MX2007000983A - Procesos para preparar la forma cristalina i de clorhidrato de cinacalcet. - Google Patents
Procesos para preparar la forma cristalina i de clorhidrato de cinacalcet.Info
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Abstract
La invencion provee procesos para la preparacion de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Description
PROCESOS PARA PREPARAR LA FORMA CRISTALINA I DE CLORHIDRATO DE CINACALCET Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un proceso de preparar una forma cristalina de clorhidrato de (R) -a-metil-N- [3- [3- (trifluorometil) fenil] propil] -1-naftalenometano amina.
Antecedentes de la invención
(R) -a-metil-N- [3- [3- (trifluorometil) fenil] propil] -1-naftalenometano amina (en la presente "Cinacalcet" o "CNC") tiene el número de CAS de 226256-56-0, una fórmula de C22H22F3N, y la siguiente estructura:
Cinacalcet es la forma de base libre de clorhidrato de cinacálcet (en la presente "CNC-HC1") que tiene el numero de CAS de 364782-34-3 y la siguiente estructura:
•HCl El .CNC-HC1 se comercializa como SENSIPAR®, y fue el primer fármaco de la clase de los compuestos denominados calcimiméticos que aprobó la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . Los calcimiméticos son una clase de moléculas pequeñas oralmente activas que disminuyen la secreción de la hormona paratiroides ("PTH") activando receptores de calcio. La secreción de la PTH normalmente es regulada por el receptor detector de calcio. Los agentes calcimiméticos aumentan la sensibilidad de este receptor al calcio, que inhibe la liberación de la hormona paratiroides, y disminuye los niveles de la hormona paratiroides dentro de unas pocas horas. Los calcimiméticos se usan para tratar el hiperparatiroidismo, una condición caracterizada por la secreción excesiva de la PTH que surge cuando los receptores de calcio de las glándulas paratiroides no pueden responder correctamente al calcio del torrente sanguíneo. Los niveles elevados de la PTH, un indicador de hiperparatiroidismo secundario, están asociados con el metabolismo alterado del calcio y el fósforo, el dolor de huesos, las fracturas y un riesgo aumentado de muerte cardiovascular. El
CNC-HC1 como calcimimético está aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis. El tratamiento con CNC-HC1 disminuye los niveles de PTH en suero así como el producto ion de calcio/fósforo, una medida de la cantidad de calcio y fósforo en la sangre.
Las moléculas activas de receptor de iones inorgánicos, especialmente las moléculas activas de receptor de calcio, tales como aquellas que tienen la estructura general de cinacalcet, se revelan en la Patente estadounidense N° 6.011.068. La Patente Estadounidense N° 6.211.244 revela compuestos activos de receptor de calcio relacionados con cinacalcet y métodos de fabricar esos compuestos. Cinacalcet y su enantiómero se pueden producir mediante diferentes métodos, usando los procesos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.211.244; DRUGS OF THE FUTURE, 27 (9), 831 (2002); patente estadounidense N° 5.648.541; 4.966.988; y Tetrahedron Letters (2004) 45: 8355, nota al pie de página 12.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido del clorhidrato de cinacalcet. Estas propiedades pueden ser influidas controlando las condiciones en las cuales el clorhidrato de cinacalcet se obtiene en forma sólida. Las propiedades físicas de estado sólido incluyen, por ejemplo, la
fluidez del sólido molido, la velocidad de disolución en un liquido acuoso, el comportamiento al compactarlo, y la estabilidad en almacenamiento. El descubrimiento de procesos nuevos de preparar esas formas polimórficas ofrece oportunidades para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico .
En el Resumen de Fundamentos para la Aprobación de Solicitud de Fármaco Nuevo N° 21688, se menciona que el clorhidrato de cinacalcet tiene solamente una forma cristalina estable a temperatura ambiente. Sin embargo, no hay ninguna revelación del arte previo de un proceso para preparar clorhidrato de cinacalcet cristalino. En consecuencia, existe una necesidad en el arte de procesos adicionales para la preparación de clorhidrato de cinacalcet cristalino.
