CN104892428A - 一种盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于化学制药领域。一种盐酸西那卡塞的制备方法具体为：磺酸间三氟甲基苯丙酯类化合物与氨基保护的(R)-1-萘基乙胺反应得到N-保护的西那卡塞，最后成盐得到盐酸西那卡塞。磺酸间三氟甲基苯丙酯类化合物与氨基保护的(R)-1-萘基乙胺等当量投料，可节约原料，降低工艺陈本。保护后的(R)-1-萘基乙胺可以避免杂质III的产生，简化了工艺程序。本发明方法选取毒性较小的原料、试剂，不会释大量有毒气体，使得该方法对于实验操作人员的侵害较小，环境污染排放物也相对减少。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于药物的制备领域。
背景技术
目前各类文献以及专利报道的盐酸西那卡塞的制备方法有以下几种：
(1)酰胺还原法
WO2007127445、WO2008117299、US6011068等专利以及文献Synthetic Communications，2008,38:1512-1517公开了一种酰胺还原制备盐酸西那卡塞的方法：将间三氟甲基苯丙酸在低温下经SOCl2活化，在三乙胺做缚酸剂的条件下与(R)-1-萘基乙胺成酰胺，后经过还原成盐得到盐酸西那卡塞。
还原羰基时需要使用三氟化硼乙醚、硼氢化钠或者铝还原剂，在工业生产中操作成本较高，操作和后处理都很困难，并且此路线经常使用的三氟化硼乙醚是剧毒品，在后处理过程中会释放大量有毒气体，另外使用硼氢化钠/碘或者硼氢化/质子酸或Lewis酸做还原剂，会产生卤素残留，重金属残留等问题，还原剂的用量也极大，难以获得文献的高收率，高纯度的盐酸西那卡塞。
(2)还原氨化法
专利US6211244以及文献Drugs of the future,2002,27,9,831公开了一种席夫碱还原氨化制备盐酸西那卡塞的方法：间三氟甲基苯甲醛与(R)-1-萘基乙胺经过缩合反应生成席夫碱，后在甲醇中通过硼氢化钠乙腈还原，最后成盐从而合成盐酸西那卡塞的方法。
该合成路线为得到目标化合物提供了一种较为简单的合成方法，但是通过考察发现，该反应的中间体间三氟甲基苯甲醛较难购买，而且价格很贵，此外第一步缩合用的四异丙氧基钛价格昂贵，易水解，在工业化大生产中对该化合物的处理非常困难，无水要求较高。第二步使用的还原剂腈基硼氢化钠，是剧毒品，后处理较为麻烦并放出大量有毒气体，并且很容易产生过度还原的杂质，收率和纯度都较低。如果使用贵金属催化剂还原席夫碱，如钯或铂的催化加氢还原，也很容易产生过度还原的杂质。
(3)烷基化法：
CN101180261、US20110172455、CN20120170026公开一种通过烷基化法制备盐酸西南卡塞的方法：间三氟甲基苯丙醇通过甲磺酰氯活化后与(R)-1-萘基乙胺反应得到游离西那卡塞，进而成盐得到盐酸西那卡塞。
整个反应操作简单，处理方便，反应条件比较温和，而且收率较高，所以该合成路线为比较理想的工艺路线。文献通常采用式I或者式II过量反应。式I过量情况下，式I和产物性质相似都是碱性物质，难以在成盐后通过后处理出去。并且式I化合物较易氧化，在文献报道的加热回收套用时容易产生氧化杂质，影响后续反应。另外式I由拆分或不对称合成获得，成本较高，为降低成本，采用了式II过量的方法，可以提高高成本的式I利用率，产物成盐后，可以将未成盐过量的式II与产物分离。但是，式II化合物的过量会导致二烷基化杂质(式III)的产生，该杂质与西那卡塞较难分离。式II化合物过量也会导致氨基甲酸酯(式IV)的产生，造成后处理纯化困难，导致产率较低，并且后处理难以通过简单的酸碱调剂或重结晶除去， 有时需要四氢锂铝处理后再成盐，加大了放大生产的难度。文献中成甲磺酸酯的反应和烷基化反应常用甲苯做溶剂，毒性较大，由于沸点较高，在工业化生产中较难后处理。并且文献CN20120170026通过酸碱调节纯化的方法稳定性较差，不易保证终产物的纯度和产率。
其中，L为卤素原子、甲磺酸酯基(-OMs)，对甲苯磺酸酯基(-OTs)或三氟甲磺酸酯基(-OTf)。
为了避免二烷基化和氨基甲酸酯杂质，文献Org.Process Res.Dev,2011,15(2),P455-461报道了由直接烷基化法改进的Forster-Decker反应的大规模应用，虽然产率较高，生产周期较短，但是，该方法中间体亚胺的溶解度问题以及亚胺的大位阻，弱亲核，导致产率较低。
专利WO201004588公开的方法为先成对甲磺酰胺，然后烷基化，再脱保护基，进行烷基化时需要钠氢作为强碱进行反应，钠氢易燃后处理困难，工业上较为危险。
专利WO2010010359公开的方法为先成苄胺，然后烷基化，再脱苄胺， 脱苄基保护需要氢气钯碳加压，工业上较为危险，另外钯碳成本较高，可燃性较强。因而整个工艺保护和脱保护较为繁琐，成本提高，步骤延长，难以工业化。
发明内容
