CN106316973A - 血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂药物晶型及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种最新一代抗心衰药物缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种最新一代抗心衰药物缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型及其制备方法。
背景技术
缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，结构式如式[I]所示。
[I]
缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠为诺华制药研发，作为抗心衰药物被 FDA 授予快速通道审评资格。是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶抑制剂sacubitril阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益，同时缬沙坦（valsartan）靶向血管紧张素受体。
中国专利CN101098689B提及一种缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的晶型及其制备方法，文献未对该晶型进行命名。除此专利文献外，目前尚未有关于缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠晶型的其他文献报道。中国专利CN101098689B提供了一种缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠晶型的制备方法，它是将(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯与缬沙坦溶解于丙酮中并混合，搅拌析晶，抽滤、干燥，从而得到目标晶型。
与已知公开文献不同，本专利提及的新晶型，具有与文献CN101098689B涉及晶型完全不同的粉末-X衍射图谱。
众所周知，特定药物的晶体多晶型与药品的成药性有紧密的关系，药物晶型影响药物的稳定性、溶解度、制剂的溶出度，进而影响药物的生物利用度。一般情况下，对于口服固体水难溶性药物，产品晶型熔点越高、稳定性越好，但相应产品的溶解性和制剂的生物利用度偏低。因此，在药品研发过程中，以亚稳态晶型作为药物晶型的情况非常普遍。
发明内容
本发明提供了缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的晶体多晶形（无定型），其根据附图提供的粉末X射线衍射数据和DSC数据进行表征。
本发明还提供了制备缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的方法，该方法包括将缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠用溶剂溶解，溶剂一般指对缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠具有良好溶解性的溶剂，包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃等，一般优选甲醇。由于缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠热稳定性较差，在溶解过程中控制温度<35℃，所用溶剂量以能完全溶解产品为宜。产品溶解后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂，蒸干即得到目标晶型，产品收率近100%。
本发明的有益效果： 本专利首次发现缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠存在多晶状态，并且新晶型为亚稳态，经研究表明，该亚稳态产品晶型稳定性良好，室温放置6个月，粉末-X衍射图无变化。为该项目开发提供了一种新的可供进一步药用开发的新晶型。
附图说明
图1: 本发明缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的粉末-X射线衍射图。
图2：本发明缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的热重分析（TGA）图。
图3：本发明缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的差示扫描量热法（DSC）图。
具体实施方式
下属实施例仅用于说明本专利，并不限制本专利的保护范围。
实施例1：
缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的制备
100 mL三口瓶中加入60mL甲醇，磁力搅拌，加入15.0 g 缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T<35℃），搅拌使固体溶清，继续搅拌30min后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂，得到目标晶型产品15.0 g，收率：100%。
实施例2：
缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的制备
100 mL三口瓶中加入50 mL异丙醇，磁力搅拌，加入10 g 缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T<35℃），搅拌使固体溶清，继续搅拌30min后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂，得到目标晶型产品10 g，收率：100%。
实施例3：
缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的制备
50 mL三口瓶中加入25 mL四氢呋喃，磁力搅拌，加入2 g 缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T<35℃），搅拌使固体溶清，继续搅拌30min后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂。向所得固体中加入20 mL乙腈，搅拌分散，过滤，35±2℃负压（<-0.1 Mpa）干燥24小时，得到目标晶型产品1.9 g，收率：95%。
Claims (8)
1.缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的新晶型（无定型）及其制备方法：
。
2. 如权利要求1所述，缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型，其特征在于：该晶体的X-射线粉无特征吸收峰。
3.如权利要求1所述，缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型具有如图1所示的X-衍射图谱。
4.如权利要求1所述，缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型具有如图2所示热重(TG)分析图谱。
5.根据权利要求1的新晶型，其具有如图3所示差示扫描量热(DSC)分析图。
6.如权利要求1所述无定型晶型的制备，可如下获得：
（i）缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的用溶剂溶于适当的溶剂；
（i i）负压浓缩至干，得到目标晶型。
7.如权利要求6所述，其中步骤（i）中适当的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃。
8.如权利要求7所述，权利要求7所得产品可加入乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷搅拌分散，抽滤，得到目标晶型产品。
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