Extracto de la invención
La presente invención se refiere a procesos para la preparación de la forma cristalina de clorhidrato de cinacalcet (denominada
Forma I) caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 ± 0,2 grados 2?.
En otra realización, la presente invención comprende un método de preparar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet que comprende proveer una solución de una base de cinacalcet en un solvente en el cual clorhidrato de cinacalcet tiene baja solubilidad; acidificar la solución con ácido clorhídrido para obtener una mezcla de la reacción; mantener la mezcla de la reacción para obtener un precipitado; y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet precipitado.
En una realización, la presente invención comprende un método de preparar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet que comprende proveer una suspensión de clorhidrato de cinacalcet amorfo, en un solvente seleccionado del grupo formado por agua, MTBE y alcanos de C5-C8, mantener la suspensión a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 2 a 30 horas; y recuperar la Forma I de clorhidrato de cinacalcet.
En otra realización, la presente invención comprende un método de preparar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet que comprende proveer una solución de clorhidrato de cinacalcet en un solvente seleccionado de una cetona de C3_6 o un alcohol recto o ramificado de C1-C5; combinar la solución con un anti-solvente;
mantener la solución para obtener un precipitado; y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Breve Descripción de los Dibujos
La Figura 1 ilustra un difractograma de XRD de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
La Figura 2 ilustra un termograma de DSC de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
La Figura 3 ilustra un termograma de TGA de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
La Figura 4 ilustra un patrón de Difracción de Polvo de Rayos X de clorhidrato de cinacalcet amorfo.
Descripción Detallada de la invención
Como se utiliza en la presente, "RT" se refiere a la temperatura ambiente y se entiende que indica una temperatura de 18°C a 25°C, preferentemente de 20°C a 22°C.
Como se utiliza en la presente, "Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet" se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de cinacalcet caracterizada por picos de difracción de rayos X de polvo ("XRD") a 13,9-, 19,0, 21,3 y 25,5 ± 0,2 grados 2?.
Como se usa en la presente, "clorhidrato de cinacalcet amorfo" se refiere a una forma de clorhidrato de cinacalcet que se caracteriza por un patrón de XRD de polvo que se ilustra sustancialmente en la Figura 4 y que puede prepararse mediante los procesos revelados en las Solicitudes provisorias de patente estadounidense N° 60/739.215 y 60/742.626.
El clorhidrato de cinacalcet cristalino que actualmente se comercializa como SENSIPAR® se caracteriza por picos de XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 ± 0,2 grados 2?. Esta forma cristalina puede caracterizarse además por un patrón de XRD de polvo con picos a 15,0, 15,5, 16,0, 17,9, 23,7 y 24,3 ± 0,2 grados 2? o sustancialmente la ilustrada en la Figura 1. El. termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial ("DSC") de la forma cristalina muestra dos picos endotérmicos a una temperatura de 160°C hasta 170°C y de 175°C a - 185°C, que se ilustra sustasncialmente en la figura 3. El termograma del
Análisis Termogravime'terio ("TGA") de esta forma cristalina, sustancialmente ilustrada en la Figura 4, muestra una pérdida de peso inferior al 1%, por lo tanto esta forma se puede considerar anhidra.
En otra realización, la presente invención comprende un método de preparar la forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet que comprende proveer una solución de base de cinacalcet en un solvente en el cual el clorhidrato de cinacalcet tiene baja solubilidad; acidificar la solución con ácido clorhídrico para obtener una mezcla de la reacción; mantener la mezcla de la reacción para obtener un precipitado; y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet precipitado.
Los solventes en los cuales el clorhidrato de cinacalcet tiene baja solubilidad incluyen, en forma no taxativa, agua, cetona de C3-C6, un hidrocarburo alifático o aromático de C5-C$, un éster de C3-C6 diferente de acetato de etilo, un alcohol de Ci-Ce, éter de C2-C5, dimetilacetamida ("DMAc") , dimetilformamida ("DMF") , sulfóxido de dimetilo ("DMSO") , N-metil-2-pirrolidona ("NMP") y mezclas de ellos. Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por agua, acetona, n-heptano, n-pentano, éter dietílico, acetato de isobutilo, tolueno, éter de metil terc-butilo ("MTBE") , etanol, DMF, DMSO, NMP, acetonitrílo, DMA, DMAc,
n-pentano, n-hexano y ciciohexano. Más preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por agua, tolueno, acetona, y MTBE. Más preferentemente, el solvente es MTBE.
