ES2966924T3 - Procedimiento para la preparación de un compuesto inhibidor de neprilisina-receptor de angiotensina de doble acción - Google Patents

Procedimiento para la preparación de un compuesto inhibidor de neprilisina-receptor de angiotensina de doble acción Download PDF

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Reddy Bandi Parthasaradhi
Reddy Kura Rathnakar
Narsimha Reddy Adulla Venkat
Krishna Bandi Vamsi
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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para preparar la forma amorfa de la sal sódica de Sacubitril/Valsartán de Fórmula II y a una composición farmacéutica que la comprende. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de un compuesto inhibidor de neprilisina-receptor de angiotensina de doble acciónCampo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una forma amorfa de LCZ696 y a una composición farmacéutica que comprende la misma.
Antecedentes de la invención
LCZ696 se conoce como hemipentahidrato trisódico de sacubitrilo / valsartán y químicamente se conoce como ácido 3-[N-[1(S)-(bifenil-4-ilmetil)-4-etoxi-3(R)-metil-4-oxobutil]carbamoil]propiónico y hemipentahidrato trisódico de N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-L-valina y tiene la siguiente estructura, en donde se designa como Fórmula-I.
Sacubitrilo es un profármaco inhibidor de la neprilisina (AHU-377) y ahora se ha probado en la hipertensión. LCZ696 ha sido aprobado en EE.UU. con el nombre comercial Entresto® como comprimido que tiene concentraciones de dosis de 24 mg, 26 mg; 49 mg, 51 mg y 97 mg, 103 mg para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
En el documento US 7.468.390 B2 se divulga una composición farmacéutica que comprende sacubitrilo o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo y valsartán o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el documento US 8.877.938 B2 de Novartis Pharmaceuticals se ha divulgado una forma mixta de cristal/cocristal de hemipentahidrato trisódico de sacubitrilo / valsartán. El documento US'938 divulga la síntesis de cocristal de hemipentahidrato trisódico de sacubitrilo / valsartán, que es como se muestra a continuación:
de SACUBITRILO / VALSARTÁN (1:1))
El documento US'938 también divulga la síntesis del profármaco enlazado de forma amorfa de sacubitrilo / valsartán, que es como se muestra a continuación:
(mezcla de SACUBITRILO / V ALSARTAN (1:1)
(forma am orfa))
El documento CN 105693543 A divulga sales de sacubitrilo, en donde la sal se selecciona de sal de potasio, sal de magnesio, sal de t-butilamina, sal de etanolamina, sal de piperazina, calcio, sal de trietanolamina, sal de trimetilamina. El documento CN 105461647 A divulga la forma cristalina A de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán y las formas amorfas a, p y y de sal trisódica de sacubitrilo/valsartán.
El documento US 7.468.390 B2 divulga las sales de trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano de sacubitrilo. Se conocían las formas cristalina y amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán (LCZ696), sin embargo, todavía existe la necesidad en el estado de la técnica de tener un procedimiento comercial, económico para preparar una forma amorfa estable del compuesto. Los presentes inventores han encontrado un proceso para la preparación de la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán,
en donde la forma amorfa preparada de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán sea estable, sea adecuada para formulación farmacéutica y sea adecuada comercial, económicamente para escala industrial.
Objetivos
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán, que sea estable y tenga altos rendimientos y pureza.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán, que sea adecuada comercial, económicamente adecuado para escala industrial.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una forma amorfa de sal sódica de sacubitrilo / valsartán de fórmula II que tiene un contenido en agua del 2 % al 6 % p/p:
que comprende,
i) hacer reaccionar sacubitrilo de Fórmula-III,
Fórmula-III
con valsartán de Fórmula-IV
Fórmula-IV
en un disolvente,
ii) añadir una fuente de sodio a la solución anterior;
iii) eliminar el disolvente;
iv) añadir un disolvente orgánico, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo compuesto por alcohol, ésteres e hidrocarburos;
v) eliminar el disolvente;
vi) aislar la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán de Fórmula-II, y
vii) opcionalmente purificar el compuesto obtenido en la etapa (vi).
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de forma amorfa de sal sódica de sacubitrilo / valsartán de Fórmula-II y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un patrón de difractograma de rayos X en polvo de la forma amorfa de sacubitrilo / valsartán trisódico. La Figura 2 es un patrón de difractograma de rayos X en polvo de la sal de trietanolamina de sacubitrilo cristalina. La Figura 3 es un patrón de difractograma de rayos X en polvo de la sal de trietanolamina de sacubitrilo cristalina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán de Fórmula-II, que comprende hacer reaccionar sacubitrilo de Fórmula-III con valsartán de Fórmula-IV en un disolvente, en donde el disolvente se selecciona del grupo que está compuesto por disolventes halogenados, alcoholes, disolventes cetónicos, éteres, ésteres, hidrocarburos o mezclas de los mismos, seguido de añadir una fuente de sodio, en donde la fuente de sodio se selecciona del grupo que está compuesto por hidróxido de sodio, alcóxidos de sodio, 2-etilhexanoato de sodio; posteriormente eliminar el disolvente.
En otra realización de la presente invención, después de eliminar el disolvente a la masa de reacción obtenida se le añadió disolvente orgánico, seleccionado del grupo que está compuesto por alcohol, éster e hidrocarburo o mezclas de los mismos y posteriormente se elimina el disolvente para aislar la forma amorfa estable de sal sódica de sacubitrilo / valsartán de Fórmula-II que tiene un contenido en agua del 2 % al 6 % p/p.
En otra realización de la presente invención, la eliminación del disolvente se lleva a cabo mediante evaporación, destilación fraccionada, destilación azeotrópica, destilación por rotavapor, destilación al vacío y similares.
En otra realización de la presente invención, puede aislarse la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán de Fórmula-II, en donde el aislamiento se lleva a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, sin embargo mediante uso de filtración, centrifugación, etc.
En otra realización de la presente invención, la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo / valsartán de Fórmula-II puede purificarse opcionalmente mediante métodos convencionales, disolviendo el compuesto en un disolvente y aislando el compuesto enfriándolo o añadiendo un antidisolvente.
En otra realización de la presente invención, el antidisolvente es el disolvente en donde el compuesto no está disuelto.
En otra realización por toda la invención, los disolventes halogenados se seleccionan del grupo que está compuesto por diclorometano, dicloruro de etileno, cloroformo y similares; los alcoholes se seleccionan del grupo que está compuesto por metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares; los disolventes cetónicos se seleccionan del grupo que está compuesto por acetona, metil isobutil cetona y similares; los éteres se seleccionan del grupo que está compuesto por tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), éter dietílico, éter isopropílico, metil isobutiléter, dioxano y similares; los ésteres se seleccionan del grupo que está compuesto por acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; los hidrocarburos se seleccionan del grupo que está compuesto por ciclohexano, hexano, heptano, n-hexano, n-heptano, tolueno, xileno y similares; preferentemente etanol, isopropanol, diclorometano, acetato de isopropilo, acetona, ciclohexano; más preferentemente diclorometano, etanol, ciclohexano, n-hexano, acetona, acetato de isopropilo.
En otra realización por toda la invención, la mezcla de disolventes significa dos o más disolventes.
En otra realización por toda la invención, la fuente de sodio se selecciona del grupo que está compuesto por hidróxido de sodio, alcóxidos de sodio, 2-etilhexanoato de sodio.
En otra realización de la presente invención, la forma amorfa de sacubitrilo/valsartán trisódico tiene un contenido en agua (o) un contenido en humedad (MC) en el intervalo del 2 % al 6 % p/p, contenido en sodio en el intervalo del 6 % al 9 % p/p; la relación molar de sacubitrilo con respecto a valsarían es aproximadamete de 1:1.
En otra realización de la presente invención, la forma amorfa de sacubitrilo / valsartán trisódico obtenida es de naturaleza altamente higroscópica y se vuelve delicuescente por encima del 35 % de HR y, por lo tanto, debe manipularse a 30 ± 5,0 % de HR. Además, los datos analíticos, como el ensayo por HPLC y el contenido en agua por KF, deben realizarse simultáneamente, ya que varían si se realizan de manera diferente.
En otra realización de la presente invención, la forma amorfa de sacubitrilo / valsartan trisódico obtenida es estable y los datos son los siguientes:
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de forma amorfa de sal sódica de sacubitrilo/valsartán de Fórmula-II y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La forma amorfa de sacubitrilo / valsartán sódico puede formularse preferentemente en comprimidos, cápsulas, suspensiones, dispersiones, inyectables u otras formas farmacéuticas.
En otro aspecto de la presente divulgación, los excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que está compuesto por diluyentes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrinas, excipientes de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar comprimible, artículos de confitería y similares o mezclas de los mismos; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales, derivados y combinaciones de los mismos; disgregantes como la hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC), almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa sódica tipo A (Ac-di-sol), almidón, celulosa cristalina, hidroxipropil almidón, almidón pregelatinizado y similares y mezclas de los mismos; aglutinantes como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, etilcelulosa, poli(alcohol vinílico), pululano, almidón pregelatinizado, agar, tragacanto, alginato de sodio, propilenglicol y similares; tensioactivos seleccionados del grupo que está compuesto por tensioactivos tanto no iónicos como iónicos (catiónicos, aniónicos y zwitteriónicos) adecuados para su uso en formas de dosificación farmacéutica. Estos incluyen ácidos grasos polietoxilados y sus derivados, por ejemplo, diestearato de polietilenglicol 400, dioleato de polietilenglicol-20, mono dilaurato de polietilenglicol 4 - 150 y estearato de glicerilo de polietilenglicol - 20; alcohol -productos de transesterificación de aceite, por ejemplo, aceite de maíz de polietilenglicol - 6; ácidos grasos poliglicerizados, por ejemplo, pentaoleato de poliglicerilo - 6; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, monocaprilato de propilenglicol; mono y diglicéridos, por ejemplo, ricinoleato de glicerilo; esterol y derivados de esterol; ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus derivados, por ejemplo, monooleato de sorbitano y monolaurato de sorbitanode polietilenglicol - 20; éter alquílico de polietilenglicol o fenoles, por ejemplo, polietilenglicol - 20 cetil éter y polietilenglicol - 10 - 100 nonilfenol; ésteres de azúcar, por ejemplo, monopalmitato de sacarosa; copolímeros de bloque de polioxietileno - polioxipropileno conocidos como "poloxámero"; tensioactivos iónicos, por ejemplo, caproato de sodio, glicocolato de sodio, lecitina de soja, estearil fumarato de sodio, alginato de propilenglicol, octilsulfosuccinato de disodio y palmitoilcarnitina y similares o mezclas de los mismos; agentes colorantes, lubricantes/emolientes tales como dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, aceite de ricino hidrogenado, ésteres de sacarosa de ácido graso, cera microcristalina, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca y similares o mezclas de los mismos.
En otro aspecto de la presente divulgación, Los agentes colorantes incluyen cualquier colorante aprobado por la FDA para uso oral.
La invención de la presente solicitud se explicará en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia
Preparación de sal de trietanolamina de sacubitrilo (según el documento US 7.468.390 B2)
Se añadió clorhidrato de (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoato de etilo (100 g) a cloruro de metileno (1200 ml) y trietilamina (100 ml) a de 25 a 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta de 20 a 25 °C y después se añadió anhídrido succínico (40 g). La solución transparente obtenida se mantuvo durante 2 horas a de 25 a 30 °C y entonces se enfrió hasta de 5 a 10 °C. Se añadió ácido clorhídrico (500 ml), entonces se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (1800 ml) y se agitó durante de 10 a 15 minutos.
A la solución transparente obtenida, se añadió una solución de trietanolamina (43 g) en acetato de etilo (360 ml) a de 20 a 25 °C y se agitó durante 4 a 5 horas a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y se lavó con éter dietílico (200 ml). Se secó el material a de 40 a 45 °C durante de 8 a 10 horas para producir sal de trietanolamina de sacubitrilo cristalina (138 g). El PXRD se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 1:
Preparación de sal de trietanolamina de sacubitrilo
Se añadió clorhidrato de (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoato de etilo (100 g) a cloruro de metileno (1200 ml) y trietilamina (100 ml) a de 25 a 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta de 20 a 25 °C y después se añadió anhídrido succínico (40 g). La solución transparente obtenida se mantuvo durante 2 horas a de 25 a 30 °C y entonces se enfrió hasta de 5 a 10 °C. Se añadió ácido clorhídrico (500 ml), entonces se elevó la temperatura de masa de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió metil ferc-butil éter (MTBE) (1800 ml) y se agitó durante de 10 a 15 minutos.
A la solución transparente obtenida, se añadió una solución de trietanolamina (43 g) en acetato de etilo (360 ml) a de 20 a 25 °C y se agitó durante 4 a 5 horas a temperatura ambiente. Se filtró el sólido obtenido y se lavó con metil fercbutil éter (200 ml). Se secó a de 40 a 45 °C durante de 8 a 10 horas para producir sal de trietanolamina de sacubitrilo cristalina (139 g). El PXRD se muestra en la Figura 2.
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,74 %
Contenido en trietanolamina: 27,93 %.
Ejemplo 2: Preparación de sacubitrilo
La sal de trietanolamina de sacubitrilo (140 g) se añadió a acetato de isopropilo (1120 ml) a de 25 a 30 °C. La masa de reacción se agitó durante 10 minutos y se enfrió hasta 10 °C. Se añadió ácido clorhídrico (700 ml) y se agitó durante de 10 a 15 minutos a temperatura ambiente y entonces se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con Na<2>SO<4>a de 37 a 43 °C seguido de destilación al vacío y co-destilado con acetona (280 ml) para producir sacubitrilo.
Ejemplo 3: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
El sacubitrilo obtenido (en el ejemplo 2) y valsartán (93,3 g) se disolvieron en acetona (1764 ml), se añadieron a temperatura ambiente y la solución transparente obtenida se enfrió hasta de 0 a 5 °C. A la solución se le añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio (25 g de NaOH 79 ml de agua) de 0 a 3 °C. La mezcla de reacción se mantuvo durante dos horas a de 0 a 3 °C. Se filtró el material sobre Hyflo y se lavó con acetona (45 ml) y se separó por destilación el disolvente completamente bajo presión de vacío a por debajo de 45 °C. Al sólido obtenido se le añadió etanol (300 ml), seguido de destilación a vacío para obtener la forma amorfa de la sal trisódica de sacubitrilo / valsartán.
Se añadió n-heptano (300 ml) al sólido obtenido anteriormente a de 25 a 30 °C y se agitó durante de 40 a 50 minutos. Después de eso, la masa de reacción se concentró y el producto obtenido se filtró y se lavó con n-heptano (180 ml) y se secó de 45 a 50 °C para producir la forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán (190 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,9 %
M.C: 2,5% p/p
Contenido en sodio: 6,8 %
Ejemplo 4: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
El sacubitrilo obtenido anteriormente (en el ejemplo 2) se co-destiló con acetona (280 ml) y se añadieron valsartán (93,3 g) y acetona (1764 ml) y la solución transparente obtenida se enfrió hasta de 0 a 5 °C. A la solución se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio (25 g de NaOH 79 ml de agua) a de 0 a 3 °C. La mezcla de reacción se mantuvo durante dos horas a de 0 a 3 °C. Se filtró el material sobre Hyflow y se lavó con acetona (45 ml) y se separó por destilación el disolvente completamente bajo presión de vacío a por debajo de 45 °C. El sólido obtenido se codestiló con etanol (300 ml), seguido de codestilación con ciclohexano (300 ml) a 45 °C. Al sólido obtenido se le añadió etanol (300 ml), seguido de destilación a vacío para obtener la forma amorfa de la sal trisódica de sacubitrilo / valsartán.
