JP2021525791A - 新たな心不全治療用医薬の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、患者における心不全の新規な治療方法に関する。

Description

本発明は、患者、とくに駆出率（ＥＦ）が低下した心不全（ＨＦ）（ＨＦｒＥＦ）患者の心不全の治療における新規な方法及び新規な使用に関する。この場合、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなくサクビトリルとバルサルタンとによる治療が開始される。

心不全（ＨＦ）は、全世界で３８００万人の推定有病患者を有する世界的パンデミックである（Ａｍｂｒｏｓｙ ＡＰ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１４；６３：１１２３−３３、Ｗｒｉｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｍ，Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２０１６；１３３：ｅ３８−３６０）。米国単独では、１年間当たり一次診断として１００万人超のＨＦ入院患者が存在し、すべての入院数の１％〜２％を占める（Ｂｌｅｃｋｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１３；６１：１２５９−６７、Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ ２００６；２９６：２２１７−２６）。利用可能な療法があるにもかかわらず、心不全（ＨＦ）で入院した患者の退院から６０〜９０日以内の死亡率及び再入院率は、それぞれ、１５％及び３０％に近い（Ｇｒｅｅｎｅ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１５；１２：２２０−２９）。

多くの有望な臨床開発プログラムがあるにもかかわらず、急性期のＨＦの管理の大きな進展はあまり見られず、療法の基礎は、依然として、静脈内（ＩＶ）利尿剤、血管拡張剤、及びそれほど一般的ではないが変力剤である（Ｖａｄｕｇａｎａｔｈａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１３；１０：８５−９７）。ＨＦの代償不全による入院は、心血管（ＣＶ）死のリスクをほぼ３倍に増加させ、退院後の最初の３０日間はリスクがとりわけ高い。こうした退院後の早期は、「受攻期」と称されており、米国ではＨＦケアに毎年費やされる＞３００億米国ドルの不相応な金額を占める。（Ａｈｍｅｄ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌ ２００８；１４：２１１−１８、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１５；１２：２２０−２９）。こうした受攻期に対処するために、ＥＳＣガイドラインは、患者が入院している間の慢性ＨＦ治療の最適化及び退院後の適時のフォローアップを推奨している（Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１６；３７：２１２９−２２００）。

ＬＣＺ６９６は、高血圧及び／又は心不全などの心血管疾患の治療用に開発されているファーストインクラスのアンギオテンシンレセプターネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）である。ＬＣＺ６９６の摂取は、１：１のモル比で、サクビトリル（ＡＨＵ３７７、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル、別名Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル）、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ２４．１１、ＮＥＰ）阻害剤（ＮＥＰｉ）プロドラッグと、アンギオテンシンＩＩ １型（ＡＴ１）レセプターの阻害を提供するバルサルタンと、への全身暴露をもたらす。

サクビトリルは、エステラーゼを介して、活性ＮＥＰｉ、ＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）にさらに代謝される。ネプリライシンは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、及びＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）をはじめとする生物学的活性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を分解する。ＮＥＰ阻害の効果は、生物学的活性ＮＰの効果の増強に起因する。セカンドメッセンジャーのサイクリックグアノシン一リン酸を介して作用するＮＰは、強力なナトリウム利尿性及び血管拡張性を有し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の活性を阻害し、交感神経ドライブを低下させ、且つ抗線維化効果及び抗肥大化効果を有する。アンギオテンシンレセプターブロッケードは、心血管系に及ぼすアンギオテンシンＩＩの有害作用を媒介するアンギオテンシン１型（ＡＴ１）レセプターに特異的に競合する。ＬＣＺ６９６は、そのデュアル作用モードを介して、ＮＥＰ阻害によりＮＰを増強すると同時にＡＴ１レセプターブロッケードによりＲＡＡＳを阻害する。これらの機序は両方とも、相補的且つ相加的に作用してＨＦ患者の罹患率及び死亡率を改善すると考えられる。

心不全における全世界の死亡率及び罹患率に及ぼす影響を決定するためのＡＲｎｉとＡｃｅｉとのプロスペクティブ比較（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎ ＡＲｎｉ ｗｉｔｈ ａｎ Ａｃｅｉ ｔｏ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ）（ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ）試験では、エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６は、駆出率（ＥＦ）≦４０％及びニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）機能クラスＩＩ〜ＩＶ症状を有する外来ＨＦ患者のうちＨＦ悪化（すなわち、プロトコル試験中期の修正で≦３５％に変化）による心血管（ＣＶ）死亡率及び入院のロバストな２０％相対リスク低減をもたらすことが示された（ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１３；１５：１０６２−７３、ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：９９３−１００４）。それに応じて、米国心臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）／米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）／米国心不全学会（Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）ガイドラインは、２０１６年に更新され、次のように推奨された。すなわち、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）又はアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）に寛容性を示すＥＦが低下したニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩ又はＩＩＩの慢性症状ＨＦ患者では、罹患率及び死亡率をさらに低減するためにＡＲＮｉによる置換えが推奨される（Ｙａｎｃｙ ＣＷ，ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１６；６８：１４７６−８８）。

ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験で見られた印象的な結果にもかかわらず、急性代償不全ＨＦ（ＡＤＨＦ）で入院した患者及びＨＦの重篤な徴候及び症状の患者では、ＬＣＺ６９６の早期開始の経験が限定される（ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１３；１５：１０６２−７３、ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：９９３−１００４）。

ＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験では、心不全（ＨＦ）患者において３及び６週間にわたり１日２回５０〜２００ｍｇ（目標用量）で開始／漸増ＬＣＺ６９６の耐容性が評価された（Ｓｅｎｎｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１６；１８（９）：１１９３−１２０２）。

その際、ＨＦは、依然として心死亡率及び心罹患率の主な原因をなすので、より良好な療法の必要性は明らかである。具体的には、ＡＤＨＦイベントで入院しＥＦ低下と診断された患者ではより良好な療法の必要性が存在する。特定的には、医学的に安定化された後、係る患者に対し療法の早期開始の必要性が存在する。

本発明は、患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを投与することを含み、前記患者の急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく治療が開始される、方法に関する。

本発明はまた、患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法における使用のための、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンであって、前記患者の急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく治療が開始される、サクビトリル及びバルサルタンに関する。

本発明はまた、患者において駆出率が低下した心不全を治療するための医薬の製造における、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの使用であって、前記患者の急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく治療が開始される、使用に関する。

本発明はまた、患者において駆出率が低下した心不全を治療するための、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの使用であって、前記患者の急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく治療が開始される、使用に関する。

本発明はまた、患者において駆出率が低下した心不全を治療するのに使用するための、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンと１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、前記患者の急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく治療が開始される、医薬組成物に関する。

定義
本明細書全体を通じて及び以下の特許請求の範囲において、とくに明記されていない限り、以下の用語は以下の意味で定義される。

「治療」という用語は、疾患、病態、又は障害と闘う目的での患者の管理及びケアと理解される。

「治療有効量」という用語は、研究者又は臨床医が目指している組織、系、又は動物（人間を含む）の所望の生物学的及び／又は医学的反応を誘発する１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを含む医薬組成物の量を意味する。

「患者」という用語は、ヒトを意味する。

化合物「の投与」及び又は化合物「を投与すること」という用語は、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを含む医薬組成物を治療の必要な被験者に提供することを意味すると理解すべきである。本発明を実施するための医薬組成物の投与は、治療有効量の医薬組成物を係る治療の必要な被験者に投与することにより行われる。医薬組成物の有効量は、最終的にはその症例の担当医により決定されるが、医師の判断で、治療される厳密な疾患、その疾患及び患者が罹患している他の疾患又は病態の重症度、選択される投与経路、患者が付随的に必要としうる他の薬剤及び治療などの因子に依存する。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な」という用語は、合理的な便益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び他の問題合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、哺乳動物、とりわけヒトの組織に接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は製剤を意味する。

ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）分類は、心不全症状の重症度を４つの機能クラスの１つとしてグレード分けする。ＮＹＨＡ分類は、治療に対する反応を評価するために及び管理の指針となるように使用可能な重症度の標準記述を提供するので、臨床診療及び研究に広くに使用されている。症状の重症度及び身体活動に基づくニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）機能分類は以下の通りである。
クラスＩ：身体活動の制限なし。通常の身体活動で過度の息切れも疲労も動悸も引き起こさない。
クラスＩＩ：身体活動のわずかな制限。安静時は快適であるが、通常の身体活動で過度の息切れ、疲労、又は動悸を生じる。
クラスＩＩＩ：身体活動の著しい制限。安静時は快適であるが、通常よりも少ない身体活動で過度の息切れ、疲労、又は動悸を生じる。
クラスＩＶ：いかなる身体活動も不快感を伴うことなく続けることができない。安静時に症状が存在することもある。いかなる身体活動を行っても不快感が増す。

チャイルド・ピュースコア（又はその関連チャイルド・ピューグレード）は、肝硬変患者の臨床状態の記述を与え且つその病態の重症度を表す手段として使用される。

ピュー・チャイルドスコアは、肝疾患の５つの臨床尺度にスコアを付けることにより決定される。１、２、又は３のスコアが各尺度に与えられ、３が最も重篤である。５つの臨床尺度は、
（ｉ）総ビリルビン：ヘモグロビン分解由来の胆汁中黄色化合物
（ｉｉ）血清アルブミン：肝臓で産生される血中タンパク質
（ｉｉｉ）プロトロンビン時間、延長、又はＩＮＲ：血液凝固時間
（ｉｖ）腹水：腹膜腔内流体
（ｖ）肝性脳症：肝疾患由来の脳障害
である。臨床尺度の５つのスコアの和を用いて、Ａ（スコア５〜６）、Ｂ（スコア７〜９）、又はＣ（スコア１０〜１５）のチャイルド・ピューグレードに割り当てられる。