La base de cinacalcet y el solvente se combinan a temperatura ambiente en por lo menos una cantidad suficiente para obtener una solución.
La acidificación de la muestra puede ser con ácido clorhídrico gaseoso o acuoso. Preferentemente, cuando la solución se acidifica con ácido clorhídrico acuoso, el ácido está en una cantidad suficiente para reaccionar con sustancialmente la totalidad de la base de cinacalcet, más preferentemente una cantidad de 1 a 2 moles por cada mol de base de cinacalcet. La solución acuosa puede agregarse gota a gota o en una porción. Preferentemente, cuando la solución se acidifica con ácido clorhídrico gaseoso, es acidifica hasta que ya no se forma más precipitado.
Preferentemente, la mezcla de la reacción se obtiene después de que el ácido clorhídrico agregado se agita durante 20 minutos a 72 horas.
La Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet puede recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando, preferentemente con el solvente usado y secando. El secado preferentemente se realiza hasta que se obtiene un peso constante, preferentemente a una temperatura de 45°C a 55°C, más preferentemente a una temperatura de 50°C, bajo presión reducida.
En una realización de la presente invención, la Forma I cristalina de cinacalcet se prepara en un proceso que comprende proveer una suspensión de clorhidrato de cinacalcet amorfo en un solvente seleccionado del grupo formado por agua, MTBE, y alcanos de C5-C8; mantener la suspensión a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 2 a 30 hors; y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet. Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por agua, MTBE, y n-hexano. Preferentemente, el solvente se usa en una cantidad de 5 ml a 25 ml por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet amorfo.
Preferentemente, la suspensión se mantiene durante por lo menos 2 horas, más preferentemente durante 2 a 24 horas.
El paso de recuperación puede comprender filtrar, lavar y secar. El secado preferentemente se realiza bajo presión reducida, preferentemente al vacío, a una temperatura de 40°C a 60°C, más preferentemente de 45°C a 50°C. Preferentemente, el producto se seca durante por lo menos 5 horas, más preferentemente durante 7 a 24' horas .
En otra realización, la presente invención comprende un método de preparar la forma I cristalina de cinacalcet que comprende proveer una solución de clorhidrato de cinacalcet en un solvente que se selecciona de una cetona de C3_s o un alcohol recto o ramificado de C1-C5; combinar la solución con un anti-solvente; mantener la solución para obtener un precipitado; y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por acetona, etanol, alcohol isopropílico ("IPA") y metanol. Preferentemente, el solvente está en por lo menos una cantidad suficiente para obtener una solución, preferentemente en una cantidad de 3 ml a 33 ml por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet.
El anti-solvente es un solvente en el cual el clorhidrato de cinacalcet tiene baja solubilidad. Preferentemente, el anti-
solvente se selecciona del grupo formado por agua, un hidrocarburo de C5-C8 cíclico o no cíclico, éteres, de C2-C5 alifáticos o ramificados, y mezclas de ellos. Más preferentemente, el anti-solvente es un solvente en el cual el clorhidrato de cinacalcet es sustancialmente insoluble, tal como agua, n-heptano, n-hexano, n-pentano, éter dietílico, MTBE, ciciohexano o mezclas de ellos.
La combinación de la solución con el anti-solvente puede realizarse en una porción o gota a gota. El anti-s.olvente preferentemente se agrega en una cantidad de 4 volúmenes a 100 volúmenes de la solución. • La. mezcla de la reacción obtenida después de agregar el anti-solvente preferentemente se agita dura«•nte por lo menos 10 minutos, más preferentemente durante 10 'minutos a 24 horas.
La Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet puede recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrando, lavando, preferentemente con el solvente usado, y secando. El secado preferentemente se realiza hasta que se obtiene un peso constante, preferentemente a una temperatura de 45°C a 55°C, más preferentemente a una temperatura de 50°C, bajo presión reducida.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva.
La invención se define además haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente los métodos de preparación de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Preparación de la Forma I Cristalina de Clorhidrato de Cinacalcet a partir de Clorhidrato de Cinacalcet Amorfo
Ejemplo 1 Una suspensión de 0,5 gramo de clorhidrato de cinacalcet amorfo en 4 ml de agua se agitó a temperatura de reflujo durante 23,5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 ml de agua, y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 23 horas, proporcionando 0,43 gramo de la Forma I de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 2 Una suspensión de 0,3 gramo de clorhidrato de cinacalcet amorfo en 4 ml de MTBE se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 ml de MTBE, y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 7 horas, proporcionando 0,26 gramo de la Forma I de clorhidrato de cinacalcet.
Ej emplo 3 Una suspensión de 0,3 gramo de clorhidrato de cinacalcet amorfo en 6 ml de MTBE se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 4 ml de MTBE, y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 7 horas, proporcionando 0,19 gramo de la Forma I de clorhidrato de cinacalcet.
Ej emplo 4 Una. suspensión de 0,3 gramo de clorhidrato de cinacalcet amorfo en 6 ml de n-hexano se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 5 ml de n-hexano, y se secó a 45°C en un horno de vacío durante 23 horas, proporcionando 0,23 gramo de la Forma I de clorhidrato de cinacalcet.
Preparación de la Forma I Cristalina de Clorhidrato de Cinacalcet a partir de Base de Cinacalcet
Ejemplo 5 Una solución de base de cinacalcet se formó disolviendo 1,0 g de base de cinacalcet en 4 ml de etanol absoluto. Luego, 15 ml de 1N ácido clorhídrico ("HCl") se agregó gota a gota a la solución. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, produciendo un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 6 ml de agua y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 24 horas, lo cual dio 0,97 g de clorhidrato de cinacalcet. El producto final se analizó mediante XRD de polvo. El difractograma de XRD de polvo resultante ilustrado en la Figura 2 muestra que el producto es la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 6 0,93 g de base de cinacalcet se disolvió en 50 ml de n-heptano a temperatura ambiente. Luego, gas de HCl burbujeó en la solución, y produjo un precipitado. El gas HCl se agregó hasta que ya no se observó más precipitación. La solución resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 10 ml de n-heptano, y se secó a
50°C en un horno de vacio durante 17 horas, y dio 0,75 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 7 0,3 g de base de cinacalcet se disolvió en 6 ml de n-heptano a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 3 mi de 1N HCl en una porción, lo cual derivó en la precipitación inmediata. La mezcla resultante luego se agitó a temperatura ambiente, es decir de
20°C a 25°C, toda la noche. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 4 ml de n-heptano, y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 25 horas, y dio 0,3 g de la Forma I
' cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 8 0,8 g de base de cinacalcet se disolvió en 50 ml de n-hexano a
'temperatura ambiente. Luego, gas de HCl burbujeó en la solución, y produjo un precipitado. El gas HCl se agregó hasta que ya no se observó más precipitación. La suspensión resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos.' El producto, se aisló mediante filtración, se lavó con 10 ml de n-hexano, y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 17 horas, y dio 0,76 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 9 0,85 g de base de cinacalcet se disolvió en 50 ml de ciciohexano a temperatura ambiente. Luego, gas de HCl burbujeó en la solución hasta que se obtuvo un precipitado aceitoso. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas, y dio 0,54 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 10 0,75 g de base de cinacalcet se disolvió en 50 ml de éter dietílico a temperatura ambiente. Luego, gas de HCl burbujeó en la solución, y se obtuvo un precipitado. La suspensión resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El producto luego se aisló mediante filtración, se lavó con 10 ml de éter díetílico, y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 16 horas, y dio 0,55 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 11 0,3 g de base de cinacalcet se disolvió en 6 ml de éter dietílico a temperatura ambiente, es decir de 20°C a 25°C. Luego, se agregaron 3 ml de 1N HCl a la solución en una porción, que derivó en la precipitación inmediata. La suspensión resultante se agitó
a temperatura ambiente, es decir de 20°C a 25°C, toda la noche. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 5 ml de éter dietílico, y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas, y dio 0,26 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 12 0,72 g de base de cinacalcet se agitó en 50 ml de agua a temperatura ambiente. Luego, gas de HCl burbujeó en la solución, y se obtuvo un precipitado. La suspensión resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 20 ml de agua, y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 19 horas, y dio 0,56 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 13 1,0 g de base de cinacalcet se disolvió parcialmente en 50 ml de n-pentano a temperatura ambiente. Luego, gas de HCl burbujeó en la solución, y produjo un precipitado. El gas HCl se agregó hasta que ya no se observó más precipitación. La suspensión resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 25 ml de n-pentano, y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16 horas,
y dio 0,87 g de la Forma T cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 14 2,2 gramos de base de cinacalcet se disolvieron en 2 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 10 ml de 1N HCl en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y dio un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 10 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas, y proporcionó 1,75 gramos de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet. Pureza: 99,9 por ciento de área de HPLC.
