CN110914246A - 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐 - Google Patents

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Abstract

含有3‑(3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲酰)‑1,1‑二氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噻唑的I型结晶、3‑(3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲酰)‑1,1‑二氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噻唑的II型结晶、3‑(3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲酰)‑1,1‑二氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噻唑的水合物、它们的盐、以及药学上容许的载体的药物组合物及其制造方法。

Description

3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的晶型及其盐
[技术领域]
本发明涉及具有显著的尿酸排泄促进作用的3-(3,5-二氯-4-羟 基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的晶型及其盐。
[背景技术]
已知医药品的结晶型及盐因其物理化学性质的不同，而对药理活 性、溶解性、生体利用度、稳定性等产生影响。因此，在作为药物有 用的化合物存在结晶型、盐的情形时，较理想为从这些中选择有用性 较高的结晶型、盐来进行制造。
目前，业界发现了3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噻唑，其与现有的尿酸排泄促进药相比，未变化 体尿中浓度较高，具有显著的尿酸排泄促进作用(专利文献1)。
然而，专利文献1中未记载关于3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的具体的结晶型、盐，也未 公开工业生产该化合物时的问题、及其相关提示。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]WO2011/040449号
[发明内容]
[发明要解决的课题]
因此，本发明的课题在于提供一种作为药物有用且具有优异的尿 酸排泄促进作用，进而具有工业生产上优异的便利性的3-(3,5-二氯 -4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的新的结晶型、 水合物、溶剂合物或盐。
[解决课题的技术手段]
本发明人等为了解决上述问题进行了努力研究，结果发现一种具 有显著的尿酸排泄促进作用且兼具优异的物性(尤其流动性与作业操 作性)的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的结晶型，从而完成了本发明。
即，本发明涉及如下：
(1)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的I型结晶，其在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中，至少在 11.5、14.6、18.2、24.0及25.5度附近具有特征性峰；
(2)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的I型结晶，其以图1所示的粉末X射线衍射图为特征；
(3)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的I型结晶，优选前述(1)或(2)任一项所述的I型结晶，其特 征在于，在DSC分析中在191℃附近具有吸热峰。
(4)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的II型结晶，其在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中，至少在 15.1、18.1、22.8、23.7及24.0度附近具有特征性峰；
(5)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的II型结晶，其以图2所示的粉末X射线衍射图为特征；
(6)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的II型结晶，优选前述(4)或(5)的任一项所述的II型结晶， 其特征在于，在DSC分析中在212℃附近具有吸热峰；
(7)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的水合物，其在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中，至少在9.5、 13.7、22.8、24.9及25.3度附近具有特征性峰；
(8)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的水合物，其以图3所示的粉末X射线衍射图为特征；
(9)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯 并噻唑的水合物，优选前述(7)或(8)的任一项所述的水合物，其中， 在DSC分析中在105℃以及212℃附近具有吸热峰；