为了避免上述烷基化的合成路线中的副产物，解决合成路线不能工业化的问题，本发明提供一种改进后的盐酸西那卡塞的制备方法，该方法操作简便，收率较高，中间体高利用率，杂质III和IV生成较少。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法为：式II所示间三氟甲基苯基化合物与氨基保护的(R)-1-萘基乙胺反应得到N-保护的西那卡塞西那卡塞，最后成盐得到盐酸西那卡塞；
其中L为甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
所述式II所示间三氟甲基苯基化合物与氨基保护的(R)-1-萘基乙胺等当量投料。
所述氨基保护的(R)-1-萘基乙胺为Boc-(R)-1-萘基乙胺或者Ts-(R)-1-萘基乙胺。
一种盐酸西那卡塞的制备方法，具体步骤为，所述式II所示间三氟甲基苯基化合物和氨基保护的(R)-1-萘基乙胺用4.5倍量的极性非质子性溶剂溶解，如二甲基亚砜、DMF或THF，冰浴下搅拌，分批加入4倍量氢氧化钠，加完室温反应20h，冰浴下加入水搅拌，恢复室温后用二氯甲烷萃取三次，有机层用1mol/L盐酸溶液洗三次，萃取液干燥、除溶剂后得到N-保护的西那卡塞西那卡塞；冰浴下将盐酸饱和的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到N-保护的西那卡塞西那卡塞中，室温搅拌4h，加入冰水搅拌，分液，有机层用水洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗品，所述粗品用乙酸乙酯和异丙醚混合溶剂回流下打浆2h，缓慢冷却到室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：异丙醚混合溶液洗涤，得到盐酸西那卡塞。
优选地，所述粗品回流打浆的混合溶剂为用乙酸乙酯：异丙醚＝1:9、1:4或者1:1，回流温度为80℃。
所述式II所示间三氟甲基苯基化合物制备方法如下：间三氟甲基苯丙醇溶于二氯甲烷中，加入2倍量的三乙胺，冷却降温至0℃，将1.5倍量磺酰氯化合物溶于10倍量二氯甲烷，可选其他溶剂THF、乙腈，缓慢滴入反应液，滴加完，20℃反应15-25h；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，有机层用1-2mol/L盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层脱溶，得到II所示间三氟甲基苯基化合物。
所述氨基保护的(R)-1-萘基乙胺制备方法如下：(R)-1-萘基乙胺溶于二氯甲烷，浓度在0.6-0.8mol/L，冰浴下搅拌，将1-1.2倍量的(Boc)2O溶于二氯甲烷，浓度在1.1-1.3mol/L，滴加入反应液，室温搅拌反应完全。
有益效果
相比于现有技术，本发明的优点在于：
本发明方法选取毒性较小的原料、试剂，不会释大量有毒气体，使得该方法对于实验操作人员的侵害较小，环境污染排放物也相对减少。
保护后的(R)-1-萘基乙胺可以避免杂质III的产生，便于后续处理，能够简化纯化步骤。
甲磺酸间三氟甲基苯丙醇酯与N保护的(R)-1-萘基乙胺1:1当量投料可节约原料，降低工艺陈本。
本发明方法中采用打浆进行纯化，操作简便。
本发明方法采用Boc保护，在HCl饱和的乙酸乙酯中可很快脱除，便于后处理，简化工艺，脱保护实验收率由70％左右提高到80％-85％，。
本发明中Ts脱保护选取氢氧化钠，安全性较高。
本发明工艺总收率总收率由35％左右提高到45％-52％。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明作详细描述。
实施例1
具体合成路线如下所示：
Boc-(R)-1-萘基乙胺的合成(A)
4g(23.36mmol)(R)-1-萘基乙胺溶于30mlDCM，冰浴下搅拌，将5.6g(25.68mmol)(Boc)2O溶于20ml二氯甲烷后滴加入反应液，室温搅拌2h，反应液用饱和NaCl洗两次，减压蒸馏，得到A 3.83g，产率60.2％。
(2)甲磺酸间三氟甲基苯丙酯的合成(VI)
10g(48.97mmol)间三氟甲基苯丙醇溶于100ml二氯甲烷中，加入9.97g(88.64mmol)三乙胺，0℃下冷却降温，将7.32g(63.90mmol)甲磺酰氯溶于50ml二氯甲烷，缓慢滴入反应液，滴加完，20℃反应20h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，有机层用40ml 1N盐酸洗两次，100ml水洗两次，40ml饱和碳酸氢钠洗三次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到11.62g黄色油状物，收率85.63％。
(3)Boc-西那卡塞的合成(VII)