「医学的に安定」及び「血行動態的に安定」という用語は、本明細書では同義的に用いられる。代替的に、「医学的に安定な」患者は、「安定化された」患者ともいう（急性代償不全心不全エピソードの後）。これらの用語は、次の特性、（ｉ）治療開始前の６時間の間の収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇ（好ましくは≧１１０ｍｍＨｇ）、（ｉｉ）治療開始前の６時間の間の静脈内（ＩＶ）利尿剤の増加（すなわち増強）もＩＶ血管拡張剤の使用もなし、又は（ｉｉｉ）治療開始前の２４時間の間のＩＶ変力剤の投与なし、の少なくとも１つにより定義される患者を特徴付ける。

本明細書で用いられる「ｂ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日２回を意味する。たとえば、２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の用量とは、患者が各２００ｍｇの単位用量のＬＣＺ６９６を１日２回摂取し、４００ｍｇが合計１日用量になることを意味する。

本明細書で用いられる「急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソード」という用語は、患者が急性心不全治療を受ける急性心不全イベントの発生後の医学的安定化の期間を意味する。係る期間は少なくとも２４時間である。

本明細書で用いられる「急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく」という用語は、急性心不全治療終了後の医学的安定化から開始して１４日間まで（１４日目を含む）の期間を意味する。

ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験設計。 ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験と対比したＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験のベースライン時の治療の比較。 ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験の一次及び二次エンドポイントを満たす患者集団（安全性セット）。 ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験で１０週間の治療期間中に永久中止をもたらす最も一般的なＡＥ（永久中止をもたらす少なくとも１つのＡＥを有する患者の数）（いずれの治療群でも≧２イベント）。 ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験での２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄまでのＬＣＺ６９６用量漸増の成功に対する予測因子。 ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験の一次及び二次エンドポイントを満たすｄｅ ｎｏｖｏ患者の割合。 ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験の一次及び二次エンドポイントを満たすＡｒｂ又はＡＣＥナイーブ患者の割合。 ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験の試験フロー図。 ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験での幾何平均値のベースラインからの診察ごとのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ変化。 ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験でのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ幾何平均のベースラインからのパーセント変化。 ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験でのなんらかの原因による死、ＨＦ悪化による入院、左心補助デバイス植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットのカプラン・マイヤー推定累積発生率。 ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験での、年齢、性別、人種、先行ＨＦ及びＮＹＨＡクラス、ＳＢＰ、又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ値、ＬＶＥＦ、ｅＧＦＲ、心房細動、高血圧、入院からランダム化までの期間、並びに先行ＡＣＥｉ及び／又はＡＲＢ使用による、評価可能な患者におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ変化のサブ群解析。 ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験での、年齢、性別、人種、先行ＨＦ及びＮＹＨＡクラス、ＳＢＰ、又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ値、ＬＶＥＦ、ｅＧＦＲ、心房細動、高血圧、入院からランダム化までの期間、並びに先行ＡＣＥｉ及び／又はＡＲＢ使用による、なんらかの原因による死、ＨＦ悪化による入院、左心補助デバイス植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットのサブ群解析。

本発明は、臨床試験ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ（ＮＣＴ０２６６１２１７）及びＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ（ＮＣＴ０２５５４８９０）に基づく。

臨床試験ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ（ＮＣＴ０２６６１２１７）では、急性代償不全心不全（ＡＤＨＦ）エピソードの後間もなく、駆出率が低下した心不全患者（ＨＦｒＥＦ）においてＬＣＺ６９６療法を用いて退院前及び退院後の治療開始を比較した。以下のことが示された。
・ 退院前及び退院後開始群で同程度の割合の患者が、一次及び二次エンドポイントを満たした。
・ ＡＥに起因する有害イベント及び中止の発生率は、入院及び来院開始群で類似していた。
・ 急性ＨＦ代償不全イベント後に安定化されたＨＦｒＥＦ患者の約半分は、１０週間以内に２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成した。
・ ＬＣＺ６９６の早期開始が実現可能であり、全体として耐容性が良好であった。
− ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦ患者及びＡＣＥｉ／ＡＲＢナイーブ患者をはじめとする広範囲にわたるＨＦｒＥＦ患者において、
− ＡＤＨＦエピソードの後間もない安定化ＨＦｒＥＦ患者は、
− ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ患者集団と比較したとき、いかなる新しいタイプの有害イベントも伴わず、且つ
− 他の疾患修飾ＨＦ療法の安全性プロファイルに適合した。

臨床試験ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ（ＮＣＴ０２５５４８９０）は、ＡＤＨＦで入院した後、ＨＦｒＥＦ（ＬＶＥＦ≦４０％）を有する血行動態的に安定な患者において、４週目及び８週目までベースラインからのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの時間平均比例変化に及ぼすＬＣＺ６９６対エナラプリルの入院開始の効果を評価するように設計された。以下のことが示された。
・ エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６による治療（ＡＤＨＦエピソード後の初期安定化後に開始された）は、耐容性が良好であり、第１週目までにすでに注目すべきＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の早期持続低下をもたらした。エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６は、死、ＨＦによる再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は８週間の試験期間にわたる心移植リスティングの臨床コンポジットの低減の増大をもたらし、エナラプリルと比較して、サクビトリル／バルサルタンを用いたときの相対及び絶対リスク低減は、それぞれ、４４．６％及び７．５％であった。
・ ＡＲＮｉ（すなわちＬＣＺ６９６）療法に対する既存の証拠の基礎は、高用量のガイドラインに従ったＨＦ投薬に耐容性があることがまだ知られていないｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦのＡＤＨＦで入院した患者又は従来のレニン−アンギオテンシン系阻害剤を摂取していない患者を含めて、これまで試験されていない集団に延長可能である（Ａｍｂｒｏｓｙ ＡＰ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１８；２０：９６３−７２）。
・ ＬＣＺ６９６は、先行臨床試験からのＡＲＮｉ療法の証拠が制限される黒人と認定された患者の患者集団において、エナラプリルよりも有効であった。また、この患者集団では、ＬＣＺ６９６を用いたときは血管浮腫が見られないが、エナラプリルを用いたときは血管浮腫が観測されることが示された。

両方の実験をまとめると、ＬＣＺ６９６は、広範にわたるＨＦｒＥＦ患者において入院診察及び来院診察の両方で、急性心不全エピソードの後間もなく安全に開始可能であることが示される。

２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の目標用量は、エナラプリル１０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．よりも優れた優位性を実証したＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験で調べられた用量である。２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の用量は、ＨＦに対する最大承認バルサルタン用量及びＨＦの治療のための国際ガイドラインで推奨された用量であるバルサルタン１６０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．と類似の暴露量のバルサルタン（ＡＵＣにより評価）を送達する。そのほか、この用量は、その最大ネプリライシン阻害の約９０％を送達することが、バイオマーカー解析（ＡＮＰ及びｃＧＭＰのレベルの増加）により示唆された（Ｇｕ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１０；５０：４０１−１４）。

目標用量への漸増の基準は、患者の臨床評価及び検査アセスメントに基づく耐容性（すなわち、低血圧、腎又は肝障害、及び高カリウム血症の発生率）に依拠するので、目標用量の達成は、治療に対する患者の耐容性の指標となる。たとえば、ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験で２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の目標用量に達する患者のパーセントが高ければ、ＬＣＺ６９６の早期開始が実現可能であり、全体的に耐容性が良好であることが証明される。

ＨＦｒＥＦにおけるＡＲＮｉに対する先行試験証拠は、確立された安定高用量のＡＣＥｉ／ＡＲＢを摂取した患者及び逐次単盲検ランイン期間に耐容性を示してランダム化前に最高用量のエナラプリル及びサクビトリル／バルサルタンの耐容性が実証された患者に限られていた。ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験では、これまで試験されなかった最低用量のサクビトリル／バルサルタン（２４／２６ｍｇ錠剤）を利用した。初回用量選択及びＳＢＰベースアルゴリズムに従ったさらなる用量漸増を用いて、ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦに登録された患者は、サクビトリル／バルサルタンのＳＢＰベース目標用量を安全に達成した。重要なこととして、サクビトリル／バルサルタンを用いて見られた好ましい効果は、ベースライン時のＳＢＰ、入院時のＡＣＥｉ／ＡＲＢ使用、ＨＦの先行診断、人種、症状出現からの時間に基づいて異ならなかった。

本発明との関連では、「１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン」という用語は、１：１のモル比の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の組合せを意味する。

一実施形態では、前記組合せは、バルサルタンとサクビトリルとを含み、且つ非共有結合又は共有結合を介して、任意選択的にリンカーを介してそれらを連結一体化した複合体又は化合物の形態で提供される。

一実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンは、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_３・ｘＨ_２Ｏ （Ｉ）
（式中、
Ａ_１は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
Ａ_２は、アニオン形のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋は、ナトリウムイオンであり、且つ
ｘは、０．５〜７である）
の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンは、式（Ｉ）（式中、ｘは０．５〜３．５である）の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンは、式（Ｉ）（式中、ｘは０．５〜２．５である）の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンは、式（Ｉ）（式中、ｘは２．５〜３．５である）の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はアモルファス形である。

その一実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンは、式（Ｉ）（式中、ｘは２．５である）の化合物の形態で提供される。

その一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶形である。

その一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物である。

その一実施形態では、化合物トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物は、結晶形で存在する。

本発明との関連では、「使用に供される医薬組成物」は、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを含む医薬組成物であり、この場合、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンは、以上の実施形態に定義される通りである。

サクビトリルとバルサルタンとを含有するＬＣＺ６９６などの医薬組成物及び化合物並びにそれらの使用は、たとえば、国際公開第２００３０５９３４５号パンフレット、国際公開第２００７０５６５４６号パンフレット、国際公開第２００９０６１７１３号パンフレット、国際公開第２０１２０２７２３７号パンフレット、国際公開第２０１４０２９８４８号パンフレット、国際公開第２０１５０３０７１１号パンフレット、国際公開第２０１５０２８９４１号パンフレット、国際公開第２０１６１８１２８４号パンフレット、国際公開第２０１６１９３８８３号パンフレット、国際公開第２０１７００６２５４号パンフレット、及び国際公開第２０１７０３７５７７号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）にすでに開示されている。

