RU2772043C2 - Кристаллическая форма и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)- 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола - Google Patents
Кристаллическая форма и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)- 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772043C2 RU2772043C2 RU2019130977A RU2019130977A RU2772043C2 RU 2772043 C2 RU2772043 C2 RU 2772043C2 RU 2019130977 A RU2019130977 A RU 2019130977A RU 2019130977 A RU2019130977 A RU 2019130977A RU 2772043 C2 RU2772043 C2 RU 2772043C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzothiazole
- dioxo
- dichloro
- dihydro
- hydroxybenzoyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title description 15
- VOFLAIHEELWYGO-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(1,1-dioxo-2H-1,3-benzothiazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)C1 VOFLAIHEELWYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- -1 3-(3,5-dichloro-4-hydroxybenzoyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole hydrate Chemical compound 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000003424 uricosuric Effects 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 description 4
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001431 hyperuricemia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 230000037275 AUC 0-24 Effects 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N Cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N Isononane Chemical compound CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 1
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N p-xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 150000007968 uric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения кристалла типа II 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола, имеющего характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции, плюс или минус 0,2 в каждом пике в анализе с использованием порошковой рентгеновской дифракции (2θ), где способ включает стадии растворения 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола путем нагревания в смешанном растворе этилацетата и 2–пропанола, и охлаждения раствора до внутренней температуры 25°C с получением кристаллов. Технический результат – кристаллическая форма 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазол, обладающая хорошей сыпучестью. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 ил., 12 пр.
Description
Предпосылки создания изобретения
Область, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме и соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которые обладают значительным урикозурическим действием.
Описание предшествующего уровня техники
[0002]
Известно, что использование в лекарственной терапии кристаллических форм и солей сказывается, например, на фармакологической активности, растворимости, биодоступности и стабильности в зависимости от различий в их физико-химической природе. Поэтому, когда кристаллические формы и соли существуют в виде соединений, полезных в качестве лекарственных средств, желательно выбрать из них кристаллическую форму или соль с высокой доступностью для получения лекарственного средства.
[0003]
Недавно был обнаружен 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, который показывает более высокий уровень неизмененного соединения в моче, чем существующие урикозурические средства, и обладает значительным урикозурическим действием (патентная литература 1).
[0004]
Патентная литература 1, однако, не описывает конкретную кристаллическую форму и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, а также не раскрывает и не указывает на проблему при промышленном получении соединения.
Перечень цитируемых документов
Патентная литература
[0005]
Патентная литература 1: WO 2011/040449
Сущность изобретения
Задача, решаемая настоящим изобретением
[0006]
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новой кристаллической формы, гидрата, сольвата или соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которые полезны в качестве лекарственного средства, обладают отличным урикозурическим действием и, более того, чрезвычайно удобны для промышленного получения.
Средства для решения задачи
[0007]
В результате усердных исследований для решения указанной выше задачи авторы настоящего изобретения обнаружили кристаллическую форму 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которая обладает существенным урикозурическим действием, а также имеет отличные физические свойства (в частности, сыпучесть и эксплуатационные характеристики), создав, таким образом, настоящее изобретение.
[0008]
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
(1) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 11,5, 14,6, 18,2, 24,0 и 25,5 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;
(2) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 1;
(3) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, отличающемуся тем, что он имеет пик теплопоглощения при около 191°C в ДСК анализе, предпочтительно кристаллу типа I в соответствии с (1) или (2) выше;
(4) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;
(5) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 2;
(6) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, отличающемуся тем, что он имеет пик теплопоглощения при около 212°C в ДСК анализе, предпочтительно кристаллу типа II в соответствии с (4) или (5) выше;
(7) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 9,5, 13,7, 22,8, 24,9 и 25,3 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;
(8) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 3;
(9) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему пики теплопоглощения при около 105°C и 212°C в ДСК анализе, предпочтительно гидрату в соответствии с (7) или (8) выше;
(10) натриевой соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола;
(11) фармацевтической композиции, содержащей кристалл, гидрат или натриевую соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(10) и фармацевтически приемлемый носитель;
(12) способу получения кристалла типа I в соответствии с любым из пунктов (1)-(3) выше, который получают путем добавления раствора 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в слабом растворителе при охлаждении;
(13) способу получения кристалла типа II в соответствии с любым из пунктов (4)-(6) выше, который может обеспечить получение 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола путем кристаллизации из органического растворителя и сушки; и
(14) способу получения гидрата в соответствии с любым из пунктов (7)-(9) выше, который можно получить путем растворения 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в воде или в смеси вода/органический растворитель с использованием слабого основания.