(10)3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3- 苯并噻唑的钠盐；
(11)药物组合物，其含有(1)至(10)中任一项所述的结晶、水 合物或钠盐、及药学上容许的载体；
(12)上述(1)至(3)中任一项所述的I型结晶的制造方法，该I 型结晶是通过在不良溶剂中于冷却下添加3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑溶液而获得；
(13)上述(4)至(6)中任一项所述的II型结晶的制造方法，该 II型结晶可通过使3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二 氢-1,3-苯并噻唑从有机溶剂中晶析，并进行干燥而获得；
(14)上述(7)至(9)中任一项所述的水合物的制造方法，该水合 物可通过将3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢 -1,3-苯并噻唑利用弱碱溶解于水或水/有机溶剂的混合物中而获得。
[发明的效果]
本发明的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢 -1,3-苯并噻唑的晶型、水合物、溶媒合物以及盐由于具有优异的尿酸 排泄促进作用，故而作为医药品有用。
本发明的结晶工业生产上极容易处理且具有便利性优异的物性 (例如流动性及作业操作性优异)，尤其II型结晶兼具工业生产上的 优势性，故而作为医药品原料有用。
[附图的简单说明]
[图1]I型结晶的粉末X射线衍射
[图2]II型结晶的粉末X射线衍射
[图3]水合物的粉末X射线衍射
[图4]I型结晶的热分析(DSC)
[图5]II型结晶的热分析(DSC)
[图6]水合物的热分析(DSC)
[图7]I型结晶的红外线吸收光谱(IR)
[图8]II型结晶的红外线吸收光谱(IR)
[图9]水合物的红外线吸收光谱(IR)
[具体实施方式]
以下，对本发明的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噻唑晶型的制造方法进行说明。
I型结晶结晶例如可通过在冷却下，在不良溶剂中，滴加3-(3,5- 二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑溶解液制 造。作为溶解溶剂，优选为四氢呋喃。作为不良溶剂，可列举：2-丙 醇、乙醇、正己烷等，优选为2-丙醇。优选为晶析时使用晶种。
II形结晶例如可利用从有机溶剂中晶析的方法而获得。也可利用 在加热溶解后进行冷却的方法、或在溶解溶剂中使用不良溶剂。作为 晶析溶剂，例如可使用乙酸乙酯、或乙酸乙酯/2-丙醇混合液、二甲基 亚砜及庚烷等溶解溶剂、或溶解溶剂与不良溶剂的混合溶剂。
水合物例如可通过利用碳酸钠等弱碱溶解于水或水/有机溶剂的 混合物中后，利用盐酸等酸进行中和，过滤取出所析出的结晶后，在 适度的温度、优选为50℃附近进行干燥，从而进行制造。
盐例如可通过在水或水/有机溶剂的混合物中添加氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等，适时地添加有机溶剂， 在冰冷却下～60℃、优选为室温～60℃附近下进行搅拌，过滤取出所 析出的结晶，在50℃附近进行减压干燥而获得。作为此种盐，可列举 钠盐、钾盐、钙盐等。
溶剂合物可通过在用极性溶剂溶解后，通过晶析、或不良溶剂的 组合而制造。可通过溶解于例如四氢呋喃、1-甲基四氢呋喃、二甲氧 基乙烷、1，4-二噁烷、丙酮、2-丁酮等中，添加例如正己烷、环己烷、 异丙苯、对二甲苯、甲基环己烷、2,2,4-三甲基戊烷、甲苯、正戊烷、 2-丙醇、正庚烷、乙腈等不良溶剂进行晶析，在适度的温度、优选在50℃附近进行干燥而制造。更具体而言可列举：在粉末X射线衍射(2 θ)中在5.86、11.98、20.7、24.1、25.5附近具有特征峰的3-(3,5- 二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的1,2-二 甲氧基乙烷合物。在粉末X射线衍射(2θ)中，在8.14、12.78、22.54、 24.22、25.02附近具有特征峰，而且在DSC分析中在153℃、186℃以 及212℃附近具有吸热峰的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的1,4-二噁烷合物。在粉末X射线衍射(2θ) 中，在7.86、12.62、22.54、24.3、32.82附近具有特征峰的3-(3,5- 二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2、3-二氢-1,3-苯并噻唑的乙腈合 物。在粉末X射线衍射(2θ)中，在7.06、12.22、21.66、23.5、24.5 附近具有特征峰，且在DSC分析中在88℃以及212℃附近具有吸热峰 的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻 唑的丙酮/异丙醚合物。在粉末X射线衍射(2θ)中，在9.54、16.74、 21.02、22.94、26.38附近具有特征峰，且在DSC分析中，在97.6℃ 以及212℃附近具有吸热峰的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧 代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的甲基四氢呋喃合物。在粉末X射线衍射 (2θ)中，在7.86、12.62、22.54、24.3、32.82附近具有特征峰的 3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的 2-丁酮/异丙醇合物等。
