（４）鬱血性心不全の増悪。
これらの事象のリスクを高める可能性がある疾患又は病状（例えば、非代償性鬱血性心不全）を有する対象は、治験から除外される。
ペグロチカーゼ処方情報に記載されているように、医学的に禁忌又は許容されない場合を除き、全ての対象は、急性痛風発作のリスクを低減するために予防的治療を受ける必要がある。対象は、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼ初回投与の１週間以上前に、コルヒチン（０．６ｍｇ／日）及び／又はＮＳＡＩＤ及び／又は低用量プレドニゾン（１０ｍｇ／日以下）の予防レジメンを始めて、ペグロチカーゼ治療期間全体にわたって発作予防を継続する必要がある（Ｋｈａｎｎａ Ｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。治験担当医によって臨床的に適切と判断される場合、治験期間中に痛風発作を経験した全ての対象には、抗炎症治療（例えば、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン）が処方される。
ＩＲが生じ得るため、全ての対象は、ペグロチカーゼの各輸液前に、抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及びコルチコステロイドからなる治療前予防を投与される。このレジメンを標準化するために、対象は、各輸液の前日にフェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）；各輸液の朝にフェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）とアセトアミノフェン（経口１０００ｍｇ）を投与され；各輸液の直前にメチルプレドニゾロン（静脈内１２５ｍｇ）が１０～３０分の輸液期間（推奨）にわたり投与される。
アナフィラキシー及びＩＲのリスクは、ＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬ以上に上昇した患者で高くなる。したがって、本明細書の実施例に記載されるように、第２週から始めて２つの投与前血液サンプル（ペグロチカーゼ投与前４８時間以内）が採取され、ペグロチカーゼ輸液前のＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬ未満であることが確認される。第２週の受診から始まる２回の連続した治験受診時に６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡ値を有する対象は、非応答者として分類され、ペグロチカーゼ治療は中断されるが治験は継続される。
ペグロチカーゼに関連する主な安全上のリスクとしては、アナフィラキシー、ＩＲ及び痛風発作が挙げられる。ペグロチカーゼは、鬱血性心不全の患者を対象とした正式な治験は行われていないが、臨床試験において一部の対象は悪化を経験した。
データは、尿酸を６ｍｇ／ｄＬ未満に維持する能力を失った患者におけるｓＵＡのモニタリングとペグロチカーゼ療法の中断が、大部分のＩＲと不必要な薬物曝露の回避につながり得ることを裏付ける。長期非盲検延長試験で証明されたより長期の曝露は、８ｍｇのペグロチカーゼの２週間毎の静注が、慢性痛風患者、特に他の治療法に反応しない痛風結節を有する患者で有効な治療法であるという、利益対リスクの評価を支持する。
ＫＸＸの作用機序
ＫＸＸは、尿酸のアラントインへの酸化を触媒することによってその治療効果を達成し、それによって血清尿酸値を低下させる。アラントインは、不活性で水溶性のプリン代謝産物である。それは、主に腎排泄によって容易に排除される。
ＫＸＸ（ペグロチカーゼ）濃度は、ウリカーゼタンパク質の濃度に換算して表される。ＫＸＸの各ｍＬは、８ｍｇのウリカーゼタンパク質（２４ｍｇの１０ｋＤａのｍＰＥＧに結合する）、２．１８ｍｇリン酸水素二ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、８．７７ｍｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．４３ｍｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）及び８ｍｇのペグロチカーゼ（ウリカーゼタンパク質として）を送達するための注射用水を含有する。
ＫＸＸは、２００１年２月２１日にＦＤＡによってオーファン指定を受け（ＯＤＡ＃００－１３５６）、従来療法に抵抗性の慢性痛風を有する成人患者の治療のために、２週間毎に８ｍｇのＫＸＸの静脈内輸液が、２０１０年９月１４日に米国（ＵＳ）ＦＤＡによって承認された。ペグロチカーゼが米国で承認されて以来、ＫＸＸの製造業者であるＨｏｒｉｚｏｎ Ｐｈａｒｍａ，ＰＬＣ（Ｈｏｒｉｚｏｎ）に報告された新しい安全性シグナルはない。最も一般的な有害事象は引き続き、ＩＲ、アナフィラキシー及び痛風発作である。市販後の安全性情報は、ペグロチカーゼと尿酸降下剤の併用が、薬物に対する治療応答を失った患者の検出を覆い隠し、ＩＲ及び／又はアナフィラキシーのリスクを高め得ることを示唆する。ペグロチカーゼは、溶血及びメトヘモグロビン血症のリスクがあるため、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症の患者には禁忌である。
ＫＸＸによる患者の治療
ＫＸＸ治療は、各輸液前にＳＵＡ値をモニターすることから開始され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸ療法は、ＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬを超えて上昇する場合、特に６ｍｇ／ｄＬを超えるレベルが２回連続して観察される場合又は２回の連続受診時のＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬを超える場合に中断され得る。
さらに、輸液反応、痛風発作などの有害事象（ＡＥ）又はアナフィラキシーなどの重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生を抑えるために、患者は抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドを前投薬され得る。ＡＥ及びＳＡＥについては、以下で詳細に説明される。アナフィラキシー又は他のＩＲは、初回輸液又はその後のあらゆる輸液注を含む任意の輸液で発生し得、一般に輸液の２時間以内に顕在化する。遅延型過敏反応も発生し得る。最も一般的な有害反応（ＫＸＸ治療を受けた患者の約５％以上に発生）は、痛風発作、輸液反応、悪心、挫傷又は斑状出血、鼻咽頭炎、便秘、胸痛、アナフィラキシー及び嘔吐である。輸液中及び輸液後の患者の追加モニタリングは、このような反応を予防又は検出するのに有益であり得る。いくつかの実施形態では、患者は、ＫＸＸの投与に続いて１時間以上モニターされる。いくつかの実施形態では、ＫＸＸで治療する場合、痛風発作の予防が患者に推奨され得る。例えば、痛風発作の予防がＫＸＸ治療の最初の約６ヶ月間にわたって推奨され得る。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸ療法を単独で又は免疫抑制剤との同時投与で受けている患者又は対象は、鬱血性心不全の増悪を経験することもある。このような患者には、輸液後の綿密なモニタリングが有益であり得る。
いくつかの実施形態では、アナフィラキシー及び／又は輸液反応などのＫＸＸ療法に対する反応を予防又は管理するために、ＫＸＸは、医療環境において医療提供者によって投与され得る。ＫＸＸ混合物は、約６０分、又は約４５分、又は約３０分にわたって静脈内輸液によって投与され得る。ＫＸＸ混合物は、約４５分にわたって静脈内輸液によって投与され得る。ＫＸＸ混合物は、約３０分にわたって静脈内輸液によって投与され得る。ＫＸＸ混合物は、約６０分にわたって静脈内輸液によって投与され得る。
いくつかの実施形態では、短縮された輸液時間に耐える患者は、臨床医によって適切と見なされる場合、さらに短縮された輸液時間でペグロチカーゼを投与され得る。いくつかの実施形態では、ペグロチカーゼを約６０分、約４５分又は約３０分で投与されている対象又は患者は、本明細書に記載の有害事象の増加を経験しなくてもよく、したがってＦＤＡ承認の１２０分の輸液期間でＰＥＧ化ウリカーゼを受けている患者と性質及び重症度が類似した有害事象プロファイルを経験し得る。輸液時間に関係なく、ペグロチカーゼは重力供給法、シリンジ型ポンプ又は輸液ポンプを介して投与される。以下に詳細に記載されるように、ＫＸＸは、患者に単独で投与され得るか、又はメトトレキサート（ＭＴＸ）などの免疫抑制剤と共に患者又は対象に同時投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、本明細書に記載のように医療環境で投与され得、免疫抑制剤は、家庭で投与され得る。他の実施形態では、ＫＸＸとＭＴＸなどの免疫抑制剤とは、いずれも医療環境で投与され得る。
いくつかの実施形態では、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症の存在又は発症リスクについて、ＫＸＸを単独で投与されるか、又はＭＴＸなどの免疫抑制剤と同時投与される患者又は対象を事前スクリーニングすることが有益であり得る。このような患者は、溶血及び／又はメトヘモグロビン血症のリスクがあるため、ＫＸＸによる治療から除外され得る。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸが単独で又は免疫抑制剤若しくは免疫抑制療法と組み合わされて使用され、痛風又は本明細書に記載の血清尿酸（ＳＵＡ）値の上昇を有する患者が治療され得る。
ＫＸＸの投薬量
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、臨床医又は治験責任者によって適切と見なされる任意の投薬量で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、２～４週間毎に、溶液中の約０．５ｍｇ～約２４ｍｇのウリカーゼの投薬量で投与され得る。例えば、本明細書に記載のＫＸＸの投薬量としては、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、２週間毎、３週間毎又は４週間毎など、２～４週間毎に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、１ヶ月毎又は毎月１回、又は１ヶ月毎に２回、又は半月毎に投与され得る。
ウリカーゼは、当業者に知られている任意の適切な方法で、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与され得る。いくつかの実施形態では、投与が静脈内である場合、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇなどを含むが、これらに限定されない約０．５ｍｇ～約１２ｍｇのウリカーゼが投与される。
いくつかの実施形態では、投与が皮下である場合、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇなどを含むが、これらに限定されない約４ｍｇ～約２４ｍｇのウリカーゼが投与される。
いくつかの実施形態では、ウリカーゼは、３０～２４０分の範囲内の任意の特定の時間を含めて、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、約７０分、約７５分、約８０分、約８５分、約９０分、約９５分、約１００分、約１０５分、約１１０分、約１１５分、約１２０分、約１２５分、約１３０分、約１３５分、約１４０分、約１４５分、約１５０分、約１５５分、約１６０分、約１６５分、約１７０分、約１７５分、約１８０分、約１８５分、約１９０分、約１９５分、約２００分、約２０５分、約２１０分、約２１５分、約２２０分、約２２５分、約２３０分、約２３５分、約２４０分などを含む、約３０分～約２４０分などの時間にわたって静脈内輸液によって投与される。いくつかの実施形態では、ウリカーゼは、迅速に、すなわち例えば約３０分～約２４０分、又は約３０分～約１２０分、又は約３０分～約９０分、又は約３０分～約６０分、又は約３０分～約４５分、又は約４５分～約２４０分、又は約４５分～約１２０分、又は約４５分～約９０分、又は約４５分～約６０分、又は約６０分～約２４０分、又は約６０分～約１２０分、又は約６０分～約９０分などにわたる短縮された輸液時間で投与される。他の実施形態では、ＫＸＸは、約３０分、又は約４５分、又は約６０分、又は約７５分、又は約９０分の期間にわたって投与される。輸液時間は、臨床医又は医師によって適切と見なされる場合、本明細書に列挙された任意の時間方から変更され得、すなわち短縮又は延長され得る。
いくつかの実施形態では、約８ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１６ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２４ｍｇ、又は約２８ｍｇ、又は約３２ｍｇのウリカーゼの用量などの本明細書に記載のＫＸＸの用量は、約２週間毎に１回、又は約３週間毎に１回、又は約４週間毎に１回、又は約５週間毎に１回、又は約６週間毎に１回、又は約７週間毎に１回、又は約８週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のように、約８ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１６ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２４ｍｇ、又は約２８ｍｇ、又は約３２ｍｇのＫＸＸの用量などのＫＸＸの用量は、約１ヶ月毎、又はほぼ毎月１回、又は約２週間毎に１回、又はほぼ半月毎、又は約２ヶ月毎に１回などで投与され得る。いくつかの実施形態では、約８ｍｇのウリカーゼが、２週間毎又は半月毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、約３２ｍｇのウリカーゼが、４週間毎又は毎月１回投与される。
成人患者に対するＫＸＸの推奨用量及びレジメンは、２週間毎に８ｍｇ（ウリカーゼタンパク質）を静脈内（ＩＶ）輸液で投与することである。ＫＸＸの最適治療期間は、確立されていない。ＫＸＸは、リン酸緩衝生理食塩水中に８ｍｇ／ｍＬのペグロチカーゼを含有する無菌、透明、無色の溶液で、静脈内輸液を意図している。他の実施形態では、ＫＸＸは、本明細書に記載のように５０ｍＬに減量して投与される。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、２週間毎に約８ｍｇ、又は３週間毎に約８ｍｇ、又は４週間毎に約８ｍｇ、又は１ヶ月毎に約８ｍｇ、又は半月毎に約８ｍｇ、又は２週間毎に約１６ｍｇ、又は３週間毎に約１６ｍｇ、又は４週間毎に約１６ｍｇ、又は１ヶ月毎に約１６ｍｇ、又は半月毎に約１６ｍｇ又は２週間毎に約２４ｍｇ、又は３週間毎に約２４ｍｇ、又は４週間毎に約２４ｍｇ、又は１ヶ月毎に約２４ｍｇ、又は半月毎に約２４ｍｇ、又は２週間毎に約３２ｍｇ、又は３週間毎に約３２ｍｇ、又は４週間毎に約３２ｍｇ、又は１ヶ月毎に約３２ｍｇ、又は半月毎に約３２ｍｇの投薬量で患者に投与され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ又は約３２ｍｇで投与されるＫＸＸに加えて、ＭＴＸも、毎週１５ｍｇの経口投薬量でＭＴＸと共に患者に投与される。
いくつかの実施形態では、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３３ｍｇ、約３３．５ｍｇ、約３４ｍｇ、約３４．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３５．５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３６．５ｍｇ、約３７ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約３８ｍｇ、約３８．５ｍｇ、約３９ｍｇ、約３９．５ｍｇ、約４０ｍｇのＫＸＸなどを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＫＸＸの投薬量は、約３０分～約２４０分、又は約３０分～約１２０分、又は約３０分～約９０分、又は約３０分～約６０分、又は約３０分～約４５分、又は約４５分～約２４０分、又は約４５分～約１２０分、又は約４５分～約９０分、又は約４５分～約６０分、又は約６０分～約２４０分、又は約６０分～約１２０分、又は約６０分～約９０分などの本明細書に記載の短縮された輸液時間で４週間毎に１回、又は１ヶ月に１回又は毎月投与される。他の実施形態では、ＫＸＸは、約３０分、又は約４５分、又は約６０分、又は約７５分、又は約９０分の期間にわたって投与される。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、ＫＸＸの投与に加えて、ＭＴＸも毎週１５ｍｇの経口投薬量でＭＴＸと共に患者に投与される。
ＫＸＸの剤形
ＫＸＸは、ウリカーゼタンパク質量に換算して８ｍｇのペグロチカーゼタンパク質を含有する希釈用の１ｍＬ無菌濃縮物で提供され得る。
ＫＸＸの毒物学
慢性毒性試験における観察は、空胞化細胞の用量依存的増加の所見である。空胞化細胞が存在するいずれの動物にも、関連する臨床症状はなかった。特に脾臓における空胞化細胞の証拠は、全ての慢性毒性試験並びにラットの胚／胎児発生及び吸収、分布、代謝及び排泄試験において、ペグロチカーゼ投与で観察されている。脾臓マクロファージの空胞化は、高分子量の持続的な循環巨大分子の食作用に伴うリソソームの過負荷の結果であると考えられている。イヌの３９週間の長期毒性試験では、空胞化した細胞は、十二指腸及び空腸内の固有層基底部、副腎皮質細胞、肝クッパー細胞及び心臓の大動脈流出部内の内膜細胞にも存在した。心臓及び副腎の空胞化細胞は、マクロファージとして染色されなかった。心臓の大動脈流出路では、大動脈内壁の内皮細胞の細胞質に空胞が見られた。副腎では、空胞は網状帯及び束状帯の皮質細胞内に位置していた。
メトトレキサート（ＭＴＸ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ＫＸＸは、治療として単独で又はＭＴＸなどの免疫抑制剤又は免疫調節剤と同時投与され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸの治療単位は、ペグロチターゼに対する免疫原性を低減し、且つ／又は制御不能な痛風を有する成人においてペグロチターゼ単独で見られる奏効率を高め得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸを投与されている患者にＭＴＸが投与されて、抗ＫＸＸ抗体の形成が防止され得る。抗ＫＸＸ抗体の発生は、ＫＸＸのクリアランスを増加させ得、それにより患者の薬物応答喪失がもたらされる。
この治験では、ペグロチカーゼによる痛風管理の革新的なアプローチとして、患者又は対象にＭＴＸがＫＸＸと同時投与され、慢性難治性痛風の治療を受けている患者における治療効果が改善され、ＩＲが低減された。痛風の増大する負担に対処し、既存の治療法の使用を改善するための新しいストラテジーが緊急に必要とされており、本開示は、臨床的及び免疫学的な問題の両方に対処する新しいアプローチを表す。いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、本明細書でＭＴＸ「導入」期間と称されることもある、ＫＸＸ治療を始める前の特定の期間に投与され得る（すなわちＭＴＸの前投与）。導入期間は、例えば、ＫＸＸ治療の８週間、７週間、６週間、５週間、４週間、３週間、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日又は１日前に、例えば１５ｍｇなどの本明細書に記載の投薬量で始め得る。いくつかの実施形態では、このような前投薬期間は、４週間前（すなわちＫＸＸ治療開始の４週間前）に始めて、適切又は有益と見なされる限り継続され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ導入期間は、４週間前からＫＸＸ治療の１日目まで継続され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ導入期間は、３週間前からＫＸＸ治療の１日目まで継続され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ導入期間は、２週間前からＫＸＸ治療の１日目まで継続され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ導入期間は、１週間前からＫＸＸ治療の１日目まで継続され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、導入期間後、本明細書に記載されるＫＸＸ治療の期間中にわたって投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、経口又は皮下のいずれかの任意の形態で、臨床医又は開業医によって適切と見なされる任意の用量で患者に投与され得る。皮下投与の場合、自己注射器（例えば、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇの用量）が患者又は対象によって使用されるか、又は臨床医若しくは開業医によって使用され得る。いくつかの実施形態では、経口ＭＴＸ曝露は、１５ｍｇ／週以上の用量で平坦域に達する。したがって、いくつかの実施形態では、本治験で使用されるＭＴＸの投薬量は、経口投与で１週間当たり１５ｍｇである。他の実施形態では、ＭＴＸは、皮下投与で１週間当たり１５ｍｇ～２５ｍｇの投薬量で投与され得る。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、最終ＭＴＸ投薬量まで漸増させて、本明細書に記載の１５ｍｇ又は２５ｍｇの最終投薬量に達するようにＭＴＸの用量を増加させて投与され得る。当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、異なる投与経路が使用され得ることを理解するであろう。
このような投薬量は、ＫＸＸに対する免疫原性又はＫＸＸ治療の結果として生じる関連するＡＥ、ＳＡＥ又はＩＲを予防又は制御するために患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、このような投薬量は、制御不能な痛風を有する成人においてペグロチターゼ単独で見られる奏効率を高めるためにも投与され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、血清尿酸値が６ｍｇ／ｄＬ以上であるときに開始して患者に投与され得る。臨床医によって適切と見なされる場合、ＭＴＸの代替用量が使用され得る。例えば、ＭＴＸは、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８．０ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９．０ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１．０ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３．０ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４．０ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇなどの投薬量で投与され得る。いくつかの実施形態では、投薬量は、１０ｍｇ～２５ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇなどであり得る。いくつかの実施形態では、１週間当たり最大用量２０ｍｇのＭＴＸが患者に投与され得る。
メトトレキサートのリスク
ＭＴＸは、自己免疫疾患の治療のための疾患修飾薬、抗リウマチ薬として使用される葉酸レダクターゼ阻害剤である。メトトレキサートは、リウマチ専門医に良く知られている薬であり、十分確立され理解されている安全性プロファイルを有し、抗薬物抗体の形成を防ぐことが知られている。
ＭＴＸで治療された対象が経験することもある有害事象（ＡＥ）としては、（１）胃腸：悪心、嘔吐、下痢、口内炎；（２）血液学的及び腫瘍学的：白血球減少症、血小板減少症；（３）肝臓：肝毒性、血清アルカリホスファターゼの増加、血清ビリルビンの増加、血清トランスアミナーゼの増加；（４）感染症：感染症に対する感受性の増加；（５）一般：倦怠感、疲労、目眩、脱毛症、光過敏症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、胃腸障害、中枢神経系症状又は肝機能検査の上昇の場合、必要に応じて、ＭＴＸ用量が変更又は低減され得る。いくつかの実施形態では、上記のような有害な症状を経験している対象に対して、葉酸の補給が開始又は増加され得るか、又はＭＴＸの投薬量が同じ日に２回の投与に分割され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸの投薬量は、このような対象において、例えば１０ｍｇまで低減され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸの一時的な中止が患者又は対象に対して指示され得る。
以下の表１は、ＭＴＸの投薬量を決定するために使用され得る検査パラメータを提供する。一時的な中止を行う最も一般的な理由は、典型的には、検査に基づくもの（例えば、肝機能検査の増加、腎機能の低下若しくは白血球の低下）若しくは胃腸関連の症状、感染症又は他の不耐性などの臨床的なものである。ＭＴＸに関する追加情報は、本明細書の以下の実施例で提供される。