１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを含有する医薬組成物及び化合物並びにそれらの使用はまた、たとえば、中国特許出願公開第１０５０３７２８９Ａ号明細書、国際公開第２０１７０９６７７２号パンフレット、国際公開第２０１６０３７５５２号パンフレット、国際公開第２０１６０４９６６３号パンフレット、中国特許出願公開第１０５４６１６４７Ａ号明細書、国際公開第２０１６０５１３９３号パンフレット、中国特許出願公開第１０５５０３７６０Ａ号明細書、中国特許出願公開第１０５６６９５８１Ａ号明細書、国際公開第２０１６１２５１２３号パンフレット、中国特許出願公開第１０５９２９０３１Ａ号明細書、国際公開第２０１６１５１５２５号パンフレット、中国特許出願公開第１０６０３２３６１Ａ号明細書、国際公開第２０１６２０１２３８号パンフレット、中国特許出願公開第１０６３１６９７３Ａ号明細書、国際公開第２０１７０１２９１７号パンフレット、国際公開第２０１７００９７８４号パンフレット、国際公開第２０１７０３７５９１号パンフレット、国際公開第２０１７０３６４２０号パンフレット、国際公開第２０１７０３７５９６号パンフレット、国際公開第２０１７０４２７００号パンフレット、中国特許出願公開第１０６５１８７０９Ａ号明細書、国際公開第２０１７０８５５７３号パンフレット、ＩＮ０３８３５ＤＥ２０１５号明細書、国際公開第１７０９７０８５号パンフレット、ＩＮ０４３０４ＤＥ２０１５号明細書、中国特許出願公開第１０７０３３０９４Ａ号明細書、国際公開第２０１７１５４０１７号パンフレット、国際公開第２０１７１９１６１９号パンフレット、インド特許出願公開第２０１６４１０１０８９７Ａ号明細書、インド特許出願公開第２０１６４１０２２８７０Ａ号明細書、中国特許出願公開第１０７６７４０３８Ａ号明細書、台湾特許出願公開第２０１８０６９３６Ａ号明細書、国際公開第２０１８０６９８３３号パンフレット、国際公開第２０１８０６９９３７号パンフレット、及び国際公開第２０１８０７８５９２号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）にすでに開示されている。

（ｉ）バルサルタン又は（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝−バリン）又はその薬学的に許容可能な塩は、供給業者から購入可能であるか、又は米国特許第５，３９９，５７８号明細書及び欧州特許第０４４３９８３号明細書（その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような公知の方法に従って調製可能である。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形態では、その遊離酸形、さらにはいずれかの好適な塩形で使用可能である。状況に依存して、カルボン酸基のエステル又は他の誘導体、さらにはテトラゾール基の塩及び誘導体も利用しうる。

（ｉｉ）サクビトリル又はＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル又はその薬学的に許容可能な塩、さらには（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸は、米国特許第５，２１７，９９６号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような公知の方法により調製可能である。

対応する活性成分又はその薬学的に許容可能な塩もまた、水和物形で使用しうるか、又は結晶化に使用された他の溶媒を含みうる。

好ましくは、化合物サクビトリル又はその塩、バルサルタン又はその塩、式（Ｉ）の化合物、とくにＬＣＺ６９６は、実質的に純粋であるか、又は実質的に純粋形である。本明細書で用いられる場合、「実質的に純粋な」とは、少なくとも約９０％の純度、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％の純度を意味する。

また、これらの化合物は、固形又は固形形又は固形状態であることが有利である。固形、固形形、又は固形状態は、結晶性、部分結晶性、アモルファス、又はポリアモルファス、好ましくは結晶形でありうる。

医薬組成物は、それ自体公知の方法で調製可能であり、且つ人間を含めて哺乳動物（温血動物）への経口投与又は直腸投与などの経腸投与及び非経口投与に好適なものであり、治療有効量の薬理活性化合物を単独で又は１種以上の薬学的に許容可能な担体、とりわけ経腸適用又は非経口適用に好適なものとの組合せで含む。

医薬組成物は、たとえば約０．１％〜約１００％、たとえば８０％又は９０％又は約１％〜約６０％の活性成分を含有する。いずれの場合も本明細書で用いられる「約」又は「おおよそ」という用語は、所与の値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。

経腸投与又は非経口投与に供される医薬組成物は、たとえば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、棒剤、サシェ剤、顆粒剤、シロップ剤、水性若しくは油性サスペンジョン剤、又は坐剤、さらにアンプル剤などのユニット製剤の形態である。これらは、それ自体公知の方法で、たとえば、従来の混合、顆粒化、糖コーティング、溶解、又は凍結乾燥プロセスを利用して調製される。そのため、経口使用に供される医薬組成物は、活性成分と固形担体とを組み合わせることにより、所望により、得られた混合物を顆粒化することにより、所望又は所要により、好適な賦形剤の添加後、錠剤又は糖衣錠コアを与えるように混合物又は顆粒を処理することにより、得ることが可能である。

錠剤は、充填剤、たとえばリン酸カルシウム、崩壊剤、たとえばメイズデンプン、滑沢剤、たとえばマグネシウムステアレート、結合剤、たとえばマイクロ結晶性セルロース又はポリビニルピロリドン、及び公知の方法により混合物の打錠を可能にする当技術分野で公知の他の任意選択的成分を併用して、活性化合物から形成しうる。同様に、カプセル剤、たとえば、追加の賦形剤を併用して又は併用せずに活性化合物を含有するハード又はソフトゼラチンカプセル剤は、公知の方法により調製しうる。カプセル剤の内容物は、活性化合物の持続放出を与えるように公知の方法を用いて製剤化しうる。

経口投与に供される他の製剤としては、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの非毒性懸濁化剤の存在下で水性媒体に活性化合物を含有する水性サスペンジョン剤、及びラッカセイ油などの好適な植物油中に活性化合物を含有する油性サスペンジョン剤が挙げられる。

医薬組成物は、追加の賦形剤を併用して又は併用せずに顆粒剤として製剤化された活性化合物を含む。顆粒剤は、患者が直接摂取しうるか、又は摂取前に好適な液状担体（たとえば水）に添加しうる。顆粒剤は、液体媒体中への分散を促進するために、酸と炭酸塩又は重炭酸塩とから形成された発泡性ペアなどの崩壊剤を含有しうる。

組成物中の活性成分の投与量は、治療される病態の性質及び重症度並びに組成物中の特定の１種又は複数種の活性成分及びその投与経路により変化するであろう。また、個々の患者の年齢、体重、及び反応によっても変化するであろう。

一実施形態では、医薬組成物で一体化された治療剤サクビトリル及びバルサルタンの組合せ単位用量は、約１〜約１０００ｍｇの範囲内、たとえば４０ｍｇ〜４００ｍｇ（たとえば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）であろう。代替的に、たとえば、サクビトリル及びバルサルタンの組合せ単位用量が０．５〜１００ｍｇ、０．５〜５０ｍｇ、又は０．５〜２０ｍｇであるより低用量の医薬組成物を調製しうる。実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物の形態で提示される場合、たとえば１００ｍｇ ＬＣＺ６９６の単位用量は、１００ｍｇの２種の作用剤サクビトリル及びバルサルタン（すなわち４９ｍｇサクビトリル及び５１ｍｇバルサルタン）を送達し、１１３．１ｍｇのトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物に達する。それに対応して、それぞれ、５０ｍｇ ＬＣＺ６９６の単位用量は、５６．６ｍｇを必要とし、２００ｍｇ ＬＣＺ６９６の単位用量は、２２６．２ｍｇを必要とし、４００ｍｇ ＬＣＺ６９６の単位用量は、４５２．４ｍｇのトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物を必要とする。

本発明に使用される医薬組成物は、即時放出構成で１日何回か、すなわち１日１回（ｑ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回、４回など、又は長期放出若しくは持続放出構成として、より少ない頻度で投与可能である。好ましくは、医薬組成物は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。対応する用量は、たとえば、朝、昼、又は晩に摂取しうる。

本発明の一実施形態では、医薬組成物は、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの組合せを約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、とくに約４００ｍｇまで又は約２００ｍｇまでの１日全体用量で送達するように投与される。

その一実施形態では、医薬組成物は、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの組合せを５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）送達するように投与される。言い換えると、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの組合せは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの個別用量で、それぞれ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの合計１日用量で１日２回患者に投与される。

その一実施形態では、
ａ）１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇ用量は、２４ｍｇサクビトリル及び２６ｍｇバルサルタンに相当し、
ｂ）１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの１００ｍｇ用量は、４９ｍｇサクビトリル及び５１ｍｇバルサルタンに相当し、且つ
ｃ）１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの２００ｍｇ用量は、９７ｍｇサクビトリル及び１０３ｍｇバルサルタンに相当する。

医薬組成物の特定実施形態では、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの組合せは、化合物トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物の形態で送達され、この場合、
ａ）１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇ用量は、約５６．６ｍｇトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物に相当し、
ｂ）１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの１００ｍｇ用量は、約１１３．１ｍｇトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物に相当し、且つ
ｃ）１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの２００ｍｇ用量は、約２２６．２ｍｇトリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物に相当する。

それゆえ、本発明は以下の実施形態に関する。

治療方法の実施形態
実施形態１：
患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンを投与することを含み、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなく治療が開始され、間もなくという用語が、急性心不全治療の終了後の医学的安定化から開始して急性代償不全心不全エピソードの後１４日間まで（１４日目を含む）の期間を意味する、方法。

実施形態２：
急性代償不全心不全エピソードが原因で患者がまだ入院している間に治療が開始される、実施形態１に記載の方法。

実施形態３：
急性代償不全心不全エピソードの後２週間以内に治療が開始される、実施形態１又は２に記載の方法。

実施形態４：
急性代償不全心不全エピソードの後１０日以内に治療が開始される、実施形態１又は２に記載の方法。

実施形態５：
患者が血行動態的に安定である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６：
血行動態的に安定な患者が、次の（ｉ）治療開始前の６時間の間の収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇ、（ｉｉ）治療開始前の６時間の間のＩＶ利尿剤の増加もＩＶ血管拡張剤の使用もなし、又は（ｉｉｉ）治療開始前の２４時間の間に投与されたＩＶ変力剤なし、の少なくとも１つにより特徴付けられる、実施形態５に記載の方法。