本发明中所述的粉末X射线衍射光谱是指使用Mini Flex(Rigaku 股份有限公司)在以下的条件下测得的光谱。
X射线光源：Cu
测角计：垂直型
发散狭缝：变量(Variable)
散射狭缝：4.2deg
受光狭缝：0.3mm
扫描模式：连续
扫描速度：2°/分钟
取样宽度：0.01°
扫描轴：θ/2θ
扫描范围：3～90°
DSC中的吸热峰是指使用DSC220U(Seiko Instruments股份有限 公司)在以下的条件下测得的吸热峰。
升温速度：10℃/分钟
氛围：氮气
测定温度范围：30～400℃
本发明中所述的红外线吸收光谱是指使用Spectrum One (PerkinElmer Japan股份有限公司)在以下的条件下测得的光谱。
测定方法：溴化钾片剂法
测定范围：4000～400cm-1
使用上述装置解析3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的I型结晶、II型结晶、水合物、溶媒合物 以及盐的场合，与各自的数据及光谱图形类似的包含在本发明的各结 晶型中。另外，包含利用通常的测定方法所无法检测出的程度的量的 其他结晶型的情形，也包含在本发明的结晶型中。
关于粉末X射线衍射光谱、DSC分析等的物性资料，结晶生长的 方向、粒径的大小等根据测定条件有可能产生若干变化。本发明的结 晶型由说明书中所述的物性数据所特定，但是如上所述，不应被严格 地解释，各物性数据的若干变化作为容许范围，应包含于本发明的权 利范围。
所谓本发明的权利要求及说明书中的粉末X射线衍射光谱、DSC 分析等的物性数据中所述的“附近”，意指数据测定时所容许的误差 范围，作为该误差范围，在粉末X射线衍射(2θ)中为各峰±0.2，在 DSC分析中为各峰±2℃，在误差范围内一致的情形也包含在本发明 中。
含有3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3- 苯并噻唑的新结晶型、或盐作为有效成分而成的药物可直接使用，也 可以使用制剂用添加物的1种或2种以上制成的制剂来使用。该药物 组合物可以任意剂型使用，也可以片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒 剂、颗粒剂、液剂、悬浮剂、糖浆剂、注射剂、外用剂、栓剂等形式 应用。
在使用3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢 -1,3-苯并噻唑的新结晶型、或盐作为上述药物制剂的情形时，制剂用 添加物的种类并无特别限定，可将基剂、赋形剂、润滑剂、包衣剂、 糖衣剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、可溶化剂、溶解剂、助溶剂、悬浮剂、分散剂、乳化剂、表面活性剂、等张剂、缓冲剂、pH值 调节剂、镇痛剂、防腐剂、保存剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、甜 味剂等单独使用或适当组合使用，具体而言可列举医药品添加物辞典 2007中记载的物质。
本发明的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢 -1,3-苯并噻唑的新结晶型由于未变化体尿中浓度较高，具有显著的尿 酸排泄促进作用，故而该药物化合物或其药学上容许的盐、或该药物 化合物的水合物或溶剂合物作为旨在抑制尿酸的再吸收、促进尿酸的 排泄的药物有用，作为旨在降低血中及组织中的尿酸量及/或尿酸浓度 的药物有用，作为用于血中及/或组织中的与尿酸有关的疾病的预防及 /或治疗的药物有用，作为用于高尿酸血症的预防及/或治疗的药物有 用，作为用于尿酸血症所伴随的疾病及/或伴随高尿酸血症的疾病的预 防及/或治疗的药物有用。
含有本发明的化合物或该化合物的药物组合物的给予量及给予次 数可根据症状、年龄、性别、剂型、并用药剂的种类等而适当选择， 通常可以0.1～1000mg/天/人、优选为1～500mg/天/人的范围，1 天1次或分数次进行给予。另外，本发明的药物组合物不仅可单独给 予，而且还可与具有相同药效的其他药物及/或具有其他药效的其他药 物并用。
[实施例]
以下，列举实施例对本发明具体地说明，但本发明并不限定于下 述实施例。
实施例中的简称的含义如下所述。
1H-NMR:质子核磁共振谱、DMSO-d6:氘二甲基亚砜、Hz:赫兹、 J:偶合常数、dd:双双峰、d:双峰、s:单峰、brs:宽单峰、M: 摩尔浓度、N:当量。另外，NMR表示270MHz核磁共振谱，内部标准 物质使用TMS(四甲基硅烷)。
实施例1(I型结晶的制造方法):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(10.0g)添加四氢呋喃 (40ml)，加热溶解后冷却至室温。向2-丙醇(200mL)中添加种晶(10 mg)，冷却至-25℃并搅拌，历时15分钟滴加3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的四氢呋喃溶液。过滤取 出在0℃析出的结晶，利用2-丙醇(20mL)洗净后，在80℃减压干 燥一夜，由此获得I型结晶。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.36(2H,s),7.44(1H,dd,J＝7.6,7.3 Hz),7.75(2H,s),7.76(1H,dd,J＝8.4,7.3Hz),7.91(1H,d,J＝ 7.6Hz),8.04(1H,d,J＝8.4Hz),11.05(1H,brs)。