いくつかの実施形態では、肝臓検査又は腎臓検査がわずかに、異常であるか又はベースラインから変化した場合、ＭＴＸの投薬量を低減するか、又は２～４週間一時的に中止し得る。臨床検査の再評価後、適切であればＭＴＸが再開され得る。他の実施形態では、感染症が発生した場合、ＭＴＸの一時的な中止が指示され、患者が抗生物質を服用している間維持され、これは、感染症が重症でない場合を除き、多くの場合７～１４日間である。次に、臨床的に適応があればＭＴＸを再開し得る。
胃腸症状又は他の耐性の問題については、副作用を軽減するためにＭＴＸの補足として投与される葉酸の用量を減らすか、又は必要に応じてＭＴＸを１～２週間中止し得る。
Figure 2023537403000002
いくつかの実施形態では、発疹又は口腔潰瘍、持続的な悪心、嘔吐及び下痢、新たな又は増加する呼吸困難又は空咳又は発熱を伴う原因不明の咳、激しい咽頭痛、異常な挫傷、激しい頭痛、疲労及び集中力の問題などの新たな臨床的に重要な症状又は徴候並びにメトトレキサートの毒性を高め得るか、又は新規若しくは悪化する感染症の素因となり得る他のあらゆる重要な医療事象（例えば、手術を受ける、入院する、抗生物質で治療される、臨床的感染症を有する、新たな臨床的に重大な心膜／胸水又は腹水が発生する）もＭＴＸの投薬量に影響を与え得る。このような場合、適切と見なされる場合にＭＴＸを一時的に中止し得る。
軽度の口内炎、軽度の胃腸不快感などの軽微な臨床症状が出現した場合、葉酸が１日２ｍｇに増量されるか、又はＭＴＸの用量が分割され得る（例えば、投与当日の朝夕に２．５ｍｇを３錠）。
以下の基準のいずれかが出現した場合、レビューする必要がある：（１）いずれか５回の連続的測定中３回でＵＬＮの１．５倍を超えるＡＬＴ／ＡＳＴ；（２）２回の連続測定でＬＬＮの０．８倍未満のアルブミン；（３）３回の連続測定で一時的な中止につながるあらゆる検査又は臨床症状、その場合、再開、継続的な一時中止又は永続的中止を検討する必要がある。
異常な肝酵素（ＵＬＮの２倍を超える）の改善又は解消に基づいて、用量低減後にＭＴＸを増やして１５ｍｇに戻すための指標は次の通りである：（１）肝酵素の値がＵＬＮの１．５倍以下に戻った場合、ＭＴＸ又は用量を２．５ｍｇ増量し、２週間後に再評価する；（２）肝酵素がＵＬＮの１．５倍以下のままである場合、ＭＴＸ又は用量を２．５ｍｇ増量し、２週間後に再評価する。
ＭＴＸに潜在的に起因するとされる他の検査所見の異常の改善も、毎週１５ｍｇまで漸増して戻す根拠となり得る。
当業者は、本明細書に記載の薬物の用量が、本開示の範囲から逸脱することなく、患者又は対象の必要に応じて変更され得ることを理解するであろう。
他の実施形態では、ＭＴＸは、必要に応じて、１日１回、１日２回、１日３回又は１日２回以上投与され得る。他の実施形態では、ＭＴＸは、２日毎、又は３日毎、又は４日毎、又は５日毎、又は６日毎、又は７日毎、又は８日毎、又は９日毎、又は１０日毎、又は１１日毎、又は１２日毎、又は１３日毎、又は１４日毎に投与され得る。他の実施形態では、薬物は、１週間当たり１回、１週間当たり２回、１週間当たり３回、１週間当たり４回、１週間当たり５回、１週間当たり６回、１週間当たり７回、１週間当たり８回、１週間当たり９回、１週間当たり１０回、１週間当たり１１回、１週間当たり１２回、１週間当たり１３回、１週間当たり１４回などで投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、異なる日に異なる用量又は頻度が使用され得る。
薬物動態（ＰＫ）解析
いくつかの実施形態では、本開示の患者又は対象は、ＫＸＸ単独又は免疫抑制剤又は免疫調節剤（例えば、ＭＴＸ）との同時投与による治療中、ＰＫ解析用の血液サンプルを採取され得る。全ての対象について、ペグロチカーゼＰＫ解析のための血清サンプルは、１日目又は任意の他の輸液日の輸液終了後約１５分～２時間；及び輸液前と、輸液終了後約１５分～２時間に採取される。追加のＰＫサンプルは、必要に応じて治験終了／早期終了受診時に採取され得る。各サンプルの採取の日付と時刻が記録される。
ペグロチカーゼを投与されている対象における限定的なＰＫの結果が報告されており、体重が１２０ｋｇ以上の対象ではＰＫ試験が実施されていないが、本開示は、ＫＸＸ治療を単独で又は免疫抑制剤との同時投与で受けている患者におけるＰＫ解析を提供する。Ｓｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．（ＪＡＭＡ ３０６（７）：７１１－２０，２０１１）は、０．５～１２ｍｇのペグロチカーゼを単回投与された難治性痛風の２４人の対象からの結果を報告した。ＰＫパラメータには、血漿ウリカーゼ活性（ｐＵｏｘ）及び血漿尿酸濃度（ｐＵＡｃ）が含まれた。この治験では、ｐＵｏｘの半減期は６．４～１３．８日であった。４～１２ｍｇの投与の後、２４～７２時間以内に、ｐＵＡｃは１１．１±０．６ｍｇ／ｄＬ～１．０±０．５ｍｇ／ｄＬの平均±ＳＤ値に低下し；ｐＵＡｃのＡＵＣ値は、輸液後２１日間にわたり、ｐＵＡｃを１．２～４．７ｍｇ／ｄＬに維持することと同等であった。体重が薬物分布に影響するかどうかは不明のままである。ペグロチカーゼは体重に関係なく単回投与されることから、これを評価することが重要である。
関節イメージング
いくつかの実施形態では、ＫＸＸ療法を単独で又はＭＴＸなどの免疫抑制剤との同時投与で受けている患者又は対象について、関節の画像化が実施され得る。成功裏の治療には、炎症、慢性滑膜炎、急性発作の軽減及び骨糜爛の進行の遅延又は治癒さえも伴う必要があるため、臨床研究により、痛風における痛風結節量測定のみでは不完全であることが示され、したがって尿酸沈着の生理学的影響の全てのパラメータを測定し得る包括的な測定の適用により、慢性痛風及び治療の影響の包括的な評価が可能になる。いくつかの実施形態では、下位調査も実施されて、慢性難治性痛風を有する対象におけるペグロチカーゼに対する治療応答を測定するＤＥＣＴ及びＤＣＥ－ＭＲＩの能力が評価され得る。
ＫＸＸと免疫抑制療法の同時投与
ペグロチカーゼ療法（抗ペグロチカーゼ抗体）に応答した免疫原性は、血清薬物レベルの低下、治療応答の喪失、薬物生存率の低下及び／又は有害事象（例えば、ＩＲ）を引き起こすこともある。抗薬物抗体の発生は、薬物及び治療関連の要因並びに参加者の特性による影響を受け得る。生物学的応答修飾因子を用いて、抗薬物抗体応答を管理するための潜在的な予防ストラテジーは、免疫調節療法の同時投与である。他の生物学的製剤の併用投与（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブとメトトレキサートの併用）による免疫原性の低下は、２つの機序に起因するとされている：（１）Ｂ細胞の活性化、分化及び免疫グロブリン産生を下方制御する免疫調節作用、及び（２）モノクローナル抗体の半減期の延長につながるＦｃγＲ媒介性クリアランス機序の変化。
したがって、いくつかの実施形態では、免疫調節療法（すなわちＫＸＸと免疫抑制剤又は免疫調節剤との同時投与）を導入レジメン又は負荷用量と共に追加することにより、生物製剤に関連する免疫原性を抑制するという付加的な利点が提供される。本明細書に記載されているように、免疫調節剤であるメトトレキサート（ＭＴＸ）は、ＫＸＸによる慢性痛風の治療を受けている患者において治療効果を改善しＩＲを低減するための治療法として、制御不能な痛風を有する成人においてペグロチターゼ単独で見られる奏功率を高めるために使用するのに有益である。
本開示の様々な実施形態は、ＫＸＸを単独で投与するか、又はＭＴＸなどの免疫抑制剤若しくは免疫調節剤と同時投与することにより、痛風又は痛風関連症状の治療を提供する。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、痛風の治療のために患者に単独で投与され得る。他の実施形態では、ＫＸＸは、併用免疫抑制療法のために、ＭＴＸなどの免疫抑制剤と同時投与され得る。
本明細書の用法では、「免疫抑制剤」は、「免疫抑制薬」又は「免疫抑制療法」とも称され得る。いくつかの実施形態では、「免疫抑制薬」は、本明細書で「免疫調節剤」とも称され得る。免疫抑制薬の例としては、アザチオプリン、クロロキン、シクロスポリン、シクロホスファミド、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン錠、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミン、プレドニゾロン、プレドニゾン、シロリムス、チオリンゴ酸金ナトリウム及びタクロリムスが挙げられる。
免疫抑制薬の投与は、患者に発生し得る任意の免疫反応を軽減又は排除し得る。本明細書に記載の薬物治療で遭遇し得る免疫反応は、アレルギー反応又は蕁麻疹、掻痒感、鼻閉、発疹、喉のイガイガ感、涙目若しくは目の痒みを含むが、これらに限定されないあらゆる関連症状であり得る。重度のアレルギー反応は腹部の痙攣又は疼痛、胸部の疼痛又は圧迫感、腸の不調、目眩、悪心、衰弱などを含むが、これらに限定されない追加の症状を有し得る。いくつかの実施形態では、重度のアレルギー反応としては、本明細書に記載のアナフィラキシーの症状が挙げられる。本明細書では、薬物反応は有害事象（ＡＥ）と称され得、軽度ＡＥ又は重篤ＡＥ（ＳＡＥ）であり得る。ＫＸＸと、ＭＴＸなどの別の薬物とのこのような組み合わせは、患者又は対象における有害事象を軽減し得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＫＸＸによる免疫抑制療法の投与は、痛風又はその症状を有する患者にとって有益であり得る。いくつかの実施形態では、患者又は対象は、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸値を有する個人であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与は、患者において、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与を受けていない患者と比べた血清尿酸値の正常化をもたらす。いくつかの実施形態では、血清尿酸値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与の結果として６ｍｇ／ｄＬ未満に低下し得る。他の実施形態では、血清尿酸値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与の結果として５ｍｇ／ｄＬ未満に低下し得る。別の実施形態では、血清尿酸値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの同時投与の結果として２ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。
いくつかの実施形態では、患者又は対象は、本明細書に記載のＫＸＸの特定の投薬量又は特定の投薬レジメンから利益を得ることができる。例えば、患者は最初に、例えば、毎週８ｍｇのＫＸＸの用量で３週間にわたる合計３回の用量など、ＫＸＸの寛容化用量で治療され得る。いくつかの実施形態では、このような寛容化投薬量は、臨床医又は開業医によって必要と見なされるように変更され得る。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、寛容化用量に続いて、約２週間毎、又は約３週間毎、又は約４週間毎、又は１ヶ月毎又は毎月約１回、又は１ヶ月毎に約２回又は半月毎に、約８ｍｇ、又は１２ｍｇ、又は約１６ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２４ｍｇ、又は約３２ｍｇなどの投薬量で、静脈内輸液によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、寛容化用量に続いて、約２週間毎、又は約３週間毎、又は約４週間毎、又は１ヶ月毎又は毎月約１回、又は１ヶ月毎に約２回又は約半月毎に、約８ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１６ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２４ｍｇ、又は約３２ｍｇなどの投薬量で、静脈内輸液によって患者に投与され得るこの投薬量は、臨床医又は開業医によって適切と見なされる、任意の期間にわたって継続され得る。例えば、寛容化投薬レジメンに続いて、総計、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約２５週間、約２６週間、約２７週間、約２８週間、約２９週間、約３０週間、約３１週間、約３２週間、約３３週間、約３４週間、約３５週間、約３６週間、約３７週間、約３８週間、約３９週間、約４０週間、約４１週間、約４２週間、約４３週間、約４４週間、約４５週間、約４６週間、約４７週間、約４８週間、約４９週間、約５０週間、約５１週間、約５２週間、約５３週間、約５４週間、約５５週間、約６０週間、約６５週間、約７０週間などの期間にわたって続く、約２週間毎、又は約３週間毎、又は約４週間毎、又は約１ヶ月に約１回又は毎月、又は１ヶ月に約２回又は半月毎の、約８ｍｇ、又は約１２ｍｇ、又は約１６ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２４ｍｇ、又は約３２ｍｇのＫＸＸが、特定の患者に投与され得る。同様に、ＫＸＸ＋ＭＴＸ療法は、臨床又は治験責任者によって適切と見なされる場合、任意の特定回数の治療又は輸液が継続され得る。例えば、ＫＸＸ＋ＭＴＸ治療中、ＫＸＸは、５回の輸液、又は６回の輸液、又は７回の輸液、又は８回の輸液、又は９回の輸液、又は１０回の輸液、又は１１回の輸液、又は１２回の輸液、又は１３回の輸液、又は１４回の輸液、又は１５回の輸液、又は１６回の輸液、又は１７回の輸液、又は１８回の輸液、又は１９回の輸液、又は２０回の輸液、又は２１回の輸液、又は２２回の輸液、又は２３回の輸液、又は２４回の輸液、又は２５回の輸液、又は２６回の輸液、又は２７回の輸液、又は２８回の輸液、又は２９回の輸液、又は３０回の輸液で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、６～２６回の輸液で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、約６ヶ月を超えて、又は約７ヶ月を超えて、又は約８ヶ月を超えて、又は約９ヶ月を超えて、又は約１０ヶ月を超えて、又は約１１ヶ月を超えて、又は約１２ヶ月を超えて、又は約１３ヶ月を超えて、又は約１４ヶ月を超えて、又は約１５ヶ月を超えて、又は約１８ヶ月を超えて、又は約２４ヶ月を超えて、患者に投与され得る。他の実施形態では、ＫＸＸは、臨床医又は開業医によって適切と見なされる任意の期間にわたって患者に投与され得、本明細書に記載されるように患者の残りの生涯にわたって投与され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、ＫＸＸに加えて、免疫抑制剤又は免疫調節剤又は療法によって少なくとも１ヶ月間治療され得る。いくつかの実施形態では、患者は、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、３６ヶ月又はそれを超えて治療される。いくつかの実施形態では、患者は、最長５２週間、又は５１週間、又は５０週間、又は４９週間、又は４８週間、又は４７週間、又は４６週間、又は４５週間、又は４４週間、又は４３週間、又は４２週間、又は４１週間、又は４０週間、又は３９週間、又は３８週間、又は３７週間、又は３６週間、又は３５週間、又は３４週間、又は３３週間、又は３２週間、又は３１週間、又は３０週間、又は２５週間、又は２０週間、又は１７週間、又は１２週間、又は６週間、又は４週間、又は２週間まで、又は２４ヶ月、又は最長３６ヶ月、又は最長４８ヶ月治療され得る。いくつかの実施形態では、患者は、２４ヶ月を超えて治療され得る。いくつかの実施形態では、患者は、患者の残りの生涯にわたって治療される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の寛容化投薬レジメンは、免疫抑制剤又は免疫抑制療法の使用又は同時投与と組み合わされ得る。このような寛容化投薬レジメンは、患者又は対象がＫＸＸ又はその投薬量により良く耐えられるように、ＫＸＸと免疫抑制剤又は免疫抑制療法との用量の漸増を伴い得る。他の実施形態では、このような寛容化投薬レジメンは、ＫＸＸの用量を免疫抑制剤又は免疫抑制療法の特定用量と共に、増加又は漸増することを伴い得る。このような治療は、本明細書に記載の任意の期間にわたって使用され得る。
いくつかの実施形態では、患者が痛風の症状又は徴候の改善を経験する限り、ＫＸＸ単独又は免疫抑制剤若しくは免疫調節剤との同時投与による治療は、任意の期間にわたって適切に継続され得る。疾患重症度の改善の測定基準として機能し得る痛風の徴候／症状としては、血清尿酸値、末梢関節尿酸沈着量及び炎症量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＫＸＸ単独又はＭＴＸなどの免疫抑制剤との同時投与による治療は、治療前、治療中及び治療後に患者又は対象を定期的に評価してモニターされ得る。臨床医又は開業医によって必要と見なされる場合、任意の時点及び任意の頻度で任意の数の診断又は評価試験手順が実行され得る。
ＫＸＸ治療は、典型的には、患者のＳＵＡ値の定期的な測定を使用してモニターされる。ＫＸＸ治療前の患者におけるＳＵＡに対する血清尿酸値の低下は、一般に、ＫＸＸ単独又は本明細書に記載のＭＴＸなどの免疫抑制剤若しくは免疫抑制療法との同時投与による治療が成功したことを示唆し得る。患者の血清尿酸値の収集及び測定は、当業者に知られている。いくつかの実施形態では、患者の血清尿酸値は、各ＫＸＸ療法前にアッセイされる。いくつかの実施形態では、適切なサンプルを収集するための任意の適切な方法及び尿酸値を測定又は定量化する方法が、本開示に従って使用され得る。
本開示に従い、ＫＸＸ治療の有効性と安全性を評価するための追加の測定が使用され得る。これらとしては、トラフＫＸＸレベル、抗ＫＸＸ抗体レベル及び／又は抗ＰＥＧ抗体レベルが挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの測定は、初回投与後のＫＸＸの各投与前に行われ得る。換言すれば、ＫＸＸレベル、抗ＫＸＸ抗体レベル及び／又は抗ＰＥＧ抗体レベルを測定することなく、ＫＸＸの初期用量が患者に投与され得る。次に、引き続くＫＸＸの各投与前に、本明細書に記載されるようにこのような測定が行われ得る。ＫＸＸが免疫抑制剤又は免疫抑制療法と同時投与される治療レジメンについて、開示の範囲から逸脱することなく、同じ測定値が同じ期間内に取得され得る。このような測定値は、必要に応じて各患者から取得され、治療に対する応答又はその欠如が評価され得る。ＫＸＸによる治療に対する応答者及び非応答者の特定の基準は、実施例に記載されている。
例えば、いくつかの実施形態では、血清尿酸値が評価され、本明細書に記載の短縮された輸液期間に対する患者又は対象の応答と並んで、ＫＸＸ＋ＭＴＸ療法又は治療に対する患者の奏功率が評価され得る。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、ＳＵＡ値の６ｍｇ／ｄＬ未満への低下又は正常化を提供する。他の実施形態は、本明細書に記載されるように、ＳＵＡ値の５ｍｇ／ｄＬ以下への低下又は正常化を提供する。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、ＳＵＡ値の６ｍｇ／ｄＬ以下への低下又は正常化を提供する。他の実施形態は、本明細書に記載されるように、ＳＵＡ値の５ｍｇ／ｄＬ以下への低下又は正常化を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の特定の目的及び本明細書に記載の研究は、ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、３ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、ＫＸＸ＋ＭＴＸ療法の３ヶ月目中（例えば、第１０週、第１２週及び第１４週）の奏功率の推定を含み得る。いくつかの実施形態では、ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、ＫＸＸ＋ＭＴＸ療法の組み合わせで、３ヶ月目（例えば、第１０週、第１２週及び第１４週）と６ヶ月目（例えば、第２０週、第２２週及び第２４週）の両方の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、全奏功率の推定が実施され得る。他の実施形態では、ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが５ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、３ヶ月目、６ヶ月目及び全体（３ヶ月目と６ヶ月目の合計）の５ｍｇ／ｄＬの奏功率の推定が実施され得る。いくつかの実施形態では、ＫＸＸ＋ＭＴＸを投与されている対象で、ベースラインから例えば、第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週を含むが、これらに限定されない特定の時点までのＳＵＡの平均変化の推定が実施され得る。このような測定及びそれらの収集及び評価の方法は、実施例に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸが、ＭＴＸなどの免疫抑制剤又は免疫抑制療法と同時投与される場合、治療の有効性を評価するための追加の測定値を得ることができる。例えば、メトトレキサート代謝産物のトラフレベルは、本明細書に記載されるように、ＫＸＸの各投与前に各患者又は対象について取得され得る。他の実施形態では、ヘマトロジー及び肝機能の測定値は、治療中に週単位で各患者について取得され得る。このタイプの測定は、患者の体内における免疫抑制剤の分解に関する情報を臨床医に提供し得る。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸとメトトレキサート免疫抑制療法の同時投与は、患者において、ＫＸＸとＭＴＸ免疫抑制療法を受けていない患者と比べた血清尿酸値の正常化をもたらす。本明細書の用法では、「正常化」は、正常な健康な患者に見られるものと同様の血清尿酸値の低下を指す。他の実施形態では、正常化は、ＳＵＡ値が、ＫＸＸ治療又は療法を必要としない患者に見られるレベルと同様のレベルまで低下することを指し得る。いくつかの実施形態では、血清尿酸値は、ＫＸＸとメトトレキサート免疫抑制療法を始めた後に正常化される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ＫＸＸとＭＴＸなどの免疫抑制療法とで治療された患者の血清尿酸値は、治療の結果として、６ｍｇ／ｄＬ、５．９ｍｇ／ｄＬ、５．８ｍｇ／ｄＬ、５．７ｍｇ／ｄＬ、５．６ｍｇ／ｄＬ、５．５ｍｇ／ｄＬ、５．４ｍｇ／ｄＬ、５．３ｍｇ／ｄＬ、５．２ｍｇ／ｄＬ、５．１ｍｇ／ｄＬ、５ｍｇ／ｄＬ、４．９ｍｇ／ｄＬ、４．８ｍｇ／ｄＬ、４．７ｍｇ／ｄＬ、４．６ｍｇ／ｄＬ、４．５ｍｇ／ｄＬ、４．４ｍｇ／ｄＬ、４．３ｍｇ／ｄＬ、４．２ｍｇ／ｄＬ、４．１ｍｇ／ｄＬ、４ｍｇ／ｄＬ、３．９ｍｇ／ｄＬ、３．８ｍｇ／ｄＬ、３．７ｍｇ／ｄＬ、３．６ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、３．４ｍｇ／ｄＬ、３．３ｍｇ／ｄＬ、３．２ｍｇ／ｄＬ、３．１ｍｇ／ｄＬ、３ｍｇ／ｄＬ、２．９ｍｇ／ｄＬ、２．８ｍｇ／ｄＬ、２．７ｍｇ／ｄＬ、２．６ｍｇ／ｄＬ、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、１．８．ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１ｍｇ／ｄＬなどを含むが、これらに限定されない６ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。他の実施形態では、血清尿酸値は、治療の結果として５ｍｇ／ｄＬ未満に低下し得る。なおもさらなる実施形態では、血清尿酸値は、ＫＸＸとメトトレキサート免疫抑制療法の結果として、２ｍｇ／ｄＬ未満に低下する。ＫＸＸに加えて免疫抑制療法による治療は、本明細書に記載の痛風に関連する症状の改善をもたらすレベルまで血清尿酸値を低減することができ得る。
いくつかの実施形態では、対象におけるＳＵＡ値の正常化は、成功又は有効性の測定として、特定の時間内に達成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＵＡの正常化は、ＫＸＸ＋ＭＴＸによる治療の開始後２週間までに、例えば、第１週、又は第２週、又は第３週、又は第４週、又は第５週、又は第６週、又は第７週、又は第８週、又は第９週、第１０週、又は第１１週、又は第１２週、又は第１３週、又は第１４週、又は第１５週、又は第１６週、又は第１７週、又は第１８週、又は第１９週、又は第２０週、又は第２１週、又は第２２週、又は第２３週、又は第２４週、又は第２５週、又は第２６週、又は第２７週、又は第２８週、又は第２９週、又は第３０週、又は第３１週、又は第３２週、又は第３３週、又は第３４週、又は第３５週、又は第３６週、又は第３７週、又は第３８週、又は第３９週、又は第４０週、又は第４１週、又は第４２週、又は第４３週、又は第４４週、又は第４５週、又は第４６週、又は第４７週、又は第４８週、又は第４９週、又は第５０週、又は第５１週、又は第５２週、又は第５３週、又は第５４週、又は第５５週、又は第５６週、又は第５７週、又は第５８週、又は第５９週、又は第６０週までなどに達成され得る。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸに加えて、ＭＴＸなどの免疫抑制剤又は免疫調節剤による患者又は対象の治療は、輸液反応、痛風発作又はアナフィラキシーの発生率の低下をもたらす。
いくつかの実施形態では、ＭＴＸ代謝産物のレベルは、ＫＸＸとメトトレキサート免疫抑制療法を受けていない患者と比べて増加する。
いくつかの実施形態では、痛風を治療するための本明細書に記載の方法の有効性の解析は、疾患の重症度を評価するための測定をさらに含み得る。例えば、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、蛍光透視法などを含むが、これらに限定されない画像診断検査である。
いくつかの実施形態では、患者の末梢関節尿酸沈着量及び炎症量が測定されて、疾患重症度を評価するか又は薬物治療の有効性を評価するために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＫＸＸとメトトレキサート免疫抑制療法を受けていない患者と比べて、患者の末梢関節尿酸沈着量が減少する。他の実施形態では、末梢関節尿酸沈着量は、二重エネルギーコンピュータ断層撮影（ＤＥＣＴ）スキャンによって決定される。他の実施形態では、ＫＸＸとメトトレキサート免疫抑制療法を受けていない患者と比べて、患者の炎症量が減少する。他の実施形態では、炎症量は、ダイナミックコントラスト増強磁気共鳴画像法（ＤＣＥ－ＭＲＩ）又は造影剤なしのＭＲＩ又はその両方によって決定される。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸ単独或いはＫＸＸと免疫抑制療法若しくは免疫抑制剤又はモノメトキシポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を有する薬物との同時投与は、患者又は対象において免疫反応を誘発することもある。ＫＸＸ療法を受けている対象又は患者における抗体の評価は、薬物治療に対するこのような免疫反応の評価を提供し得る。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＫＸＸ抗体又は抗モノメトキシポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）抗体の平均力価の決定が実施されて、患者又は対象における免疫反応が決定されるか、又は免疫抑制療法の有効性が決定され得る。いくつかの実施形態では、抗ＫＸＸ抗体の平均力価は、患者について決定され得る。他の実施形態では、抗モノメトキシポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）抗体の平均力価が決定され得る。いくつかの実施形態では、抗体価は、任意の適切な測定又は解析によって決定される任意の値であり得る。本明細書の用法では、患者の抗体価は、ＫＸＸなどの薬物に対する免疫応答の測定基準であり、それを指し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体価は、ＫＸＸ又はＰＥＧに対する患者の抗体を指し得る。いくつかの実施形態では、抗ＫＸＸ又は抗ＰＥＧ平均抗体価は、ＫＸＸ投与の結果として約１：６０００以下であり得る。例えば、ＫＸＸ療法を単独で又はＭＴＸとの同時投与で受けている患者の抗体力価は、約１：１００、約１：２００、約１：３００、約１：４００、約１：５００、約１：６００、約１：７００、約１：８００、約１：９００、約１：１０００、約１：２０００、約１：３０００、約１：４０００、約１：５０００、約１：６０００、約１：７０００、約１：８０００、約１：９０００、約１：１００００以下などであり得る。いくつかの実施形態では、応答者は、約１：８３７±１６８７、又は約１：４２１１、又は約１：５８９８の抗ＫＸＸ抗体価を有し得る。他の実施形態では、上記の抗体価は、一般に、ＫＸＸ療法に対して陽性応答を示す患者（すなわち応答者）に見出され得る。いくつかの実施形態では、非応答者は、約１：３００００、約１：４００００、約１：５００００、約１：６００００、約１：７００００、約１：８００００、約１：９００００、約１：１０００００、約１：１５００００、約１：２０００００、約１：２５００００、約１：３０００００、約１：３５００００、約１：４０００００、約１：４５００００、約１：５０００００などの実質的に又は有意により高い抗体価を有し得る。いくつかの実施形態では、非応答者は、約１：３４５２８±４２，２２８の抗ＫＸＸ抗体価を有し得る。他の実施形態では、このような抗体価は、ＫＸＸ治療のみについて決定され得るか、又はＫＸＸ＋ＭＴＸ免疫抑制療法について決定され得る。ＫＸＸとＭＴＸ免疫抑制療法の結果としての抗ＫＸＸ又は抗ＰＥＧ平均抗体価は、患者にとって許容可能な任意の閾値以下に有利に維持され得る。
いくつかの実施形態では、抗薬物抗体価は、本明細書に記載のＭＴＸなどの免疫抑制剤又は免疫抑制療法の使用の結果として低下され得る。他の実施形態では、特定のタイプの抗体の力価が低下され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ抗体、ＩｇＡ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体又はそれらの組み合わせなどの免疫抑制剤又は免疫抑制療法と同時投与されたＫＸＸの結果として、任意の特定のタイプの抗体のレベル又は力価が低下し得る。
いくつかの実施形態では、抗体価の評価は、初めてＫＸＸを単独で投与されるか、又はＭＴＸなどの免疫抑制剤若しくは免疫調節剤と同時投与される患者にとって有益であり得る。他の実施形態では、抗体価の評価は、抗ＫＸＸ抗体を生じた患者又はＫＸＸ治療に対する非応答者として分類された患者にとって、有益であり得る。患者又は対象を応答者又は非応答者として分類するための基準は、本明細書の他の場所に記載されている。
いくつかの実施形態では、より体重の重い及び／又はより若い患者は、より体重の軽い及び／又はより高齢の患者よりも高い抗ＫＸＸ抗体の発生率を有するか、又はより高い抗ＫＸＸ薬力価を有し得る。他の実施形態では、より体重の軽い及び／又はより高齢の患者は、より体重の重い及び／又はより若い患者よりも高いＫＸＸの薬物負荷を有し得る。いくつかの実施形態では、より体重の軽い患者は、より体重の重い患者よりも高いＫＸＸへの曝露を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、より体重の軽い患者は、より体重の重い患者の２倍を超えるＫＸＸへの曝露を有し得る。いくつかの実施形態では、患者のより低い薬物レベルは、抗ＫＸＸ抗体をもたらし得る例えば、より体重の重い患者の平均曲線下面積（ＡＵＣ）は、より体重の軽い患者では約８．９２ｍｇ／Ｌに対して、約４．０４ｍｇ／Ｌであり得る。他の実施形態では、より高齢の患者は、より若い患者よりも高いＫＸＸへの曝露を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、より高齢の軽い患者は、より若い患者の２倍を超えるＫＸＸへの曝露を有し得る。いくつかの実施形態では、より高齢の患者の平均面積ＡＵＣは、より若い患者の約３．９３ｍｇ／Ｌに対して約８．８６ｍｇ／Ｌであり得、より若い患者は、より強固な免疫系を有し得ることが示唆される。したがって、いくつかの実施形態では、ＫＸＸの追加の８ｍｇ用量（例えば、１６ｍｇ、２４ｍｇ又は３２ｍｇ）は、より若い及び／又はより体重の重い患者にとって有益であり得る。他の実施形態では、より若い及び／又はより体重の重い患者は、１６ｍｇのＫＸＸの１回又は複数回の負荷用量から恩恵を受け得る。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸに対する抗体などの抗薬物抗体の産生は、患者に送達されるＫＸＸの量を増加させることにより、すなわち患者におけるＫＸＸのより高いトラフレベルを維持することにより低減又は排除され得る。ＫＸＸのより高いトラフレベルは、抗薬物抗体産生を低減し得る。いくつかの実施形態では、患者に送達されるＫＸＸの量を増加させ、したがって患者におけるより高いトラフレベルを生じさせるための可能な投与ストラテジーとしては、ＫＸＸの投与間隔を短縮する、治療の開始時及び／又は治療中に高用量を使用することが挙げられる。抗ＫＸＸ抗体を減少させるための別の可能なストラテジーは、本明細書に記載されるように、ＭＴＸなどの免疫調節剤の使用である。免疫調節剤は、馴染みのないタンパク質に対する免疫応答を低減又は排除し得る。当業者は、コルチコステロイド（すなわちプレドニゾン）、Ｒａｐｉｍｍｕｎｅ、ミオフェノール酸、メトトレキサートなどを含むが、これらに限定されない他の免疫調節剤を使用して同様の結果を得ることができることを理解するであろう。
本明細書で開示される方法は、患者が全ての処方用量を効果的に投与されていると仮定する。いくつかの実施形態では、例えば、乳児に薬を投与する場合など、患者の年齢によっては、患者に薬を送達することが困難であり得、したがって患者の親、後見人又はヘルスケア提供者により、薬物送達の遵守及び有効性が評価され得る。
定義
値の範囲が提供されている場合、文脈上例外が明記されていない限り、その範囲の上限と下限との間、下限の単位の１０分の１までの各介在値及びその記載された範囲内の他の記載値又は介在値は、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれ得、記載された範囲内で特に除外された制限を条件として本開示内に包含されるものでもある。記載された範囲が制限の片方又は両方を含む場合、含まれる制限の片方又は両方を除外する範囲も開示に含まれる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術における通常の熟練業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は均等な任意の方法及び材料も本開示の実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法及び材料をここで説明する。本明細書に援用される全ての刊行物は、その出版物が引用されている方法及び／又は材料に関連して開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日より前のその開示の理由からのみ提供される。本明細書のいかなる部分も、本開示が、先行開示のため、このような出版物に先行する資格がないと認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供された発行日は実際の発行日と異なることもあり、個別に確認する必要があり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の特定の実施形態を説明し請求するために使用される、成分の量、分子量及び反応条件などの特性を表す数字は、場合によっては、「約」という用語によって修飾されるものと理解されるいくつかの実施形態では、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられる、装置又は方法の平均値の標準偏差を含むことを示すために使用される。いくつかの実施形態では、記載された説明及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、特定の実施形態によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。いくつかの実施形態では、数値パラメータは、報告された有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本開示のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体例に記載される数値は、実行可能な限り正確に報告されている。本開示のいくつかの実施形態で提示される数値は、それぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含むこともある。本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に含まれる各個別の値を個々に参照するための簡略表記法として機能することのみを意図する。本明細書で別段の指示がない限り、各個別の値は、あたかもそれが本明細書で個々に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。
「含む」、「有する」及び「包含する」という用語は、開放型連結動詞である。「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「包含する」、「包含している」など、これらの動詞の１つ又は複数の任意の形又は時制も開放型である。例えば、１つ又は複数のステップを「含む」、「有する」又は「包含する」任意の方法は、それらの１つ又は複数のステップのみを有することに限定されず、列挙されていない他のステップも網羅し得る。同様に、１つ又は複数の機能を「含む」、「有する」又は「包含する」任意の組成物又は装置は、それらの１つ又は複数の機能のみを有することに限定されず、列挙されていない他の機能も網羅し得る。
本明細書及び添付の特許請求範囲の用法では、内容上例外が明記されていない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、指示対象の複数形を含む。したがって、例えば、「活性剤」は、単一の活性剤だけでなく、２つ以上の異なる活性剤の組み合わせも指し、「剤形」は、剤形の組み合わせ並びに単一の剤形も指すなどである。
本明細書の用法では、「ＫＸＸ」は、ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）又はペグロチカーゼと同義的に使用され得る。同様に、本明細書の用法では、「ペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間」は、本明細書では「ＫＸＸ＋ＩＭＭ期間」又は「ＫＸＸ＋ＭＴＸ期間」と称され得る。本明細書の用法では、「ＫＸＸ＋ＭＴＸ期間」又は「ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間」は、臨床医又は治験責任者によって適切と見なされる任意の長さであり得る。
「ＩＭＭ」は、本明細書の用法では、本明細書に記載のＭＴＸなどの免疫調節剤を指す。したがって、ＩＭＭは、本明細書ではＭＴＸと同義的に使用され得る。したがって、「ペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間」又は他の類似用語は、現在記載されているＫＸＸとＭＴＸの同時投与又は併用投与を指す。
本明細書の用法では、「有害事象」又は「ＡＥ」は、薬物関連と見なされるかどうかにかかわらず、ヒトにおける薬物の使用に関連するあらゆる有害な医学的出来事を指す。ＡＥ又は疑わしい有害反応は、以下の転帰のいずれかをもたらす場合、「重篤有害事象」又は「ＳＡＥ」と見なされる：（１）死亡、（２）生命を脅かす：ＡＥは、その発生により対象が即時の死亡危険性にさらされる場合、「生命を脅かす」と見なされる。より深刻な形で発生した場合、死亡の原因となった可能性があるＡＥは含まれない；（３）入院又は既存の入院の延長（ＳＡＥのいずれの定義も満たさず、入院にも至らない事象に対する、緊急の外来ベースの治療は対象外）；（４）通常の生活機能を遂行する能力の持続的又は重大な無能力又は実質的な混乱。（５）先天性異常／出生時障害；（６）医薬品を介した感染性因子の感染の疑い；（７）死亡に至らず、生命を脅かさず、入院を必要としない重要な医療事象は、適切な医学的判断に基づき、患者又は対象を危険にさらし、この定義に記載された転帰の１つを防ぐために医学的又は外科的介入が必要になり得る場合、重篤と見なされ得る。このような医療事象の例としては、浸潤がん、救急処置室又は自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院につながらない血液疾患又は痙攣又は薬物依存又は薬物乱用の発生が挙げられる。これらの結果のいずれにも至らないＡＥは、重篤でないと見なされる。
本明細書の用法では、「アナフィラキシー」は、数分から数時間にわたって生じ得る重度の急性発症アレルギー反応を指す。アナフィラキシーは、皮膚、粘膜組織又はその両方が関与し得、全身性蕁麻疹、掻痒（掻痒感）、潮紅、口唇、舌、喉又は口蓋垂の腫れ、息切れ、嘔吐、立ちくらみ、喘鳴、血行動態の不安定性及び発疹又は蕁麻疹を含むが、これらに限定されない１つ又は複数の症状を有し得る。さらに、アナフィラキシーには、以下の少なくとも１つが伴い得る：呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支攣縮、狭窄音、最大呼気流量の減少、低酸素血症）及び血圧の低下（すなわち９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧又はその個人のベースラインからの３０％を超える低下）又は末端臓器不全の関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）。本開示によるアナフィラキシーは、国立アレルギー感染症研究所／食物アレルギー及びアナフィラキシーネットワーク（ＮＩＡＩＤ／ＦＡＡＮ）のアナフィラキシー診断臨床基準によって定義される（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。アナフィラキシー反応は、本開示の重篤有害事象（ＳＡＥ）として報告された。基準は以下の通り：（１）皮膚、粘膜組織又はその両方が関与する疾患の急性発症（数分から数時間）（例えば、全身性蕁麻疹、掻痒又は潮紅、蕁麻疹及び血管性浮腫（口唇、舌又は口蓋垂の）及び以下の１つ又は複数：（ａ）呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支攣縮、狭窄音、最大呼気流量の減少、低酸素血症）；（ｂ）血圧低下又は末端臓器機能不全の関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）。（２）その対象にとって可能性が高いアレルゲンに曝露した後、急速に（数分から数時間）以下の２つ以上が発生する：（ａ）皮膚－粘膜組織の関与（例えば、全身性蕁麻疹、掻痒－潮紅、腫れた口唇－舌、口蓋垂）；（ｂ）呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支攣縮、狭窄音、最大呼気流量の減少、低酸素血症）；（ｃ）血圧低下又は関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）；（ｄ）持続的な胃腸症状（例えば、痙攣性、腹痛、嘔吐）。（３）その対象の既知のアレルゲンへの曝露後の血圧の低下（数分から数時間）：９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧又はその対象のベースラインからの３０％を超える低下。
抗薬物抗体測定：抗ＰＥＧ及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の評価のために、ペグロチカーゼの免疫原性が血清サンプルを介して評価される。サンプルは、１日目のペグロチカーゼ輸液前と、例えば、第２週、第６週、第１２週、第２０週、治験終了／早期終了時受診及び治療の３ヶ月後又は６ヶ月後の追跡調査受診など、治療期間を通じて定期的に採取される。他の実施形態では、抗薬物抗体測定の評価は、ＫＸＸの輸液前、輸液中又は輸液後の任意の時点で取得され得る。ＩＲであると疑われるＡＥが発生した場合、血清サンプルは、ペグロチカーゼ抗体の評価のために、その時点で又は引き続く受診時に採集される。各サンプルの採取の日付と時刻が記録される。
本明細書の用法では、「半月毎」は、例えば、本明細書に記載のＫＸＸの投与のための、２週間毎又は１ヶ月毎に２回の期間を指す。いくつかの実施形態では、「毎月」は、例えば、本明細書に記載のＫＸＸの投与のための期間を指し、４週間毎又は１ヶ月毎に１回起こる。
心血管イベント：以下の心血管イベントが収集された。主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）は、以下のように定義される：非致死性心筋梗塞：以下の３つの基準のうち少なくとも２つの存在：（１）狭心症と一致する胸痛、（２）心臓酵素の異常値（心筋損傷のパターンに従うクレアチニンホスホキナーゼ及び／又はトロポニンのＭＢ画分の正常値の上限を超える）、（３）心筋損傷電流（ＳＴ上昇）又は心電図の連続する２本のリードにおける新たなＱ波の発生。非致死性脳卒中：虚血性又は出血性脳卒中は、２４時間を超えて持続する、急性の局所的な神経学的事象として定義される。神経学的症状の持続時間が２４時間未満であっても、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）で梗塞が確認された場合、脳卒中と見なされた。心血管死：心筋梗塞、脳卒中、心不全、不整脈死、大動脈解離又は破裂、あらゆる致命的な血栓塞栓事象、突然の心臓死、あらゆる原因不明の死及び死亡時の目撃がない死を含む心血管系の原因による死亡を含む。鬱血性心不全は、以下のように定義される：肺血管鬱血の臨床所見がある進行性の浮腫を伴う、呼吸困難、息切れによる入院又は長期（１２時間を超える）の救急外来受診。
本明細書の用法では、「同時投与」は、治療レジメンにおいて１つ又は複数の薬物を別の薬物と同時に投与することを指す。例えば、本明細書に記載のように、ＫＸＸとＭＴＸとの同時投与は、ＫＸＸと同時にＭＴＸを投与することを指し得るか、又はＫＸＸ投与前又は後の特定の期間におけるＭＴＸの投与を指し得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、ＫＸＸの前に投与され得る。他の実施形態では、ＫＸＸは、ＭＴＸの前に投与され得る。他の実施形態では、両方の薬物が同時に投与される。本明細書の他の箇所に記載されているように、共投与は、ＫＸＸ若しくはＭＴＸのいずれか又は両方を投与する任意の特定の期間も指し得る。例えば、本明細書に記載されるように、両方の薬物が特定の治療レジメンで患者又は対象に提供される限り、ＭＴＸはＫＸＸ治療の数時間前、数日前、数週間前又は数ヶ月前に投与され得る。他の実施形態では、ＭＴＸは、ＫＸＸ治療の数時間後、数日後、数週間後又は数ヶ月後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、同時投与は、両方の薬物が同時に患者の体内に存在するように、ＫＸＸ及び／又はＭＴＸを投与する任意の時点を指し得る。いくつかの実施形態では、患者が、意図された臨床的又は薬理学的利益を受けるのに十分な時間にわたり両方の薬物が患者内に存在する限り、いずれかがもう一方の前又は後に投与され得る。
本明細書の用法では、「併用投与」は、その中で１つ又は複数の薬物が一緒に、すなわち同時に投与される治療又は薬物レジメンを指す。いくつかの実施形態では、併用投与及び同時投与は、同義的に言及され得る。
対象又は患者（例えば、ヒト対象又は患者）への投与時に無毒であり、何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な薬剤、化合物、薬物、組成物又は組み合わせの「有効量」及び「治療有効量」という用語によるものである。
本明細書の用法では、「痛風」又は「制御不能な痛風」は、従来の管理に抵抗性の成人患者における慢性痛風を指す。本明細書に記載されるように、ペグロチカーゼ（ＫＸＸ）は、従来の管理に抵抗性の成人患者における慢性痛風の治療に処方される。
本明細書の用法では、「痛風発作」は、痛風の生理学的又は生化学的症状の発現を指し、これは、ＫＸＸによる治療に関連する可能性のある、副作用又はＡＥである。痛風発作は、関節、特に末梢関節に、灼熱感、掻痒感、刺痛又はこわばりを生じ得る。個人は、関節の発赤、腫れ及び疼痛を経験することもある。本開示によれば、痛風発作は、ＫＸＸによる治療を開始したときに最初に増加することもある。このような個人の場合、ＫＸＸを開始してから最初の数ヶ月間にわたって発作を軽減するのに役立つ薬剤を定期的に服用し得る。痛風発作の予防的治療としては、抗炎症治療（例えば、コルチコステロイド、コルヒチン、関節内ステロイド注射、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は低用量プレドニゾン（例えば、１０ｍｇ／日以下）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、予防的治療は、例えば、ＫＸＸによる治療の１週間前など、ＫＸＸの輸液前に投与され得る。
本明細書で使用する「グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠損症」又は「Ｇ６ＰＤ」は、個人に赤血球破壊の素因をもたらす、先天性代謝異常によって引き起こされる状態を指す。Ｇ６ＰＤ欠乏症を有する個人は本研究に含まれておらず、一般にＫＸＸを服用しないように勧められている。
本明細書の用法では、「免疫寛容」は、ＫＸＸなどの薬物治療の結果としての患者における免疫応答の欠如を指す。いくつかの実施形態では、免疫寛容を確立することは、ＫＸＸに対する免疫原性を低下させること又はＫＸＸに対する応答の喪失を低減若しくは防止することも意味し得る。このような応答の喪失は、抗薬物抗体の形成の結果であり得、これは、ＫＸＸのクリアランスを増加させ、応答の喪失を引き起こし得る。
個々の痛風結節応答：全ての測定可能な痛風結節は、二次元的に測定され（最長径とその径に垂直な最長径を使用）、個々の痛風結節の応答は、各受診時における各個別の痛風結節面積のベースラインからの変化に応じて以下のように分類された：完全奏効（ＣＲ）－痛風結節面積の１００％減少；著しい応答（ＭＲ）－痛風結節の面積の少なくとも７５％の減少；安定した疾患（ＳＤ）－痛風結節の面積の５０％の減少も２５％の増加も実証され得ない；進行性疾患（ＰＤ）－痛風結節の面積の２５％以上の増加；評価不能（ＵＥ）－ベースライン時点後の任意の時点において、何らかの理由で痛風結節が正確に測定され得ない（例えば、画像の欠落又は画質の低下、痛風結節の明らかな感染）。
各個別の未測定痛風結節は、以下のガイドラインを使用して、中央の読み取り装置の印象に基づき半定量的に評価された。完全奏効－痛風結節の消失；改善－痛風結節サイズのベースラインからの約５０％以上の減少；安定した疾患－ベースラインからの改善も進行も判断され得ない；進行性疾患－痛風結節面積のベースラインからの約５０％以上の増加。評価不能－痛風結節は、ベースライン点後の任意の時点で何らかの理由で評価され得ない（例えば、画像の欠落又は画質の低下又は痛風結節の明らかな感染）。
対象の全体的な反応は、その対象の全ての痛風結節（測定可能及び未測定を含めた）の中で最良の応答に基づいた（例えば、いずれか１つの痛風結節が完全奏功を示した場合、全体的な応答は完全奏効である）。いずれかの１つの痛風結節が進行を示した場合又は治験期間中に新たな痛風結節が現れた場合、その対象の全体的な応答は、他の痛風結節の応答に関係なく、進行性疾患であった。ベースラインで撮影された領域の外側で発生した新しい痛風結節が画像取得され、進行性疾患の全体的な応答評価も得られた。
本明細書の用法では、「輸液反応」又は「ＩＲ」は、薬物に対する患者又は対象の反応を指す。ＩＲは、ペグロチカーゼの輸液中及び輸液後２時間内に発生する、別の原因に帰せられない、あらゆる輸液関連ＡＥ又は一時的に関連するＡＥのクラスターとして定義される。輸液反応は、一般に、静脈内（ＩＶ）輸液によって投与される薬物に言及する。蕁麻疹（皮膚発疹）、紅斑（皮膚の発赤）、呼吸困難（呼吸窮迫）、潮紅、胸部不快感、胸痛及び発疹を含む、輸液反応の最も一般的な徴候及び症状である。本開示では、ＩＲは輸液反応ＡＥとして記録された。ＩＲが本明細書に記載の「重篤」の定義を満たす場合、それは、ＳＡＥとしても報告される。いくつかの実施形態では、ＩＲは、ペグロチカーゼの輸液中又は輸液後２時間以内に発生する、別の原因に帰せられない、あらゆる輸液関連ＡＥ又は一時的に関連するＡＥのクラスターとして定義された。輸液後２時間の枠外で発生する他のＡＥも各治験施設の裁量によりＩＲとして分類され得る。ＩＲの徴候と症状及び投与された治療法が記録された。ＩＲの可能性があると見なされないＡＥの例としては、輸液中又は輸液後２時間以内に発生する可能性が低い検査所見の異常（例えば、貧血、高コレステロール血症）、痛風発作、ほとんどの感染症又は参加者の病歴で特定された既知の慢性的な医学的問題の再発又は悪化が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の用法では、「ＩＲ予防」は、輸液反応を防止するための治療レジメンを指す。いくつかの実施形態では、全ての参加者は、ペグロチカーゼの各輸液前に、少なくとも抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイドからなる治療前のＩＲ予防を受けた。いくつかの実施形態では、この予防レジメンを標準化するために、参加者は、輸液の前夜にフェキソフェナジン（６０ｍｇ）、当日の朝に１０００ｍｇ／日のアセトアミノフェンを経口摂取し得る。輸液前にヒドロコルチゾン２００ｍｇが静脈内投与され、目的とする理学的検査を実施した。各予防薬の名称、用量、投与経路、投与日、投与時刻が医療記録とＣＲＦに記録された。いくつかの実施形態では、ＩＲ予防は、フェキソフェナジン（経口で１８０ｍｇ）及びプレドニゾン（経口で５０ｍｇ）を含み得、各ＫＸＸ輸液の前夜に服用され得；フェキソフェナジン（経口で１８０ｍｇ）、ファモチジン（経口で２０ｍｇ）、モンテルカスト（経口で１０ｍｇ）及びアセトアミノフェン（経口で１０００ｍｇ）は、各ＫＸＸ輸液の朝に服用され得；メチルプレドニゾロン（静注で１２５ｍｇ）は、各ＫＸＸ輸液前に例えば１０～３０分の輸液期間にわたって投与され得る。いくつかの実施形態では、ＩＲ予防療法としては、輸液の直前のヒドロコルチゾン（静注で２００ｍｇ）及び輸液の前夜と朝にフェキソフェナジン（経口で６０ｍｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の用法では、「ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）」又は「ＫＸＸ」又は「ペグロチカーゼ」又は「ＰＥＧ化ウリカーゼ」は、大腸菌の遺伝子改変株によって産生されるウリカーゼとモノメトキシポリ（エチレングリコール）との共有結合体を指す。「ウリカーゼ」又は「ＰＥＧ化ウリカーゼ」という用語は、ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）などのＰＥＧ化ウリカーゼを指すために本明細書で使用され得るが、当業者は、ウリカーゼの多くの異なる形態が知られ、本開示に従って使用され得、したがってＫＲＹＳＴＥＸＡ又はＫＸＸなどの任意のＰＥＧ化ウリカーゼが、本明細書に記載のＳＵＡが上昇した患者の治療に使用され得ることを理解するであろう。処方情報によると、ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）（ペグロチカーゼ）の濃度は、ウリカーゼタンパク質の濃度に換算して表される。１ｍｌのＫＲＹＳＴＥＸＸＡは、８ｍｇのウリカーゼタンパク質（２４ｍｇの１０ｋＤａのｍＰＥＧに結合する）、２．１８ｍｇのリン酸水素二ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、８．７７ｍｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．４３ｍｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）及び８ｍｇのペグロチカーゼ（ウリカーゼタンパク質として）を送達するための注射用水を含有する。
ＭＴＸポリグルタミン酸測定：血液サンプルは、例えば、１日目、第１４週、第２２週、ペグロチカーゼ輸液終了受診時（該当する場合）及びペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間中の任意の受診回数（例えば、６、１２、１８、２４、２６回目）などのペグロチカーゼ輸液前に採取される。各サンプルの採取の日付と時刻が記録される。
本明細書の用法では、「正常な尿酸値」という用語は、生理学的又は生化学的症状又は痛風の徴候を引き起こさない範囲にある、患者の血漿尿酸濃度を指す。いくつかの実施形態では、正常な尿酸値は、溶解度の生化学的限界を超えない場合がある。尿酸の正常範囲は、女性では約２．４ｍｇ／ｄＬ～約６ｍｇ／ｄＬ、男性では約３．４ｍｇ／ｄＬ～約７ｍｇ／ｄＬであり得る。当業者は、これらの値が対象又は患者並びに検査室によってわずかに変化し得ることを認識するであろう。本明細書の用法では、「上昇した尿酸値」という用語は、約６ｍｇ／ｄＬを超える患者の血漿又は血清尿酸濃度を指す。いくつかの実施形態では、患者の尿酸値は、ＫＸＸ単独又は免疫抑制剤若しくは免疫抑制療法との同時投与による治療に続いて、約６ｍｇ／ｄＬ未満、又は約５ｍｇ／ｄＬ未満、又は約２ｍｇ／ｄＬ未満に正常化され得る。この趣旨で、尿酸値は、特定の検査方法及び検査室毎に異なり得る。
本明細書の用法では、「過剰摂取」は、研究プロトコルに従ってその個々の対象に割り当てられた用量を超える用量での、研究対象への又は研究対象による、既知の意図的又は偶発的な治験薬の投与として定義される。この重要な安全性情報をデータベースで一貫して捕捉するために、投薬ミスと過剰摂取（関連するＡＥの有無にかかわらず）の全てのケースがｅＣＲＦに記録される。過剰摂取に関連するＡＥ及び過剰摂取のＳＡＥが報告される。薬物の過剰摂取が発生した場合、対象は必要に応じて治療される。
患者による総合評価：患者による総合評価は、ＭＴＸ導入期間中のスクリーニング時と、４週間前、３週間前、２週間前（ＭＴＸの初回投与前）の受診時；ＫＸＸ＋ＭＴＸ期間中の例えば、１日目と、第１４週、第２４週及び第３６週の受診時のＫＸＸ輸液前；ペグロチカーゼ輸液終了受診時（該当する場合）、治験終了／早期終了受診と、治療後期間の３ヶ月及び６ヶ月の追跡調査受診時に収集された。
「薬学的に許容可能」は、生物学的又は他の点で不適正でない物質を意味し、すなわち、物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく又はそれが含まれる組成成分の他の組成物と有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的担体又は賦形剤に言及するために「薬学的に許容可能」という用語が使用される場合、その担体又は賦形剤が毒物学的及び製造試験の要求水準を満たしていること又は米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに掲載されていることが示唆される。「薬理学的に活性」（又は単に「活性」）な誘導体又は類似体における「薬理学的に活性」（又は単に「活性」）は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性を有し、程度がほぼ等しい誘導体又は類似体を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、例えば、塩酸若しくはリン酸などの無機酸又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸によって形成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基によって形成される塩は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄などの無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基からも誘導され得る。
薬物動態及び抗薬物抗体測定：ペグロチカーゼのＰＫ解析用の血清サンプルは、例えば、１日目と、非盲検試験及び無作為化試験のそれぞれについて、第２週、第４週、第６週、第８週及び３６週の受診時又は第２週、第６週、第１４週、第２４週、第３６週の受診時のペグロチカーゼ輸液前及び輸液終了後（退院前）及び第１０週、第１４週、第１８週、第２２週、第２４週のペグロチカーゼ単独輸液前（非盲検試験）；ペグロチカーゼ輸液終了受診時（該当する場合）；及び治験終了／早期終了の受診時に採取された。当業者は、患者状態、ｓＵＡ、ＩＲなどの評価のために、登録期間、導入期間、治療期間（例えば、ＫＸＸ＋ＭＴＸ期間）又は追跡調査期間中の、任意の時点又は受診前／中／後に血清、血液、尿などのサンプルが取得され得ることを理解するであろう。追加の非輸液受診ＰＫサンプリングに同意した対象のサブセットの頻繁なサンプリングのための受診は、例えば、非盲検試験及び無作為化試験のそれぞれについて、第１週及び第７週又は第２１週の任意の時点で行われ得る。
抗ＰＥＧ及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の評価のために、ペグロチカーゼの免疫原性が血清サンプルを介して評価された。サンプルは、例えば、１日目と、非盲検試験及び無作為化試験のそれぞれについて、第２週、第４週、第６週、第８週、第１０週、第１４週、第１８週、第２２週、第２４週、第３６週又は第２週、第６週、第１４週、第２２週、第２４週、第３６週のペグロチカーゼ輸液前；ペグロチカーゼ輸液終了受診時（該当する場合）；及び治験終了／早期終了の受診時及び治療の３ヶ月又は６ヶ月後の追跡調査受診時に採集された。追加の非輸液受診に同意した対象のサブセットの頻繁なサンプリングのための受診は、第１週及び第７週に行われた（非盲検試験）。輸液反応であると疑われるＡＥが発生した場合、血清サンプルは、ペグロチカーゼ抗体の評価のために、その時点で又は引き続く受診時に採集され得る。
医師による総合評価：医師による総合評価は、ＭＴＸ導入期間中のスクリーニング時と、非盲検試験及び無作為化試験のそれぞれについて、４週間前、３週間前、２週間前、１週間前又は６週間前（ＭＴＸの初回投与前）の受診時に；非盲検試験及び無作為化試験のそれぞれについて、例えば、１日目と、第１４週、第２４週、及び３６週の受診時且つ１日目並びに第６週、第１４週、第２０週、第２４週、第３０週、第３６週及び第４４週の受診時など、ペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間中のペグロチカーゼ輸液前の任意時点で収集された。
本明細書の用法では、「延長する」は、単独又はＭＴＸと同時投与されたＫＸＸ療法の治療効果の持続期間を延長することを指す。例えば、本明細書に記載されているように、ＭＴＸと同時投与されたＫＸＸによる患者の治療は、ＫＸＸ単独による治療と比較すると、患者の薬物に対する応答の増強をもたらし得、ＳＵＡの低下がもたらされる。
本明細書の用法では、「低減」は、患者におけるＫＸＸに対する免疫原性を低減することなど、低下又は減少を指す。いくつかの実施形態では、ＫＸＸ及びＭＴＸの同時投与は、ＫＸＸに対する免疫原性の「低減」をもたらし、患者が抗ＫＸＸ抗体を生成しないか、又は同じ治療を受けていない患者について予想されるよりも少ない抗ＫＸＸ抗体を生成することが示唆される。「低減」は、ＫＸＸ治療の単独又はＭＴＸとの同時投与の結果としての疾患症状の低減も指し得る。ＫＸＸに対する免疫原性を「低減」することは、本明細書では「免疫寛容」を増加又は増強することとしても称され得る。
本明細書の用法では、「関連性」又は「因果関係」の評価は、臨床研究中に発生するＡＥ（及びＳＡＥ）に必要である。この研究中には、以下の用語が使用された。
可能性が高い：治療に関連する可能性が高いＡＥを検討する理由にとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）治験薬の投与に対する事象のタイミング。（２）治験薬投与部位に対するＡＥの位置。（３）類似製品の経験に基づく可能性。（４）治療の作用機序又は送達様式に基づいた、生物学的に妥当と思われる説明がある。（５）引き続く治療でもＡＥが繰り返される。（６）それ以外の説明が考えられない。
生活の質の評価：ＨＡＱは、治験期間中の任意の時点で実施された。ＨＡＱ－ＤＩは、対象が５分以内に記入し得て、採点に１分かかる自己報告式の機能状態計測手段である。この指標は、機能の８つのドメインを包含する合計２０の質問をすることにより、過去１週間の障害を測定する：着替えと身だしなみ、起床、食事、歩行、衛生状態、手を伸ばす、握る及び普段の活動。各ドメインには少なくとも２つの質問があり、８つのドメインは機能的な活動の包括的なセットを表す。ＨＡＱ－ＤＩは、ＨＡＱの各質問に対する回答を０～３の範囲で採点することによって計算され、０は問題なく実行できることを表し、３は実行できないことを表す。他の人の補助を必要とする任意の活動又は補助具の使用を必要とする活動は、０点又は１点を２点に引き上げる。８つのドメインのそれぞれの最高スコアが合計され（０～２４の範囲）、８で除して、２５の可能な値があるスケールで、０～３の範囲の機能障害指数が得られる。障害指数は、回答されたドメインの数に基づいており、対象が少なくとも６つのドメインへの回答を完了した場合にのみ計算される。ＨＡＱ疼痛尺度は、対象が過去１週間にどの程度の痛みを感じたかを０～１００の尺度で記録するように対象に求め、０は「痛みなし」、１００は「激しい痛み」を表す。ＨＡＱ健康尺度は、健康全般の尺度である。対象は、自分の健康状態を０～１００の尺度で評価するように求められ、０は「非常に良好」、１００は「非常に悪い」健康状態を表す。
本明細書の用法では、「低減した容積」は、ペグロチカーゼ又はその溶液若しくは組成物の輸液量が、標準的な２５０ｍＬ（２５０ｃｃ）の輸液量よりも低いことを指す。いくつかの実施形態では、低減した容積は５０ｍＬ（５０ｃｃ）であり得る。いくつかの実施形態では、このような低減した容積は、通常の生理食塩水若しくは半生理食塩水又は０．４５％若しくは０．９％の塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中で投与され得る。
本明細書の用法では、「スクリーニング期間」は、治験の将来の参加者が治験への参加について評価され得る期間を指す。スクリーニング期間は、十分な数の参加者を治験に登録するために必要な限り継続され得る。いくつかの実施形態では、スクリーニング期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日。３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、４３日、４４日、４５日、４６日、４７日、４８日、４９日、５０日、５１日、５２日、５３日、５４日、５５日、５６日、５７日、５８日、５９日、６０日など、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間などを含むが、これらに限定されない、臨床医又は治験責任者によって適切と見なされる任意の長さであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のスクリーニング期間は、最長２週間の期間であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のスクリーニング期間は、最長３５日間続く期間であり得る。
本明細書の用法では、「重度の有害事象」又は「重度のＡＥ」は、その事象が治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、参加者に深刻な不快感をもたらし、臨床状態又は通常の生活活動を行う能力に著しく影響を及ぼす、徴候、症状又は事象を指す。いくつかの実施形態では、重度のＡＥに対して治療介入が正当化され得る。
ＡＥの例としては、以下が挙げられる：（１）研究開始前に存在していたが、検出されなかった可能性のある状態を含む、ＩＣＦの署名後に新たに検出又は診断された病状；（２）ＩＣＦの署名後に悪化した、研究開始前に存在していたことが判明していた病状；（３）薬物相互作用が疑われる徴候、症状又は臨床的続発症；（４）治験薬又は併用薬のいずれか過剰摂取が疑われる徴候、症状又は臨床的続発症（過剰摂取自体はＡＥとして報告されなかった）。特に関心のある有害事象としては、ＩＲ、アナフィラキシー、痛風発作及び心血管イベントが挙げられる。
重篤及び非重篤の両方で、全てのＡＥはＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｖ２．０を用いて重症度が評価される。スケールは、次の一般的なガイドラインに基づいて、各ＡＥ（異常な検査値を含む）の重症度の一意の臨床的説明と共に、グレード１～４を示す：グレード１（軽度）－無症候性又は一過性、短期間（１週間未満）、生活習慣の変更なし、薬物又は市販薬なし。グレード２（中等度）－症候性、１～２週間の持続期間、生活習慣を時々変える、薬剤で症状が緩和する（処方薬であり得る）。グレード３（重度）－長期にわたる症状、可逆的、主要な機能障害、処方薬／部分的な緩和、２４時間未満の入院、一時的又は永続的な治験薬の中断。グレード４（生命を脅かすものを含む）－死亡の危険性、重大な障害、特に永続的な場合、２４時間を超える入院、治験薬の永続的な中断。
本明細書の用法では、「短縮された輸液期間」は、ＦＤＡ承認の１２０分の輸液期間よりも短いペグロチカーゼの輸液又は投与時間を指す。いくつかの実施形態では、短縮された輸液期間は、約６０分、約４５分又は約３０分であり得る。
本明細書の用法では、「中止規則」は、第２週の受診から始まる連続した２回の治験受診時に６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡを有する対象を指す（輸液後のサンプルは含まない）。この条件を満たした個人は、治療を中断し、治験に留まった。
本明細書の用法では、「対象」又は「個人」又は「患者」は、治療が望まれる任意の個人を指し、一般に治療の受容者を指す。
本明細書の用法では、「一時的な中止」は、ＫＸＸ及び／又はＭＴＸなど、本明細書に記載の投薬レジメンにおける短期間の中断を指す。一時的な中止は典型的には２～４週間続き、その後、患者又は対象は薬の服用を再開するか、又は薬を完全に中断する。例えば、表１に提供されるように、本明細書に記載のＭＴＸを服用して、ＷＢＣレベルが３×１０９／Ｌ以下に低下する患者に対しては、短期間ＭＴＸの服用を中止するように指示された。一時的な中止に続いて、患者又は対象は薬の服用を再開するか、又は薬を完全に中断するように指示され得る。
本明細書の用法では、「ＭＴＸ忍容性評価期間」又は「ＭＴＸ導入期間」は、その中で研究の参加者がＭＴＸに対する忍容性について評価され得る期間を指す。このような、期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日。３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、４３日、４４日、４５日、４６日、４７日、４８日、４９日、５０日、５１日、５２日、５３日、５４日、５５日、５６日、５７日、５８日、５９日、６０日など、又は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間などを含むが、これらに限定されはない、臨床医又は治験責任者によって適切と見なされる任意の長さであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＴＸ導入期間は、例えば、４週間前から１日目まで続く、４週間の期間であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＴＸ導入期間は、例えば、３週間前から１日目まで続く、３週間の期間であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＴＸ導入期間は、例えば、２週間前から１日目まで続く、２週間の期間であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＴＸ導入期間は、例えば、１週間前から１日目まで続く、１週間の期間であり得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸは、経口投与に適した形態で、１日当たり１５ｍｇのＭＴＸの用量で、ＭＴＸ導入期間中に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＴＸの漸増は、４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）を有する患者に対する２５ｍｇのＭＴＸの目標用量又は４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上のｅＧＦＲを有する患者に対する１５ｍｇＭＴＸの目標用量を有し得る。
本明細書の用法では、「寛容化投薬レジメン」は、ＫＸＸと共に用いられて、薬物に対する免疫学的寛容を誘導する投薬又は治療レジメンを指す。寛容化投薬レジメンは、抗ＫＸＸ抗体の形成を防止することにより、患者における薬物に対する応答の喪失を防止する。寛容化投薬レジメンは、薬物に関連するＩＲの発生率も低下させ得る。
「治療する」及び「治療」という用語は、本明細書の用法では、症状の重症度及び／又は頻度の低減、症状及び／又は根本原因の除去並びに損傷の改善又は修復を指す。特定の態様では、「治療する」及び「治療」という用語は、本明細書の用法では、症状の発生の予防を指す。他の態様では、本明細書で使用される「治療する」及び「治療」という用語は、本明細書の用法では、肥満、過剰体重及び／又は関連状態に関連する症状の根本原因の予防を指す。「患者に投与する」という語句は、技術分野で認められた導入手段を介して、組成物又は剤形を患者に導入するプロセスを指す。
本明細書の用法では、「トラフ」は、薬物の次の用量が投与される前の患者における薬物の最低濃度を指す。例えば、トラフＫＸＸレベルは、次のＫＸＸ輸液前の患者におけるＫＸＸの最低レベルを指す。トラフレベルは、臨床医又は開業医が、薬剤の有効性又は薬剤治療に対する患者の反応を判断するために使用され得る。ＫＸＸ又はＭＴＸのトラフレベルは、ＫＸＸ輸液前又はＭＴＸ投与前など、本明細書に記載の治療期間中の任意の時点で決定又は測定され得る。
本明細書の用法では、「予期されない有害事象」又は「予期されないＡＥ」は、特異度、頻度又は重症度が以下のいずれとも一致しない任意のＡＥを指す：ＩＲＢ承認の研究プロトコル、該当する治験責任医師パンフレット、現行のＩＲＢ承認のインフォームド・コンセント文書及び他の関連情報源（例えば、製品のラベル及び添付文書）などのプロトコル関連文書に記載されている、研究に伴う手順に関連する既知の又は予見可能なＡＥのリスク；又はＡＥを経験している参加者の基礎疾患又は病状の予想される自然な進行。
ＡＥ又は疑わしい有害反応は、それが治験薬概要書の参照安全性情報セクションに記載されていない場合又は観察された特異度若しくは重症度で記載されていない場合、「予期されない」と見なされる。この定義で使用される「予期されない」は、参照安全性情報において、ある薬物群で発生するか又は薬物の薬理学的特性から予想されるとして記載されているが、調査中の特定の薬物で発生すると具体的に言及されていないＡＥ又は疑わしい有害反応も指す。
可能性が低い：治験薬との時間的な関連性はなく、むしろ併用薬又は病状又は対象の既知の臨床状態などの他の病因に関連するＡＥ。
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、さもなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書の特定の実施形態に関して提供されるありとあらゆる例又は例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本開示の理解を容易にすることを意図しており、そうでなければ請求される本開示の範囲を限定するものではない．明細書のいかなる文言も、本開示の実施に不可欠なものとして、任意の非請求の要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書で開示される本開示の代替要素又は実施形態のグループ化は、制限として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に又はグループの他のメンバー又は本明細書に見られる他の要素と任意に組み合わせて、言及され主張され得る。グループの１つ又は複数のメンバーは、利便性又は特許性の理由により、グループに含まれ得るか又はグループから削除され得る。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関係する技術における通常の熟練業者によって一般に理解される意味を有する。本開示の説明にとって重要な特定の用語を以下に定義する。
本開示を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲で定義された本開示の範囲を逸脱することなく、変更形態、変形形態及び均等な実施形態が可能であることが明らかであろう。さらに、本開示における全ての例は、非限定的な例として提供されることが理解されるべきである。
本開示の実施形態の例は、以下の実施例において提供される。以下の実施例は、例証として、また当業者が本開示を使用するのを助けるためにのみ提示される。実施例は、いかなる意味においても開示の範囲を限定することを意図していない。
実施例１－臨床試験：より短い輸液期間
本開示は、慢性難治性痛風の治療のためにペグロチカーゼを開始する対象における研究を記載する。本研究の目的は、メトトレキサートを投与されている、制御不能な痛風を有する対象において、より短い輸液期間及び５０ｍＬ（５０ｃｃ）の低減量で投与される、毎月（例えば、４週間毎）投与されるペグロチカーゼの忍容性を評価することであった。輸液の短縮に関する懸念の１つは、輸液期間が短いとＡＥの増加がもたらされることである。ペグロチカーゼは、アナフィラキシーを含むＩＲに関連付けられている。ペグロチカーゼを大多数の対象に３０分で投与した第２相試験では、４４％の対象がＩＲを経験した（アナフィラキシーを経験した対象はいなかった）。メトトレキサートはプロトコルの一部として投与されず、大多数の対象はＩＲ予防を受けなかった。第３相試験（全対象のＩＲ予防を含む）では、１２０分かけてペグロチカーゼを投与すると、プラセボを投与されている対象の５％と比較して、ペグロチカーゼを投与されている対象の２６％でＩＲが発生し、アナフィラキシーは、ペグロチカーゼを投与されている対象の５％及びプラセボ（ペグロチカーゼ（ＫＲＹＳＴＥＸＸＡ（登録商標）））を投与されている対象の０％で報告された。第２相試験及び第３相試験のＩＲの性質と重症度は、比較的類似していた。これらのＡＥは、抗薬物抗体の発生に関連していると考えられており、最初に応答しその後に血清尿酸値が６ｍｇ／ｍＬを超えてリバウンドした患者への輸液を避けることで、軽減され得る。これらの抗薬物抗体は、ＳＵＡ値の増加に反映されるように有効性の喪失にも関連している。
研究用量の１５ｍｇのメトトレキサートを毎週経口投与する前治療及び同時投与は、ペグロチカーゼ治療を受けた慢性痛風を有する患者の失敗率を低下させることが示されている。
より短い輸液期間でＡＥが増加する可能性に対処するために、本研究では、ＩＲ予防レジメン並びにＭＴＸとペグロチカーゼの前治療及び併用が組み込まれる。
この研究は、非盲検非無作為化単群デザインであり、全ての対象が同量（５０ｍＬ）同一治験薬（すなわちＭＴＸ及びペグロチカーゼ）を投与される。研究は、６０分の輸液期間に割り当てられた患者を登録して開始される。輸液期間の割り当ては、以前の対象の忍容性に基づいて、４５分又は３０分の輸液期間に徐々に短縮され得る。
本開示は、制御不能な痛風を有する成人対象における、ＭＴＸと共に５０ｍＬの容積で１２０分未満にわたって投与されるペグロチカーゼの第４相、多施設、非盲検、輸液期間、概念実証研究を記載する。およそ３０～５０人の対象が登録される。ペグロチカーゼによる治療期間は、およそ２４週間である。
静脈内輸液のためのペグロチカーゼの現在承認されている用量、すなわち２週間毎に８ｍｇがこの研究で試験される。この研究の他の態様では、ＫＸＸの代替用量（例えば、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２８ｍｇ又は約３２ｍｇ）は、短縮された輸液時間（例えば、３０分、４５分、６０分など）で且つ／又は２～４週間毎に輸液量を低減して（例えば、５０ｍＬ）投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペグロチカーゼ溶液の低減した容積は、投与溶液の濃度の増加、すなわち標準的な投与される最終容積２５０ｍＬの生理食塩水若しくは半生理食塩水又は０．４５％若しくは０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中の８ｍｇのペグロチカーゼと比較して、投与される最終容積５０ｍＬの生理食塩水若しくは半生理食塩水又は０．４５％若しくは０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中の８ｍｇのペグロチカーゼをもたらし得る。
研究デザインは、以下を含む：（１）最長３５日間のスクリーニング期間；及び（２）４週間のＭＴＸ導入期間；（３）第２４週の治験終了／早期終了受診を含めた、２４週間のペグロチカーゼＭＴＸ期間。研究のいくつかの態様では、主要評価項目を６ヶ月又は２４週間で評価して、合計１２ヶ月間研究を継続し得る。
スクリーニング時に適格基準を満たす全ての対象は、ペグロチカーゼの初回投与の４週間前に毎週１５ｍｇの用量で経口ＭＴＸを開始する。
対象は、４週間前（ＭＴＸの開始）から開始して１ｍｇの葉酸も毎日経口摂取し、ペグロチカーゼ輸液終了受診（該当する場合）又は第２４週／治験終了／早期終了受診前まで継続する。対象は、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間に参加する資格を得るために、（１日目の前に）４週間のＭＴＸ導入期間中に１５ｍｇの用量でＭＴＸに耐えることができなければならない。
ＭＴＸ導入期間中に１５ｍｇの用量でＭＴＸに耐えられない対象は、スクリーニング失敗と見なされる。
治療期間前に、対象は、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼの初回投与の１週間以上前にプロトコルによる標準痛風発作予防レジメン（コルヒチン０．６ｍｇ／日及び／又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び／又は１０ｍｇ／日未満の低用量プレドニゾン）のうち少なくとも１つを服用し始め、ペグロチカーゼ治療期間全体にわたって発作予防を継続する。
ＩＲ予防のために、フェキソフェナジン（経口で１８０ｍｇ）は、各輸液の前夜に服用され；フェキソフェナジン（経口で１８０ｍｇ）及びアセトアミノフェン（経口で１０００ｍｇ）は、各輸液の朝に服用され；メチルプレドニゾロン（静脈内１２５ｍｇ）は、１０～３０分の輸液期間にわたって各輸液の直前に投与される。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間中、全ての対象は、１日目から第２２週まで、それぞれ５０ｍＬの合計１２回の輸液で２週間毎に８ｍｇのペグロチカーゼを静脈内投与される。研究の他の態様では、対象は、例えば１２ヶ月間毎月など本明細書に記載の治療期間にわたり、例えば毎月など２～４週間毎に８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２８ｍｇ又は３２ｍｇの本明細書に記載のペグロチカーゼの投薬量を投与され得る。ペグロチカーゼは、各受診時、投与前の全ての治験受診が完了した後に投与される。輸液の日付及び開始時刻／終了時刻が記録される。ｓＵＡ中断基準が適用される：第２週の受診から始まる２回の連続した治験受診時に６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡ値を有した対象は治療を中断するが、本明細書に記載の治験は継続される。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間において、最大３つのペグロチカーゼ輸液が評価される：（１）６０分輸液、（２）４５分輸液、（３）３０分輸液。１０人の対象のコホートは、６０分の輸液期間から開始して、４５分の輸液期間、次に３０分の輸液期間まで徐々に短くなる輸液期間で順次登録される。全ての輸液は５０ｍＬの容積で与えられる。最後の輸液期間コホートに続いて、１０人の対象の追加コホートが登録される。研究計画は、図２に概説される。
研究の全体的な目的は、メトトレキサートを投与されている制御不能な痛風を有する対象において、より短い輸液期間及び低減した容積で投与されるペグロチカーゼの忍容性を評価することである。
主要目的は、ペグロチカーゼに関連する輸液反応（アナフィラキシーを含む）の発生率によって測定されるように、１日目から第２４週までメトトレキサート（ＭＴＸ）と共に５０ｍＬの容積で１２０分未満にわたって投与される、ペグロチカーゼ輸液の忍容性を評価することである。
本開示の副次目的としては、以下が挙げられる：
（１）ＭＴＸと共にペグロチカーゼを投与されている対象のうち、以下のいずれかの事象を経験した割合について評価する：治療の中断につながる輸液反応（ＩＲ）、アナフィラキシー又は個々の対象のｓＵＡ中断基準を満たす。
（２）以下の事象のいずれかまでの時間を評価する：治療の中断につながるＩＲ、アナフィラキシー又は個々の対象のｓＵＡ中断基準（６ｍｇ／ｄＬ以上の輸液前ｓＵＡが２回連続する）を満たす。
（３）輸液速度の低下又は治療の中断につながるＩＲを経験した対象の割合を評価する。
（４）輸液速度の低下又は治療の中断につながる最初のＩＲまでの時間を評価する。
（５）最初のＩＲまでの時間を評価する。
（６）輸液時間の延長を臨床的に必要とせずに、割り当てられた治療時間以下の時間で全ての輸液を完了できた対象の割合を評価する。
（７）輸液時間の延長を臨床的に必要とせずに、割り当てられた時間以下の時間で完了した輸液の割合を評価する。
本開示の探索目的としては、以下が挙げられる：
（１）１日目から第２４週までの中断された輸液の割合を評価する。
（２）１日目から第２４週までに少なくとも１回の中断された輸液を受けた対象の発生率を評価する。
（３）個々の対象のｓＵＡ中断基準（６ｍｇ／ｄＬ以上の輸液前ｓＵＡが２回連続する）を満たす、対象の割合を評価する。
（４）６ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ｓＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）の奏功率を推定する。
（５）各受診について、６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを有する対象の割合を評価する。
（６）患者による痛風の全体的評価のベースラインから第１４週及び第２４週までの平均変化を推定する。
（７）医師による痛風の全体的評価のベースラインから第１４週及び第２４週までの平均変化を推定する。
（８）ペグロチカーゼの薬物動態を評価する。
（９）抗ウリカーゼ抗体及び抗ポリ（エチレングリコール）抗体のプロファイルを評価する。
本開示の安全性目的としては、以下が挙げられる：
（１）ＩＲ、アナフィラキシー、痛風発作、心血管イベント及びＡＥ／ＳＡＥプロファイル全体を含む、特に関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）の発生率を評価する。
（２）臨床検査及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）。
（３）生命徴候及び理学的検査。
この研究に適格な、痛風と診断された対象は、６ｍｇ／ｄＬ以上のｓＵＡを有し、他の尿酸降下療法で６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを維持できないか、又は現在の尿酸降下療法に伴う耐容できない副作用があるか、又はキサンチンオキシダーゼ阻害療法が禁忌である。
適格な対象は、以下の条件を全て満たす／提供する必要がある：
●以下の基準を満たすと定義される制御不能な痛風：（ａ）６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡとして定義されるスクリーニング期間中の高尿酸血症、及び（ｂ）医学的に適切な最大用量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤によるＳＵＡの正常化の維持の失敗又は医療記録のレビュー又は被験者のインタビューに基づくキサンチンオキシダーゼ阻害剤療法に対する耐容できない副作用又は禁忌、及び（ｃ）以下の少なくとも１つを含む痛風の症状：（ｉ）少なくとも１つの痛風結節の存在；（ｉｉ）スクリーニング前の過去１２ヶ月間における２回以上の発作として定義される再発性発作；及び（ｉｉｉ）慢性痛風性関節炎の存在。
●４週間前のＭＴＸ投与前の少なくとも７日間にわたって経口尿酸低下療法を中断し、治験期間中ペグロチカーゼ輸液を受ける場合に尿酸低下療法を中止したままにする意思がある。
●ペグロチカーゼの初回投与前のＭＴＸ導入期間中の４週間にわたり、１５ｍｇのＭＴＸに耐えることができる。
以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は治験参加に不適格であった。
●スクリーニング時の体重が１６０ｋｇ（３５２ポンド）を超える。
●４週間前の受診前の少なくとも２週間前に抗生物質で治療されて完全に消散した場合を除く、重篤な急性細菌感染症。
●再発性肺炎又は慢性気管支拡張症などの重度の慢性又は再発性細菌感染症。
●ＭＴＸ、アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチルなどの全身性免疫抑制剤による現行の又は慢性の治療；１０ｍｇ／日以上のプレドニゾン又は他のコルチコステロイド等価用量を慢性的（３ヶ月以上）に使用した場合も除外基準に該当する。
●治療を受け、ＨＢＶ血清学によって慢性又は活動性感染が確認されていない場合を除き、維持免疫抑制療法を必要とする固形臓器移植手術の既知の病歴。
●治療を受け、ウイルス負荷が陰性であり、ＨＢＶ血清学によって確認された慢性又は活動性感染症がない場合を除き、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原陽性又はＢ型肝炎ＤＮＡ陽性の既知の病歴。
●治療を受け、ウイルス負荷が陰性である場合を除き、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ陽性の既知の病歴。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の病歴。
●グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠乏症（スクリーニング受診時に検査される）。
●４変数の腎疾患における食事の変更［ＭＤＲＤ］式に基づく、スクリーニング受診時の４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）又は現在透析を受けているとして定義される、重度の慢性的腎機能障害。
●スクリーニング受診から３ヶ月月以内の非代償性鬱血性心不全、又は鬱血性心不全による入院、又は急性冠動脈症候群（心筋梗塞又は不安定狭心症）の治療；又は現在の制御不能な不整脈若しくは現在の制御不能な血圧（ＢＰ）（１６０／１００ｍｍＨｇを超える）が４週間前にある。
●ペグロチカーゼ、別の組換えウリカーゼ（ラスブリカーゼ）による以前の治療又はポリエチレングリコール結合薬による併用療法。
●ＰＥＧ化製品に対する既知のアレルギー又は組換えタンパク質若しくはブタ製品に対するアナフィラキシー反応の病歴。
●ＭＴＸ治療に対する禁忌又はＭＴＸ治療が不適切と考えられる。
●ＭＴＸに対する既知の不耐性。
●スクリーニング受診時における、正常上限（ＵＬＮ）を超える肝臓トランスアミナーゼレベル（ＡＳＴ又はＡＬＴ）又は正常下限未満のアルブミン。
●慢性肝疾患。
●４，０００／μｌ未満の白血球数、３２％未満のヘマトクリット又は７５，０００／μｌ未満の血小板数。
●進行中のがんに対して現在全身治療又は放射線治療を受けている。
●非黒色腫皮膚がん又は子宮頸部原位置がん以外の５年以内の悪性腫瘍の病歴。
●スクリーニング時に血漿グルコース値が２４０ｍｇ／ｄＬを超え、その後、スクリーニング終了までに制御されない高血糖。
●骨髄炎の診断。
●レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群など、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシル－トランスフェラーゼ欠損症の既知の病歴。
●全てのプロトコル標準痛風発作予防レジメン（すなわちコルヒチン及び／若しくは非ステロイド性抗炎症薬並びに／又は１０ｍｇ／日以下の低用量プレドニゾン）に対する既知の不耐性。
●現在、尿酸低下療法を受けており、４週間前のＭＴＸ投与前の少なくとも７日間にわたって治療を中断できず、治験期間中ペグロチカーゼ輸液を受ける場合に尿酸低下療法を中止したままにできない。
●現在の肺線維症、気管支拡張症又は間質性肺炎。
ペグロチカーゼの初回投与の４週間前に開始するＭＴＸ導入期間中、対象は経口ＭＴＸを週１５ｍｇの用量で服用する。
対象は、４週間前（ＭＴＸの開始）から開始して第２４週の受診前まで１ｍｇの葉酸も毎日経口摂取する。
組み入れ／除外基準を満たし、ＭＴＸ導入期間中に毎週１５ｍｇの経口ＭＴＸに耐える全ての対象は、１日目から第２２週まで（ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間）、５０ｍＬの容積で合計１２回の輸液で２週間毎に８ｍｇの用量のペグロチカーゼを静脈内投与される。
全ての対象は、急性痛風発作のリスクを軽減するために、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼの初回投与の１週間以上前に開始する標準化された予防的治療を受け、ペグロチカーゼ治療全体にわたって継続する（Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及びコルチコステロイドによる前治療からなる標準化されたＩＲ予防が各輸液に付随する。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間中、ＭＴＸはペグロチカーゼ輸液の１～３日前に服用され、治験ｓＵＡ中断基準によりペグロチカーゼを中止しなかった対象は、最後の輸液（第２２週）後に週１回追加の服用をする必要がある。対象がペグロチカーゼ輸液の１～３日前にＭＴＸを服用できない場合、ＭＴＸはペグロチカーゼ輸液の６０分以上前に服用されなくてはならない。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間中、対象がＭＴＸに耐えられなくなった場合、投薬量を低減し得る。
対象は、４週間前（ＭＴＸの開始）から開始して第２４週の受診前まで１ｍｇの葉酸も毎日経口摂取する。
ペグロチカーゼは、リン酸緩衝生理食塩水中の透明無色の滅菌溶液で、希釈後の静脈内輸液が意図される。１ｍＬのペグロチカーゼは、２４ｍｇの１０ｋＤａモノメトキシポリ（エチレングリコール）に結合した８ｍｇのウリカーゼタンパク質を含有する。賦形剤としては、リン酸水素二ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物及び注射用水が挙げられる。
使用の準備をする前に、ペグロチカーゼはカートンに収納され、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）の冷蔵下に保たれ、遮光され、振盪又は凍結されない。輸液バッグ内で希釈されたペグロチカーゼは、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）で４時間、室温（２０°Ｃ～２５°Ｃ、６８°Ｆ～７７°Ｆ）で４時間安定している。
注射器の内容物は、静脈内輸液用０．４５％又は０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）の単一の５０ｍＬバッグに注入され、他の薬物と混合されずまた希釈されない。希釈したペグロチカーゼ溶液を含有する輸液バッグは、完全な混合を確実にするために何度も反転されるが、振盪はされない。薬局運営管理基準に従い、投薬の準備中に手袋が着用される。
ペグロチカーゼは希釈後４時間以内に開始されなければならない。投与前に、ペグロチカーゼの希釈溶液が室温に戻される。ペグロチカーゼは、決して人工的に加熱してはならない。
ペグロチカーゼは、５０ｍＬの静脈内輸液用０．４５％又は０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中の８ｍｇの混合物として、重力供給法又は輸液ポンプによって投与される。ペグロチカーゼは、静注又はボーラスとして投与されない。いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、薬物単独として、すなわち混和材又は添加剤（例えば、賦形剤又はアジュバント）なしで投与される。
開存性の静脈内部位で、インラインフィルターのない管材料を使用して、対象に苦痛の徴候がないか注意深く観察しながら、コホート割り当てに応じて、およそ３０～６０±５分かけてペグロチカーゼ製剤が輸液される。インラインフィルターを使用する場合、０．２μｍ以上のものでなければならない。輸液の終了時、静脈内ラインを１０ｍＬの生理食塩水で洗い流して、全用量が確実に投与されるようにする。輸液の開始と中止の日付と時刻（静脈内フラッシュを含めて）が記録される。
ＩＲが発生した場合、輸液を遅くするか又は中止してより遅い速度で再開する必要がある。個々の被験者におけるＩＲに続く輸液は、５００ｍＬを超えない範囲で、より大量の希釈液中で投与され得る。この場合、輸液期間も最低３時間に延長される。
組み入れ／除外基準を満たし、ＭＴＸ導入期間中に毎週１５ｍｇの経口ＭＴＸに耐える全ての対象は、１日目から第２２週まで（ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間）、合計１２回の輸液で２週間毎に８ｍｇの用量のペグロチカーゼを静脈内投与される。輸液の日付及び開始時刻／終了時刻が記録される。対象は、輸液当日に絶食せず、輸液の前後に軽食又は通常の食事を取ることを奨励される。
全ての対象は、急性痛風発作のリスクを軽減するために、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼの初回投与の１週間以上前に開始する標準化された予防的治療受け、ペグロチカーゼ治療期間全体にわたって発作予防を継続する
抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及びコルチコステロイドによる前治療からなる標準化されたＩＲ予防が各輸液に付随する。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間を始める前に、対象は、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼ初回投与の１週間以上前に、少なくとも１つのプロトコル標準痛風発作予防レジメン（すなわちコルヒチン及び／若しくはＮＳＡＩＤ並びに／又は１０ｍｇ／日以下の低用量プレドニゾン）を服用しており、ペグロチカーゼ治療期間全体にわたって発作予防を継続する必要がある。
ペグロチカーゼによってＩＲが発生し得るため、全ての対象は、各輸液前に、抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン及びコルチコステロイドからなるＩＲ予防を受ける。このレジメンを標準化するために、対象は、各輸液の前日にフェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）；各輸液の朝にフェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）とアセトアミノフェン（経口で１０００ｍｇ）を投与され；各輸液の直前にメチルプレドニゾロン（静脈内１２５ｍｇ）が１０～３０分の輸液期間にわたり投与される。コルチコステロイドの代用は許容されない。各予防薬の名称、用量、投与経路、投与日、投与時刻が記録される。ＩＲ予防のために使用されるＳｏｌｕｍｅｄｒｏｌは、施設から提供される。各輸液前に投与される他のＩＲ薬も施設から提供され得る。
個々の被験者におけるＩＲに続く輸液は、５００ｍＬを超えない範囲で、より大量の希釈液中で投与され得る。この場合、輸液期間も最低３時間に延長される。
ＭＴＸ導入中、ＭＴＸ不耐性を反映する以下の新たな検査所見又は症状のいずれかが発生した場合、対象はスクリーニング不適格と見なされる：
（１）血液学的異常所見：（ａ）３．５×１０９／Ｌ未満のＷＢＣ；（ｂ）７５×１０９／Ｌ未満の血小板；（ｃ）３２％未満のヘマトクリット
（２）肝機能異常所見：（ａ）基準範囲上限の１．５倍を超えるＡＳＴ／ＡＬＴ、及び（ｂ）基準範囲の下限（ＬＬＮ）未満のアルブミン。
（３）異常な腎機能：３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ式で推定）。
（４）以下のような新たな臨床的に重要な徴候と症状：（ａ）発疹又は口腔潰瘍；（ｂ）持続的な悪心、嘔吐及び下痢；（ｃ）新たな又は増加する呼吸困難又は空咳又は発熱を伴う原因不明の咳；（ｄ）激しい咽喉痛、異常な挫傷；（ｅ）激しい頭痛、疲労及び集中力の問題。
軽度の口内炎、軽度の胃腸不快感などの軽微な臨床症状が出現した場合、葉酸用量が増加され得る（例えば、１日２ｍｇ）か、又はＭＴＸの分割量（例えば、投与当日の朝夕に２．５ｍｇを３錠）が投与され得；症状が改善した場合、対象は、その症状に基づいてスクリーニング不適格と見なされない。
スクリーニング：ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間の３５日前まで。
ＭＴＸ導入期間（４週間前から１日目まで）：最初のペグロチカーゼ投与前の４週間のＭＴＸ投与。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間（１日目から第２４週まで）：２４週間（２週間毎の輸液受診）に加えて、治験終了／早期終了受診（第２４週）。
第２４週／治験終了／早期終了受診：対象が治験への参加への同意を撤回した場合、第２４週又はそれ以前。
対象は、スクリーニング前に現在の尿酸低下療法を中断するように指示される。研究開始時に使用されていた他の薬剤は、適切と見なされる場合に継続され得る。
対象は、スクリーニング時からペグロチカーゼとＭＴＸ治療の終了まで、以下の薬剤を投与されるべきではない：
（１）アロプリノール、フェブキソスタット、プロベネシド、レシヌラド又は痛風のための他のＵＬＴを含む経口尿酸低下療法；経口ＵＬＴの再導入は、ペグロチケース受診終了（又は治験終了）の臨床検査が収集されるまで開始されるべきでない。
（２）任意のＰＥＧ結合薬。
（３）任意の他の治験薬。
（４）メトトレキサート（治験薬以外）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル又は痛風発作位予防のための糖質コルチコイド以外の他の全身性免疫抑制薬（１日当たり１０ｍｇ未満のプレドニゾン又は均等物）又は断続的な痛風発作治療。
（５）対象が抗生物質で治療されている場合、本明細書に記載されるように一時的な中止が指示され得る。
（６）全身性免疫抑制剤。
（７）非黒色腫皮膚がんを除く、進行中のがんに対する全身放射線治療。
併用薬とは、対象がスクリーニングから治療後追跡調査までの間に服用した治験薬（又は以前の痛風薬）以外の薬物又は生物学的製品と定義される。これには、他の処方薬（予防ワクチンを含む）、市販薬、生薬、ビタミン及び補助食品が含まれる。
対象は、ペグロチカーゼ療法を開始する前に、現在の尿酸低下療法を中断するように現行の添付文書に従って指示される。研究開始時に使用されていた他の薬剤は、適切と見なされる場合に継続され得る。
主要評価項目は、１日目から第２４週までのペグロチカーゼに関連するＩＲ（アナフィラキシーを含む）を経験した対象の発生率である。
副次評価項目
以下の事象のいずれかを経験した対象の割合：治療の中断につながるＩＲ、アナフィラキシー又は個々の対象のｓＵＡ中断基準を満たす。
以下の事象のいずれかまでの時間：治療の中断につながるＩＲ、アナフィラキシー又は個々の対象のｓＵＡ中断基準（６ｍｇ／ｄＬ以上の輸液前ｓＵＡが２回連続する）を満たす。
輸液速度の低下又は治療の中断につながるＩＲを経験した対象の割合。
輸液速度の低下又は治療の中断につながる最初のＩＲまでの時間。
最初のＩＲまでの時間。
輸液時間の延長を臨床的に必要とせずに、割り当てられた治療時間以下の時間で全ての輸液を完了できた対象の割合。
輸液時間の延長を臨床的に必要とせずに、割り当てられた時間以下の時間で完了した輸液の割合。
探索的評価項目
１日目から第２４週までの中断された輸液の割合。
１日目から第２４週までに少なくとも１回の中断された輸液を受けた対象の発生率。
個々の対象のｓＵＡ中断基準（６ｍｇ／ｄＬ以上の輸液前ｓＵＡが２回連続する）を満たす対象の割合。
６ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを達成して維持する対象として定義される、６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）の応答者の割合。
各受診について、６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを有する対象の割合。
患者による痛風の全体的評価のベースラインから第１４週及び第２４週までの平均変化。
医師による痛風の全体的評価のベースラインから第１４週及び第２４週までの平均変化。
薬物動態及び抗薬物抗体評価項目
ペグロチカーゼのＰＫ。
抗ＰＥＧ及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の発生率と力価。
安全性目的
ペグロチカーゼとＭＴＸの組み合わせに起因するとされる、ＩＲ、アナフィラキシー、痛風発作、心血管イベント及びＡＥ／ＳＡＥプロファイルの全体的な発生率。
有効性は、血液サンプルからのｓＵＡの測定に基づいて評価される。
実施例２－臨床試験：
上記の研究に加えて、慢性難治性痛風の治療のためにペグロチカーゼを開始する対象で非盲検研究を実施した。この研究の目的は、制御不能な痛風を有する成人において、ペグロチカーゼによってもたらされる免疫原性を予防し、ペグロチカーゼ単独で見られる奏功率を高めるために、ＭＴＸによる免疫調節療法を用いることの有効性と安全性を決定することであった。これは、制御不能な痛風を有する成人対象における、ペグロチカーゼとＭＴＸの多施設、非盲検、有効性及び安全性研究であった。
研究デザインには、以下が含まれた：（１）最長２週間のスクリーニング期間（スクリーニングは、４週間前の２週間以内に完了）；（２）４週間のＭＴＸ導入期間（４週間前から１日目まで）；（３）５２週間のペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間（１日目から第５２週まで）、毎週のＭＴＸ投与と５０週間のＫＸＸ輸液受診を２週間毎；第１週、第７週及び第５２週の非輸液受診）；（４）安全性追跡調査（電話／電子メール／施設受診）；及び（５）治療の３ヶ月及び６ヶ月後の追跡調査。
さらに、該当する場合、以下の追加の調査期間が適用された。
ペグロチカーゼ輸液終了受診－ＳＵＡ中止規則などにより、対象が第５０週の輸液前にペグロチカーゼ治療を中断した場合、最後の輸液から約２週間以内に完了した。対象は治験を継続した。
第５２週／治験終了／早期終了受診：対象が治験への参加への同意を撤回した場合、第５２週又はそれ以前。
対象は、４週間前（ＭＴＸの開始）から開始して１ｍｇの葉酸も毎日経口摂取し、第５２週／治験終了／早期終了受診前まで継続した。対象は、ＫＸＸ＋ＭＴＸ期間に参加する資格を得るために、（１日目の前の）４週間のＭＴＸ導入期間中に１５ｍｇの用量でＭＴＸに耐えることができなければならなかった。ＭＴＸ導入期間中に１５ｍｇの用量でＭＴＸに耐えられなかった対象は、スクリーニング失敗と見なされた。
評価基準：有効性は、ＳＵＡ値、圧痛のある腫脹関節数、患者及び医師による痛風、関節痛及びＤＥＣＴの総合評価によって評価した。
生活の質は、ＨＡＱを使用して評価した。
抗ＰＥＧ及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の発生率によって評価されるペグロチカーゼのＰＫ及びペグロチカーゼ免疫原性は、指定された時点で評価した。
安全性評価には、薬物関連かどうかを問わない全てのＡＥのモニタリングと記録、生命徴候の測定、理学的検査及びヘマトロジーと血液化学のモニタリングが含まれた。
研究の全体的な目的は、ＫＸＸとＭＴＸの併用の有効性、安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）を評価して、制御不能な痛風を有する成人におけるペグロチカーゼ単独で見られる奏功率を高めることである。
主要目的／成果
主要目的は、ＫＸＸをＭＴＸと共に投与されている対象において、６ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、血清尿酸（ＳＵＡ）が６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）の奏功率を推定することである。
主要有効性評価項目は、ＫＸＸをＭＴＸと共に投与されている対象において、６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することである。これは尿酸溶解度閾値をわずかに下回り、この閾値は、ほぼ全ての現代の痛風治験で認められた標準となっている。この評価項目を達成した参加者は、「応答者」として分類された。血清尿酸（ＳＵＡ）応答者は、６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）の少なくとも８０％の期間にわたり、６ｍｇ／ｄＬ未満のＳＵＡを達成して維持する参加者としても定義され得る。
副次目的／成果
副次評価項目は、抗ペグロチカーゼＡｂの力価／タイプ、特定の後日の成功時点のＳＵＡ値の様々な定義及び患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を調べ得る。
例えば、いくつかの実施形態では、副次成果には以下の１つ又は複数が含まれ得る。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、３ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、血清尿酸（ＳＵＡ）が６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、３ヶ月目（第１０週、第１２週及び第１４週）の奏効率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、３ヶ月目（第１０週、第１２週及び第１４週）及び６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）を合わせた少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される全奏功率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、３ヶ月目、６ヶ月目及び３ヶ月目と６ヶ月目を合わせた少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが５ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、３ヶ月目、６ヶ月目及び全体（３ヶ月目と６ヶ月目の合計）の５ｍｇ／ｄＬの奏功率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象のＳＵＡにおける、ベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの血清尿酸の平均変化の推定。
探索的目的／成果
探索的目的には、以下の１つ又は複数が含まれ得る。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、９ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、９ヶ月目（第３２週、第３４週及び第３６週）の奏効率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、１２ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、１２ヶ月目（第４８週、第５０週及び第５２週）の奏効率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、９ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが５ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、９ヶ月目（第３２週、第３４週及び第３６週）の奏効率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、１２ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが５ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化することによって測定される、１２ヶ月目（第４８週、第５０週及び第５２週）の奏効率の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、ＳＵＡが最初に６ｍｇ／ｄＬを超えるまでの時間の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、第２週の受診から始まる２回の連続した治験受診時にＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬを超える（中止規則）までの時間の推定（輸液後サンプルは含まない）。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、手足の二重エネルギーコンピュータ断層撮影法（ＤＥＣＴ）スキャンを使用した、ベースラインから第２４週、第３６週及び第５２週までの尿酸量及び痛風糜爛の平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、痛風結節を発症した関節数のベースラインからの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、圧痛関節数（６８ポイントスケール）のベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、腫脹関節数（６６ポイントスケール）のベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象の健康評価質問票－障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）のベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、ＨＡＱ疼痛スコアのベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、ＨＡＱ健康スコアのベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、患者による痛風の全体的評価のベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、医師による痛風の全体的評価のベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象における、平均、最小及び最悪の関節痛の対象による評価の、ベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの平均変化の推定。
ペグロチカーゼをＭＴＸと共に投与されている対象において、第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、痛風慢性応答基準に基づく、２０％、５０％又は７０％の改善を達成した対象の割合の推定。
薬物動態と抗薬物抗体の目的／成果
併用ＭＴＸを投与されている対象におけるペグロチカーゼのＰＫの評価。
抗ＰＥＧ及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の発生率の評価。
安全性と忍容性の目的／成果
安全性と忍容性の目的／成果には、輸液反応（ＩＲ）、アナフィラキシー、痛風発作、心血管イベントの発生率及び全体的及び潜在的にペグロチカーゼ及びＭＴＸの組み合わせに起因するとされる、有害事象（ＡＥ）／重篤ＡＥプロファイルの評価が含まれ得る。
組み入れ規準
１８歳以上の男女。参加者は、１８歳から６５歳までの年齢範囲に基づいても選択され得る。
６ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡによって立証される、スクリーニング受診時、スクリーニング又は導入期間の４週間前又は２週週間前における高尿酸血症。
慢性難治性痛風＊、６ｍｇ／ｄＬ未満の持続的なＳＵＡを達成できず、医学的に適切な用量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤による徴候及び症状の制御が不十分な対象又はこれらの薬剤が禁忌である対象として定義される。制御不能な痛風は、以下の基準を満たすものと定義され得る：ＫＸＸ＋ＭＴＸ期間に入る前のＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ以上（ＭＴＸ導入期間中を含めた、スクリーニング中のあらゆる臨床検査）及び以下の少なくとも１つ：他の尿酸低下療法でＳＵＡを６ｍｇ／ｄＬ未満に維持できない；現在の尿酸値低下療法に関連する耐容できない副作用；機能的に限定された結節性沈着物（臨床的に又はＤＥＣＴイメージングによって検出されたものを含む）。
ＫＸＸの初回投与前のスクリーニング／ＭＴＸ導入期間において、ＭＴＸを１５ｍｇの用量で４週間耐えることができる。
除外基準
１６０ｋｇ（３５２ポンド）を超える体重。
４週間前の受診の少なくとも２週間前に抗生物質で治療されて完全に消散した場合を除く、重篤な急性細菌感染症。
重度の慢性又は再発性細菌感染症（再発性肺炎又は慢性気管支拡張症など）
現在又は慢性の免疫抑制剤（５ｍｇ／日未満のプレドニゾン又は等価用量）による治療を含む、現在の免疫不全状態。１０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン又は他のコルチコステロイドの等価用量も特定の患者を除外し得る。
対象に結核（ＴＢ）のリスクがある。具体的には、ｉ）活動性又は潜伏性ＴＢの現在の臨床的、Ｘ線検査又は検査室での証拠；ｉｉ）たとえ治療されていたとしても過去３年以内の活動性ＴＢの病歴；ｉｉｉ）以前のＴＢ治療の期間と種類が適切であったという文書がない場合を除き、３年超前の活動性ＴＢの病歴を有する対象である。
Ｂ型肝炎表面抗原陽性又はＢ型肝炎ＤＮＡ陽性の既知の病歴がある対象。
Ｃ型肝炎ＲＮＡ陽性の既知の病歴がある対象。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染陽性
Ｇ６ＰＤ欠乏症（スクリーニング受診１で検査される）
重度の慢性腎機能障害（２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過速度［ＧＦＲ］）又は現在透析を受けている
維持免疫抑制療法を必要とする移植手術を受けている対象。
非代償性鬱血性心不全、制御不能な不整脈、急性冠動脈症候群（心筋梗塞又は不安定狭心症）の治療又はスクリーニングから３ヶ月以内の鬱血性心不全による入院；又はスクリーニング及びＭＴＸ導入期間終了時の制御不能な血圧（１６０／１００ｍｍＨｇを超える）。
ペグロチカーゼ、別の組換えウリカーゼによる以前の治療又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）結合薬による併用療法。
ＰＥＧ化製品に対する既知のアレルギー又は組換えタンパク質若しくはブタ製品に対するアナフィラキシー反応の病歴。
ＭＴＸ治療に対する禁忌又はＭＴＸ治療が不適切と考えられる。
ＭＴＸに対する既知の免疫原性
治験薬又はＭＴＸ投与前の４週間又は５半減期以内の治験薬の受領者又は治験期間中に治験薬を服用する予定がある
正常上限の３倍を超えるアラニントランスアミナーゼＡＬＴ又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）値によって決定される現在の肝疾患
非黒色腫皮膚がんを除く、進行中のがんの治療を現在受けている
皮膚がん又は子宮頸部原位置がん以外の５年以内の悪性腫瘍の病歴
スクリーニング時に血漿グルコース値が２４０ｍｇ／ｄＬを超え、その後、スクリーニング／ＭＴＸ導入期間終了までに制御されない高血糖。
診断された骨髄炎
レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群などのヒポキサンチン－グアニンホスホリボシル－トランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）欠損症を有する個人
現在アロプリノールを投与中で、４週間前のＭＴＸ投与の７日前に服薬を中断できず、治験期間中に治療を中断できない。
投与－ペグロチカーゼは、２５０ｍＬの静脈内輸液用０．４５％又は０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）中の８ｍｇの混合物として、重力供給法又は輸液ポンプにより、１２０分の目標輸液時間にわたって投与した。ペグロチカーゼは、静注又はボーラスとして投与しなかった。抗ヒスタミン薬とコルチコステロイド抗ヒスタミン剤による前治療からなる標準化されたＩＲ予防が、各輸液に伴った。ペグロチカーゼ輸液前に、参加者は、輸液予防を受けた（例えば、輸液の前夜の経口フェキソフェナジン（６０ｍｇ）及び輸液の朝のフェキソフェナジン（６０ｍｇ／経口）とアセトアミノフェン（１０００ｍｇ／経口；並びに輸液直前の静脈内ヒドロコルチゾン（２００ｍｇ））。
開存性の静脈内部位で、インラインフィルターのない管材料を使用して、参加者に苦痛の徴候がないか注意深く観察しながら、およそ１２０分（±１５分）かけて薬物製剤を輸液する。輸液中に呼吸窮迫、動揺、胸部又は背中の痛み、蕁麻疹又は別の臨床的に有意な事象が発生した場合、薬物の投与を直ちに中断した。
個々の参加者における輸液関連反応後の輸液は、５００ｍＬを超えないより多量の希釈剤中で投与し得る。このような場合、輸液期間も最低３時間まで延長した。輸液の総量と持続時間は、医療記録とＣＲＦに記録した。
メトトレキサート（ＭＴＸ）－研究の免疫調節剤療法であるＭＴＸは葉酸拮抗薬であり、したがって体内での葉酸の活性化を阻害する。ＭＴＸは、新しい細胞を作るために重要な葉酸と構造的に類似している。ＭＴＸは、葉酸を活性化する酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する。
併用薬－併用薬は、臨床試験中に参加者が服用した治験薬以外の薬物又は生物学的製剤と定義された。これには、他の処方薬（予防ワクチンを含む）、市販薬、生薬、ビタミン及び補助食品が含まれる。
痛風発作予防－全ての参加者は、ＦＤＡ承認のペグロチカーゼ完全処方情報に記載されているように、医学的に禁忌又は許容されない場合を除き、急性痛風再燃のリスクを軽減するための予防的治療を受けた。参加者は、ペグロチカーゼの初回投与の少なくとも１週間前にコルヒチン（０．６ｍｇ／日）又はＮＳＡＩＤの予防療法を開始し、ペグロチカーゼ療法の期間にわたり継続した。コルヒチン予防療法は、医学的に禁忌であるか、又は参加者がコルヒチン不耐性になった場合を除き、痛風発作の有無にかかわらず、臨床試験中に中断されなかった。
痛風発作治療－ペグロチカーゼによる治療を含む抗高尿酸血症治療の開始時、痛風発作の増加が頻繁に観察された。参加者は、症状の発生から１２時間以内に施設に連絡するように指示された。痛風発作は、質問又は直接観察を通じて確認された。治験担当医によって臨床的に適切と判断される場合、治験期間中に痛風発作を経験した全ての患者には、抗炎症治療（例えば、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン）が処方された。
コルヒチンは、腎不全又は胃腸不耐症により低減が必要でない限り、通常、０．６ｍｇが１日２回経口投与される、０．６～１．８ｍｇ／日の医学的に適切な用量範囲で処方し得る。腎不全の場合、コルヒチンは０．６ｍｇ／日で適切に開始し、忍容性に応じて１日３回に増加するなど、コルヒチンの正確な用量とレジメンを参加者毎に個別化した。
実施例３－ＫＸＸを投与されている制御不能な痛風を有する患者における奏効率を高めるためのＭＴＸの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、有効性及び安全性試験
この研究の全体的な目的は、制御不能な痛風を有する成人におけるＭＴＸについて、ＭＴＸを同時投与されたペグロチカーゼと、プラセボを同時投与されたペグロチカーゼとを比較することにより、ＭＴＸと併用されたペグロチカーゼが、ペグロチカーゼ単独で見られる奏功率を高める可能性を評価し、ＭＴＸを併用したペグロチカーゼの安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）を特徴付けることであった。
主要目的は、６ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正規化することによって測定される）、６ヶ月目（第２０週、第２１週、第２２週、第２３週及び第２４週）の奏功率に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価することであった。
副次目的としては、以下が挙げられる：
●９ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正規化することによって測定される、９ヶ月目（第３２週、第３４週及び第３６週）の奏功率に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●１２ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正規化することによって測定される、１２ヶ月目（第４８週、第５０週及び第５２週）の奏功率に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●ベースラインで痛風結節を有する対象において、第５２週に、１つ以上の痛風結節の完全消散（デジタル写真を使用）に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
探索的目的
●手足の二重エネルギーコンピュータ断層撮影（ＤＥＣＴ）に基づく、尿酸塩沈着量及び痛風による骨糜爛のベースラインから第１４週、第２４週及び第５２週までの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●手足のＸ線に基づいて、痛風に起因する骨糜爛のベースラインから第２４週及び第５２週までの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●ベースラインで痛風結節を有する対象において、第２４週及び第３６週における１つ以上の痛風結節の完全消散（デジタル写真を使用）に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●ベースラインで痛風結節を有する対象において、第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週までの痛風結節サイズ（デジタル写真を使用して測定された長軸）のベースラインからの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●３ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正規化することによって測定される、３ヶ月目（第１０週、第１２週及び第１４週）の奏功率に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●３ヶ月目（第１０週、第１２週及び第１４週）と６ヶ月目（第２０週、第２１週、第２２週、第２３週及び第２４週）を合わせた少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正規化することによって測定される、全奏功率に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●３、６、９及び１２ヶ月目の少なくとも８０％の期間にわたり、ＳＵＡを５ｍｇ／ｄＬ未満に減少させるペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を個別に評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、ＳＵＡのベースラインからの平均変化に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●ＳＵＡが最初に６ｍｇ／ｄＬを超えるまでの時間に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●２回連続してＳＵＡが６ｍｇ／ｄＬを超える（ＳＵＡ中止規則）までの時間に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目及び１２ヶ月目における、非高尿酸血症（６ｍｇ／ｄＬを超えるＳＵＡ）期間の割合に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、ＨＡＱ疼痛スコアのベースラインからの平均変化に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、ＨＡＱ健康スコアのベースラインからの平均変化に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、ＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの平均変化に対する、ＭＴＸ＋ペグロチカーゼと、ＭＴＸのプラセボ＋ペグロチカーゼの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、圧痛関節数（６８ポイントスケール）のベースラインからの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、腫脹関節数（６６ポイントスケール）のベースラインからの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、圧痛又は腫脹関節数のベースラインからの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における、医師による痛風の総合評価のベースラインからの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●第１４週、第２４週、第３６週及び第５２週における痛風慢性応答基準に基づいて、２０％、５０％又は７０％の改善を達成した対象の割合に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●第２４週及び第５２週において治療目標を達成した対象の割合に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●収縮期血圧（ＳＢＰ）及び拡張期血圧（ＤＢＰ）のベースラインから各受診までの平均変化に対する、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸと、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸのプラセボの効果を評価する。
●ペグロチカーゼのＰＫを評価する。
●抗ＰＥＧ及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の発生率を評価する。
研究デザインには、以下が含まれた：１）スクリーニング期間（スクリーニングは、６週間前の４週間以内に完了する必要がある）；２）全ての対象に対する２週間の経口ＭＴＸからなる、２週間のＭＴＸ忍容性評価期間；３）無作為化とそれに続く４週間の盲検化経口ＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボからなる導入期間；４）５２週間のペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間；５）安全性追跡調査（電話／電子メール／施設受診）；及び６）治療の３ヶ月及び６ヶ月後の追跡調査。
スクリーニングで適格基準を満たした全ての対象は、６週間前の受診時に毎週１５ｍｇのＭＴＸの経口投与を開始した。対象は、ＭＴＸ忍容性評価期間中（６週間前から４週間前まで）から開始して１ｍｇの葉酸も毎日経口摂取し、且つ第５２週受診前まで継続した。
４週間前の無作為化に適格であるために、対象は毎週１５ｍｇのＭＴＸの用量に２週間耐えることが必要であった。４週間前の受診前の２週間にわたり、毎週１５ｍｇのＭＴＸ投与に耐え、引き続き適格基準を満たす対象は、４週間前の受診時、１５ｍｇのＭＴＸ盲検経口投与又はＭＴＸのプラセボ盲検経口投与のいずれかに、２：１の割合（痛風結節の存在により層別化された）で無作為化した。対象は、盲検化されたＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボを、４週間前から第１日目まで（導入期間）、１５ｍｇのＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボの用量で服用し続けた。４週間前の受診時の無作為化後１日目以前に、対象が１５ｍｇのＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボの用量に耐えられない場合、ＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボを低減又は中断できる。１日目以降は、ＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボを再開し得る。対象は、４週間前に無作為化されたのと同じ治療を再開した。ＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボの再開は、盲検化されたままであった。
対象がペグロチカーゼＩＭＭ期間を始める前に、ペグロチカーゼの初回投与の１週間以上前に、少なくとも１つのプロトコル標準痛風発作予防レジメン（すなわちコルヒチン及び／若しくは非ステロイド性抗炎症薬並びに／又は１０ｍｇ／日以下の低用量プレドニゾン）を服用しており、１）６ヶ月間、２）理学的検査で痛風結節が検出されない患者については、目標血清尿酸値（６ｍｇ／ｄＬ未満のＳＵＡ）達成後３ヶ月間、又は３）最初の理学的検査で１つ又は複数の痛風結節が検出され、その後、消散した患者の目標血清尿酸値（５ｍｇ／ｄＬ未満のＳＵＡ）を達成してから６ヶ月後のいずれか長い期間にわたり、米国リウマチ学会のガイドラインに従って再発予防を継続する必要があった。ＩＲ予防療法では、フェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）が各輸液の前日に服用され；フェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）及びアセトアミノフェン（経口で１０００ｍｇ）が各輸液の朝に服用され；メチルプレドニゾロン（静脈内１２５ｍｇ）が各輸液の直前に１０～３０分の輸液期間にわたって投与された。
ペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間中、８ｍｇのペグロチカーゼが１日目から第５０週の受診まで２週間毎に静脈内（ＩＶ）に、合計２６回の輸液で投与され；ペグロチカーゼは、全ての投与前の治験受診評価が各受診で完了した後に投与された。輸液の日付と開始及び終了時刻を記録した。血清尿酸中止規則が適用された：第２週の受診から始まる２回の連続した治験受診時に６ｍｇ／ｄＬを超えるＳＵＡ値を有した対象は治療を中断し、２週間以内にペグロチカーゼ輸液終了の受診手順を完了し、プロトコルに従って対象の受診を継続した（治療なし）。
ペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間中、対象は各ペグロチカーゼ輸液前の１～３日以内に、毎週同じ日にＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボを服用するように指示され、ＳＵＡ中止規則によりペグロチカーゼを中止しなかった対象は、最後の輸液後に週１回の追加服用をするように指示されたが、対象がそうしない場合、各ペグロチカーゼ輸液の６０分以上前にＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボが服用された。
１日目以降、対象がＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボに耐えられなくなった場合、ＭＴＸ又はＭＴＸのプラセボの用量は、事前に定義された基準に基づいて低減及び／又は中断され、対象は治験に留まった。
この研究に適格な対象は、７ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡを有し、従来療法にもかかわらず血清尿酸を正常化できないこと又は従来療法に対する禁忌があること並びに目に見える痛風結節、再発性痛風発作又は慢性痛風性関節症のいずれか１つを含む痛風の進行中の症状があることによって特徴付けられる、従来療法に抵抗性の痛風を有する。
適格な対象は、以下の条件を全て満たす／提供する必要がある：
●以下の基準を満たすと定義される制御不能な痛風：
●７ｍｇ／ｄＬ以上のＳＵＡとして定義されるスクリーニング期間中の高尿酸血症、及び；
●医学的に適切な最大用量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤によるＳＵＡの正常化の維持の失敗又は医療記録のレビュー又は被験者のインタビューに基づくキサンチンオキシダーゼ阻害剤療法に対する又は禁忌、及び；
●以下の少なくとも１つを含む痛風の症状：
●少なくとも１つの痛風結節の存在
●スクリーニング前の過去１２ヶ月間における２回以上の発作として定義される再発性発作
●慢性痛風性関節炎の存在
●６週間前のＭＴＸ投与前の少なくとも７日間にわたって経口尿酸低下療法を中断し、ペグロチカーゼ輸液を受ける場合に治療を中止したままにする意思がある。
●ＫＸＸの初回投与前のスクリーニング／ＭＴＸ導入期間中、２～４週間にわたる１５ｍｇの経口ＭＴＸに耐えることができる。
以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は治験参加に不適格であった。
●スクリーニング時の体重が１６０ｋｇ（３５２ポンド）を超える。
●６週間前の受診の少なくとも２週間前に抗生物質で治療されて完全に消散した場合を除く、重篤な急性細菌感染症。
●再発性肺炎又は慢性気管支拡張症などの重度の慢性又は再発性細菌感染症。
●ＭＴＸ、アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチルなどの全身性免疫抑制剤による現行の又は慢性の治療；１０ｍｇ／日以上のプレドニゾン又は他のコルチコステロイド等価用量を慢性的（３ヶ月以上）に使用した場合も除外基準に該当する。
●維持免疫抑制療法を必要とするあらゆる移植手術の病歴。
●Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原陽性又はＢ型肝炎ＤＮＡ陽性の既知の病歴。
●Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ陽性の既知の病歴。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の病歴。
●グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症（スクリーニング受診時に検査される）。
●４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）として定義される慢性腎機能障害又は現在透析中である。
●スクリーニング受診から３ヶ月以内の非代償性鬱血性心不全又は鬱血性心不全による入院；制御不能な不整脈、急性冠症候群（心筋梗塞又は不安定狭心症）に対する治療；４週間前の無作為化前の制御不能な血圧（１６０／１００ｍｍＨｇを超える）。
●ペグロチカーゼ、別の組換えウリカーゼ（ラスブリカーゼ）による以前の治療又はポリエチレングリコール結合薬による併用療法。
●ＰＥＧ化製品に対する既知のアレルギー又は組換えタンパク質若しくはブタ製品に対するアナフィラキシー反応の病歴。
●ＭＴＸ治療に対する禁忌又はＭＴＸ治療が不適切と考えられる。
●ＭＴＸの既知の免疫原性。
●６週間前のＭＴＸ投与前の４週間又は５半減期のいずれか長い期間内に治験薬を受領するか、又は治験期間中に治験薬を服用する予定である。
●スクリーニング受診時における、正常上限（ＵＬＮ）を超える肝臓トランスアミナーゼレベル（ＡＳＴ又はＡＬＴ）又は正常下限未満のアルブミン。
●慢性肝疾患。
●４，０００／μｌ未満の白血球数、３２％未満のヘマトクリット又は７５，０００／μｌ未満の血小板数。
●進行中のがんに対して現在全身治療又は放射線治療を受けている。
●非黒色腫皮膚がん又は子宮頸部原位置がん以外の５年以内の悪性腫瘍の病歴。
●骨髄炎の診断。
●レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群など、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシル－トランスフェラーゼ欠損症の既知の病歴。
●少なくとも１つのプロトコル標準痛風発作予防レジメン（すなわちコルヒチン及び／若しくは非ステロイド性抗炎症薬並びに／又は１０ｍｇ／日以下の低用量プレドニゾン）に対する既知の不耐性。
●現在の肺線維症、気管支拡張症又は間質性肺炎。
ペグロチカーゼは、２５０ｍＬの静脈内輸液用０．４５％又は０．９％塩化ナトリウム注射液（米国薬局方（ＵＳＰ））中の８ｍｇの混合物として、重力供給法又は輸液ポンプによって投与した。ペグロチカーゼは、静注又はボーラスとして投与しなかった。
ＭＴＸ忍容性評価期間中（６週間前から４週間前まで）の経口投与のための２．５ｍｇＭＴＸ錠剤は、市販のジェネリック医薬品として対象に提供した。
導入期間（４週間前から１日目まで）及びペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間（１日目から第５２週まで）中に経口投与される２．５ｍｇＭＴＸ錠剤は、２．５ｍｇメトトレキサート錠剤を０号サイズのＳｗｅｄｉｓｈ Ｏｒａｎｇｅカプセルにオーバーカプセル化して対象に提供した。
導入期間（４週間前から１日目まで）及びペグロチカーゼ＋ＩＭＭ期間（１日目から第５２週まで）中に経口投与される２．５ｍｇのメトトレキサートのプラセボは、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）が充填された０号サイズＳｗｅｄｉｓｈ Ｏｒａｎｇｅカプセルとして提供した。
有効性は、ＳＵＡ値、痛風結節の解消、痛風結節のサイズ、圧痛のある腫脹関節数、医師による痛風の総合評価、手足のＤＥＣＴ及びＸ線によって評価した。
生活の質は、ＨＡＱを使用して評価した。
ペグロチカーゼのＰＫは、ペグロチカーゼ輸液前後の指定された時点で評価した。
ペグロチカーゼの免疫原性は、ペグロチカーゼ輸液前の指定された時点で、抗ＰＥＧ体及び抗ウリカーゼＩｇＧ抗体の発生率によって評価した。
安全性評価には、薬物関連かどうかを問わない全てのＡＥのモニタリングと記録、生命徴候の測定、理学的検査及びヘマトロジーと血液化学のモニタリングが含まれた。
実施例４－制御不能な痛風を有する患者における非盲検臨床試験からの結果－ＭＩＲＲＯＲ ＯＬ
ペグロチカーゼ療法を開始した制御不能な痛風を有する成人患者が、ペグロチカーゼとＭＴＸの同時治療に関する、この進行中の多施設、非盲検、有効性及び安全性試験（ＮＣＴ０３６３５９５７）への登録を考慮された。患者は、ペグロチカーゼ初回輸液（１日目）の４週間前から、ペグロチカーゼ治療期間全体にわたり、経口ＭＴＸ（１５ｍｇ／週）及び葉酸（１ｍｇ／日）を投与された。各輸液前に採血して、ＳＵＡ値を測定し、臨床パラメータを監視し、ＡＤＡの発生を調べた。全ての患者は、典型的なＩＲ予防プロトコル（各輸液の前日と朝にフェキソフェナジン、各輸液の朝にアセトアミノフェン及び静脈内コルチコステロイド）に従った。患者は、１日目の少なくとも１週間前に開始する、ＮＳＡＩＤ、コルヒチン又はプレドニゾンのいずれかによる痛風発作予防も受けた。主要試験結果は、６ヶ月目（第２０週、第２２週及び第２４週）の少なくとも８０％の期間にわたる６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡと定義される応答者の割合である。全ての解析は、１回以上のペグロチカーゼ輸液を受けた患者として定義される、修正された治療の意図集団で実施した。
合計１７人の患者がスクリーニングされ、１４人の患者（全て男性、平均年齢：４９．３±８．７歳）が登録された。患者の特徴を表２に示す。１日目の平均ｓＵＡは９．２±２．５ｍｇ／ｄＬであり、１４人の患者のうち１２人に目に見える痛風結節があった。６ヶ月の時点で、１１／１４（７８．６％、９５％ＣＩ ４９．２～９５．３％）人が応答者の定義を満たし、３人の患者は、中止規則（２回の連続した予定された受診で６ｍｇ／ｄＬを超える輸液前のｓＵＡ値）を満たした後に中断した。全ての患者がＭＴＸを耐容した。細菌性敗血症の重篤ＡＥが１件発生した（治験薬とは無関係、消散した）。１人を超える患者に発生したＡＥは、それぞれ３人の患者における下痢及び上気道感染症、２人の患者における鼻咽頭炎、副鼻腔炎、筋緊張及び高血圧であった。痛風発作は、１０／１４（７１．４％）人の患者で発生した。新たな安全性の懸念は、確認されなかった。
結果を表３～１０に提供する。ＭＴＸとペグロチカーゼで同時に治療された場合、６ヶ月目に治療応答を維持した患者の割合（７８．６％）は、以前報告されたペグロチカーゼ単独使用の場合の４２％と比較して増加した。これらの結果は、以前の２つの症例シリーズで実証された奏功率の改善を裏付け、反映している。
以下の表では、以下の略語が適用されることもある。ＩＴＴ＝治療の意図、Ｍａｘ＝最大、Ｍｉｎ＝最小、ｍＩＴＴ＝修正された治療の意図、ＳＤ＝標準偏差、ｓＵＡ＝血清尿酸値、ＩＭＭ＝免疫調節剤、ＭＴＸ＝メトトレキサート、ＰＫ＝薬物動態、ＣＩ＝信頼区間、ＮＥ＝推定不能、ｅＣＲＦ＝電子症例報告書。
百分率は、各集団の対象数に基づいた。６ヶ月目には、第２０週の輸液前及び輸液後のｓＵＡ評価、第２２週の輸液前及び輸液後のｓＵＡ評価、第２４週の輸液前評価及び第２０週から第２４週までの輸液前の予定外ｓＵＡ評価が含まれる。地元の検査室が報告した輸液前のｓＵＡ値は、同時点での中央検査室からのｓＵＡ結果が入手できなかった場合にのみ組み入れた。
［１］治療中止規則：第２週から始まる２回の連続した予定された治験受診でＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬを超える対象。
［２］対象のｓＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満であった時間の割合が８０％以上であった場合、対象は応答者と称された。
中止規則を満たす対象は、非応答者としてカウントした。６ヶ月目に収集されたｓＵＡの結果が１つのみであった場合、応答は単一の値に基づいた。時間の割合が８０％未満の対象は、非応答者としてカウントした。
６ヶ月目の期間中にｓＵＡ値が収集されなかった場合、あらゆる対象は非応答者としてカウントした。
［３］両側９５％正確なクロッパー・ピアソン信頼区間。
Figure 2023537403000003
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ＫＸＸ及びＭＴＸによる治療後の関節痛評価
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ＫＸＸ＋ＭＴＸによる治療に対する慢性応答
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ＫＸＸ＋ＭＴＸ治療の安全性評価（ＡＤＤ １９５－２００ＨＥＲＥ（ＳＡＦＥＴＹ））
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ＫＸＸ＋ＭＴＸによる治療の有害事象の評価（ＡＤＤ２３０－２４８ＨＥＲＥ（ＧＯＵＴＦＬＡＲＥ））
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メトトレキサート曝露の程度（ＡＤＤ６７０－６７６ＨＥＲＥ）
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実施例４－制御不能な痛風を有する患者における、ＭＴＸの毎週用量と同時投与される４週間毎の静脈内ＫＸＸについて、有効性、安全性、ＰＫ及びＰＤパラメータを評価するための第４相、非盲検試験（ＦＯＲＷＡＲＤ ＯＬ）
この治験は、毎週のメトトレキサート（ＭＴＸ）の経口投与との併用で投与される場合における、最長６ヶ月間（１日目から第２４週、任意選択的に第２４週から第４８週の治療期間）にわたる、４週間間隔（Ｑ４週）で最大２用量レベルの静脈内（ＩＶ）ＫＸＸ輸液の有効性、安全性、血液レベル及び身体的影響を評価する。目標は、従来療法に十分に応答しない慢性痛風を有する患者に使用するために、４週間毎に投与される適切な用量を特定することである。
主要目的は、従来療法に抵抗性の慢性痛風を有する成人患者において、血清尿酸値（ｓＵＡ）が６ヶ月目の少なくとも８０％の時間にわたって６ｍｇ／ｄＬ未満に持続的に正常化し、２４週間の治療期間でｓＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満になることによって測定されるように、経口ＭＴＸの毎週用量と同時投与される、追加的用量（例えば、２４ｍｇ又は３２ｍｇ）の可能性がある１６ｍｇの用量のペグロチカーゼを４週間毎に静脈内投与した場合の効果を評価することである。
副次目的としては、従来療法に抵抗性の慢性痛風を有する成人対象において、経口ＭＴＸの毎週用量と同時投与される、４週間毎に最大２用量レベルのペグロチカーゼ（静脈内１６ｍｇと、静脈内２４ｍｇ又は３２ｍｇの２回目の用量の可能性）の評価が挙げられる。以下の測定がなされ得る：薬物動態学；輸液前のＳＵＡ値が６ｍｇ／ｄＬ未満の対象の割合、１日目から第２４週まで及び１日目から第４８週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積、対象が１日目から第２４週、１日目から第４８週まで６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを維持する時間の割合を含む薬力学；及び抗ウリカーゼ抗体及び抗ポリ（エチレングリコール）抗体のプロファイル。
探索的目的には、最大２用量レベルのペグロチカーゼの以下の評価が含まれ得る（従来療法に抵抗性の慢性痛風を有する成人対象において、経口ＭＴＸの毎週用量と同時投与される、４週間毎に静脈内１６ｍｇと、静脈内２４ｍｇ又は３２ｍｇの２回目の用量の可能性：
●ＭＴＸポリグルタミン酸のプロファイル（ＭＴＸ－ＰＧ１～５）
●ベースラインで痛風結節を有する対象における、第２４週、第３６週及び第４８週に１つ以上の痛風結節の完全消散を有する対象の割合（デジタル写真を使用）
●ペグロチカーゼの複数回投与に続く輸液反応又はアナフィラキシーを経験した対象の割合
●医師による痛風の総合評価における、ベースラインから予定された各受診までの変化
●ベースラインで痛風結節が存在する対象における、ベースラインから第１４週、第２４週、第３６週及び第４８週までの痛風結節のサイズ（デジタル写真を使用して測定された長軸）の変化
●３ヶ月目（第１０週、第１１週、第１２週、第１３週及び第１４週）、６ヶ月目（第２０週、第２１週、第２２週、第２３週及び第２４週）、９ヶ月目（第３２週、第３４週、第３６）及び１２ヶ月目（第４４週、第４６週及び第４８週）の各時間間隔で少なくとも８０％の期間にわたり、６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを達成して維持する対象として定義され全体的な応答者の割合
●第１４週、第２４週、第３６週及び第４８週におけるｓＵＡのベースラインからの変化
●６ｍｇ／ｄＬ未満のｓＵＡを最初に達成した後、ｓＵＡが最初に６ｍｇ／ｄＬ以上になるまでの時間
●２回連続でｓＵＡが６ｍｇ／ｄＬ以上になるまでの時間
●３ヶ月目（第１０週、第１１週、第１２週、第１３週及び第１４週）、６ヶ月目（第２０週、第２１週、第２２週、第２３週及び第２４週）、９ヶ月目（第３２週、第３４週、第３６週）及び１２ヶ月目（第４４週、第４６週及び第４８週）に、ｓＵＡが６ｍｇ／ｄＬ未満である期間の百分率
●第１４週、第２４週、第３６週及び第４８週における、ベースラインからの健康評価質問票（ＨＡＱ）疼痛スコアの変化
●第１４週、第２４週、第３６週及び第４８週における、ＨＡＱ健康スコアのベースラインからの変化
●第１４週、第２４週、第３６週及び第４８週における、健康評価質問票－障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）スコアのベースラインからの変化
●第１４週、第２４週、第３６週及び第４８週における、医師による痛風の総合評価のベースラインからの変化
●収縮期血圧（ＳＢＰ）及び拡張期血圧（ＤＢＰ）のベースラインから予定された各受診までの変化