Полезные эффекты изобретения
[0009]
Кристаллические формы, гидрат, сольваты и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении обладают отличным урикозурическим действием и, таким образом, полезны в качестве лекарственного средства.
[0010]
Кристаллы по настоящему изобретению чрезвычайно легко поддаются обработке при их промышленном получении и обладают физическими свойствами с отличным удобством (например, отличной сыпучестью и эксплуатационными характеристиками) и, в частности, кристалл типа II также обладает препотенцией в промышленном производстве и, таким образом, полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
[0011]
Фиг. 1 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристалла типа I.
Фиг. 2 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристалла типа II.
Фиг. 3 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму гидрата.
Фиг. 4 представляет термический анализ (ДСК) кристалла типа I.
Фиг. 5 представляет термический анализ (ДСК) кристалла типа II.
Фиг. 6 представляет термический анализ (ДСК) гидрата.
Фиг. 7 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) кристалла типа I.
Фиг. 8 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) кристалла типа II.
Фиг. 9 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) гидрата.
Описание вариантов осуществления
[0012]
Далее будет описан способ для получения кристаллической формы 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении.
[0013]
Кристалл типа I можно получить, например, путем добавления по каплям раствора 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в слабом растворителе при охлаждении. В качестве растворяющего растворителя предпочтителен тетрагидрофуран. Примеры слабого растворителя включают 2-пропанол, этанол и н-гексан, и предпочтительным является 2-пропанол. Предпочтительно использовать затравочные кристаллы во время кристаллизации.
[0014]
Кристалл типа II можно получить, например, способом кристаллизации из органического растворителя. Можно использовать способ, включающий охлаждение после растворения путем нагревания, или можно также использовать слабый растворитель с растворяющим растворителем. В качестве растворителя кристаллизации, например, можно использовать растворяющие растворители, такие как этилацетат или смешанный раствор этилацетат/2-пропанол, диметилсульфоксид и гептан, или смешанный растворитель, состоящий из растворяющего растворителя и слабого растворителя.
[0015]
Гидрат можно получить, например, следующим образом: указанное выше соединение растворяют в воде или в смеси вода/органический растворитель с использованием слабого основания, такого как карбонат натрия, и затем нейтрализуют с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и затем сушат при подходящей температуре, предпочтительно при около 50°C.
[0016]
Соль можно получить, например, следующим образом: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или т.п. добавляют к смеси указанного выше соединения и воды или воды/органического растворителя и в подходящее время к смеси добавляют органический растворитель и полученный раствор перемешивают при охлаждении льдом до 60°C, предпочтительно от около комнатной температуры до 60°C, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и сушат при около 50°C в вакууме. Примеры такой соли включают натриевую соль, калиевую соль и кальциевую соль.
[0017]
Сольват можно получить путем растворения указанного выше соединения в полярном растворителе с последующей кристаллизацией или в комбинации со слабым растворителем. Например, указанное выше соединение растворяют в тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, диметоксиэтане, 1,4-диоксане, ацетоне, 2-бутаноне или т.п. и затем добавляют слабый растворитель, такой как н-гексан, циклогексан, кумол, параксилол, метилциклогексан, 2,2,4-триметилпентан, толуол, н-пентан, 2-пропанол, н-гептан, ацетонитрил или т.п., для осуществления кристаллизации. Сольват можно получить путем сушки полученных кристаллов при подходящей температуре, предпочтительно при около 50°C. Более конкретные примеры включают 1,2-диметоксиэтановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 5,86, 11,98, 20,7, 24,1 и 25,5 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ); 1,4-диоксановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 8,14, 12,78, 22,54, 24,22 и 25,02 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 153°C, 186°C и 212°C в ДСК анализе; ацетонитрильный сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 и 32,82 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ); образованный с ацетоном/изопропиловым эфиром сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,06, 12,22, 21,66, 23,5 и 24,5 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 88°C и 212°C в ДСК анализе; метилтетрагидрофурановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 9,54, 16,74, 21,02, 22,94 и 26,38 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 97,6°C и 212°C в ДСК анализе; и образованный с 2-бутаноном/изопропанолом сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 и 32,82 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ).
