JP2021525791A - 新たな心不全治療用医薬の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書全体を通じて及び以下の特許請求の範囲において、とくに明記されていない限り、以下の用語は以下の意味で定義される。
クラスI:身体活動の制限なし。通常の身体活動で過度の息切れも疲労も動悸も引き起こさない。
クラスII:身体活動のわずかな制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動で過度の息切れ、疲労、又は動悸を生じる。
クラスIII:身体活動の著しい制限。安静時は快適であるが、通常よりも少ない身体活動で過度の息切れ、疲労、又は動悸を生じる。
クラスIV:いかなる身体活動も不快感を伴うことなく続けることができない。安静時に症状が存在することもある。いかなる身体活動を行っても不快感が増す。
(i)総ビリルビン:ヘモグロビン分解由来の胆汁中黄色化合物
(ii)血清アルブミン:肝臓で産生される血中タンパク質
(iii)プロトロンビン時間、延長、又はINR:血液凝固時間
(iv)腹水:腹膜腔内流体
(v)肝性脳症:肝疾患由来の脳障害
である。臨床尺度の5つのスコアの和を用いて、A(スコア5〜6)、B(スコア7〜9)、又はC(スコア10〜15)のチャイルド・ピューグレードに割り当てられる。
・ 退院前及び退院後開始群で同程度の割合の患者が、一次及び二次エンドポイントを満たした。
・ AEに起因する有害イベント及び中止の発生率は、入院及び来院開始群で類似していた。
・ 急性HF代償不全イベント後に安定化されたHFrEF患者の約半分は、10週間以内に200mg LCZ696 b.i.d.の目標用量を達成した。
・ LCZ696の早期開始が実現可能であり、全体として耐容性が良好であった。
− de novo HF患者及びACEi/ARBナイーブ患者をはじめとする広範囲にわたるHFrEF患者において、
− ADHFエピソードの後間もない安定化HFrEF患者は、
− PARADIGM−HF及びTITRATION患者集団と比較したとき、いかなる新しいタイプの有害イベントも伴わず、且つ
− 他の疾患修飾HF療法の安全性プロファイルに適合した。
・ エナラプリルと比較して、LCZ696による治療(ADHFエピソード後の初期安定化後に開始された)は、耐容性が良好であり、第1週目までにすでに注目すべきNT−proBNP濃度の早期持続低下をもたらした。エナラプリルと比較して、LCZ696は、死、HFによる再入院、LVAD植込み、又は8週間の試験期間にわたる心移植リスティングの臨床コンポジットの低減の増大をもたらし、エナラプリルと比較して、サクビトリル/バルサルタンを用いたときの相対及び絶対リスク低減は、それぞれ、44.6%及び7.5%であった。
・ ARNi(すなわちLCZ696)療法に対する既存の証拠の基礎は、高用量のガイドラインに従ったHF投薬に耐容性があることがまだ知られていないde novo HFのADHFで入院した患者又は従来のレニン−アンギオテンシン系阻害剤を摂取していない患者を含めて、これまで試験されていない集団に延長可能である(Ambrosy AP,et al.Eur J Heart Fail 2018;20:963−72)。
・ LCZ696は、先行臨床試験からのARNi療法の証拠が制限される黒人と認定された患者の患者集団において、エナラプリルよりも有効であった。また、この患者集団では、LCZ696を用いたときは血管浮腫が見られないが、エナラプリルを用いたときは血管浮腫が観測されることが示された。
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
(ii)サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の組合せを意味する。
[(A1)(A2)](Na+)3・xH2O (I)
(式中、
A1は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
A2は、アニオン形のサクビトリルであり、
Na+は、ナトリウムイオンであり、且つ
xは、0.5〜7である)
の化合物の形態で提供される。
a)1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mg用量は、24mgサクビトリル及び26mgバルサルタンに相当し、
b)1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの100mg用量は、49mgサクビトリル及び51mgバルサルタンに相当し、且つ
c)1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの200mg用量は、97mgサクビトリル及び103mgバルサルタンに相当する。
a)1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mg用量は、約56.6mgトリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物に相当し、
b)1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの100mg用量は、約113.1mgトリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物に相当し、且つ
c)1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの200mg用量は、約226.2mgトリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物に相当する。
実施形態1:
患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを投与することを含み、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなく治療が開始され、間もなくという用語が、急性心不全治療の終了後の医学的安定化から開始して急性代償不全心不全エピソードの後14日間まで(14日目を含む)の期間を意味する、方法。
急性代償不全心不全エピソードが原因で患者がまだ入院している間に治療が開始される、実施形態1に記載の方法。
急性代償不全心不全エピソードの後2週間以内に治療が開始される、実施形態1又は2に記載の方法。