Se añadió ciclohexano (300 ml) al sólido obtenido anteriormente a de 25 a 30 °C y se agitó durante de 40 a 50 minutos. Después de eso, la masa de reacción se concentró y el producto obtenido se filtró y se lavó con ciclohexano (180 ml) y se secó de 45 a 50 °C para producir la forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán (185 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,91 %
M.C: 2,5 % p/p
Contenido en sodio: 6,8 %
Ejemplo 5: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
Se añadió clorhidrato de (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoato de etilo (100 g) a cloruro de metileno (1200 ml) y trietilamina (100 ml) a de 25 a 30 °C. Se añadió anhídrido succínico (40 g) a la mezcla de reacción anterior y se mantuvo durante 2 horas a de 25 a 30 °C y entonces se enfrió hasta de 0 a 5 °C. A la mezcla de reacción se le añadió agua (400 ml) y ácido clorhídrico (500 ml) y la temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y se lavaron con agua (1600 ml) y una solución de NaCl al 10 % (800 ml), seguido de secado con Na<2>SO<4>para producir sacubitrilo (118 g).
Se añadieron sacubitrilo (105 g) y valsartán (111 g) a acetona (2100 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La solución transparente obtenida se enfrió hasta de -2 a 5 °C. A la solución anterior se le añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio y se mantuvo durante dos horas a de -2 a 5 °C. Se filtró la masa de reacción obtenida y se lavó con acetona (210 ml) y el filtrado obtenido se concentró al vacío a de 35 a 45 °C. El sólido obtenido se secó a de 35 a 45 °C para producir un sólido amorfo. Al sólido obtenido se le añadió ciclohexano (2 litros) y se agitó durante 2 horas. Se filtró el sólido y se secó a de 35 a 45 °C durante de 12 a 15 horas para producir la forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán (220 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,83 %
M.C: 3,2% p/p
Contenido en sodio: 6,9 % p/p
Ejemplo 6: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
Se agitaron sal de trietanolamina de sacubitrilo (50 g), acetato de isopropilo (600 ml) y agua (500 ml) durante 10 minutos. La solución transparente obtenida se acidificó con ácido clorhídrico (250 ml) a de 10 a 15 °C y se lavó con agua (500 ml) y una solución de NaCl al 10 % (500 ml), seguido de secado con Na<2>SO<4>, entonces se filtró en lecho Hyflow. Al filtrado se le añadió valsartán (34,49 g) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de NaOH (9,3 g de NaOH 30 ml de agua) a la mezcla de reacción a de 0 - 5 °C y se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente. La masa de reacción se concentró a vacío a 50 °C y se codestiló con acetato de isopropilo (300 ml). Al sólido espumoso obtenido se le añadió acetato de isopropilo (300 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la solución transparente obtenida se le añadió n-heptano (600 ml) y se agitó durante 1 hora, seguido de filtración y se secó a de 45 - 50 °C para producir la forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán (65 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,85 %
M.C: 2,72% p/p
Contenido en sodio: 6,71%p/p
Ejemplo 7: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
Se agitaron sal de trietanolamina de sacubitrilo (140 g), acetato de isopropilo (1680 ml) y agua (700 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución obtenida se enfrió hasta 10 °C, se acidificó con ácido clorhídrico (700 ml) a de 10 a 15 °C y se lavó con agua (1400 ml) y una solución de NaCl al 10 % (1400 ml), seguido de secado con Na<2>SO<4>y se codestiló con acetona (280 ml) a 45 °C. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron valsartán (93 g) y acetona (1764 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta de 0 - 5 °C y se añadió una solución de NaOH (25 g de NaOH 79 ml de agua) y después se agitó durante 2 horas. Se filtró sobre lecho Hyflow y se lavó con acetona (280 ml), seguido de destilación del disolvente completamente a vacío a 45 °C. El sólido amorfo obtenido se co-destiló con etanol (300 ml) a 45 °C y se secó a de 48 - 52 °C durante de 12 a 14 horas para producir la forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán (180 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,83 %
M.C: 3,32% p/p
Contenido en sodio: 7,1 % p/p
Ejemplo 8: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
Se añadieron sacubitrilo (50 g) y valsartán (52,9 g) a acetato de isopropilo (1000 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A la solución transparente obtenida, Se añadió una solución de 2-etilhexanoato de sodio (68 g) y acetato de isopropilo (500 ml) y se mantuvo durante de 16 a 18 horas. Se añadió agua (250 ml) a la masa de reacción anterior y se agitó durante 10 minutos. La capa acuosa se diluyó con etanol (150 ml) seguido de concentración para producir un sólido amorfo. El sólido obtenido se secó a 50 °C para producir sal trisódica de sacubitrilo / valsartán amorfa (98 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,89 %
M.C: 3,68% p/p
Contenido en sodio: 7,34 % p/p
Ejemplo 9: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
Se añadieron sacubitrilo (50 g) y valsartán (52,9 g) a acetato de isopropilo (1000 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A la solución transparente obtenida, Se añadió una solución de 2-etilhexanoato de sodio (68 g) y acetato de isopropilo (500 ml) y se mantuvo durante de 16 a 18 horas. Se añadió agua (250 ml) a la masa de reacción anterior y se agitó durante 10 minutos. La capa acuosa se diluyó con etanol (150 ml) seguido de concentración para producir un sólido amorfo. El sólido obtenido se secó a 50 °C y se le añadió ciclohexano (150 ml) y después se agitó durante 2 horas. Se filtró el sólido y se secó a de 45 a 50 °C para producir sal trisódica de sacubitrilo / valsartán amorfa (95 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,97 %
M.C: 3,68% p/p
Contenido en sodio: 7,34 % p/p
Ejemplo 10: Preparación de forma amorfa de sal trisódica de sacubitrilo / valsartán
Se añadieron sacubitrilo (105 g) y valsartán (111 g) a acetona (5250 ml) y se agitó durante 10 minutos. La solución transparente obtenida se enfrió hasta de 0 a 2 °C. A la solución se le añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio a de 0 a 2 °C. La mezcla de reacción se mantuvo durante dos horas a 0 °C. Se calentó hasta de 20 a 30 °C y se mantuvo durante una hora a de 20 a 30 °C. Se filtró el material y se lavó con acetona (210 ml) y entonces se secó a 50 °C durante de 12 a 14 horas. Al compuesto cristalino obtenido (179 g) se le añadió etanol (1800 ml) a 25 - 30 °C y se agitó durante 30 minutos. A la solución transparente obtenida se le añadió carbón vegetal (18 g) y se agitó durante 10 minutos a de 25 - 30 °C. Se filtró el material y se lavó con etanol (180 ml). La masa de reacción se concentró a 45 °C y se secó a de 35 - 45 °C para producir sal trisódica de sacubitrilo / valsartán amorfa (170 g).
Pureza cromatográfica por HPLC: 99,85 %
M.C: 3,51 % p/p.
Contenido en sodio: 7,66 % p/p

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de una forma amorfa de sal sódica de sacubitrilo/valsartán de Fórmula-II que tiene un contenido en agua en el intervalo del 2 % al 6 % p/p:
    que comprende, i) hacer reaccionar sacubitrilo de Fórmula-III,
    con valsartán de Fórmula-IV
    en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol, éster, cetona y mezclas de los mismos; ii) añadir una fuente de sodio a la solución anterior, en donde la fuente de sodio se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, alcóxido de sodio y 2-etilhexanoato de sodio; iii) eliminar el disolvente; iv) añadir un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en alcohol, éster y disolvente de hidrocarburo; v) eliminar el disolvente; vi) aislar la forma amorfa de la sal sódica de sacubitrilo/valsartán de Fórmula-II, y vii) opcionalmente purificar el compuesto obtenido en la etapa vi).
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol usado en la etapa i) se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol y butanol; la cetona se selecciona del grupo que consiste en acetona y metil isobutil cetona; el éster se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo y acetato de isopropilo.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente se elimina por evaporación, destilación fraccionada, destilación azeotrópica, destilación por rotavapor o destilación a vacío.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol de la etapa (iv) se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol y butanol; el éster se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo y acetato de isopropilo; el hidrocarburo se selecciona del grupo que consiste en ciclohexano, hexano, heptano, n-hexano, n-heptano, tolueno y xileno.
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