実施形態７：
血行動態的に安定な患者が、（ｉ）治療開始前の６時間の間の収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇ、（ｉｉ）治療開始前の６時間の間のＩＶ利尿剤の増加もＩＶ血管拡張剤の使用もなし、及び（ｉｉｉ）治療開始前の２４時間の間に投与されたＩＶ変力剤なし、により特徴付けられる、実施形態６に記載の方法。

実施形態８：
患者が、以下の特性
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの心不全、
ｉｉ）血漿ＢＮＰ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは血漿ＢＮＰ≧４５０ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧１６００ｐｇ／ｍＬ、又は
ｉｉｉ）≦４０％の低下した左室駆出率（ＬＶＥＦ）、
の少なくとも１つに基づいて駆出率が低下した心不全に罹患している、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９：
患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される駆出率が低下した心不全に罹患しており、且つ患者が、≦４０％の低下した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、実施形態８に記載の方法。

実施形態１０：
患者が、実施形態１に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１：
患者が、実施形態１に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されていないｄｅ ｎｏｖｏ患者である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２：
患者が、実施形態１に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前の少なくとも４週間にわたりＡＣＥＩ又はＡＲＢ又はその両方のいずれも摂取していない、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３：
患者が、実施形態１に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前にＡＣＥＩ又はＡＲＢ又はその両方のいずれも摂取していないＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４：
患者が、２００ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５：
患者が、１００ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６：
患者が、５０ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７：
約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態１４〜１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８：
約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態１４又は１５に記載の方法。

実施形態１９：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前にＡＣＥＩもＡＲＢも摂取していない患者に使用される、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２０：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前に低用量のＡＣＥＩ又はＡＲＢを摂取している患者に使用される、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２１：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前に中等度の肝障害（チャイルド・ピューグレードＢ分類）又は正常範囲の上限の２倍超のＡＳＴ／ＡＬＴ値を有する患者に使用される、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２２：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前に中等度の腎障害（ｅＧＦＲ ３０〜６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）を有する患者に使用される、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２３：
約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの１００ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態１４に記載の方法。

実施形態２４：
漸増期間が約２〜約８週間である、実施形態１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２５：
漸増期間が約２〜約６週間である、実施形態２４に記載の方法。

実施形態２６：
漸増期間が約２〜約４週間である、実施形態２５に記載の方法。

実施形態２７：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の１：１のモル比の組合せを意味する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２８：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_３・ｘＨ_２Ｏ （Ｉ）
（式中、
Ａ_１は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
Ａ_２は、アニオン形のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋は、ナトリウムイオンであり、且つ
ｘは、０．５〜７である）
の化合物の形態で提供される、実施形態２７に記載の方法。

実施形態２９：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）（式中、ｘは０．５〜３．５である）の化合物の形態で提供される、実施形態２７又は２８に記載の方法。

実施形態３０：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）（式中、ｘは２．５である）の化合物の形態で提供される、実施形態２７〜２９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３１：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物である式（Ｉ）の化合物の形態で提供される、実施形態２７〜３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３２：
患者が、安定用量のβブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、及び／又は利尿剤による基礎治療を受ける、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３３：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントを低減することが示されている、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３４：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、治療有効量のＡＣＥ阻害剤を含む医薬よりも有効であり、好ましくはＡＣＥ阻害剤がエナラプリルである、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３５：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％有効である、実施形態３４に記載の方法。

実施形態３６：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、実施形態３４に記載の方法。

実施形態３７：
エナラプリルと比較される１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの相対リスク低減率が少なくとも４０％であるとして統計的優位性が表される、実施形態３６に記載の方法。

実施形態３８：
エナラプリルと比較される１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの絶対リスク低減率が少なくとも５％、好ましくは少なくとも７％であるとして統計的優位性が表される、実施形態３６に記載の方法。

使用の実施形態のサクビトリル及びバルサルタン
実施形態１ｂ：
患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法における使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンであって、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなく治療が開始されることを含み、間もなくという用語が、急性心不全治療の終了後の医学的安定化から開始して急性代償不全心不全エピソードの後１４日間まで（１４日目を含む）の期間を意味する、サクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２ｂ：
急性代償不全心不全エピソードが原因で患者がまだ入院している間に治療が開始される、実施形態１ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３ｂ：
急性代償不全心不全エピソードの後２週間以内に治療が開始される、実施形態１ｂ又は２ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態４ｂ：
急性代償不全心不全エピソードの後１０日以内に治療が開始される、実施形態１ｂ又は２ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態５ｂ：
患者が血行動態的に安定である、実施形態１ｂ〜４ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態６ｂ：
血行動態的に安定な患者が、次の（ｉ）治療開始前の６時間の間の収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇ、（ｉｉ）治療開始前の６時間の間のＩＶ利尿剤の増加もＩＶ血管拡張剤の使用もなし、又は（ｉｉｉ）治療開始前の２４時間の間に投与されたＩＶ変力剤なし、の少なくとも１つにより特徴付けられる、実施形態５ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態７ｂ：
血行動態的に安定な患者が、（ｉ）治療開始前の６時間の間の収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇ、（ｉｉ）治療開始前の６時間の間のＩＶ利尿剤の増加もＩＶ血管拡張剤の使用もなし、及び（ｉｉｉ）治療開始前の２４時間の間に投与されたＩＶ変力剤なし、により特徴付けられる、実施形態６ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態８ｂ：
患者が、以下の特性
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの心不全、
ｉｉ）血漿ＢＮＰ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは血漿ＢＮＰ≧４５０ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧１６００ｐｇ／ｍＬ、又は
ｉｉｉ）≦４０％の低下した左室駆出率（ＬＶＥＦ）、
の少なくとも１つに基づいて駆出率が低下した心不全に罹患している、実施形態１ｂ〜７ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態９ｂ：
患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される駆出率が低下した心不全に罹患しており、且つ≦４０％の低下した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、実施形態８ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１０ｂ：
患者が、実施形態１ｂに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されている、実施形態１ｂ〜９ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１１ｂ：
患者が、実施形態１ｂに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されていないｄｅ ｎｏｖｏ患者である、実施形態１ｂ〜９ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１２ｂ：
患者が、実施形態１ｂに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前の少なくとも４週間にわたりＡＣＥＩ又はＡＲＢ又はその両方のいずれも摂取していない、実施形態１ｂ〜１１ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１３ｂ：
患者が、実施形態１ｂに述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前にＡＣＥＩ又はＡＲＢ又はその両方のいずれも摂取していないＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者である、実施形態１ｂ〜１１ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１４ｂ：
患者が、２００ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、実施形態１ｂ〜１３ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１５ｂ：
患者が、１００ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、実施形態１ｂ〜１３ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１６ｂ：
患者が、５０ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、実施形態１ｂ〜１３ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１７ｂ：
約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態１４ｂ〜１６ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１８ｂ：
約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態１４ｂ又は１５ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態１９ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前にＡＣＥＩもＡＲＢも摂取していない患者に使用される、実施形態１８ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２０ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前に低用量のＡＣＥＩ又はＡＲＢを摂取している患者に使用される、実施形態１８ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２１ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前に中等度の肝障害（チャイルド・ピューグレードＢ分類）又は正常範囲の上限の２倍超のＡＳＴ／ＡＬＴ値を有する患者に使用される、実施形態１８ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２２ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの５０ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．が、治療開始前に中等度の腎障害（ｅＧＦＲ ３０〜６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）を有する患者に使用される、実施形態１８ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２３ｂ：
約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの１００ｍｇの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から目標用量に増加させる漸増後に目標用量に達する、実施形態１４ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２４ｂ：
漸増期間が約２〜約８週間である、実施形態１７ｂ〜２３ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２５ｂ：
漸増期間が約２〜約６週間である、実施形態２４ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２６ｂ：
漸増期間が約２〜約４週間である、実施形態２５ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２７ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
の１：１のモル比の組合せを意味する、実施形態１ｂ〜２６ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２８ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_３・ｘＨ_２Ｏ （Ｉ）
（式中、
Ａ_１は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
Ａ_２は、アニオン形のサクビトリルであり、
Ｎａ^＋は、ナトリウムイオンであり、且つ
ｘは、０．５〜７である）
の化合物の形態で提供される、実施形態２７ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態２９ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）（式中、ｘは０．５〜３．５である）の化合物の形態で提供される、実施形態２７ｂ又は２８ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３０ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）（式中、ｘは２．５である）の化合物の形態で提供される、実施形態２７ｂ〜２９ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３１ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物である式（Ｉ）の化合物の形態で提供される、実施形態２７ｂ〜３０ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３２ｂ：
患者が、安定用量のβブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、及び／又は利尿剤による基礎治療を受ける、実施形態１ｂ〜３１ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３３ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントを低減することが示されている、実施形態１ｂ〜３１ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３４ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、治療有効量のＡＣＥ阻害剤を含む医薬よりも有効であり、好ましくはＡＣＥ阻害剤がエナラプリルである、実施形態１ｂ〜３３ｂのいずれか１つに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３５ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％有効である、実施形態３４ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３６ｂ：
１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床コンポジットエンドポイントの低減において、治療有効量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、実施形態３４ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３７ｂ：
エナラプリルと比較される１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの相対リスク低減率が少なくとも４０％であるとして統計的優位性が表される、実施形態３６ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

実施形態３８ｂ：
エナラプリルと比較される１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの絶対リスク低減率が少なくとも５％、好ましくは少なくとも７％であるとして統計的優位性が表される、実施形態３６ｂに記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

本発明に係る治療の方法又は治療における使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンに関する以上に述べた列挙された実施形態はすべて、
− 本発明に係る治療のための医薬の製造における、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの使用、
− 本発明に係る治療のための、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの使用、
− 本発明に係る治療における使用のための、１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンと１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物、
に等しく適用可能である。

試験薬剤ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６は、超分子複合体トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、国際公開第２００７０５６５４６号パンフレット及び国際公開第２００９０６１７１３号パンフレット（その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる）にすでに開示されている。