Ejemplo 15 2,0 gramos de base de cinacalcet se disolvió en acetona (10 ml) . Luego se burbujeó gas HCl (0,3 g, 1,5 equivalente) en la solución. La solución obtenida se evaporó bajo presión reducida hasta que se secó y se obtuvieron 2,1 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 16 La base de cinacalcet (2,0 g) se disolvió en acetona (4 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó 1N HCl (1,5 equivalente) y agua (40 ml) a la solución. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y se "obtuvo un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con agua (10 ml) y se secó a 50 °C en un horno de vacio durante 24 horas y se obtuvo 1,75 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
E emplo 17 0,3 g de base de cinacalcet se disolvió en 4 ml de acetato de isobutilo a temperatura ambiente, es decir de 20°C a 25°C. Luego, se agregaron 2 ml de 1N HCl en una porción, y la mezcla se agitó a temperatura toda la noche, y dio un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 5 ml de acetato de isobutilo, y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 24 horas, y dio 0,12 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 18 0,49 g de base de cinacalcet se disolvió en 10 ml de tolueno a temperatura ambiente, es decir de 20°C a 25°C. Luego, se agregaron 2 ml de 1N HCl en una porción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura toda la noche, y dio un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 10 ml de tolueno, y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 17 horas,
y dio 0,02 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 19
1,2 g de base de cinacalcet se disolvió en 20 ml de MTBE a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 10 ml de 1N HCl en una porción. La precipitación ocurrió inmediatamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 5 ml de MTBE, y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16,5 horas, y dio 0,58 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cínacalcet.
Ejemplo 20
0,83 g de base de cinacalcet se disolvió en 50 ml de MTBE a temperatura ambiente. Luego se burbujeó HCl en la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora y se obtuvo un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 8 ml de MTBE y se secó a 50°C len un horno de vacío durante 15 horas, y dio 0,5 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 21 Base de CNC (3,15 g) se disolvió en MTBE (15 volúmenes) a temperatura ambiente. Se burbujeó gas HCl en la solución obtenida, y produjo un precipitado. El gas HCl se acidificó hasta que no se observó más precipitación. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El producto luego se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE (2 x 2 ml) y se secó en un horno de vacío a 50°C durante 16 horas y se obtuvo 1,93 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 22 Base de CNC (3,0 g) se disolvió en MTBE (20 volúmenes) a temperatura ambiente. Se burbujeó gas HCl en la solución obtenida, y produjo un precipitado. El gas HCl se acidificó hasta que no se observó más precipitación. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El producto luego se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE (2 2 ml) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 15 horas y se obtuvo 2,08 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 23 0,75 g de base de cinacalcet se disolvió en 3 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 14 ml de 1N
HCl gota a gota a la solución y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas y se obtuvo un precipitado. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 17 horas, y dio 0,5 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 24 5 g de base de CNC se disolvió en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 50 ml de 1N HCl gota a gota a la solución durante un período de 4 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horras. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x 10 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 14,5 horas, y dio 4,13 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 25 5 g de base de CNC se disolvió en 5 ml de DMSO a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 50 ml de 1N HCl gota a gota a la solución durante un período de 10 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horras. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x 15 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 14,5 horas, y dio 4,11 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 26 5 g de base de CNC se disolvió en 5 ml de NMP a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 50 ml de 1N HCl gota a gota durante un . período de 8 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horras. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x 10 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 14,5 horas, y dio 4,31 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 27 5 g de base de CNC se disolvió en 5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 50 ml de 1N HCl gota a gota durante un período de 7 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horras. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x 10 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 14,5 horas, y dio 4,30 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 28 5 g de base de CNC se disolvió en 5 ml de dimetilacetamida a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 50 ml de 1N HCl gota a gota a la solución durante un período de 12 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horras. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x
10 ml de agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 14,5 horas, y dio 4,53 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet .
Preparación de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet mediante el Método de Solvente/Antlsolvente
Ejemplo 29 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 7 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego se agregaron 35 ml de n-heptano en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 4 ml de n-heptano y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 23 horas, y dio 0,26 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 30 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego se agregaron 45 ml de éter dietílico en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 23 horas, y dio 0,18 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 31 1,0 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 18 ml de acetona a temperatura ambiente. La solución obtenida se agregó gota a gota en 300 ml de éter dietílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 16 horas y dio 0,53 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cínacalcet .
Ejemplo 32 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego se agregaron 35 ml de n-hexano en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 ml de n-hexano y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 16 horas, y dio 0,3 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 33 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego se agregaron 70 ml de MTBE en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C
en un horno de vacío durante 24 horas, y dio 0,16 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 34
0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 7 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego se agregaron 50 ml de ciciohexano en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 4 ml de ciciohexano y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16 horas, y dio 0,23 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 35
0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. Luego se agregaron 50 ml de n-pentano en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 3 ml de n-pentano y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 16 horas, y dio 0,35 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet .
Ejemplo 36 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de n-pentano gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 ml de n-pentano y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 18 horas, y dio 0,24 g de la Forma I cristalina dé clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 37 0,5 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 3 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. La solución obtenida se agregó gota a gota a 300 ml de n-pentano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 17,5 horas, y dio 0,5 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 38 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de n-pentano gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2 ml de n-pentano y se -secó a 50 °C en un horno de vacio
durante 18 horas, y dio 0,18 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 39 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de MTBE gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 18 horas, y dio 0,16 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 40 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de agua gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 5 ml de agua y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 18 horas, y dio 0,19 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 41 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de éter dietílico gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 17 horas, y dio 0,14 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 42 0,24 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 1,5 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de n-hexano gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 17 horas, y dio 0,23 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet .
Ejemplo 43 0,4 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 13 ml de IPA a temperatura ambiente. Luego se agregaron 50 ml de n-hexano en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 16 horas, y dio 0,05 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 44 0,3 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 10 ml de IPA a temperatura ambiente. Luego se agregaron 50 ml de n-pentano en
una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 17,5 horas, y dio 0,1 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Ejemplo 45 0, 64 g de clorhidrato de cinacalcet se disolvió en 2 ml de metanol a temperatura ambiente. Luego se agregaron 15 ml de agua en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. El producto se aisló mediante filtración y se secó a 50°C en un horno de vacio durante 17 horas, y dio 0,4 g de la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
Si bien es evidente que la invención revelada en la presente está bien calculada para cumplir con los objetivos expresados anteriormente, se apreciará que los expertos en el arte pueden prever numerosas modificaciones y realizaciones. En consecuencia se desea que las reivindicaciones adjuntas cubran todas las modificaciones y realizaciones' que estén dentro del verdadero espíritu y alcance' de la presente invención.