[0018]
Спектр рентгеновской порошковой дифракции, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спектр, измеренный с использованием MiniFlex (Rigaku Corporation) в следующих условиях:
Источник рентгеновского излучения: Cu,
Гониометр: вертикального типа,
Щель расходимости: вариабельная,
Щель рассеивания: 4,2 град,
Приемная щель: 0,3 мм,
Режим сканирования: непрерывный,
Скорость сканирования: 2°/мин,
Ширина выборки: 0,01°,
Ось сканирования: θ/2θ, и
Диапазон сканирования: 3-90°.
[0019]
Пик теплопоглощения в DSC означает пик теплопоглощения, измеренный с использованием DSC220U (Seiko Instruments Inc.) в следующих условиях:
Скорость повышения температуры: 10°C/мин,
Атмосфера: азот, и
Измерение в температурном диапазоне: 30-400°C.
[0020]
Инфракрасный спектр поглощения, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спектр, измеренный с использованием Spectrum One (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) в следующих условиях:
Метод измерения: KBr таблетка, и
Диапазон измерений: 4000-400 см-1.
[0021]
Когда кристалл типа I, кристалл типа II, гидрат, сольват и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола анализируют с использованием указанных выше устройств, вещество с данными и спектральными характеристиками, подобными тем, которые получены для каждой кристаллической формы по настоящему изобретению, включают в кристаллическую форму. Кроме того, случай, когда другая кристаллическая форма включена в количестве, не определяемым обычным способом измерения, также включен в кристаллическую форму по настоящему изобретению.
[0022]
Данные физических свойств, например, спектры рентгеновской порошковой дифракции и данные ДСК анализа, могут незначительно варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, диаметра частиц и т.д. и условий измерения. Кристаллические формы по настоящему изобретению должны определяться данными физических свойств, описанными в описании изобретения; однако, как описано выше, данные не должны рассматриваться как строго точные, и небольшое изменение данных каждого физического свойства должно быть включено в объем прав настоящего изобретения в качестве приемлемого предела.
[0023]
Термин «около» при описании данных физических свойств, например, спектров порошковой рентгеновской дифракции и ДСК анализа, в формуле изобретения и описании настоящего изобретения означает пределы погрешности, принятые при измерении, и пределы погрешности составляют плюс или минус 0,2 в каждом пике в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и плюс или минус 2°С в каждом пике в ДСК анализе. Случай, когда данные находятся в границах погрешности, также включен в настоящее изобретение.
[0024]
Лекарственное средство, включающее новую кристаллическую форму или соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в качестве активного ингредиента можно непосредственно использовать или можно использовать в виде препарата с использованием одной, двух или более добавок. Фармацевтическую композицию можно использовать в любой лекарственной форме и можно применять в виде таблеток, пилюль, капсул, порошков, мелких гранул, гранул, растворов, суспензий, сиропов, инъекций, препаратов для наружного применения, суппозиториев и т.п.
[0025]
Когда новую кристаллическую форму или соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола используют в качестве лекарственных препаратов, описанных выше, тип добавки конкретно не ограничивается, и можно использовать основу, эксципиент, смазывающее вещество, покрывающий агент, сахарный покрывающий агент, увлажнитель, связующее, разрыхлитель, растворитель, солюбилизатор, солюбилизирующий агент, солюбилизирующее вспомогательное вещество, суспендирующий агент, диспергирующий агент, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, регулятор тоничности, буферный агент, регулятор pH, успокаивающее средство, консервант, консервирующий агент, стабилизатор, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п., индивидуально или подходящим образом в комбинации. В частности, их примеры включают добавки, описанные в Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2007.
[0026]
Новые кристаллические формы 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении имеют высокий уровень неизмененного соединения в моче и обладают существенным урикозурическим действием, и, таким образом, лекарственные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты или сольваты лекарственных соединений полезны в качестве лекарственного средства для ингибирования реабсорбции мочевой кислоты и промотирования экскреции мочевой кислоты, полезны в качестве лекарственного средства для уменьшения количества мочевой кислоты и/или уровня мочевой кислоты в крови и ткани, полезны в качестве лекарственного средства, используемого для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с мочевой кислотой в крови и/или ткани, полезны в качестве лекарственного средства, применяемого для профилактики и/или лечения гиперурикемии и полезны в качестве лекарственного средства, используемого для профилактики и/или лечения заболеваний, ассоциированных с гиперурикемией, и/или заболеваний, сопровождающихся гиперурикемией.
[0027]
Дозу и частоту введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение, можно подходящим образом выбрать в зависимости от, например, симптомов, возраста, пола, лекарственной формы и типа сопутствующего лекарственного средства, и введение можно осуществлять один или несколько раз в день обычно в пределах от 0,1 до 1000 мг/день/субъект, предпочтительно от 1 до 500 мг/день/субъект. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить не только отдельно, но также можно использовать в комбинации с другим лекарственным средством, имеющим такое же действие, и/или другим лекарственным средством, имеющим другое действие.
Примеры
[0028]
Настоящее изобретение далее будет описано подробно при помощи его примеров. Однако следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается следующими Примерами.
[0029]
Аббревиатуры в Примерах имеют следующие значения.
1H-ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса, DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид, Гц: герцы, J: константа взаимодействия, дд: двойной дублет, д: дублет, с: синглет, ушир.с: уширенный синглет, M: молярная концентрация, и N: нормальность. Следует отметить, что ЯМР показывает 270 МГц спектр ядерного магнитного резонанса, и TMS (тетраметилсилан) использовали в качестве внутреннего стандарта.
[0030]
Пример 1 (Способ получения кристалла типа I): тетрагидрофуран (40 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (10,0 г), который растворяли путем нагревания, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затравочные кристаллы (10 мг) добавляли к 2-пропанолу (200 мл) и полученную смесь охлаждали до -25°C и перемешивали и к смеси добавляли по каплям раствор 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в тетрагидрофуране в течение 15 минут. Кристаллы, осажденные при 0°C, собирали фильтрованием и промывали 2-пропанолом (20 мл) и затем сушили в течение ночи при 80°C в вакууме с получением кристалла типа I.
1H-ЯМРδ (DMSO-d6): 5,36 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J=7,6, 7,3 Гц), 7,75 (2H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,4, 7,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,05 (1H, ушир.с).
[0031]
Пример 2 (Способ получения кристалла типа II): этилацетат (45 мл) и 2-пропанол (285 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (15,0 г), который растворяли путем нагревания, с последующим охлаждением до внутренней температуры около 25°C. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и промывали 2-пропанолом (20 мл) и затем сушили в течение ночи при 100°C в вакууме с получением кристалла типа II.
1H-ЯМРδ (DMSO-d6): 5,35 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,74 (2H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,6, 7,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,05 (1H, ушир.с).
[0032]
Пример 3 (гидрат): 11 мл 10% водного раствора карбоната натрия добавляли к суспензии 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (2,50 г) в этаноле (5 мл)/воде (25 мл) для растворения кристаллов. После охлаждения до около 15°C pH доводили до pH=2 при помощи 1 M хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при 50°C в вакууме с получением гидрата.
[0033]
Пример 4 (1,2-диметоксиэтановый сольват): н-пентан (0,4 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (41,2 мг) в 1,2-диметоксиэтане (0,4 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,2-диметоксиэтанового сольвата.
[0034]
Пример 5 (1,4-диоксановый сольват): циклогексан (0,6 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (40,5 мг) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,4-диоксанового сольвата.
[0035]
Пример 6 (ацетонитрильный сольват): 2,2,4-триметилпентан (3,2 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (40,7 мг) в ацетонитриле (0,8 мл) и полученный раствор охлаждали до 5°C. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением ацетонитрильного сольвата.
[0036]
Пример 7 (сольват с ацетоном/изопропиловым эфиром): смешанную жидкость (50:50 об/об) ацетон/изопропиловый эфир (0,35 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (40,0 мг), растворяли путем нагревания при 60°C в течение одного часа и полученный раствор пропускали через фильтр. Растворитель фильтрата отгоняли при пониженном давлении и осуществляли сушку в вакууме с получением сольвата с ацетоном/изопропиловым эфиром.
[0037]
Пример 8 (метилтетрагидрофурановый сольват): диэтиловый эфир (0,5 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (39,3 мг) в метилтетрагидрофуране (0,5 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением метилтетрагидрофуранового сольвата.
[0038]
Пример 9 (2-бутаноновый сольват): 2-пропанол (1,6 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (41,2 мг) в 2-бутаноне (0,4 мл) и полученный раствор оставляли выстаиваться при 5°C в течение 48 часов и затем концентрировали в вакууме с получением 2-бутанонового сольвата.
[0039]
Пример 10 (натриевая соль): 8 мл 10% раствора карбоната натрия при охлаждении льдом добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (2,0 г) в смеси этанола (10 мл)-воды (10 мл). После добавления 10 мл этанола осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 3 часов. Суспендированные кристаллы собирали фильтрованием и промывали этанолом и затем сушили при 50°C в течение ночи в вакууме с получением натриевой соли. Температура плавления >300°C.
[0040]
Пример испытания 1 (сыпучесть и водопоглотительная способность): прессуемость рассчитывали путем измерения насыпной плотности и насыпной плотности после уплотнения кристаллов в Примерах 1 и 2 и, более того, определяли их динамическую насыпную плотность, угол естественного откоса, угол обрушения, однородность, когезию, угол падения, угол расхождения и степень дисперсности, а сыпучесть и водопоглотительную способность оценивали с использованием таблицы индексов Карра (Таблица 1).
[0041]
| Таблица 1 Оценка сыпучести и водопоглотительной способности |
||
| Оцениваемый показатель | Пример 1 (после измельчения) | Пример 2 (после измельчения) |
| Индекс сыпучести | 36 | 42 |
| Индекс водопоглощения | 43 | 49,5 |
[0042]
Пример 2 (кристалл типа II) эффективен для улучшения промышленной производительности и эффективности благодаря превосходной сыпучести и обладает преимуществом, поскольку качество конечных продуктов является более однородным. Исходя из этого, когда кристалл Примера 2 (кристалл типа II) перед измельчением также был проверен, были подтверждены выгодные результаты с индексом сыпучести 65 и индексом водопоглощения 57,5. Кроме того, в Примере 2 (кристалл типа II) меньшая адгезия к мельнице при измельчении кристалла указывала на более низкие электростатические свойства, и производительность была превосходной. Таким образом, препотенция в промышленном производстве высока при разной природе, и Пример 2 полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.
[0043]
Пример испытания 2 (абсорбционные свойства во время перорального введения крысе)
Испытываемое вещество, суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили перорально самцу крысы CD (SD) (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., 7-недельного возраста) в дозе 30 и 300 мг/кг и затем собирали кровь через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа. Уровень неизмененного соединения в плазме крови измеряли методом ВЭЖХ (Таблица 2, Таблица 3), рассчитывали фармакокинетические параметры и оценивали абсорбцию (Таблица 4).
[0044]
| Таблица 2 Изменение уровня неизмененного соединения в плазме крови при разовом пероральном введении крысе |
|||||
| Доза (мг/кг) | Пример | Уровень неизмененного соединения в плазме крови (мкг/мл) | |||
| 0,25 ч | 0,5 ч | 1 ч | 2 ч | ||
| 30 | 1 | 38,18 ± 23,24 | 58,51 ± 30,81 | 49,75 ± 22,71 | 32,99 ± 10,97 |
| 2 | 12,45 ± 3,94 | 27,41 ± 4,71 | 37,38 ± 2,85 | 38,54 ± 0,91 | |
| 300 | 1 | 174,78 ± 19,03 | 275,88 ± 42,51 | 275,53 ± 30,24 | 298,88 ± 35,19 |
| 2 | 39,18 ± 4,61 | 79,93 ± 13,24 | 139,63 ± 20,33 | 263,60 ± 42,18 | |
Предел количественного определения: 0,2 мг/мл, среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)
[0045]
| Таблица 3 Изменение уровня неизмененного соединения в плазме крови при разовом пероральном введении крысе |
||||
| Доза (мг/кг) | Пример | Уровень неизмененного соединения в плазме крови (мкг/мл) | ||
| 4 ч | 8 ч | 24 ч | ||
| 30 | 1 | 26,58 ± 12,97 | 20,45 ± 5,53 | 1,16 ± 0,45 |
| 2 | 23,23 ± 3,08 | 19,23 ± 2,51 | 1,35 ± 0,73 | |
| 300 | 1 | 285,55 ± 26,38 | 267,85 ± 25,73 | 73,31 ± 27,54 |
| 2 | 314,28 ± 11,17 | 266,73 ± 38,38 | 47,24 ± 19,93 | |
Предел количественного определения: 0,2 мг/мл, среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)
[0046]
| Таблица 4 Фармакокинетические параметры неизмененного соединения при разовом пероральном введении крысе |
||||
| Доза (мг/кг) | Пример | Cmax (мкг/мл) |
Tmax (ч) |
AUC0-24 hr (мкг⋅ч/мл) |
| 30 | 1 | 59,24 ± 29,54 | 0,63 ± 0,25 | 411,74 ± 123,35 |
| 2 | 39,03 ± 0,43 | 1,50 ± 0,58 | 371,97 ± 34,08 | |
| 300 | 1 | 307,28 ± 26,20 | 4,00 ± 2,83 | 4923,74 ± 547,44 |
| 2 | 315,53 ± 11,44 | 3,50 ± 1,00 | 4527,88 ± 269,07 | |
Среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)
[0047]
Пример получения препарата: эксципиент, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество и т.п. добавляли к соединениям, описанным в Примерах, и порошок получали методом влажной грануляции, а таблетки получали методом таблетирования.