実施例１ ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験
試験設計
ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ（ＮＣＴ０２６６１２１７）は、新たにＨＦと診断された患者を含めて、ＨＦｒＥＦ、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ〜ＩＶ、左室駆出率（ＬＶＥＦ）≦４０％を有する患者において、ＡＤＨＦのエピソード後の血行動態安定化に続いて、退院前及び退院後（１〜１４日間）のＬＣＺ６９６の開始を比較するランダム化パラレルオープンラベル試験である（Ｐａｓｃｕａｌ Ｆｉｇａｌ Ｄ，ｅｔ ａｌ．ＥＳＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１８；５（２）：３２７−３６８）。

試験設計は、３つのエポック（相）：スクリーニングエポック、ランダム化後の１０週間として定義される治療エポック、及び１６週間のフォローアップエポックを含む。患者は、入院前の治療ステータスに基づいて３つの群：（ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）を摂取している、（ｂ）アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）を摂取している、又は（ｃ）ＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者に層別化された。患者は、退院前又は退院後のどちらかでＬＣＺ６９６治療の開始に関して各層内で１：１にランダム化された（図１参照）。

試験集団
試験集団は、ＣＨＦ ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ及び駆出率の低下（ＬＶＥＦ≦４０％）と診断された心不全の急性代償不全のエピソードで入院した患者からなる。患者は、初回出現（ｄｅ ｎｏｖｏ）の急性代償不全又は（慢性）ＨＦの前歴のある患者の悪化が原因のＨＦの急性代償不全のどちらかを有しうる。

選択基準：
１． 急性代償不全ＨＦエピソード（ＡＤＨＦ）一次診断として）並びに一貫性のある徴候及び症状が原因で入院した患者。
２． ＨＦニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩ〜ＩＶ及び駆出率の低下の診断：スクリーニング時の左室駆出率≦４０％。
３． 患者は、ＡＤＨＦの出現時からランダム化までいずれのＩＶ血管拡張剤（硝酸塩を除く）及び／又はいずれのＩＶ変力療法も施されなかった。
４． ランダム化に至る少なくとも２４ｈにわたり安定化されて（病院内にいる間）以下のように定義される。
・ ＩＣＦにサインする前の過去の２４ｈ以内はＩＶ利尿剤の必要なし
・ ランダム化前の少なくとも６ｈにわたる収縮期血圧（ＳＢＰ）≧１１０ｍｍＨｇ。
５． 以下の基準の１つを満たす。
・ スクリーニング時にＡＣＥＩもＡＲＢもなんら摂取していない患者
・ ＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者及びスクリーニング前の少なくとも４週間にわたりＡＣＥＩもＡＲＢも摂取していない患者。

主要な除外基準：
１． サクビトリル、バルサルタン、又はいずれかのＡＲＢ、ＮＥＰ阻害剤、又はＬＣＺ６９６賦形剤のいずれかに対する過敏症の病歴。
２． 症候性低血圧症及び／又はランダム化前のＳＢＰ＜１１０ｍｍＨｇ又はＳＢＰ＞１８０ｍｍＨｇ。
３． スクリーニング時にエンドステージ腎疾患又はランダム化時に腎疾患における食事の簡易修正（ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＤＲＤ）式により測定したときの推定ＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２。
４． ランダム化時の血清カリウム＞５．４ｍｍｏｌ／Ｌ。
５． 患者が代償不全ＨＦの治療を受けていない今回の入院。
６． 遺伝性若しくは特発性血管浮腫又は以前のＡＣＥ阻害剤若しくはＡＲＢ療法に関連する血管浮腫の既往歴。
７． 重篤な肝障害、胆汁性肝硬変、及び胆汁鬱滞。

ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験と比較してＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験に登録された患者の主要な適格性基準を表１に示す。

デモグラフィックス及びベースライン特性及びベースライン治療
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験と比較してＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験の主要なベースライン特性及び病歴を表２に示す。

ベースライン時、平均年齢は６７歳であり、患者の７５％は男性であった。平均ＬＶＥＦは２９％であり、患者の６４％及び３４％は、それぞれ、ＮＹＨＡクラスＩＩ及びＩＩＩであった。全体で、２８６名（２９％）の患者は初発（ｄｅ ｎｏｖｏ）ＨＦｒＥＦを有し、２４２名（２４％）の患者はＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブであった。ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験の追加のベースライン特性は、２０１８年８月２８日にＭｕｎｉｃｈでのＥＳＣ会議でポスター（Ｐ６５３１）として提示されるであろう。

ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験と比較して、ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験に登録された患者は、年齢が高く、より低いｅＧＦＲを有するＮＹＨＡクラスＩＩＩに女性が多い可能性があり、且つ高血圧、心房細動、及び糖尿病を有する者が多い可能性があった。

ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験と比較して、ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験に登録されたより少数の患者が、既知の虚血性病因のＨＦを有していた。

ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験の患者とＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験の患者とのベースライン特性の比較により、ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮでは２つのすでに行われた試験よりも重篤なＨＦｒＥＦ集団が採用されたことが示される。ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ患者集団は、より年齢が高く、より重篤なＨＦ症状及びより多くの併存症を有していた。

ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験では、すべての患者が安定ＡＣＥＩ／ＡＲＢを摂取していたＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ及び３３名（６．６％）の患者がＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブであったＴＩＴＲＡＴＩＯＮとは対照的に、２４２名（２４％）の患者がＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブであった。登録前にβブロッカー、ＭＲＡ、及び利尿剤を用いている患者の割合は、ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験では、ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験及びＴＩＴＲＡＴＩＯＮ試験と比較して低かった（図２参照）。

ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ試験集団は、初発（ｄｅ ｎｏｖｏ）ＨＦｒＥＦ患者及びＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者を含めて、日々の臨床診療の集団に類似して、安定化され退院間近のＡＤＨＦイベントが原因で入院した広範にわたるＨＦｒＥＦ患者を呈する。

目標用量
ＬＣＺ６９６の推奨開始用量は、１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．であった。

以下の患者に対して、５０ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の開始用量が考慮された。
（１）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＲＢ）を現在摂取していない患者、
（２）低用量のこれら作用剤をこれまで摂取している患者、
（３）中等度の肝障害（チャイルド・ピューグレードＢ分類）又は正常範囲の上限の２倍超のＡＳＴ／ＡＬＴ値を有する患者、
（４）中等度の腎障害（ｅＧＦＲ ３０〜６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２）を有する患者。

ＬＣＺ６９６の用量は、患者の耐容性に応じて２００ｍｇ １日２回の目標用量を達成するように２〜４週間ごとに２倍にした。

目標用量への漸増の基準は、臨床評価及び検査アセスメントに基づいて耐容性（すなわち、低血圧、腎又は肝障害、及び高カリウム血症の発生率）を考慮した。耐容性の問題を抱えている患者の場合、（ａ）併用医薬の調整、又は（ｂ）一時漸減、又は（ｃ）ＬＣＺ６９６の一時又は永久中止を考慮した。

一次エンドポイント
一次エンドポイントは、ランダム化後１０週間で２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する患者の割合である。

二次エンドポイント
二次エンドポイントは、ランダム化後１０週目まで少なくとも２週間にわたり維持されるさまざまな用量のＬＣＺ６９６（２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、いずれかの用量）の耐容性、さらには有害イベント（ＡＥ）に起因する永久ＬＣＺ６９６中止の発生率を評価する。

参照
試験設計及び手順は、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの試験番号ＮＣＴ０２６６１２１７（本願をもって参照により組み込まれる）の下に見いだしうる。

結果
試験集団
２０１６年２月〜２０１７年１２月の間、合計１１２４名の患者がスクリーニングされ、１００２名の患者がランダム化された。ランダム化前に１３名の患者が中止され、そのうち１名はスクリーニング期間中に死亡した。合計１１１名の患者は、スクリーニング基準を満たさなかった。そのため、５００名の患者を退院前開始及び５０２名を退院後開始にランダム化した。これらのうち、退院前群の４９３名（９９％）の患者及び退院後群の４８９名（９７％）の患者は、試験投薬を受けた。

入院から試験薬剤の初回投与までのメジアン期間は、退院前群では７日間及び退院後群では１０日間であった。ランダム化から初回投与までのメジアン期間は、退院前群及び退院後群で、それぞれ、０日間［四分位間範囲（ＩＱＲ）０〜１日間］及び３日間（ＩＱＲ ２〜６日間）であった。退院から初回投与までのメジアン期間は、退院前群では−１日間（ＩＱＲ −２〜−１日間）、及び退院後群では１日間（ＩＱＲ １〜４日間）であった。

患者は急性イベント後に安定化されると予想されたので、ランダム化時の患者の２／３（６４％）はＮＹＨＡクラスＩＩであり、且つ３４％はＮＹＨＡクラスＩＩＩであったことが、ベースライン特性（以上の表２）から示される。患者の２９パーセントは、新たに（ｄｅ ｎｏｖｏ）ＨＦ（ｎ＝２８６）と診断され、患者の２４％（ｎ＝２４１）は、ＡＤＨＦイベント前にＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブであり（層割当てによる）、且つ４９％（ｎ＝４８５）は、以前にＨＦのため入院した。

サクビトリル／バルサルタンの初期開始用量
退院前群の４３６名（８８．４％）の患者及び退院後群の４１３名（８４．５％）の患者で、より低い２４／２６ｍｇ ｂｉｄの開始用量を調査員により選択した。残りの患者で、４９／５１ｍｇ ｂｉｄのより高い開始用量を使用した。

一次及び二次エンドポイント
一次及び二次エンドポイントを満たした患者の割合は、退院前及び退院後開始群で同程度であった（図３参照）。

ランダム化の１０週間後、退院前アームの患者の４５．０％及び退院後アームの患者の５０．４％は、２００ｍｇ １日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）ＬＣＺ６９６の目標用量を達成した（相対リスク比［ＲＲＲ］０．８９３、９５％ ＣＩ ０．７８３〜１．０１９、ｐ＝０．０９２）。