Claims (29)
1. Un proceso para preparar luna forma cristalina de clorhidrato de cinacalcet, en donde la forma cristalina de clorhidrato de cinacalcet se caracteriza por picos de XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5 ± 0,2° 20, el proceso comprende: a. proveer una solución de base de cinacalcet en un solvente en el cual el clorhidrato de cinacalcet tiene baja solubilidad; b. acidificar la solución con ácido clorhídrico para obtener una mezcla de la reacción; c. mantener la mezcla de la reacción para obtener un precipitado; y d. recuperar la forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet precipitada .
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por agua, una cetona de C-Cd, un hidrocarburo alifático o aromático de C5-C.8, un éster de C3-Ce diferente de acetato de etilo, un alcohol de C2-C5, un éter de C2-C5, DMAc, DMF, DMSO, NMP y mezclas de ellos.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por agua, acetona, n- heptano, n-hexano, n-pentano, éter dietílico, acetato de isobutilo, tolueno, MTBE, etanol, DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMAc, n-pentano, n-hexano y ciciohexano.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por agua, tolueno, acetona y MTBE.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde le ácido clorhídrico es gaseoso o acuoso.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, que además comprende acidificar la solución con ácido clorhídrico acuoso hasta que no se forme ningún precipitado adicional.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende mantener la mezcla de la reacción durante 20 minutos a 72 horas.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende filtrar, lavar y secar el precipitado para recuperar el clorhidrato de cinacalcet.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende secar el precipitado a una temperatura de 45°C a 55°C, bajo presión reducida.
10. Un proceso para preparar una forma cristalina de clorhidrato de cinacalcet, en donde el clorhidrato de cinacalcet se caracteriza por picos de XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5 ± 0,2 grados 2?, el proceso comprende: a. proveer una suspensión de clorhidrato de cinacalcet amorfo, caracterizado por un difractograma de XRD, sustancialmente ilustrado en la Figura 4, en un solvente seleccionado del grupo formado por agua, MTBE, y alcanos de C5-C8; b. mantener la suspensión a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 2 a 30 horas; y c. recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente es agua, MTBE o n-hexano.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11, en donde el solvente se usa en una cantidad de 5 ml a 25 ml por cada gramo de clorhidrato de cinacalcet amorfo.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la suspensión se mantiene durante por lo menos 2 horas .
14. El proceso de cuerdo con la reivindicación 13, en donde la suspensión se mantiene durante 2 a 24 horas.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, que además comprende filtrar, lavar y secar la suspensión para recuperar el clorhidrato de cinacalcet.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende secar la suspensión filtrada y lavada bajo presión reducida, a una temperatura de 40°C a 60°C.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende secar la suspensión filtrada y lavada a una temperatura de 45°C a 50°C.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que además comprende se?ar la suspensión filtrada -y lavada durante por lo menos 5 horas.
19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que además comprende secar la suspensión filtrada y lavada durante 7 a 24 horas.
20. Un proceso para preparar la forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet que comprende : a. proveer una solución de clorhidrato de cinacalcet en un solvente seleccionado de una cetona de C3_6, alcohol recto o ramificado de C1-C5 y mezclas de ellos.; b. combinar la solución con un antisolvente; c. mantener la solución para obtener un precipitado; y d. recuperar la forma I cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por acetona, etanol, IPA y metanol.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, en donde el antisolvente es uno en el cual el clorhidrato de cinacalcet es sustancialmente insoluble.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por agua, un hidrocarburo de C5-C8 cíclico o no cíclico, un éter de C2-C5 alifático o ramificado y mezclas de ellos.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el antisolvente se selecciona del grupo formado por agua, n-heptano, n-hexano, n-pentano, éter dietílico, MTBE, ciciohexano y mezclas de ellos.
25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde el antisolvente se agrega en una cantidad de 4 volúmenes a 100 volúmenes de solución.
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, que además comprende mantener la solución para obtener un precipitado agitando durante por lo menos 10 minutos.
27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, que además comprende mantener la solución para obtener un precipitado agitando durante 10 minutos a 24 horas.
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, que además comprende filtrar, lavar y secar el precipitado para recuperar el clorhidrato de cinacalcet.
29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28, que además comprende secar el precipitado a una temperatura de 45°C a 55°C bajo presión reducida.
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