治験デザインには、５～６の異なる構成要素が含まれる。１）スクリーニング期間（スクリーニングは、４週間前の３５日以内に完了する必要がある）；２）４週間の誘導ＭＴＸ忍容性評価期間；３）第２４週／治験終了／早期終了（ＥＴ）受診を含む、２０週間にわたる４週間毎のペグロチカーゼ＋ＭＴＸ治療期間；４）対象が追加のペグロチカーゼ治療から恩恵を受け得る場合、第２４週から第４４週までの任意選択的に延長された４週間毎のペグロチカーゼ＋ＭＴＸ治療期間；５）輸液が第４８週前である場合、最終輸液後に続いて２週間以内のペグロチカーゼ輸液終了受診（該当する場合）；及び６）治験終了／第４８週／ＥＴ受診。スクリーニング時に適格基準を満たす全ての対象は、第４週の受診時に毎週１５ｍｇのＭＴＸの経口投与を開始する。対象は、葉酸も１日１ｍｇ経口摂取するが、ＭＴＸの忍容性が１ｍｇで不十分な場合、１日２ｍｇに増量し得る。葉酸の１日量は、ＭＴＸ忍容性評価期間（４週間前）に開始し、第２１週の受診前まで継続し、さらに２４（合計４５）週間にわたり任意に延長される。導入期間を完了した全ての対象は、１日目に最初のペグロチカーゼ輸液を受ける。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間を始める前に、対象は、米国リウマチ学会のガイドラインに従い、ペグロチカーゼの初回投与の１週間以上前に、少なくとも１つのプロトコル標準痛風発作予防レジメン（すなわちコルヒチン及び／若しくは非ステロイド性抗炎症薬並びに／又は１０ｍｇ／日未満の低用量プレドニゾン）を服用しており、発作予防を継続する必要がある。輸液反応（ＩＲ）予防療法では、フェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）が各輸液の前日に服用され；フェキソフェナジン（経口１８０ｍｇ）及びアセトアミノフェン（経口で１０００ｍｇ）が各輸液の朝に服用され；メチルプレドニゾロン（静脈内１２５ｍｇ）が各輸液の直前に１０～３０分の輸液期間にわたって投与される。
第１のコホートでは、ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間中、１６ｍｇのペグロチカーゼを４週間毎に１日目から第２０週の受診まで静脈内（ＩＶ）投与し、第２４週に治験受診を終了して合計６回の輸液を行う。合計最大１２回の輸液、第４８週の治験終了受診で、第４４週の受診まで継続する輸液の任意選択的な延長が利用できる。ペグロチカーゼは、全ての投与前の治験受診評価が１日目及び４週間毎の受診で完了した後に投与される。
血清尿酸中止基準が適用される：各輸液の１週間及び２週間後の観察を各輸液の３週間及び４週間後のｓＵＡ値より優先して、第１週の診察から始まる２回の連続した診察で６ｍｇ／ｄＬ以上のｓＵＡ値を有する対象は、治療を中断し得る（２週間以内にペグロチカーゼ輸液受診の終了手順を完了し、プロトコルに従って対象の受診を継続する（治療なし）。ＳＵＡ値は、全ての輸液日の輸液前及び輸液後並びに第２４週まで毎週の非輸液受診時に収集し、その後、任意の治験期間中（第２４週から第４８目）に隔週で収集する。４週間間隔の終わりに向けてｓＵＡが上昇するのは、必ずしも抗薬物抗体（ＡＤＡ）の形成による有効性の喪失を示唆するのではなく、単にペグロチカーゼの薬物動態によるものであることを考慮して、投与後１週間及び２週間の値を中止基準の目的で優先させる。
ペグロチカーゼ＋ＭＴＸ期間中、対象は各ペグロチカーゼ輸液前の１～３日以内に、毎週同じ日にＭＴＸを服用するように指示され、ｓＵＡ中止基準によりペグロチカーゼを中止しなかった対象は、最後の輸液後に週１回の追加服用をするように指示されるが、対象がそうしない場合、各ペグロチカーゼ輸液の６０分以上前にＭＴＸが服用されなければならない。
１日目以降、対象がＭＴＸに耐えられなくなった場合、事前に定義された基準に基づいてＭＴＸ用量を低減及び／又は中断し得、対象は、治験に留まり得る。
適格な対象は、以下の条件を全て満たす／提供する必要がある：
●以下の基準を満たすと定義される制御不能な痛風：
■２６ｍｇ／ｄＬのｓＵＡとして定義されるスクリーニング期間中の高尿酸血症、及び；
■医学的に適切な最大用量のキサンチンオキシダーゼ阻害剤によるｓＵＡの正常化の維持の失敗又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤療法の禁忌、及び；
■以下の少なくとも１つを含む痛風の症状：
●少なくとも１つの痛風結節の存在
●スクリーニング前の過去１２ヶ月間における２回以上の発作として定義される再発性発作
●臨床検査での慢性滑膜炎と一致する臨床徴候又は手及び／若しくは足のＸ線での典型的な痛風性糜爛の存在のいずれかによって証明される、慢性痛風性関節炎の存在
●４週間前のＭＴＸ投与前の少なくとも７日間にわたって経口尿酸低下療法を中断し、ペグロチカーゼ治療を受ける間、治療を中止したままにする意思がある。
●登録前の４週間（４週間前から１日目まで）にわたる１５ｍｇの経口ＭＴＸに耐えることができる。
以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は治験参加に不適格である：
●スクリーニング時の体重が１６０ｋｇ（３５２ポンド）を超える。
●１日目の受診の少なくとも２週間前に抗生物質で治療され、完全に消散した場合を除く、重篤な急性細菌感染症。
●再発性肺炎又は慢性気管支拡張症などの重度の慢性又は再発性細菌感染症。
●ＭＴＸ、アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチルなどの全身性免疫抑制剤による現行の又は慢性の治療；２１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は他のコルチコステロイド等価用量を慢性的（３ヶ月以上）に使用した場合も除外基準に該当する。
●維持免疫抑制療法を必要とするあらゆる移植手術の病歴。
●Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原陽性又はＢ型肝炎ＤＮＡ陽性の既知の病歴。
●治療を受け、ウイルス負荷が陰性である場合を除き、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ陽性の既知の病歴。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の病歴。
●グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症（スクリーニング受診時に中央又は地域で検査される）。
●４０ｍＬ／分／１．７３ｍＡ２未満の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）として定義される慢性腎機能障害又は現在透析中である。
●スクリーニング受診から３ヶ月以内の非代償性鬱血性心不全又は鬱血性心不全による入院；制御不能な不整脈、急性冠症候群（心筋梗塞又は不安定狭心症）に対する治療；１日目の登録前の制御不能な血圧（１６０／１００ｍｍＨｇを超える）。
●ペグロチカーゼ、別の組換えウリカーゼ（ラスブリカーゼ）による以前の治療又はポリエチレングリコール結合薬による併用療法。
●ＰＥＧ化製品に対する既知のアレルギー又は組換えタンパク質若しくはブタ製品に対するアナフィラキシー反応の病歴。
●ＭＴＸ治療に対する禁忌又はＭＴＸ治療が不適切と考えられる。
●ＭＴＸに対する既知の不耐性。
●４週間前のＭＴＸ投与前の４週間又は５半減期のいずれか長い期間内に治験薬を受領するか、又は治験期間中に治験薬を服用する予定である。
●スクリーニング受診時における、正常上限（ＵＬＮ）の１．２５倍を超える肝臓トランスアミナーゼレベル（ＡＳＴ又はＡＬＴ）又は正常下限未満のアルブミン。
●慢性肝疾患。
●４０００／μｌ未満の白血球数、３２％未満のヘマトクリット又は７５，０００／μｌ未満の血小板数。
●非黒色腫皮膚がんを除く、進行中のがんに対して現在全身治療又は放射線治療を現在受けている。
●非黒色腫皮膚がん又は子宮頸部原位置がん以外の５年以内の悪性腫瘍の病歴。
●骨髄炎の診断。
●レッシュ・ナイハン症候群及びケリー・シーグミラー症候群など、ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシル－トランスフェラーゼ欠損症の既知の病歴。
●全てのプロトコル基準痛風発作予防レジメンに対する既知の不耐性（すなわち、対象は、コルヒチン及び／又は非ステロイド性抗炎症薬及び／又はｓ１０ｍｇ／日の低用量プレドニゾンのうち少なくとも１つに耐えることができなければならない）。
●現在の肺線維症、気管支拡張症又は間質性肺炎。
● いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、毎週１５ｍｇのＭＴＸの経口用量と共に、４週間毎に１６ｍｇの投薬量で患者に静脈内投与される。治験期間は、両方の薬物を組み合わせて投与する場合、最長６ヶ月である（１日目から第２４週、任意選択的に２４～４８週間の治療期間）。スクリーニング期間は、最長３５日間であり、４週間のメトトレキサート（ＭＴＸ）忍容性試験がそれに続く。治療は、経口ＭＴＸの毎週用量と同時投与される、４週間毎に静脈内投与される１６ｍｇのＫＸＸの合計６回の輸液（２４週間にわたる）を含む。さらに６回の輸液（合計１２回の輸液）で任意選択の延長治療（２４～４８週間）が利用できる。２回の輸液を完了した後、最初の約１０人の参加者からのデータを解析し、（１）さらに５人の参加者を第１のコホートに登録する必要があるか、（２）５人を超える参加者を第１のコホートに登録する必要があるか、（３）第１のコホートへの登録を中断する必要があるか、及び／又は４）第２のコホートの登録を開始する必要があるかどうかを判定する。
収集するパラメータとしては、ｓＵＡ、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、予定された各受診時に６ｍｇ／ｄＬを超えるｓＵＡを有する参加者の割合、１日目から第２４週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積（延長治療期間を含む）、１日目から第４８週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積（延長治療期間を含む）、各予定受診時に抗ＰＥＧ抗体とその力価を有する参加者の割合及び各予定受診時に抗ＫＸＸ抗体とその力価を有する参加者の割合が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、毎週１５ｍｇのＭＴＸの経口用量と共に、４週間毎に２４ｍｇの投薬量で患者に静脈内投与される。治験期間は、両方の薬物を組み合わせて投与する場合、最長６ヶ月である（１日目から第２４週、任意選択的に２４～４８週間の治療期間）。スクリーニング期間は、最長３５日間であり、４週間のメトトレキサート（ＭＴＸ）忍容性試験がそれに続く。治療は、経口ＭＴＸの毎週用量と同時投与される、４週間毎に静脈内投与される２４ｍｇのＫＸＸの合計６回の輸液（２４週間にわたる）からなる。さらに６回の輸液（合計１２回の輸液）で任意選択の延長治療（２４～４８週間）が利用できる。２回の輸液を完了した後、最初の約１０人の参加者からのデータを解析し、（１）さらに５人の参加者を第１のコホートに登録する必要があるか、（２）５人を超える参加者を第１のコホートに登録する必要があるか、（３）第１のコホートへの登録を中断する必要があるか、及び／又は４）第２のコホートの登録を開始する必要があるかどうかを判定する。
収集するパラメータとしては、ｓＵＡ、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、予定された各受診時に６ｍｇ／ｄＬを超えるｓＵＡを有する参加者の割合、１日目から第２４週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積（延長治療期間を含む）、１日目から第４８週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積（延長治療期間を含む）、各予定受診時に抗ＰＥＧ抗体とその力価を有する参加者の割合及び各予定受診時に抗ＫＸＸ抗体とその力価を有する参加者の割合が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＫＸＸは、毎週１５ｍｇのＭＴＸの経口用量と共に、４週間毎に３２ｍｇの投薬量で患者に静脈内投与される。治験期間は、両方の薬物を組み合わせて投与する場合、最長６ヶ月である（１日目から第２４週、任意選択的に２４～４８週間の治療期間）。スクリーニング期間は、最長３５日間であり、４週間のメトトレキサート（ＭＴＸ）忍容性試験がそれに続く。治療は、経口ＭＴＸの毎週用量と同時投与される、４週間毎に静脈内投与される３２ｍｇのＫＸＸの合計６回の輸液（２４週間にわたる）からなる。さらに６回の輸液（合計１２回の輸液）で任意選択の延長治療（２４～４８週間）が利用できる。２回の輸液を完了した後、最初の約１０人の参加者からのデータを解析し、（１）さらに５人の参加者を第１のコホートに登録する必要があるか、（２）５人を超える参加者を第１のコホートに登録する必要があるか、（３）第１のコホートへの登録を中断する必要があるか、及び／又は４）第２のコホートの登録を開始する必要があるかどうかを判定する。
収集するパラメータとしては、ｓＵＡ、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、予定された各受診時に６ｍｇ／ｄＬを超えるｓＵＡを有する参加者の割合、１日目から第２４週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積（延長治療期間を含む）、１日目から第４８週までのｓＵＡ濃度対時間曲線下の面積（延長治療期間を含む）、各予定受診時に抗ＰＥＧ抗体とその力価を有する参加者の割合及び各予定受診時に抗ＫＸＸ抗体とその力価を有する参加者の割合が挙げられる。

Claims (34)

  1. ６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者において痛風を治療する方法であって、
    ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり約１５ｍｇの用量で２～４週間の期間にわたって前記患者に投与するステップと；
    ２～４週間毎に合計６～２６回にわたる静脈内での約８ｍｇ～約３２ｍｇの前記ＰＥＧ化ウリカーゼの用量及び１週間当たり約１５ｍｇのＭＴＸの用量を含む投薬レジメンを用いて、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸを前記患者に同時投与するステップであって、前記同時投与されるＭＴＸは、前記ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与と同時に投与される、ステップと
    を含み、
    前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の輸液期間にわたって投与され；
    輸液量は、約５０ｍＬである、
    方法。
  2. ＰＥＧ化ウリカーゼに対する免疫原性を低下させ、且つ尿酸低下効果を延長する方法であって、
    ＰＥＧ化ウリカーゼ治療開始前に、６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者に、２～４週間毎に静脈内で約８ｍｇ～約３２ｍｇの投薬量のＰＥＧ化ウリカーゼ及び１週間当たり約１５ｍｇの投薬量のメトトレキサート（ＭＴＸ）を同時投与するステップを含み、
    前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの前記投与は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べて低下した前記ＳＵＡ値をもたらし、
    前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の輸液期間にわたって投与され；
    輸液量は、約５０ｍＬである、
    方法。
  3. 前記輸液期間は、４５分であり、前記輸液量は、５０ｍＬである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記輸液期間は、３０分である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者は、以下の症状：
    （ｉ）呼吸器症状：喘鳴又は狭窄音を伴う呼吸困難；上気道膨潤（唇、舌、喉、口蓋垂又は喉頭）；頬呼吸、呼吸補助筋の使用の増加、チアノーゼ、退縮、喉音発生のうち少なくとも２つ以上として現れる呼吸窮迫；又は
    （ｉｉ）心血管症状：高血圧、頻脈、測定された低血圧、意識レベルの低下、意識喪失；又は
    （ｉｉｉ）皮膚又は粘膜の症状：全身性蕁麻疹（蕁麻疹）又は全身性紅斑、血管性浮腫、皮膚発疹を伴う全身性掻痒
    のうち１つ又は複数を欠いている、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記患者は、
    （ｉ）有害事象の増加を経験しないか；又は
    （ｉｉ）１２０分の輸液期間及び２５０ｍＬの輸液量で前記ＰＥＧ化ウリカーゼを受けている患者の性質及び重症度と同様の有害事象プロファイルを経験する、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 葉酸を１日当たり１ｍｇの投薬量で前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
  8. ＭＴＸの変更された投薬をさらに含み、前記変更された投薬は、
    葉酸を１日当たり約１ｍｇの投薬量で前記患者に投与するステップ；又は
    ＭＴＸを１日２回約７．５ｍｇの投薬量で前記患者に投与するステップ；又は
    ＭＴＸを約１０ｍｇの投薬量で前記患者に投与するステップ
    を含み、前記ＭＴＸの変更された投薬は、検査所見に基づく、
    請求項１又は２に記載の方法。
  9. 前記ＭＴＸの変更された投薬は、約３．０×１０９／Ｌ未満のＷＢＣレベル、約５０×１０９／Ｌ未満の血小板レベル、約２７％未満のヘマトクリットレベル、正常上限（ＵＬＮ）の約２倍を超えるＡＳＴ／ＡＬＴレベル及び３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満のｅＧＦＲレベルからなる群から選択される検査パラメータのための一時的な中止を含み、前記ＭＴＸの変更された投薬は、約３．０×１０９／Ｌ～約３．５×１０９／ＬのＷＢＣレベル及びＵＬＮの約１．５～約２倍のＡＳＴ／ＡＬＴレベルからなる群から選択される検査パラメータのための、１週間当たり１０ｍｇへの前記ＭＴＸの投薬量の低減を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼの前記初回投与前の少なくとも２週間の期間にわたるコルヒチンの予防的レジメンをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
  11. 前記患者の前記ＳＵＡ値は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与前に決定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記初回投与後の前記ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与前に、トラフＰＥＧ化ウリカーゼレベル、抗ＰＥＧ化ウリカーゼ抗体レベル及び抗ＰＥＧ抗体レベルのうち１つ又は複数を測定するステップをさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 治療中にヘマトロジー及び肝機能を測定するステップをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
  14. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸの前記同時投与は、前記患者において、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べた前記ＳＵＡ値の正常化をもたらす、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＳＵＡ値は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として６ｍｇ／ｄＬ未満に低下する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＳＵＡ値は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として５ｍｇ／ｄＬ未満に低下する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ＳＵＡ値は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として２ｍｇ／ｄＬ未満に低下する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 輸液反応、痛風発作又はアナフィラキシーの発生率は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として低下する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ＭＴＸ代謝産物のレベルは、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与を受けていない患者と比べて増加する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 抗ＰＥＧ化ウリカーゼ抗体の平均力価は、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ免疫抑制療法の同時投与の結果として１：６０００以下である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記血清尿酸値は、ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸ治療の同時投与の開始後、第１２週までに正常化される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ＭＴＸは、経口投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. ＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前の２週間の期間にわたって投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前の３週間の期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
  25. ＭＴＸは、ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前の４週間の期間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
  26. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、３０、４５又は６０分の輸液期間にわたって投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約８ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  28. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約１２ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  29. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約１６ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  30. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約２０ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  31. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約２４ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  32. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約２８ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  33. 前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、約３２ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  34. ６ｍｇ／ｄＬ以上の血清尿酸（ＳＵＡ）値を有する患者において痛風を治療する方法であって、
    ＰＥＧ化ウリカーゼの初回投与前に、メトトレキサート（ＭＴＸ）を１週間当たり約１５ｍｇの用量で２～４週間の期間にわたって前記患者に投与するステップと；
    ２～４週間毎に合計６～２６回にわたる静脈内での約８ｍｇ～約３２ｍｇの前記ＰＥＧ化ウリカーゼの用量及び１週間当たり約１５ｍｇのＭＴＸの用量を含む投薬レジメンを用いて、前記ＰＥＧ化ウリカーゼ及びＭＴＸを前記患者に同時投与するステップであって、前記同時投与されるＭＴＸは、前記ＰＥＧ化ウリカーゼの各投与と同時に投与される、ステップと
    を含み、前記ＰＥＧ化ウリカーゼは、６０分以下の輸液期間にわたって投与される、
    方法。
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