急性代償不全心不全エピソードの後10日以内に治療が開始される、実施形態1又は2に記載の方法。
患者が血行動態的に安定である、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の方法。
血行動態的に安定な患者が、次の(i)治療開始前の6時間の間の収縮期血圧≧100mmHg、(ii)治療開始前の6時間の間のIV利尿剤の増加もIV血管拡張剤の使用もなし、又は(iii)治療開始前の24時間の間に投与されたIV変力剤なし、の少なくとも1つにより特徴付けられる、実施形態5に記載の方法。
血行動態的に安定な患者が、(i)治療開始前の6時間の間の収縮期血圧≧100mmHg、(ii)治療開始前の6時間の間のIV利尿剤の増加もIV血管拡張剤の使用もなし、及び(iii)治療開始前の24時間の間に投与されたIV変力剤なし、により特徴付けられる、実施形態6に記載の方法。
患者が、以下の特性
i)NYHAクラスII、III、若しくはIVの心不全、
ii)血漿BNP若しくはNT−proBNPレベルの上昇、好ましくは血漿BNP≧100pg/mL若しくはNT−proBNP≧400pg/mL、より好ましくは血漿BNP≧150pg/mL若しくはNT−proBNP≧600pg/mL、さらにより好ましくは血漿BNP≧450pg/mL若しくはNT−proBNP≧1600pg/mL、又は
iii)≦40%の低下した左室駆出率(LVEF)、
の少なくとも1つに基づいて駆出率が低下した心不全に罹患している、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の方法。
患者が、NYHAクラスII、III、又はIVとして分類される駆出率が低下した心不全に罹患しており、且つ患者が、≦40%の低下した左室駆出率(LVEF)を有する、実施形態8に記載の方法。
患者が、実施形態1に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されている、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の方法。
患者が、実施形態1に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されていないde novo患者である、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の方法。
患者が、実施形態1に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前の少なくとも4週間にわたりACEI又はARB又はその両方のいずれも摂取していない、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の方法。
患者が、実施形態1に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前にACEI又はARB又はその両方のいずれも摂取していないACEI/ARBナイーブ患者である、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の方法。
患者が、200mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の方法。
患者が、100mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の方法。
患者が、50mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の方法。
約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの開始用量b.i.d.から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態14〜16のいずれか1つに記載の方法。
約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態14又は15に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前にACEIもARBも摂取していない患者に使用される、実施形態18に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前に低用量のACEI又はARBを摂取している患者に使用される、実施形態18に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前に中等度の肝障害(チャイルド・ピューグレードB分類)又は正常範囲の上限の2倍超のAST/ALT値を有する患者に使用される、実施形態18に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前に中等度の腎障害(eGFR 30〜60ml/min/1.73m2)を有する患者に使用される、実施形態18に記載の方法。
約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの100mgの開始用量b.i.d.から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態14に記載の方法。
漸増期間が約2〜約8週間である、実施形態17〜23のいずれか1つに記載の方法。
漸増期間が約2〜約6週間である、実施形態24に記載の方法。
漸増期間が約2〜約4週間である、実施形態25に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
(ii)サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の1:1のモル比の組合せを意味する、実施形態1〜26のいずれか1つに記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)
[(A1)(A2)](Na+)3・xH2O (I)
(式中、
A1は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
A2は、アニオン形のサクビトリルであり、
Na+は、ナトリウムイオンであり、且つ
xは、0.5〜7である)
の化合物の形態で提供される、実施形態27に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)(式中、xは0.5〜3.5である)の化合物の形態で提供される、実施形態27又は28に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)(式中、xは2.5である)の化合物の形態で提供される、実施形態27〜29のいずれか1つに記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物である式(I)の化合物の形態で提供される、実施形態27〜30のいずれか1つに記載の方法。
患者が、安定用量のβブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、及び/又は利尿剤による基礎治療を受ける、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、HFのため再入院、LVAD植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントを低減することが示されている、実施形態1〜31のいずれか1つに記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、治療有効量のACE阻害剤を含む医薬よりも有効であり、好ましくはACE阻害剤がエナラプリルである、実施形態1〜33のいずれか1つに記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、HFのため再入院、LVAD植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも少なくとも10%、好ましくは少なくとも15%、好ましくは少なくとも20%有効である、実施形態34に記載の方法。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、HFのため再入院、LVAD植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、実施形態34に記載の方法。
エナラプリルと比較される1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの相対リスク低減率が少なくとも40%であるとして統計的優位性が表される、実施形態36に記載の方法。
エナラプリルと比較される1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの絶対リスク低減率が少なくとも5%、好ましくは少なくとも7%であるとして統計的優位性が表される、実施形態36に記載の方法。
実施形態1b:
患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法における使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンであって、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなく治療が開始されることを含み、間もなくという用語が、急性心不全治療の終了後の医学的安定化から開始して急性代償不全心不全エピソードの後14日間まで(14日目を含む)の期間を意味する、サクビトリル及びバルサルタン。
急性代償不全心不全エピソードが原因で患者がまだ入院している間に治療が開始される、実施形態1bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
急性代償不全心不全エピソードの後2週間以内に治療が開始される、実施形態1b又は2bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
急性代償不全心不全エピソードの後10日以内に治療が開始される、実施形態1b又は2bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が血行動態的に安定である、実施形態1b〜4bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
血行動態的に安定な患者が、次の(i)治療開始前の6時間の間の収縮期血圧≧100mmHg、(ii)治療開始前の6時間の間のIV利尿剤の増加もIV血管拡張剤の使用もなし、又は(iii)治療開始前の24時間の間に投与されたIV変力剤なし、の少なくとも1つにより特徴付けられる、実施形態5bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
血行動態的に安定な患者が、(i)治療開始前の6時間の間の収縮期血圧≧100mmHg、(ii)治療開始前の6時間の間のIV利尿剤の増加もIV血管拡張剤の使用もなし、及び(iii)治療開始前の24時間の間に投与されたIV変力剤なし、により特徴付けられる、実施形態6bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、以下の特性
i)NYHAクラスII、III、若しくはIVの心不全、
ii)血漿BNP若しくはNT−proBNPレベルの上昇、好ましくは血漿BNP≧100pg/mL若しくはNT−proBNP≧400pg/mL、より好ましくは血漿BNP≧150pg/mL若しくはNT−proBNP≧600pg/mL、さらにより好ましくは血漿BNP≧450pg/mL若しくはNT−proBNP≧1600pg/mL、又は
iii)≦40%の低下した左室駆出率(LVEF)、
の少なくとも1つに基づいて駆出率が低下した心不全に罹患している、実施形態1b〜7bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、NYHAクラスII、III、又はIVとして分類される駆出率が低下した心不全に罹患しており、且つ≦40%の低下した左室駆出率(LVEF)を有する、実施形態8bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、実施形態1bに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されている、実施形態1b〜9bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、実施形態1bに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されていないde novo患者である、実施形態1b〜9bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、実施形態1bに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前の少なくとも4週間にわたりACEI又はARB又はその両方のいずれも摂取していない、実施形態1b〜11bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、実施形態1bに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前にACEI又はARB又はその両方のいずれも摂取していないACEI/ARBナイーブ患者である、実施形態1b〜11bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、200mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、実施形態1b〜13bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、100mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、実施形態1b〜13bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、50mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、実施形態1b〜13bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの開始用量b.i.d.から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態14b〜16bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態14b又は15bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前にACEIもARBも摂取していない患者に使用される、実施形態18bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前に低用量のACEI又はARBを摂取している患者に使用される、実施形態18bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前に中等度の肝障害(チャイルド・ピューグレードB分類)又は正常範囲の上限の2倍超のAST/ALT値を有する患者に使用される、実施形態18bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの50mgの開始用量b.i.d.が、治療開始前に中等度の腎障害(eGFR 30〜60ml/min/1.73m2)を有する患者に使用される、実施形態18bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの100mgの開始用量b.i.d.から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態14bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
漸増期間が約2〜約8週間である、実施形態17b〜23bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
漸増期間が約2〜約6週間である、実施形態24bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
漸増期間が約2〜約4週間である、実施形態25bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
(ii)サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の1:1のモル比の組合せを意味する、実施形態1b〜26bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)
[(A1)(A2)](Na+)3・xH2O (I)
(式中、
A1は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
A2は、アニオン形のサクビトリルであり、
Na+は、ナトリウムイオンであり、且つ
xは、0.5〜7である)
の化合物の形態で提供される、実施形態27bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)(式中、xは0.5〜3.5である)の化合物の形態で提供される、実施形態27b又は28bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)(式中、xは2.5である)の化合物の形態で提供される、実施形態27b〜29bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物である式(I)の化合物の形態で提供される、実施形態27b〜30bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
患者が、安定用量のβブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、及び/又は利尿剤による基礎治療を受ける、実施形態1b〜31bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、HFのため再入院、LVAD植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントを低減することが示されている、実施形態1b〜31bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、治療有効量のACE阻害剤を含む医薬よりも有効であり、好ましくはACE阻害剤がエナラプリルである、実施形態1b〜33bのいずれか1つに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、HFのため再入院、LVAD植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも少なくとも10%、好ましくは少なくとも15%、好ましくは少なくとも20%有効である、実施形態34bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、HFのため再入院、LVAD植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、実施形態34bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
エナラプリルと比較される1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの相対リスク低減率が少なくとも40%であるとして統計的優位性が表される、実施形態36bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
エナラプリルと比較される1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの絶対リスク低減率が少なくとも5%、好ましくは少なくとも7%であるとして統計的優位性が表される、実施形態36bに記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
− 本発明に係る治療のための医薬の製造における、1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの使用、
− 本発明に係る治療のための、1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの使用、
− 本発明に係る治療における使用のための、1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンと1種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物、
に等しく適用可能である。
LCZ696は、超分子複合体トリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、国際公開第2007056546号パンフレット及び国際公開第2009061713号パンフレット(その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる)にすでに開示されている。
試験設計
TRANSITION(NCT02661217)は、新たにHFと診断された患者を含めて、HFrEF、ニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)(NYHA)クラスII〜IV、左室駆出率(LVEF)≦40%を有する患者において、ADHFのエピソード後の血行動態安定化に続いて、退院前及び退院後(1〜14日間)のLCZ696の開始を比較するランダム化パラレルオープンラベル試験である(Pascual Figal D,et al.ESC Heart Fail 2018;5(2):327−368)。
試験集団は、CHF NYHAクラスII〜IV及び駆出率の低下(LVEF≦40%)と診断された心不全の急性代償不全のエピソードで入院した患者からなる。患者は、初回出現(de novo)の急性代償不全又は(慢性)HFの前歴のある患者の悪化が原因のHFの急性代償不全のどちらかを有しうる。
1. 急性代償不全HFエピソード(ADHF)一次診断として)並びに一貫性のある徴候及び症状が原因で入院した患者。
2. HFニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)クラスII〜IV及び駆出率の低下の診断:スクリーニング時の左室駆出率≦40%。
3. 患者は、ADHFの出現時からランダム化までいずれのIV血管拡張剤(硝酸塩を除く)及び/又はいずれのIV変力療法も施されなかった。
4. ランダム化に至る少なくとも24hにわたり安定化されて(病院内にいる間)以下のように定義される。
・ ICFにサインする前の過去の24h以内はIV利尿剤の必要なし
・ ランダム化前の少なくとも6hにわたる収縮期血圧(SBP)≧110mmHg。
5. 以下の基準の1つを満たす。
・ スクリーニング時にACEIもARBもなんら摂取していない患者
・ ACEI/ARBナイーブ患者及びスクリーニング前の少なくとも4週間にわたりACEIもARBも摂取していない患者。
1. サクビトリル、バルサルタン、又はいずれかのARB、NEP阻害剤、又はLCZ696賦形剤のいずれかに対する過敏症の病歴。
2. 症候性低血圧症及び/又はランダム化前のSBP<110mmHg又はSBP>180mmHg。
3. スクリーニング時にエンドステージ腎疾患又はランダム化時に腎疾患における食事の簡易修正(simplified Modification of Diet in Renal Disease)(MDRD)式により測定したときの推定GFR<30mL/min/1.73m2。
4. ランダム化時の血清カリウム>5.4mmol/L。
5. 患者が代償不全HFの治療を受けていない今回の入院。
6. 遺伝性若しくは特発性血管浮腫又は以前のACE阻害剤若しくはARB療法に関連する血管浮腫の既往歴。
7. 重篤な肝障害、胆汁性肝硬変、及び胆汁鬱滞。
PARADIGM−HF試験及びTITRATION試験と比較してTRANSITION試験の主要なベースライン特性及び病歴を表2に示す。
LCZ696の推奨開始用量は、100mg b.i.d.であった。
(1)アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又はアンギオテンシンIIレセプターブロッカー(ARB)を現在摂取していない患者、
(2)低用量のこれら作用剤をこれまで摂取している患者、
(3)中等度の肝障害(チャイルド・ピューグレードB分類)又は正常範囲の上限の2倍超のAST/ALT値を有する患者、
(4)中等度の腎障害(eGFR 30〜60ml/min/1.73m2)を有する患者。
一次エンドポイントは、ランダム化後10週間で200mg LCZ696 b.i.d.の目標用量を達成する患者の割合である。
二次エンドポイントは、ランダム化後10週目まで少なくとも2週間にわたり維持されるさまざまな用量のLCZ696(200mg b.i.d.、100mg b.i.d.、いずれかの用量)の耐容性、さらには有害イベント(AE)に起因する永久LCZ696中止の発生率を評価する。
試験設計及び手順は、www.clinicaltrials.govの試験番号NCT02661217(本願をもって参照により組み込まれる)の下に見いだしうる。
試験集団
2016年2月〜2017年12月の間、合計1124名の患者がスクリーニングされ、1002名の患者がランダム化された。ランダム化前に13名の患者が中止され、そのうち1名はスクリーニング期間中に死亡した。合計111名の患者は、スクリーニング基準を満たさなかった。そのため、500名の患者を退院前開始及び502名を退院後開始にランダム化した。これらのうち、退院前群の493名(99%)の患者及び退院後群の489名(97%)の患者は、試験投薬を受けた。
退院前群の436名(88.4%)の患者及び退院後群の413名(84.5%)の患者で、より低い24/26mg bidの開始用量を調査員により選択した。残りの患者で、49/51mg bidのより高い開始用量を使用した。
一次及び二次エンドポイントを満たした患者の割合は、退院前及び退院後開始群で同程度であった(図3参照)。
10週間の治療の終了時にLCZ696 200mg b.i.d.の目標用量への漸増の成功のベースライン予測因子を同定するために、多変量ロジスティック回帰モデルを開発した。目標用量を達成する可能性の高いものを同定するために、95%信頼区間と共にオッズ比を求めた(図5参照)。解析では、10週間以内の目標用量達成の有意な(P<0.05)予測因子は、年齢<65歳、ベースライン時のSBP≧120mmHg、高血圧の病歴、de novo HF、ベースライン時の心房細動なし、ランダム化時の推定糸球体濾過量≧60mL/min/1.73m2、及び49/51mg bidのサクビトリル/バルサルタン開始用量であった。サクビトリル/バルサルタンの退院前又は退院後開始への割当ては有意ではなく(OR 1.21、95% CI 0.93〜1.59)、ACEI又はARBの先行使用も漸増成功の有意な予測因子ではなかった(OR 1.04、95% CI 0.75〜1.45)(図5)。
10週間の期間中のAE率、重篤AE(SAE)率、一時及び永久治療中止率は、退院前及び退院後開始群で同程度であった(表3参照)。
A. 駆出率が低下した心不全と新たに診断された患者(de novo HFrEF)。
TRANSITION(NCT02661217)では、286名の患者(28.8%)は、de novo HFrEFであり、且つ705名(71.0%)は、HFrEFの以前の診断を有していた。ベースライン時には、de novo HF患者は、より若く、より低い収縮期血圧、より高い脈拍数、より高頻度の非虚血性HF、より低い血清クレアチニン、より高いe−GFR、より低い高感度トロポニンTレベル、及び通常のHF併存症のより低い存在を有していた。重要なこととして、先行HF診断を有する被験者と比較して、より多くのde novo HF患者が目標用量を達成し(56.0%対44.8%、RRR 1.30、95% CI 1.12、1.52、P<0.001)、90%は、10週目にいずれかのサクビトリル−バルサルタン用量を達成且つ維持可能であった(図6)。AEの全発生率は群間で同程度であり、重篤AE、AEに起因するサクビトリル−バルサルタンの一時及び永久中止は、de novo HFrEF患者でより少なかった(表6)。
TRANSITIONでは、326名の患者(32.9%)はACEI/ARBナイーブであり、且つ665名(67.1%)はそうではなかった。ベースライン時には、ACEI/ARBナイーブ患者は、より低い収縮期血圧、血清クレアチニン、及び通常のHF併存症の存在を有していたが、より高い脈拍数及びより高頻度の非虚血性HF病因を有していた。先行ACEI/ARB使用を有する被験者と比較して、類似の割合のACEI/ARBナイーブ患者が目標用量を達成し(48.3%対47.9%、RRR 1.008、95% CI 0.878、1.156)、両群の被験者の88%は、10週目にいずれかのサクビトリル−バルサルタン用量を維持した(図7)。AE、重篤AE、及びAEに起因するサクビトリル−バルサルタンの永久中止の全発生率は、群間で同程度であった(表7)。
TRANSITIONでは、急性HF代償不全イベントの後に安定化されたHFrEF患者の約半分は、10週間以内に200mg LCZ696 b.i.d.の推奨目標用量を達成した。
試験設計
PIONEER−HF(NCT02554890)は、急性HFrEFで入院した患者においてLCZ696の効能、安全性、及び耐容性を評価するために設計されたプロスペクティブ多中心二重盲検ランダム化実対照試験である。
初回出現から24時間以降且つ10日間までの患者が参加適格であり、入院開始で8週間にわたり97/103mg 1日2回まで漸増されるLCZ696対10mg 1日2回まで漸増されるエナラプリルに1:1でランダムに割り当てられた。開始用量及びすべての後続用量は、収縮期血圧(SBP)アルゴリズムに基づいて最高耐容用量を最適化するように選択された。
・ 書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を有する年齢≧18歳の患者。
・ 流体オーバーロードの症状及び徴候を含むHFの一次診断で現在入院している。
・ 安定ステータスの以下の定義を満たす限り、出現の24時間以降且つ出現後10日間までの適格患者が、まだ入院している間にランダム化される。
− ランダム化前の先行する6時間にわたりSBP≧100mmHg、症候性低血圧症なし
− ランダム化前の最後の6時間以内にi.v.利尿用量の増加(増強)なし
− ランダム化前の24時間にわたりi.v.変力薬剤なし
− ランダム化前の最後の6時間以内に硝酸塩を含むi.v.血管拡張剤なし
・ エコーカルジオグラフィー、マルチゲート収集スキャン(MUGA)、CTスキャニング、MRI、又は心室アンギオグラフィーを用いた過去6m以内の左室EF≦40%(今回の入院を含む)。ただし、後続試験で>40%のEFが実証されないものとする。
・ 今回の入院時の上昇NT−proBNP≧1600pg/mL又はBNP≧400pg/mL。
・ LCZ696錠剤を現在摂取しているか又は過去30日間以内にいずれか使用。
・ 治験剤又は治験デバイスを含むいずれかの他の臨床試験に登録。
・ 過敏症、既知若しくは推定の禁忌、又はACEI、ARB、若しくはサクビトリル(NEP阻害剤)を含む試験薬剤のいずれかに対する不耐容性の病歴。
・ 以前のACE阻害剤又はARB療法に関連する血管浮腫の既往歴を有する患者。
・ ACE阻害剤及びARBの両方の治療の必要性。
・ スクリーニング時に腎疾患における食事の簡易修正(simplified Modification of Diet in Renal Disease)(MDRD)式により測定したときのeGFR<30ml/min/1.73m2。
・ スクリーニング時の血清カリウム>5.2mEq/L。
・ 既知の肝障害(実施された場合、総ビリルビン>3mg/dL若しくはアンモニアレベル増加により実証される)又は静脈瘤などの門脈圧亢進の証拠を有する硬変の病歴。
・ 急性冠症候群、脳卒中、一過性脳虚血発作、心臓、頸動脈、又は他の主要CV手術、ビジット1の前の1ヶ月以内の経皮的冠インターベンション(PCI)又は頸動脈血管形成。
・ 妊娠又は授乳(泌乳)女性。この場合、妊娠は、受胎後且つ妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性hCG検査試験により確認される。
・ 2つの受胎調節法を使用していない限り、経歴、ライフスタイル、又は性的指向により男性パートナーとの性交が妨げられる女性及びパートナーが精管切除又は他の手段により不妊化された女性を含めて、生理学的に妊娠可能なすべての女性として定義される出産可能性のある女性。
米国の129ヵ所で、61(±14)歳の平均(±SD)年齢の887名の患者(男性72%、アフリカ系アメリカ人36%)を出現から4日間のメジアン(IQR 2)でランダム化した。ランダム化患者間で、303名(34%)は、HFの前歴の報告がなく(de novo)、463名(52%)は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEi)/アンギオテンシンレセプターブロッカー(ARB)ナイーブであった。メジアン(IQR)EFは0.25(0.11)であり、メジアン(25th、75th)登録NT−proBNPは4817(3105、8745)pg/mlであった。ベースライン時には、メジアン(IQR)SBP及び血清クレアチニンは、それぞれ、118(22)mmHg及び1.28(0.45)mg/dlであった。8週目までに、511名(58%)の患者は最大可能用量を達成した。
・ N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)のベースラインからのパーセント変化[時間フレーム:ベースライン、4週目、及び8週目]。
・ 症候性低血圧症の発生を伴う患者数[時間フレーム:8週間]
− 8週間の治療中に症候性低血圧症の発生に及ぼすLCZ696対エナラプリルの影響を調べる。
・ 高カリウム血症の発生を伴う患者数[時間フレーム:8週間]
− 高カリウム血症はカリウムレベル>5.5meq/lとして定義される。
・ 血管浮腫の発生数[時間フレーム:8週間]
− 血管浮腫は、皮下及び/又は粘膜下に発生するタイプの急腫脹であり、多くの場合、頭部、頸部、喉、及び/又は舌に局在化されるが、生殖器及び腸を含めて他の箇所にも発生しうる。
・ 高感度トロポニン(hs−トロポニン)のベースラインからの変化[時間フレーム:ベースライン、4週目、及び8週目]
・ 尿中cGMPのベースラインからの変化[時間フレーム:ベースライン、4週目、及び8週目]
・ BNP対NTproBNP比のベースラインからの変化[時間フレーム:ベースライン、4週目、及び8週目]。
試験設計及び手順は、www.clinicaltrials.govの試験番号NCT02554890(本願をもって参照により組み込まれる)の下に見いだしうる。
試験集団
887名の患者を米国の129ヵ所の参加センターで登録した。合計6名(0.7%)の患者は不適切にランダム化され、いずれの試験薬剤も摂取しなかったので、すべての解析からプロスペクティブに除外された。最終分析コホートは881名の患者を含み、440名は、LCZ696を摂取するようにランダムに割り当てられ、且つ441名は、エナラプリルを摂取するようにランダムにランダム化された(図8参照)。
少なくとも1用量の試験薬剤が875名の患者に投与され、安全性解析のためにあらかじめ定義されたコホートで、439名はLCZ696に、且つ436名はエナラプリルにランダム化された。死が原因の中止を除外して、試験薬剤は、LCZ696に割り当てられた87名(19.6%)の患者及びエナラプリルに割り当てられた90名(20.3%)で、8週間前に早期に中止された。LCZ696にランダム化された4名及びエナラプリルにランダム化された1名の全体で5名の患者は、フォローアップ不能又は同意離脱(n=1)であった。それらのデータは37日間のメジアンで打ち切られた。8週目の試験診察までに、LCZ696アームの245名(56%)の患者及びエナラプリルアームの270名(62%)で最大目標用量が達成された。
NT−proBNPレベルは、両治療アームで低下し、LCZ696を摂取している患者では、エナラプリルと比較して、有意に大きく低減した(4週目及び8週目の幾何平均に対するベースラインからの時間平均変化のLCZ696対エナラプリル比:0.71、95% CI 0.63〜0.81、p<.001)(図9及び10、表8)。LCZ696治療によるNT−proBNP濃度のより大きな低減は、1週目という早期(0.76、95% CI 0.69〜0.85、p<.001)及びすべての後続診察で明らかであった。
対象のデモグラフィック及び臨床的特性に基づくサブ群解析により、一次アウトカム(図12)及びコンポジット臨床エンドポイント(図13)に関して同定サブ群による有意な治療相互作用なしにエナラプリルと比較してLCZ696の効果の一貫性が示された。腎機能、高カリウム血症、及び症候性低血圧症の悪化の主要な安全性エンドポイントに関して、サブ群による有意な治療相互作用は見られなかった。
循環高感度心筋トロポニン(hsTn)及び可溶性ST2(sST2)は、心不全(HF)患者の心筋ストレスを反映する。ナトリウム利尿ペプチドレセプターの活性化に反応する環状グアノシン3’5’一リン酸(cGMP)の産生は、心後負荷及び心前負荷を軽減する。
PIONEER−HF試験は、急性心不全で入院した患者の治療で、レニン−アンギオテンシン系阻害剤単独と比較して、レニン−アンギオテンシン系阻害剤に添加されたネプリライシン阻害剤の使用を評価するために実施された。血行動態安定化後のサクビトリル−バルサルタン療法の開始は、エナラプリル療法よりもNT−proBNP濃度の大きな低減をもたらし、第1週目までに明らかな差を生じた。
結論として、急性代償不全心不全で入院した患者間で、サクビトリル−バルサルタン療法の開始は、エナラプリル療法よりもNT−proBNP濃度の有意に大きな低減をもたらした。エナラプリルと比較して、サクビトリル/バルサルタンは、バイオマーカー(hsTnT、sST2、及び尿中cGMP)に反映される心筋傷害及び血行動態ストレスを低減し、開始は1〜4週間以内に現れる。
Claims (15)
- 患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法における使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンであって、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなく治療が開始され、間もなくという用語が、急性心不全治療の終了後の医学的安定化から開始して急性代償不全心不全エピソードの後14日間まで(14日目を含む)の期間を意味する、サクビトリル及びバルサルタン。
- 前記急性代償不全心不全エピソードが原因で前記患者がまだ入院している間に前記治療が開始される、請求項1に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 急性代償不全心不全エピソードの後10日以内に前記治療が開始される、請求項1又は2に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 前記患者が血行動態的に安定である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 血行動態的に安定な患者が、以下の
i)治療開始前の6時間の間の収縮期血圧≧100mmHg(好ましくは≧110mmHg)、
ii)治療開始前の6時間の間の静脈内(IV)利尿剤の増加もIV血管拡張剤の使用もなし、又は
iii)治療開始前の24時間の間に投与されたIV変力剤なし、
の少なくとも1つにより特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。 - 患者が、以下の特性
i)NYHAクラスII、III、若しくはIVの心不全、
ii)血漿BNP若しくはNT−proBNPレベルの上昇、好ましくは血漿BNP≧100pg/mL(若しくはNT−proBNP≧400pg/mL)、より好ましくは血漿BNP≧150pg/mL若しくはNT−proBNP≧600pg/mL、さらにより好ましくは血漿BNP≧450pg/mL若しくはNT−proBNP≧1600pg/mL、又は
iii)≦40%の低下した左室駆出率(LVEF)、
の少なくとも1つに基づいて駆出率が低下した心不全に罹患している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。 - 前記患者が、請求項1に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されていないde novo患者である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 前記患者が、請求項1に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前にACEI又はARB又はその両方のいずれも摂取していないACEI/ARBナイーブ患者である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 前記患者が、200mgの1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンb.i.d.の目標用量を達成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 約2〜約10週間の漸増期間中に1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの開始用量b.i.d.から前記目標用量に増加させる漸増後に前記目標用量に達する、請求項9に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、
(i)バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
(ii)サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の1:1のモル比の組合せを意味する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。 - 1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)
[(A1)(A2)](Na+)3・xH2O (I)
(式中、
A1は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
A2は、アニオン形のサクビトリルであり、
Na+は、ナトリウムイオンであり、且つ
xは、0.5〜7である)
の化合物の形態で提供される、請求項11に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。 - 1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式(I)(式中、xは0.5〜3.5、好ましくは2.5である)の化合物の形態で提供される、請求項11又は12に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2’’−(テトラゾール−5−イレート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミ五水和物である、式(I)の化合物の形態で提供される、請求項10〜13のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
- 前記患者が、安定用量のβブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、及び/又は利尿剤による基礎治療を受ける、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための1:1のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
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