11.16g(41.20mmol)A和11.62g(41.20mmol)VI，用50mlDMSO溶解。冰浴下搅拌，分批加入6.60g(165mmol)氢氧化钠，加完室温25℃反应20h，冰浴下加入200ml水，搅拌15min，恢复室温后用100mlDCM萃取三次，合并有机层，有机层用100ml 1N HCl洗三次，100ml水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色油状液体17.63g，产率93.52％
(4)盐酸西那卡塞的合成(VIII)
冰浴下将65mlHCl饱和的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到6.5g boc西那卡塞中，室温搅拌4h，加入20ml冰水搅拌，分液，有机层用20ml水洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗品5.60g，产率96％，粗品用26ml乙酸乙酯：异丙醚＝1:980摄氏度回流下打浆2h， 缓慢冷却到室温，抽滤，滤饼用2.5ml乙酸乙酯：异丙醚混合溶液洗涤，得到4.4g，产率79％，总产率76％，纯度合格,99.7％，光学纯度，达到99.7％。
实施例2：
(1)Ts-(R)-1-萘基乙胺的合成
4g(23.36mmol)(R)-1-萘基乙胺溶于30mlDCM，冰浴下搅拌，将4.9g(25.68mmol)TsCl溶于20ml二氯甲烷后滴加入反应液，室温搅拌2h，反应液用饱和NaCl洗两次，减压蒸馏，得到4.58g，产率60.2％。
(2)甲磺酸间三氟甲基苯丙酯的合成
10g(48.97mmol)间三氟甲基苯丙醇溶于100ml二氯甲烷中，加入9.97g(88.64mmol)三乙胺，0℃下冷却降温，将7.32g(63.90mmol)甲磺酰氯溶于50ml二氯甲烷，缓慢滴入反应液，滴加完，20℃反应20h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，有机层用40ml 1N盐酸洗两次，100ml水洗两次，40ml饱和碳酸氢钠洗三次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到11.62g黄色油状物，收率85.63％。
(3)Ts-西那卡塞的合成
13.40g(41.20mmol)TS-(R)-1-萘基乙胺和11.62g(41.20mmol)甲磺酸间三氟甲基苯丙酯，用50mlDMSO溶解。冰浴下搅拌，分批加入6.60g(165mmol)氢氧化钠，加完室温25℃反应20h，冰浴下加入200ml水，搅拌15min，恢复室温后用100mlDCM萃取三次，合并有机层，有机层用100ml 1N HCl洗三次，100ml水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色油状液体19.71g，产率93.52％
(4)盐酸西那卡塞的合成
冰浴下将65mlHCl饱和的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到6.5g TS-西那卡塞中，室温搅拌4h，加入20ml冰水搅拌，分液，有机层用20ml水洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗品5.60g，产率96％，粗品用26ml乙酸乙酯：异丙醚＝1:980摄氏度回流下打浆2h，缓慢冷却到室温，抽滤，滤饼用2.5ml乙酸乙酯：异丙醚混合溶液洗涤，得到4.4g，产率79％，总产率76％，纯度合格，99.7％，光学纯度，达到99.7％。
实施例3：
(1)Boc-(R)-1-萘基乙胺的合成
4g(23.36mmol)(R)-1-萘基乙胺溶于30mlDCM，冰浴下搅拌，将5.6g(25.68mmol)TsCl溶于20ml二氯甲烷后滴加入反应液，室温搅拌2h，反应液用饱和NaCl洗两次，减压蒸馏，得到3.83g，产率60.2％。
(2)对甲磺酸间三氟甲基苯丙酯的合成
10g(48.97mmol)间三氟甲基苯丙醇溶于100ml二氯甲烷中，加入9.97g(88.64mmol)三乙胺，0℃下冷却降温，将12.18g(63.90mmol)对甲苯磺酰氯溶于50ml二氯甲烷，缓慢滴入反应液，滴加完，20℃反应20h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，有机层用40ml1N盐酸洗两次，100ml水洗两次，40ml饱和碳酸氢钠洗三次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到15.03g黄色油状物，收率85.63％。
(3)西那卡塞的合成
11.16g(41.20mmol)Boc-(R)-1-萘基乙胺和14.77g(41.20mmol)对甲磺酸间三氟甲基苯丙酯，用50mlDMSO溶解。冰浴下搅拌，分批加入6.60g(165mmol)氢氧化钠，加完室温25℃反应20h，冰浴下加入200ml水，搅拌15min，恢复室温后用100mlDCM萃取三次，合并有机层，有机层用100ml 1N HCl洗三次，100ml水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色油状液体17.63g，产率93.52％