退院前（６２．５％）及び退院後（６８％）にＬＣＺ６９６を開始した患者の約２／３は、ランダム化後１０週目まで少なくとも２週間にわたり１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．のどちらかを達成且つ維持した（ＲＲＲ ０．９１９、９５％ ＣＩ ０．８３９〜１．００８、ｐ＝０．０７１）。患者の８６％超は、両群でランダム化後１０週目まで少なくとも２週間にわたりＬＣＺ６９６のいずれかの用量を達成且つ維持した（退院前開始では８６．４％及び退院後開始では８８．８％）（ＲＲＲ ０．９７３、９５％ ＣＩ ０．９２９〜１．０２０、ｐ＝０．２６２）。

ＡＥに起因する試験薬剤の永久中止率は低く、退院前開始の患者間では４．５％及び退院後開始の患者間では３．５％であった（ＲＲＲ １．２８７、９５％ ＣＩ ０．６９２〜２．３９５、ｐ＝０．４２４）。

ナイーブであった層と比較して、ＡＣＥＩ層又はＡＲＢ層との間で一次エンドポイントを満たした患者の割合に有意差は存在しなかった（相対ＲＲ １．０１、９５％ ＣＩ ０．８８〜１．１６）。二次エンドポイントの解析により、両層でサクビトリル／バルサルタンの同程度の耐容性が確認された。

漸増成功の予測因子
１０週間の治療の終了時にＬＣＺ６９６ ２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の目標用量への漸増の成功のベースライン予測因子を同定するために、多変量ロジスティック回帰モデルを開発した。目標用量を達成する可能性の高いものを同定するために、９５％信頼区間と共にオッズ比を求めた（図５参照）。解析では、１０週間以内の目標用量達成の有意な（Ｐ＜０．０５）予測因子は、年齢＜６５歳、ベースライン時のＳＢＰ≧１２０ｍｍＨｇ、高血圧の病歴、ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦ、ベースライン時の心房細動なし、ランダム化時の推定糸球体濾過量≧６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、及び４９／５１ｍｇ ｂｉｄのサクビトリル／バルサルタン開始用量であった。サクビトリル／バルサルタンの退院前又は退院後開始への割当ては有意ではなく（ＯＲ １．２１、９５％ ＣＩ ０．９３〜１．５９）、ＡＣＥＩ又はＡＲＢの先行使用も漸増成功の有意な予測因子ではなかった（ＯＲ １．０４、９５％ ＣＩ ０．７５〜１．４５）（図５）。

安全性
１０週間の期間中のＡＥ率、重篤ＡＥ（ＳＡＥ）率、一時及び永久治療中止率は、退院前及び退院後開始群で同程度であった（表３参照）。

退院前群対退院後群の患者で最も頻繁に報告されたＡＥは、それぞれ、高カリウム血症（１１．１％対１１．３％）、低血圧（１２．３％対９．１％）、心不全（６．８％対８．５％）、及び眩暈（５．６％対４．２％）であった（表４参照）。

ＳＡＥは、退院前群対退院後群の患者で、それぞれ、１８．９％対１７．７％で報告された（表３）。

報告されたＳＡＥのうち、心不全は最も一般的であった（退院前群対退院後群の患者のそれぞれ７．０％対７．７％）（表５）。

急性腎傷害ＳＡＥの類似の頻度（退院前群対退院後群の患者のそれぞれ１．２％対１．４％）（表５）。

低血圧及び高カリウム血症のＳＡＥは、両治療群の患者の＜１％で報告された（表５）。

死亡率は、両治療アームで低かった。１３名の患者（２．６％）は、退院前アームで死亡し、１０名の患者（２．０％）は、退院後アームで死亡した（ｐ＝０．６７４０）（表３）。死亡例は、調査員により試験治療に帰属されなかった。

永久治療中止をもたらす最も一般的なＡＥは、心不全及び高カリウム血症であった（図４参照）。

サブ群解析
Ａ． 駆出率が低下した心不全と新たに診断された患者（ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦｒＥＦ）。
ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ（ＮＣＴ０２６６１２１７）では、２８６名の患者（２８．８％）は、ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦｒＥＦであり、且つ７０５名（７１．０％）は、ＨＦｒＥＦの以前の診断を有していた。ベースライン時には、ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦ患者は、より若く、より低い収縮期血圧、より高い脈拍数、より高頻度の非虚血性ＨＦ、より低い血清クレアチニン、より高いｅ−ＧＦＲ、より低い高感度トロポニンＴレベル、及び通常のＨＦ併存症のより低い存在を有していた。重要なこととして、先行ＨＦ診断を有する被験者と比較して、より多くのｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦ患者が目標用量を達成し（５６．０％対４４．８％、ＲＲＲ １．３０、９５％ ＣＩ １．１２、１．５２、Ｐ＜０．００１）、９０％は、１０週目にいずれかのサクビトリル−バルサルタン用量を達成且つ維持可能であった（図６）。ＡＥの全発生率は群間で同程度であり、重篤ＡＥ、ＡＥに起因するサクビトリル−バルサルタンの一時及び永久中止は、ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦｒＥＦ患者でより少なかった（表６）。

Ｂ． アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）又はアンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）にナイーブな患者。
ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮでは、３２６名の患者（３２．９％）はＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブであり、且つ６６５名（６７．１％）はそうではなかった。ベースライン時には、ＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者は、より低い収縮期血圧、血清クレアチニン、及び通常のＨＦ併存症の存在を有していたが、より高い脈拍数及びより高頻度の非虚血性ＨＦ病因を有していた。先行ＡＣＥＩ／ＡＲＢ使用を有する被験者と比較して、類似の割合のＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者が目標用量を達成し（４８．３％対４７．９％、ＲＲＲ １．００８、９５％ ＣＩ ０．８７８、１．１５６）、両群の被験者の８８％は、１０週目にいずれかのサクビトリル−バルサルタン用量を維持した（図７）。ＡＥ、重篤ＡＥ、及びＡＥに起因するサクビトリル−バルサルタンの永久中止の全発生率は、群間で同程度であった（表７）。

結論：
ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮでは、急性ＨＦ代償不全イベントの後に安定化されたＨＦｒＥＦ患者の約半分は、１０週間以内に２００ｍｇ ＬＣＺ６９６ ｂ．ｉ．ｄ．の推奨目標用量を達成した。

有害イベント及び有害イベントに起因するＬＣＺ６９６の中止の発生率は、退院前群対退院後群で類似していた。

より少ない併存症、より高い収縮期血圧、又は新たに診断されたＨＦを有する患者は、１０週間以内の目標用量へのＬＣＺ６９６の漸増に耐容性を有する可能性が高い。

入院中又は退院後間もない広範にわたるＨＦｒＥＦ患者においてＬＣＺ６９６の開始が実現可能で、全体的に耐容性が良好であった。

ｄｅ ｎｏｖｏ ＨＦｒＥＦを有する患者は、サクビトリル−バルサルタンで安全に開始可能であり、ＨＦｒＥＦの以前の診断を有する患者と比較して１０週目までに目標用量を達成しＳ／Ｖ治療を維持する可能性が高い。

ＡＣＥＩ／ＡＲＢにナイーブであるＡＤＨＦイベント後に安定化されたＨＦｒＥＦ患者は、ＡＣＥＩ／ＡＲＢで以前に治療された患者に類似して、安全に開始、漸増、及びＳ／Ｖ維持を行うことが可能である。

実施例２． ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験
試験設計
ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ（ＮＣＴ０２５５４８９０）は、急性ＨＦｒＥＦで入院した患者においてＬＣＺ６９６の効能、安全性、及び耐容性を評価するために設計されたプロスペクティブ多中心二重盲検ランダム化実対照試験である。

Ｎ末端プロｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）≧１６００ｐｇ／ｍＬ又はＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬのどちらかを有するＥＦ≦４０％の年齢≧１８歳の同意成人が含まれていた。試験の原理及び設計は、Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ ＥＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１８；１９８：１４５−５１（本願をもって参照により組み込まれる）に記載されている。

試験集団
初回出現から２４時間以降且つ１０日間までの患者が参加適格であり、入院開始で８週間にわたり９７／１０３ｍｇ １日２回まで漸増されるＬＣＺ６９６対１０ｍｇ １日２回まで漸増されるエナラプリルに１：１でランダムに割り当てられた。開始用量及びすべての後続用量は、収縮期血圧（ＳＢＰ）アルゴリズムに基づいて最高耐容用量を最適化するように選択された。

選択基準：
・ 書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を有する年齢≧１８歳の患者。
・ 流体オーバーロードの症状及び徴候を含むＨＦの一次診断で現在入院している。
・ 安定ステータスの以下の定義を満たす限り、出現の２４時間以降且つ出現後１０日間までの適格患者が、まだ入院している間にランダム化される。
− ランダム化前の先行する６時間にわたりＳＢＰ≧１００ｍｍＨｇ、症候性低血圧症なし
− ランダム化前の最後の６時間以内にｉ．ｖ．利尿用量の増加（増強）なし
− ランダム化前の２４時間にわたりｉ．ｖ．変力薬剤なし
− ランダム化前の最後の６時間以内に硝酸塩を含むｉ．ｖ．血管拡張剤なし
・ エコーカルジオグラフィー、マルチゲート収集スキャン（ＭＵＧＡ）、ＣＴスキャニング、ＭＲＩ、又は心室アンギオグラフィーを用いた過去６ｍ以内の左室ＥＦ≦４０％（今回の入院を含む）。ただし、後続試験で＞４０％のＥＦが実証されないものとする。
・ 今回の入院時の上昇ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧１６００ｐｇ／ｍＬ又はＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ。

主要な除外基準：
・ ＬＣＺ６９６錠剤を現在摂取しているか又は過去３０日間以内にいずれか使用。
・ 治験剤又は治験デバイスを含むいずれかの他の臨床試験に登録。
・ 過敏症、既知若しくは推定の禁忌、又はＡＣＥＩ、ＡＲＢ、若しくはサクビトリル（ＮＥＰ阻害剤）を含む試験薬剤のいずれかに対する不耐容性の病歴。
・ 以前のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢ療法に関連する血管浮腫の既往歴を有する患者。
・ ＡＣＥ阻害剤及びＡＲＢの両方の治療の必要性。
・ スクリーニング時に腎疾患における食事の簡易修正（ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＤＲＤ）式により測定したときのｅＧＦＲ＜３０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２。
・ スクリーニング時の血清カリウム＞５．２ｍＥｑ／Ｌ。
・ 既知の肝障害（実施された場合、総ビリルビン＞３ｍｇ／ｄＬ若しくはアンモニアレベル増加により実証される）又は静脈瘤などの門脈圧亢進の証拠を有する硬変の病歴。
・ 急性冠症候群、脳卒中、一過性脳虚血発作、心臓、頸動脈、又は他の主要ＣＶ手術、ビジット１の前の１ヶ月以内の経皮的冠インターベンション（ＰＣＩ）又は頸動脈血管形成。
・ 妊娠又は授乳（泌乳）女性。この場合、妊娠は、受胎後且つ妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性ｈＣＧ検査試験により確認される。
・ ２つの受胎調節法を使用していない限り、経歴、ライフスタイル、又は性的指向により男性パートナーとの性交が妨げられる女性及びパートナーが精管切除又は他の手段により不妊化された女性を含めて、生理学的に妊娠可能なすべての女性として定義される出産可能性のある女性。

デモグラフィックス及びベースライン特性及びベースライン治療
米国の１２９ヵ所で、６１（±１４）歳の平均（±ＳＤ）年齢の８８７名の患者（男性７２％、アフリカ系アメリカ人３６％）を出現から４日間のメジアン（ＩＱＲ ２）でランダム化した。ランダム化患者間で、３０３名（３４％）は、ＨＦの前歴の報告がなく（ｄｅ ｎｏｖｏ）、４６３名（５２％）は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）／アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）ナイーブであった。メジアン（ＩＱＲ）ＥＦは０．２５（０．１１）であり、メジアン（２５^ｔｈ、７５^ｔｈ）登録ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは４８１７（３１０５、８７４５）ｐｇ／ｍｌであった。ベースライン時には、メジアン（ＩＱＲ）ＳＢＰ及び血清クレアチニンは、それぞれ、１１８（２２）ｍｍＨｇ及び１．２８（０．４５）ｍｇ／ｄｌであった。８週目までに、５１１名（５８％）の患者は最大可能用量を達成した。

一次エンドポイント
・ Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）のベースラインからのパーセント変化［時間フレーム：ベースライン、４週目、及び８週目］。

この試験の主目的は、ＡＤＨＦで入院した後で安定化された駆出率の低下（左室駆出率［ＬＶＥＦ］≦４０％）を有する患者において、４週目と８週目との間でベースラインからのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの時間平均パーセント変化に及ぼすＬＣＺ６９６対エナラプリルの入院開始の影響を評価することである。

二次エンドポイント
・ 症候性低血圧症の発生を伴う患者数［時間フレーム：８週間］
− ８週間の治療中に症候性低血圧症の発生に及ぼすＬＣＺ６９６対エナラプリルの影響を調べる。
・ 高カリウム血症の発生を伴う患者数［時間フレーム：８週間］
− 高カリウム血症はカリウムレベル＞５．５ｍｅｑ／ｌとして定義される。
・ 血管浮腫の発生数［時間フレーム：８週間］
− 血管浮腫は、皮下及び／又は粘膜下に発生するタイプの急腫脹であり、多くの場合、頭部、頸部、喉、及び／又は舌に局在化されるが、生殖器及び腸を含めて他の箇所にも発生しうる。
・ 高感度トロポニン（ｈｓ−トロポニン）のベースラインからの変化［時間フレーム：ベースライン、４週目、及び８週目］
・ 尿中ｃＧＭＰのベースラインからの変化［時間フレーム：ベースライン、４週目、及び８週目］
・ ＢＮＰ対ＮＴｐｒｏＢＮＰ比のベースラインからの変化［時間フレーム：ベースライン、４週目、及び８週目］。

参照
試験設計及び手順は、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの試験番号ＮＣＴ０２５５４８９０（本願をもって参照により組み込まれる）の下に見いだしうる。

結果
試験集団
８８７名の患者を米国の１２９ヵ所の参加センターで登録した。合計６名（０．７％）の患者は不適切にランダム化され、いずれの試験薬剤も摂取しなかったので、すべての解析からプロスペクティブに除外された。最終分析コホートは８８１名の患者を含み、４４０名は、ＬＣＺ６９６を摂取するようにランダムに割り当てられ、且つ４４１名は、エナラプリルを摂取するようにランダムにランダム化された（図８参照）。

患者は、初回出現から６８（４８、９８）時間のメジアン（２５ｔｈ、７５ｔｈ）で登録された。ＨＦの徴候及び症状は、ランダム化の時点できわめて優位であり、６１．７％は末梢性浮腫を有し、３２．９％は肺ラ音を伴った。デモグラフィックス、臨床所見、投薬病歴、及びインデックス入院詳細を含めて、ベースライン特性は、２つの治療群間で類似していた。患者の平均年齢は６１±１４歳であり、６３５名（７２％）は男性であり、３１６名（３６％）は黒人として自己申告された。インデックス入院では、３０３名（３４％）の患者がＨＦの初診であった。インデックス入院前にＨＦと診断された５７６名（６５％）の患者のうち、３４３名（６０％）は、過去１２ヶ月以内にＨＦのため少なくとも１回の先行入院が報告され、３５１名（６１％）は、過去１ヵ月以内にＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩ又はＩＶ症状が報告された。入院の時点では、４５９名（５２％）の患者は、ＡＣＥｉ／ＡＲＢ療法を受けていなかった。

ランダム化時には、メジアンＳＢＰは１１８（１１０、１３２）ｍｍＨｇであり、２３％の患者はＳＢＰ＜１１０ｍｍＨｇを有していた。ベースラインメジアンＬＶＥＦは０．２５（０．２０、０．３０）であり、ベースライン時のメジアン血清クレアチニンは１．２８（１．０６、１．５１）ｍｇ／ｄＬであった。スクリーニング局所検査メジアンＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは４８１２（３０５０、８７４５）ｐｇ／ｍＬであり、メジアンＢＮＰは１０６３（７１８、１７４３）ｐｇ／ｍＬであった。ランダム化時には、患者の大多数（８５％）はループ利尿剤により治療されていた。インデックス入院中且つランダム化前、８１４名（９３％）の患者は静脈内フロセミド療法を受け、９７名（１１％）は集中治療室でケアを受け、且つ６８名（７．７％）は静脈内変力剤を必要とした。インデックス入院のメジアン継続期間は、５．２０（４．０９、７．２４）日であった。

試験治療及びフォローアップ
少なくとも１用量の試験薬剤が８７５名の患者に投与され、安全性解析のためにあらかじめ定義されたコホートで、４３９名はＬＣＺ６９６に、且つ４３６名はエナラプリルにランダム化された。死が原因の中止を除外して、試験薬剤は、ＬＣＺ６９６に割り当てられた８７名（１９．６％）の患者及びエナラプリルに割り当てられた９０名（２０．３％）で、８週間前に早期に中止された。ＬＣＺ６９６にランダム化された４名及びエナラプリルにランダム化された１名の全体で５名の患者は、フォローアップ不能又は同意離脱（ｎ＝１）であった。それらのデータは３７日間のメジアンで打ち切られた。８週目の試験診察までに、ＬＣＺ６９６アームの２４５名（５６％）の患者及びエナラプリルアームの２７０名（６２％）で最大目標用量が達成された。

アウトカム
ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルは、両治療アームで低下し、ＬＣＺ６９６を摂取している患者では、エナラプリルと比較して、有意に大きく低減した（４週目及び８週目の幾何平均に対するベースラインからの時間平均変化のＬＣＺ６９６対エナラプリル比：０．７１、９５％ ＣＩ ０．６３〜０．８１、ｐ＜．００１）（図９及び１０、表８）。ＬＣＺ６９６治療によるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度のより大きな低減は、１週目という早期（０．７６、９５％ ＣＩ ０．６９〜０．８５、ｐ＜．００１）及びすべての後続診察で明らかであった。

エナラプリル群と比較したＬＣＺ６９６の臨床アウトカムを表８にまとめる。死、ＨＦのため再入院、ＬＶＡＤ植込み、又は心移植リスティングの臨床関連コンポジットエンドポイントでは、ＬＣＺ６９６にランダム化された患者は、エナラプリルにランダム化された患者と比較して、有意に低いリスクを経験した（ｎ＝４１対７４、ＨＲ ０．５４、９５％ ＣＩ ０．３７〜０．７９、ｐ＝０．００１）（図１１）。

主要な安全性エンドポイントは、腎機能（１３．６％対１４．７％、ＨＲ ０．９３、９５％ ＣＩ ０．６７〜１．２８）、高カリウム血症（１１．６％対９．３％、ＨＲ １．２５、９５％ ＣＩ ０．８４〜１．８４）、及び症候性低血圧症（１０．０％対９．１％、ＨＲ １．１０、９５％ ＣＩ ０．７３〜１．６６）の悪化に関して、ＬＣＺ６９６群とエナラプリル群との間で類似していた。そのほか、試験期間全体を通じて、血清クレアチニン、カリウム、又はＳＢＰの臨床的有意差は、２つの群間で観測されなかった。盲検判定により、ＬＣＺ６９６群で１件の血管浮腫イベント（白人患者）及びエナラプリル群で６件（黒人として自己申告した患者すべて）が確認された（０．２％対１．４％、ＨＲ ０．１７、９５％ ＣＩ ０．０２〜１．３８）。いずれの有害イベントに起因する永久試験薬剤中止率にも統計的群間有意差は存在しなかった。

サブ群解析
対象のデモグラフィック及び臨床的特性に基づくサブ群解析により、一次アウトカム（図１２）及びコンポジット臨床エンドポイント（図１３）に関して同定サブ群による有意な治療相互作用なしにエナラプリルと比較してＬＣＺ６９６の効果の一貫性が示された。腎機能、高カリウム血症、及び症候性低血圧症の悪化の主要な安全性エンドポイントに関して、サブ群による有意な治療相互作用は見られなかった。