实施例2(II型结晶的制造方法):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(15.0g)中添加乙酸乙酯 (45ml)、2-丙醇(285ml)，进行加热溶解，并冷却至内温约25度。过 滤取出所析出的结晶，利用2-丙醇(20mL)洗净后，在100℃减压干燥一夜，由此获得II型结晶。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.35(2H,s),7.44(1H,dd,J＝7.6,7.6 Hz),7.74(2H,s),7.76(1H,dd,J＝8.6,7.6Hz),7.90(1H,d,J＝ 7.6Hz),8.03(1H,d,J＝8.6Hz),11.05(1H,brs)。
实施例3(水合物):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代 -2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(2.50g)的乙醇(5ml)/水(25ml)悬浮液中 添加10％碳酸钠水溶液11mL，使结晶溶解。冷却至15℃附近后，通过1M盐酸使pH值成为2。过滤取出所析出的结晶，在50℃减压干燥一 夜，由此获得水合物。
实施例4(1,2-二甲氧基乙烷合物):3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(41.2mg)的1,2—二甲氧 基乙烷(0.4mL)溶液中添加正戊烷(0.4mL)，过滤取出所析出的结 晶，通过减压干燥，获得1，2-二甲氧基乙烷合物。
实施例5(1,4-二噁烷合物):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(40.5mg)的1,4-二噁烷 (0.6ml)溶液中添加环己烷(0.6ml)，过滤取出所析出的结晶，通过减 压干燥，获得1,4-二噁烷合物。
实施例6(乙腈合物):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧 代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(40.7mg)的乙腈(0.8ml)溶液中添加 2,2,4-三甲基戊烷(3.2ml)，冷却至5℃。过滤取出所析出的结晶，通 过减压干燥，获得乙腈合物。
实施例7(丙酮/异丙醚合物):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(40.0mg)中添加丙酮/异丙 醚(50:50v/v)混合液(0.35ml)，在60℃加热溶解1小时，并由过滤器 进行过滤。将滤液的溶剂减压馏去后，通过减压干燥，获得丙酮/异丙 醚合物。
实施例8(甲基四氢呋喃合物):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(39.3mg)的甲基四氢呋喃 (0.5ml)溶液中添加二乙醚(0.5ml)，过滤取出所析出的结晶，通过减 压干燥，获得甲基四氢呋喃合物。
实施例9(2-丁酮合物):向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二 氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(41.2mg)的2-丁酮(0.4ml)溶液中添加 2-丙醇(1.6ml)，在5℃静置48小时后减压浓缩，获得2-丁酮合物。
实施例10(钠盐):在冰冷却下，向3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲 酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑(2.0g)的乙醇(10ml)-水 (10ml)混合液中添加10％碳酸钠8ml。添加乙醇10mL，在室温下搅 拌3小时。过滤取出悬浮结晶，利用乙醇洗净后，在50℃减压干燥一夜，而获得钠盐。融点>300℃。
试验例1(流动性·喷流性)：通过测定实施例1及2的结晶的 充填松密度、振实密度而算出压缩度，进而求出动态松密度、休止角、 刮铲角、均匀度、凝集度、崩溃角、差角、分散度，使用Carr指数 表，对流动性及喷流性进行评价。(表1)。
[表1]
流动性·喷流性的评价
项目 实施例1(粉碎后) 实施例2(粉碎后)
流动性指数 36 42
喷流性指数 43 49.5
实施例2(II型结晶)的流动性优异，故而对于工业上的操作性 以及生产性的提升方面有效，最终制品的质量也变得更均匀，故较为 有利。就该方面而言，还对实施例2(II型结晶)的粉碎前结晶进行 确认，结果流动性指数成为65、喷流性指数成为57.5，确认为有利的 结果。进而，暗示实施例2(II型结晶)在结晶粉碎时在研磨机上的 附着较少，带电性较低，从而作业操作性优异。因此，各种性质中，工业生产上的优势性较高，作为医药品原料有用。
试验例2(大鼠经口投予时的吸收性)
对雄性CD(SD)大鼠(日本Charles River，使用时7周龄)以 30及300mg/kg的用量经口给予悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的受验 物质后，在0.25、0.5、1、2、4、8、24小时后进行采血，通过HPLC 测定血浆中未变化体浓度(表2、表3)，算出药物动力学参数，进行 吸收评价(表4)。