Промышленная применимость
[0048]
Кристаллические формы, гидрат, сольваты и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении полезны в качестве лекарственного средства, поскольку обладают отличным урикозурическим действием.
[0049]
Кристаллы по настоящему изобретению чрезвычайно легко поддаются обработке при их промышленном получении и обладают физическими свойствами с отличным удобством (например, отличная сыпучесть и эксплуатационные характеристики), и, в частности, кристалл типа II также обладает препотенцией в промышленном производстве и, таким образом, полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.
Claims (4)
1. Способ получения кристалла типа II 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола, имеющего характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции, плюс или минус 0,2 в каждом пике в анализе с использованием порошковой рентгеновской дифракции (2θ), где способ включает стадии:
растворения 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола путем нагревания в смешанном растворе этилацетата и 2–пропанола, и
охлаждения раствора до внутренней температуры 25°C с получением кристаллов.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристалл типа II характеризуется наличием пика теплопоглощения при 212°C в ДСК анализе плюс или минус 2°C в пике теплопоглощения в ДСК анализе.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017099334 | 2017-04-28 | ||
| JP2017-099334 | 2017-04-28 | ||
| PCT/JP2018/017128 WO2018199277A1 (ja) | 2017-04-28 | 2018-04-27 | ３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシベンゾイル）－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾールの結晶形及び塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019130977A RU2019130977A (ru) | 2021-05-28 |
| RU2019130977A3 RU2019130977A3 (ru) | 2021-07-01 |
| RU2772043C2 true RU2772043C2 (ru) | 2022-05-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007139002A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Japan Tobacco Inc. | 窒素含有縮合環化合物の製造方法 |
| WO2007138998A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Japan Tobacco Inc. | 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物 |
| WO2011040449A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社富士薬品 | 新規フェノール誘導体 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007139002A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Japan Tobacco Inc. | 窒素含有縮合環化合物の製造方法 |
| WO2007138998A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Japan Tobacco Inc. | 窒素含有縮合環化合物含有医薬組成物 |
| WO2011040449A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社富士薬品 | 新規フェノール誘導体 |
| RU2536689C2 (ru) * | 2009-09-30 | 2014-12-27 | Фудзи Якухин Ко., Лтд. | Новое производное фенола |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol. 198, pp. 163-208. SHERRY L. MORISETTE et al., "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", Advanced drug delivery reviews, 2004, v. 56, pp. 275-300. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / под ред. В.Г. Кукеса (Глава 11.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ СУБСТАНЦИИ ВЕЩЕСТВА, ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, И.Г. Смирнова, В.В. Чистяков), 432 с., 2009. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10774067B2 (en) | Amorphous form of tetracyclic compound | |
| US20220267299A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| US9546140B2 (en) | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof | |
| US11117875B2 (en) | Crystalline forms, preparation methods and pharmaceutical compositions of ozanimod | |
| TWI671290B (zh) | 作為5-HT<sub>F</sub>激動劑之吡啶酮基六氫吡啶的組合物及方法 | |
| RU2772043C2 (ru) | Кристаллическая форма и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)- 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола | |
| US10752601B2 (en) | Crystal form and salt of 3-(3,5-dichloro-4-hydroxybenzoyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole | |
| JP2019518008A (ja) | ナトリウム−グルコース結合輸送体阻害剤のアミン溶媒和物、その調製方法およびその適用 | |
| WO2019149090A1 (zh) | 一种尿酸转运体1抑制剂的晶体及其制备方法和用途 | |
| US20210332056A1 (en) | Crystal of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine | |
| WO2022153101A1 (en) | Crystalline form i of bucillamine | |
| EA041348B1 (ru) | Композиции и способы, связанные с пиридиноилпиперидиновыми агонистами 5-ht1f |