心血管バイオマーカー解析
循環高感度心筋トロポニン（ｈｓＴｎ）及び可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）は、心不全（ＨＦ）患者の心筋ストレスを反映する。ナトリウム利尿ペプチドレセプターの活性化に反応する環状グアノシン３’５’一リン酸（ｃＧＭＰ）の産生は、心後負荷及び心前負荷を軽減する。

ベースライン、１、２（ｓＳＴ２、ｃＧＭＰ）、４、及び８週間での循環ｈｓＴｎＴ、ｓＳＴ２、及び尿中ｃＧＭＰ（すべてのベースラインバイオマーカーを有するｎ＝６９４）を測定した。サクビトリル／バルサルタン対エナラプリルの比として幾何平均の比（タイムポイント／ベースライン）を決定し比較した。

エナラプリルと比較して、サクビトリル／バルサルタンは、ｈｓＴｎＴ及びｓＳＴ２の有意により大きな低下をもたらした。この効果は、ｓＳＴ２では１週間という早期に現れ、４週間ではｈｓＴｎＴの１６％超の低下（Ｐ＜０．００１）及びｓＳＴ２の９％超の低下（Ｐ＝０．００３３）で両方とも有意であった。サクビトリル／バルサルタンでは、エナラプリルと比較して逐次的に尿中ｃＧＭＰが増加した（Ｐ＜０．００１、１週間）。各バイオマーカーの治療群間有意差は８週間持続した。心血管死又はＨＦ再入院の探索的多変数調整解析では、１週目のｈｓＴｎＴ、ｓＳＴ２の濃度は、後続アウトカムに有意に関連付けられた。

考察
ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験は、急性心不全で入院した患者の治療で、レニン−アンギオテンシン系阻害剤単独と比較して、レニン−アンギオテンシン系阻害剤に添加されたネプリライシン阻害剤の使用を評価するために実施された。血行動態安定化後のサクビトリル−バルサルタン療法の開始は、エナラプリル療法よりもＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の大きな低減をもたらし、第１週目までに明らかな差を生じた。

神経ホルモン活性化、血行動態ストレス、及び後続心血管イベントのバイオマーカーであるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの濃度に及ぼすサクビトリル−バルサルタンの有益な効果は、心構造及び心機能の異常並びに心不全患者間の予後予測の悪化に関連付けられる心筋傷害のバイオマーカーである高感度心筋トロポニンＴの濃度の低減を伴った。腎機能不全、高カリウム血症、及び症候性低血圧症の率は、サクビトリル−バルサルタン群とエナラプリル群との間で有意差はなかった。さらに、探索的臨床アウトカムの解析では、サクビトリル−バルサルタン療法の入院開始は、エナラプリル療法よりも８週間での心不全による再入院率がより低いことに関連付けられた。

ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験の結果は、急性代償不全心不全で入院した患者、新たな心不全を有する患者、心不全のガイドラインに従った高用量の投薬に暴露されていない患者、及び従来のレニン−アンギオテンシン系阻害剤を摂取していない患者を含めて、データが限られるか又は存在しない集団に、サクビトリル−バルサルタンの使用に関する証拠の基礎を拡張する。そのほか、我々の試験では患者の３５．９％が黒人と認定され、黒人の患者間のサクビトリル−バルサルタンの使用に関する以前の臨床試験からの証拠は限られる。サクビトリル−バルサルタンの好ましい効果は、エナラプリルと比較して、治療の入院開始から明白であり、帰宅時並びに急性代償不全心不全を有する患者間の罹患率及び死亡率が高い状態を維持する後続「受攻期」全体を通じて継続して存在する。

サクビトリル−バルサルタン群とエナラプリル群との間で、腎機能不全、高カリウム血症、及び症候性低血圧症の率に有意差がなかったという知見は、血行動態不安定のリスクが高い急性代償不全心不全を有する患者間ではとりわけ、安心感を与える。そのほか、サクビトリル−バルサルタン群には、黒人の患者間に症例がない血管浮腫の症例が１つのみ存在した。サクビトリル−バルサルタンの以前の試験、最も注目すべきはＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ試験からの結果は、確立された高用量のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢ、さらにはランダム化前の逐次単盲検ランイン期間中の最高用量のエナラプリル及びサクビトリル−バルサルタンを摂取した通院外来患者に限られていた。

ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験では、あまり経験したことのない最低開始用量のサクビトリル−バルサルタン（２４ｍｇのサクビトリルと２６ｍｇのバルサルタン）を利用した。ＰＩＯＮＥＥＲ−ＨＦ試験では、サクビトリル−バルサルタン療法の入院開始という特定要件を課した。患者は、先行する６時間の間に静脈内利尿剤の用量の増加がなく且つ静脈内血管拡張剤の使用がなく、しかも先行する２４時間の間に静脈内変力剤の使用がない状態で、先行する６時間にわたり少なくとも１００ｍｍＨｇの収縮期血圧を有することが必要とされた。サクビトリル−バルサルタン療法は、より低い収縮期血圧を有する患者間で低用量で開始され、用量は、あらかじめ特定されたアルゴリズムに従って調整された。これまでＡＣＥ阻害剤もＡＲＢも摂取していない患者がオーバーラップする投薬効果をなんら有していないことを保証するために、３６時間のウォッシュアウト時間を使用した。こうした対策にもかかわらず、各治療群の患者の約２０％は、ほとんどの場合、有害イベントが理由で、８週間までに治療を中止した。

まとめると、これらを考慮して、この集団ではいずれの神経ホルモン剤の開始も注意深く実施すべきであることが示唆される。我々の試験にはいくつかの制限が存在する。サクビトリル−バルサルタン群で最初の２つの用量でプラセボ単独の提供を含み、次いで、第３の用量の後６時間にわたり必須の観測を含む入院開始期は、在院期間を延長したかもしれない。プロトコルのこれらの要素は、盲検化を保持し、プロトコルの一貫性を維持し、且つ患者の安全性を確保するために必要であった。そのほか、患者のおおよそ０．５％はフォローアップ不能であり、且つ１５％はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の欠測データを有していたが、一次効能アウトカムの結果は、多重インピュテーションを行う解析で有意性を維持した。

結論
結論として、急性代償不全心不全で入院した患者間で、サクビトリル−バルサルタン療法の開始は、エナラプリル療法よりもＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の有意に大きな低減をもたらした。エナラプリルと比較して、サクビトリル／バルサルタンは、バイオマーカー（ｈｓＴｎＴ、ｓＳＴ２、及び尿中ｃＧＭＰ）に反映される心筋傷害及び血行動態ストレスを低減し、開始は１〜４週間以内に現れる。

腎不全、高カリウム血症、症候性低血圧症、及び血管浮腫の率に関して、サクビトリル−バルサルタン群とエナラプリル群との間に有意差は存在しなかった。

Claims (15)

1. 患者において駆出率が低下した心不全を治療する方法における使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンであって、前記患者の急性代償不全心不全エピソードの後間もなく治療が開始され、間もなくという用語が、急性心不全治療の終了後の医学的安定化から開始して急性代償不全心不全エピソードの後１４日間まで（１４日目を含む）の期間を意味する、サクビトリル及びバルサルタン。
2. 前記急性代償不全心不全エピソードが原因で前記患者がまだ入院している間に前記治療が開始される、請求項１に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
3. 急性代償不全心不全エピソードの後１０日以内に前記治療が開始される、請求項１又は２に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
4. 前記患者が血行動態的に安定である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
5. 血行動態的に安定な患者が、以下の
   ｉ）治療開始前の６時間の間の収縮期血圧≧１００ｍｍＨｇ（好ましくは≧１１０ｍｍＨｇ）、
   ｉｉ）治療開始前の６時間の間の静脈内（ＩＶ）利尿剤の増加もＩＶ血管拡張剤の使用もなし、又は
   ｉｉｉ）治療開始前の２４時間の間に投与されたＩＶ変力剤なし、
   の少なくとも１つにより特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
6. 患者が、以下の特性
   ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、若しくはＩＶの心不全、
   ｉｉ）血漿ＢＮＰ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ）、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは血漿ＢＮＰ≧４５０ｐｇ／ｍＬ若しくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧１６００ｐｇ／ｍＬ、又は
   ｉｉｉ）≦４０％の低下した左室駆出率（ＬＶＥＦ）、
   の少なくとも１つに基づいて駆出率が低下した心不全に罹患している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
7. 前記患者が、請求項１に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前に駆出率が低下した心不全に罹患していると診断されていないｄｅ ｎｏｖｏ患者である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
8. 前記患者が、請求項１に述べた前記急性代償不全心不全エピソードの前にＡＣＥＩ又はＡＲＢ又はその両方のいずれも摂取していないＡＣＥＩ／ＡＲＢナイーブ患者である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
9. 前記患者が、２００ｍｇの１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンｂ．ｉ．ｄ．の目標用量を達成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
10. 約２〜約１０週間の漸増期間中に１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンの開始用量ｂ．ｉ．ｄ．から前記目標用量に増加させる漸増後に前記目標用量に達する、請求項９に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
11. １：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、
    （ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容可能な塩と、
    （ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容可能な塩と、
    の１：１のモル比の組合せを意味する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
12. １：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）
    ［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_３・ｘＨ_２Ｏ （Ｉ）
    （式中、
    Ａ_１は、ジアニオン形のバルサルタンであり、
    Ａ_２は、アニオン形のサクビトリルであり、
    Ｎａ^＋は、ナトリウムイオンであり、且つ
    ｘは、０．５〜７である）
    の化合物の形態で提供される、請求項１１に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
13. １：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、式（Ｉ）（式中、ｘは０．５〜３．５、好ましくは２．５である）の化合物の形態で提供される、請求項１１又は１２に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
14. １：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタンが、トリナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物である、式（Ｉ）の化合物の形態で提供される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。
15. 前記患者が、安定用量のβブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、及び／又は利尿剤による基礎治療を受ける、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための１：１のモル比のサクビトリル及びバルサルタン。

Images