[表2]
大鼠单次经口给予时的血浆中未变化体浓度推移
Figure RE-GDA0002369537220000011
定量限制浓度：0.2μg/mL，平均值±标准偏差(n＝4)
[表3]
大鼠单次经口给予时的血浆中未变化体浓度推移
Figure RE-GDA0002369537220000012
定量限制浓度：0.2μg/mL，平均值±标准偏差(n＝4)
[表4]
大鼠单次经口给予时的未变化体的药物动力学参数
Figure RE-GDA0002369537220000013
平均值±标准偏差(n＝4)
制剂制造例：在实施例记载的化合物中添加赋形剂、粘合剂、崩 解剂及润滑剂等，通过湿式造粒法制成粉末，通过打片而获得片剂。
[产业上的可利用性]
本发明的3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢 -1,3-苯并噻唑的晶型、水合物、溶剂合物及盐由于具有优异的尿酸排 泄促进作用，故而作为医药品有用。
本发明的结晶由于工业生产上极容易处理且具有便利性优异的物 性(例如流动性及作业操作性优异)，尤其II型结晶兼具工业生产上 的优势性，故而作为医药品原料有用。

Claims (17)

1.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的I型结晶，根据粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中，至少在11.5、14.6、18.2、24.0以及25.5度附近具有特征峰。
2.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的I型结晶，以下图表示的粉末X射线衍射图为特征，在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)的各特征峰处容许±0.2的误差；
I型结晶的粉末X射线衍射
Figure FDA0002245501370000011
3.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的I型结晶，其在DSC分析中，在191℃附近具有吸热峰。
4.根据权利要求1或权利要求2的任一项所述的I型结晶，其特征在于，在DSC分析中，在191℃附近具有吸热峰。
5.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的II型结晶，其在根据粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中，至少在15.1、18.1、22.8、23.7以及24.0度附近具有特征峰。
6.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的II型结晶，其以下图表示的粉末X射线衍射图为特征，在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)的各特征峰中容许±0.2的误差；
II型结晶的粉末X射线衍射
Figure FDA0002245501370000021
7.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的II型结晶，其在DSC分析中，在212℃附近具有吸热峰。
8.根据权利要求5或权利要求6的任一项所述的II型结晶，其特征在于，在DSC分析中，在212℃附近具有吸热峰。
9.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的水合物，其在根据粉末X射线衍射的衍射角(2θ)中，至少在9.5、13.7、22.8、24.9以及25.3度附近具有特征峰。
10.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的水合物，其以下图表示的粉末X射线衍射图为特征，在粉末X射线衍射的衍射角(2θ)的各特征峰中容许±0.2的误差；
水合物的粉末X射线衍射
Figure FDA0002245501370000022
11.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的水合物，其在DSC分析中，在105℃以及212℃附近具有吸热峰。
12.权利要求9或权利要求10的任一项所述的水合物，其特征在于，在DSC分析中，在105℃以及212℃附近具有吸热峰。
13.3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑的钠盐。
14.药物组合物，其含有权利要求1至权利要求13的任一项所述的结晶、水合物、或钠盐、以及药学上容许的载体。
15.权利要求1或权利要求4所述的I型结晶的制造方法，该结晶通过在不良溶剂中，在冷却下，添加3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑溶液而获得。
16.权利要求5或权利要求8所述的II型结晶的制造方法，该结晶通过从有机溶剂将3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑晶析而获得。
17.权利要求9或权利要求12所述的水合物的制造方法，该水合物可以通过将3-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑利用弱碱溶解在水、或水/有机溶剂的混合物中而获得。
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