(4)盐酸西那卡塞的合成
冰浴下将65mlHCl饱和的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到6.5g boc西那卡塞中，室温搅拌4h，加入20ml冰水搅拌，分液，有机层用20ml水洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗品5.60g，产率96％，粗品用26ml乙酸乙酯：异丙醚＝1:980摄氏度回流下打浆2h，缓慢冷却到室温，抽滤，滤饼用2.5ml乙酸乙酯：异丙醚混合溶液洗涤，得到4.4g，产率79％，总产率76％，纯度合格,99.7％，光学纯度，达到99.7％。
Claims (9)
1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，该方法为：式II所示间三氟甲基苯基化合物与氨基保护的(R)-1-萘基乙胺反应得到N-保护的西那卡塞西那卡塞，最后成盐得到盐酸西那卡塞；
其中L为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
2.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述式II所示间三氟甲基苯基化合物与氨基保护的(R)-1-萘基乙胺等当量投料。
3.根据权利要求1所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述氨基保护的(R)-1-萘基乙胺为Boc-(R)-1-萘基乙胺或者Ts-(R)-1-萘基乙胺。
4.根据权利要求1-3任一所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
S1.所述式II所示间三氟甲基苯基化合物和氨基保护的(R)-1-萘基乙胺用4.5倍量的极性非质子性溶剂溶解，冰浴下搅拌，分批加入4倍量氢氧化钠，加完室温反应20h，冰浴下加入水搅拌，恢复室温后用二氯甲烷萃取三次，有机层用1mol/L盐酸溶液洗三次，萃取液干燥、除溶剂后得到N-保护的西那卡塞西那卡塞；
冰浴下将盐酸饱和的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到N-保护的西那卡塞西那卡塞中，室温搅拌4h，加入冰水搅拌，分液，有机层用水洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗品，所述粗品用乙酸乙酯和异丙醚混合溶剂回流下打浆2h，缓慢冷却到室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：异丙醚混合溶液洗涤，得到盐酸西那卡塞。
5.根据权利要求4所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述极性非质子性溶剂选自二甲基亚砜、DMF或THF。
6.根据权利要求4所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述粗品回流打浆的混合溶剂为用乙酸乙酯：异丙醚＝1:9-1:1，回流温度为80℃。
7.根据权利要求4所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述式II所示间三氟甲基苯基化合物制备方法如下：
间三氟甲基苯丙醇溶于二氯甲烷中，加入2倍量的三乙胺，冷却降温至0℃，将1.5倍量磺酰氯化合物溶于10倍量有机溶剂，缓慢滴入反应液，滴加完，20℃反应15-25h；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，有机层用1-2mol/L盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层脱溶，得到II所示间三氟甲基苯基化合物。
8.根据权利要求7所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、THF或乙腈。
9.根据权利要求4所述盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述氨基保护的(R)-1-萘基乙胺制备方法如下：(R)-1-萘基乙胺溶于二氯甲烷，浓度在0.6-0.8mol/L，冰浴下搅拌，将1-1.2倍量的(Boc)2O溶于二氯甲烷，浓度在1.1-1.3mol/L，滴加入反应液，室温搅拌反应完全。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150909 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |