TW202323525A - 寡核苷酸用於患有腎損害之個體之用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露係關於用於治療對象之B型肝炎之方法,其包含RNAi組分,其中該對象患有腎損害水平。
Description
本揭露係關於用於治療對象之B型肝炎之方法,其中該對象患有腎損害水平。
B型肝炎病毒(HBV)為肝病毒科(Hepadnaviridae)的成員,其係一種非細胞病變肝DNA病毒,僅感染人類及類人猿(great ape)(例如黑猩猩、紅毛猩猩(orangutan)、倭黑猩猩(bonobo)、大猩猩(gorilla))的肝臟。成年人類的HBV初次感染造成急性肝炎,其具有下列之症狀:器官發炎、發燒、黃疸、及血液中肝臟轉胺酶增加。約10至20%的成年患者無法克服病毒感染,並承受多年的慢性疾病進展而透過慢性B型肝炎病毒(chronic hepatitis B virus, CHB)感染的發生增加發生硬化肝或肝癌的風險。自患有CHB的母親至新生兒在周產期的垂直傳染,亦導致約80%病例的慢性肝炎。患有CHB之所有患者皆在增加進展至硬化及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的風險下,其取決於宿主及病毒因子(Lampertico et al., J Hepatol., 2017, 67(2):370-398)。
在患有慢性HBV感染的人中,腎損害患者進展至末期疾病的風險較高。HBV感染所導致的腎疾病係膜性(membranous, MN)、膜性增生性腎絲球腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)、結節性多動脈炎(polyarteritis nodosa, PAN)、及間質增生性腎絲球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis, MesPGN) (Kamimura et al., Diseases 2018, 6(52):1-8)。在患有肝硬化的HBV患者中,腎損害特別普遍。一種稱為肝腎症候群(hepatorenal syndrome, HRS)的病況係以HBV患者的腎功能異常(由HBV患者的晚期肝硬化引起)表徵。目前的CHB治療(諸如核苷/核苷酸類似物(nucleotide analog, NA))常使患者的腎損害惡化。
有存在下列需要:安全地治療受B型肝炎病毒感染影響之個體(包括患有腎損害及/或肝損害的個體);及帶來功能性治癒(functional cure, FC),患者藉此在治療結束後6個月(或更多個月)(仍)具有無法偵測出的血清HBsAg及HBV DNA。FC基本上使CHB患者處於與自急性HBV感染復原者類似的狀態(即經由HBV特異性T細胞維持的病毒潛伏期狀態),並已顯示藉由預防疾病進展(晚期失代償性硬化與HCC發生)來改善存活與健康相關生活品質。
本文提供一種下列之方法:治療對象之B型肝炎病毒(HBV)感染、增強B型肝炎病毒(HBV)感染對象之免疫反應、減少B型肝炎病毒(HBV)感染對象之病毒複製、減少有需要之對象之一或多種B型肝炎病毒(HBV)多肽(更具體的是來自HBsAg及HBeAg之一或多種多肽)的表現、及/或增加B型肝炎病毒(HBV)感染對象之肝細胞(包含整合型病毒DNA或染色體外DNA)的標靶殺滅,其中該方法包含向該對象投予有效量的醫藥組成物,該醫藥組成物包含RNAi組分,該RNAi組分具有:
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7;及互補正義股。在一些實施例中,互補正義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15;及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9;及互補正義股。在一些實施例中,互補正義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。
具體而言,本揭露提供下列之方法:治療腎損害對象之B型肝炎病毒(HBV)感染、增強B型肝炎病毒(HBV)感染之腎損害對象之免疫反應、減少B型肝炎病毒(HBV)感染之腎損害對象之病毒複製、減少有需要之腎損害對象之一或多種B型肝炎病毒(HBV)多肽(更具體的是來自HBsAg及HBeAg之一或多種多肽)的表現、及/或增加B型肝炎病毒(HBV)感染之腎損害對象之肝細胞(包含整合型病毒DNA或染色體外DNA)的標靶殺滅,該方法包含投予RNAi組分(如上文所提出)。在一些此類實施例中,腎損害對象亦有肝損害。
在一些實施例中,本揭露提供在患有重度腎損害或末期腎疾病(end-stage renal disease, ESRD)之對象中治療B型肝炎病毒(HBV)感染之方法,其包含投予RNAi組分(如上文所提出)。在一些此類實施例中,該對象亦經歷透析。在一些實施例中,患有重度腎損害或ESRD之對象亦有肝損害。在一些實施例中,該對象患有ESRD,經歷透析,且有肝損害。在其他實施例中,該對象患有ESRD,未經歷透析,且有肝損害。
在該對象同時有腎損害及肝損害的一些實施例中,該對象的Child-Pugh分數為7至9(B級),其指示顯著肝功能不全(functional hepatic compromise)。在一些實施例中,該對象的Child-Pugh分數為10至15(C級),其指示失代償性疾病。在該對象的Child分數為7至9或10至15之一些實施例中,該對象亦患有腎損害。在一些實施例中,腎損害及肝損害對象具有<90 mL/min的腎絲球過濾率[globular filtration rate, GFR]。在其他實施例中,腎損害及肝損害對象進行透析。
在一些實施例中,腎損害及肝損害對象可患有代償性肝硬化。在一些實施例中,腎損害及肝損害對象可患有失代償性肝硬化。
在某些實施例中,根據本申請案之實施例之方法或用途進一步包含一或多種用於治療HBV(具體的是CHB)之額外劑。其他藥劑可係例如核苷/核苷酸類似物(NA)。在一些實施例中,該核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、或其組合。其他藥劑亦可係例如:NAP,其包括但不限於REP2006、REP2031、REP2055、STOPSTM(S-抗原運送抑制寡核苷酸聚合物)、及該等揭示於專利申請公開案第WO200424919號;WO201221985;及第WO202097342號、及美國專利第7,358,068號;第8,008,269號;第8,008,270號;及第8,067,385號、或REP2006、REP2031、REP2055、STOPSTM(S-抗原運送抑制寡核苷酸聚合物)、及該等揭示於專利申請公開案第WO200424919號;WO201221985;及第WO202097342號、及美國專利第7,358,068號;第8,008,269號;第8,008,270號;及第8,067,385號。其他藥劑亦可係一或多種殼體組裝調節劑(Capsid Assembly Modulator, CAM)。根據本申請案之一實施例之方法或使用組合可進一步包含一或多種干擾素,諸如干擾素α或λ,較佳的是聚乙二醇化干擾素,更佳的是聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素λ-la。在一些實施例中,本揭露之RNAi組分可與NA及CAM一起投予。
在一些實施例中,本揭露提供治療腎損害對象之HBV之方法,該方法包含向對象皮下投予醫藥組成物,該醫藥組成物包含約100 mg至約200 mg(例如約100 mg、約125 mg、約150 mg、或約200 mg)的RNAi組分,該RNAi組分包含:
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:2之核苷酸序列;及互補正義股(例如,正義股,其包含SEQ ID NO:11之核苷酸序列);及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:8之核苷酸序列;及互補正義股(例如,正義股,其包含SEQ ID NO:16之核苷酸序列);
或
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少80%同源的核苷酸序列;及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少80%同源的核苷酸序列,
其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑的莫耳比係約2:1。在一些此類實施例中,該對象亦有肝損害。
在一些實施例中,本揭露提供治療患有肝硬化的腎損害對象之HBV之方法,該方法包含向該對象皮下投予醫藥組成物,該醫藥組成物包含約100 mg至約200 mg(例如100 mg、125 mg、150 mg、或200 mg)的RNAi組分,該RNAi組分包含:
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:2之核苷酸序列;及互補正義股(例如,正義股,其包含SEQ ID NO:11之核苷酸序列);及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:8之核苷酸序列;及互補正義股(例如,正義股,其包含SEQ ID NO:16之核苷酸序列);
或
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少70%同源的核苷酸序列;及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8之核苷酸序列至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少70%同源的核苷酸序列,
其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑的莫耳比係約2:1。在一些此類實施例中,該對象患有肝腎症候群(HRS)。
在一些實施例中,本揭露提供治療腎損害對象之HBV之方法,該方法包含向該對象皮下投予醫藥組成物,該醫藥組成物包含RNAi組分,該RNAi組分包含:
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:2之核苷酸序列;及互補正義股,例如,正義股,其包含SEQ ID NO:11之核苷酸序列;及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:8之核苷酸序列;及互補正義股,其包含,例如,SEQ ID NO:16之正義股核苷酸序列。
或
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少70%同源的核苷酸序列;及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8之核苷酸序列至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少70%同源的核苷酸序列,
其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑的莫耳比係約2:1,且其中該第一組分的C
max係約1,500 ng/mL至約4,000 ng/mL,且該第二組分的C
max係約200 ng/mL至約1,000 ng/mL。在一些實施例中,該第一組分的C
max係約2,000 ng/mL至約3,000 ng/mL,且該第二組分的C
max係約400 ng/mL至約800 ng/mL。在一些此類實施例中,該腎損害對象亦有肝損害。在一些實施例中,該腎損害對象患有肝硬化。在一些此類實施例中,該對象患有肝腎症候群(HRS)。
在一些實施例中,本揭露提供治療腎損害對象之HBV之方法,該方法包含向該對象皮下投予醫藥組成物,該醫藥組成物包含RNAi組分,該RNAi組分包含:
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:2之核苷酸序列;及互補正義股(例如,正義股,其包含SEQ ID NO:11之核苷酸序列);及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含SEQ ID NO:8之核苷酸序列;及正義股,其包含互補正義股(例如,正義股,其包含SEQ ID NO:16之序列);
或
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少70%同源的核苷酸序列;及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8之核苷酸序列至少70%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少70%同源的核苷酸序列,
其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑的莫耳比係約2:1,且其中該第一組分的AUC
∞係約20,000 ng.h/mL至約50,000 ng.h/mL,且該第二組分的AUC
∞係約3,000 ng.h/mL至約12,000 ng.h/mL。在一些實施例中,該第一組分的AUC
∞係約30,000 ng.h/mL至約40,000 ng.h/mL,且該第二組分的AUC
∞係約5,000 ng.h/mL至約10,000 ng.h/mL。在一些此類實施例中,該腎損害對象亦有肝損害。在一些實施例中,該腎損害對象患有肝硬化。在一些此類實施例中,該對象患有肝腎症候群(HRS)。
在上文揭示之一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少80%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少80%同源的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少85%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少85%同源的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少90%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少90%同源的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少95%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少95%同源的核苷酸序列。
在上文揭示之一些實施例中,第二RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少80%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少80%同源的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少85%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少85%同源的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少90%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少90%同源的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少95%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少95%同源的核苷酸序列。
在上文揭示之一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少80%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少80%同源的核苷酸序列;且第二RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少80%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少80%同源的核苷酸序列。在上文揭示之一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少90%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少90%同源的核苷酸序列;且第二RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少90%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少90%同源的核苷酸序列。在上文揭示之一些實施例中,第一RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:2至少95%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:11至少95%同源的核苷酸序列;且第二RNAi包含:反義股,其包含與SEQ ID NO:8至少95%同源的核苷酸序列;及互補正義股,其包含與SEQ ID NO:16至少95%同源的核苷酸序列。
在一些實施例中,所揭示之方法進一步包含向該對象投予另一種用於治療由HBV所造成感染之藥劑。在一些實施例中,該第二治療劑係核苷/核苷酸類似物(NA)。在一些此類實施例中,NA係恩替卡韋(entecavir, ETV)、拉米夫定、或替比夫定(telbivudine, LDT)。在一些實施例中,NA係阿德福韋(adefovir)或替諾福韋(TDF)。在具體實施例中,NA係在向該對象提供有效量藥物之給藥方案下口服給藥。例如,NA可每日給藥至該對象一次。在一些實施例中,NA係以小於一般向HBV感染對象投予的劑量投予。例如,NA可以小於所批准NA之標示上所反映建議劑量的劑量投予。減少的NA劑量限制常與此等藥物相關的腎毒性。
本申請案之另一大致態樣係關於一種組合或套組,其係用於治療HBV感染,諸如慢性HBV感染(CHB),具有或不具有病毒共感染,例如具有或不具有HDV及/或HCV及/或HIV共感染,更具體的是具有或不具有至少HDV共感染,及/或用於治療慢性HDV感染(CHD)(在有需要之對象中),其包含:
(1)醫藥組成物,其包含RNAi組分,該RNAi組分具有:
(i)第一RNAi劑,其包含:反義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7;及互補正義股(例如,正義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15);及
(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9;及正義股,其包含互補核苷酸序列(例如,正義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19)。
在一些實施例中,該組合或套組係在B型肝炎病毒(HBV)感染(更具體的是具有或不具有病毒共感染的慢性HBV感染(CHB))對象中用於增強免疫反應、減少病毒複製、及/或減少一或多種B型肝炎病毒(HBV)多肽(更具體的是選自HBsAg及HBeAg之一或多種多肽)的表現。
在一些實施例中,該組合或套組進一步包含另一種用於治療HBV所造成感染之藥劑。
本文亦提供一種有效量的RNAi組分及可選地另一種藥劑(用於治療HBV所造成感染)諸如核苷/核苷酸類似物或核酸聚合物(nucleic acid polymer, NAP)於製造用於下列之藥劑中:治療對象之HBV感染、增強HBV感染對象之免疫反應、減少HBV感染對象之病毒複製、減少一或多種HBV多肽(更具體的是來自HBsAg及HBeAg之一或多種多肽)的表現、及/或增加HBV感染對象之肝細胞(包含整合型病毒DNA或染色體外DNA)的標靶殺滅。
在一些實施例中,該RNAi組分係在下列之相同治療期間向該對象投予:至多2年、至多1年、至多6個月、或至多1個月至2年之任何時間。
在其他實施例中,治療包含:第一期,其進行於第二期之前,且
a) 第一期包含向該對象投予該RNAi組分,從而將HBsAg降低至足以允許恢復T細胞功能的水平,較佳的是降低至小於1000、100、10、或1 IU/mL的血清HBsAg水平;及
b) 第二期包含投予有效於治療肝炎感染之額外化合物或藥物。
在某些實施例中,第二期不包含向該對象投予該RNAi組分。在其他實施例中,第二期進一步包含向該對象投予該RNAi組分。治療之第一期可持續約1至24個月,諸如1至12個月、1至3個月、4至6個月、7至9個月、10至12個月、或之間任何時期。治療之第二期可持續約1至24個月,諸如1至12個月、4至6個月、7至9個月、10至12個月、13至18個月、19至24個月、或之間任何時期。
在一些實施例中,RNAi組分係以下列之量皮下或靜脈內(較佳的是皮下)投予:每次劑量約40至1000 mg,更具體的是每次劑量約40至250 mg,諸如每次劑量約100至200 mg,更具體的是每次劑量約200 mg,且其係以下列來投予:每週、每兩週、每4週、每月、每2個月、或每3個月,較佳的是每4週或每月。
在一些實施例中,在使用根據本申請案之一實施例之組合治療期間或之後,對象已達到下列特徵a)至e)中之至少一者,更具體的是下列特徵a)至e)中之多於一者,更具體的是至少特徵a)、b)、及c),更具體的是特徵a)至d)之全部:
a) HBV複製減少,其測量係依血清HBV DNA水平,較佳的是無法偵測出的血清HBV DNA水平;
b) 一或多種HBV多肽的表現減少,較佳的是HBsAg的表現減少(其測量係依血清HBsAg水平,較佳的是無法偵測出的血清HBsAg水平);
c) HBV特異性T細胞反應增強;
d) HBeAg喪失或發生針對HBeAg的血清轉換(若對象在治療之前係HBeAg陽性);及
e) 針對HBsAg的血清轉換。
在一些實施例中,本申請案之一實施例係用於治療CHB與另一種慢性感染共感染的對象,該另一種慢性感染具有下列中之至少一者:D型肝炎(HDV);C型肝炎病毒(HCV);或人類免疫不全病毒(HIV)。組合可用於降低HBV及HDV兩者慢性共感染對象之血清HDV RNA水平之方法;使HBV及HDV慢性共感染對象之丙胺酸轉胺酶(ALT)水平正常化之方法;或消除HBV及HDV慢性共感染對象之HDV感染之方法。
在任何方法中,該RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。在另一變化中,該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中至少90%或實質上全部的核苷酸係經修飾的核苷酸。在進一步變型中,第一RNAi劑或第二RNAi劑進一步包含靶向配體,該靶向配體係與第一RNAi劑或第二RNAi劑偶聯。在一個態樣中,靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一具體態樣中,靶向配體係選自由下列所組成之群組:(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。在一個變型中,靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。在另一變型中,靶向配體係與第一RNAi劑或第二RNAi劑偶聯。在另一變型中,靶向配體係與第一RNAi劑或第二RNAi劑之正義股之5’端偶聯。在又另一變型中,第一RNAi劑及第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體(duplex):包含SEQ ID NO:1之反義股及包含SEQ ID NO:10之正義股;包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股;包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股;包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之正義股;包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股;包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之正義股;包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之正義股;及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之正義股。在一具體變型中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體偶聯,且第一RNAi劑及第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體:包含SEQ ID NO:2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股;包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之正義股;包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股;包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之正義股;及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之正義股。在再另一變化中,該第一RNAi劑與該第二RNAi劑的莫耳比係在約1:2至約5:1之範圍內。在另一變化中,第一RNAi劑與該第二RNAi劑的莫耳比係約2:1。在某些態樣中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s偶聯,第一RNAi劑包含:包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股,第二RNAi劑包含:包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股。
發明之其他態樣、特徵、及優點,自下文揭露(包括實施方式與其較佳實施例,以及附加之申請專利範圍)觀之,係顯而易見者。
定義
下列係說明本文所使用的各種用語之定義。除非在特定情況中另外限定,不論個別或為較大群組中一部分,否則本專利說明書及申請專利範圍所有部分使用該用語時,該些定義均適用之。
除非另有定義,本文中所使用之所有技術與科學用語的意義,通常均與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所一般理解的意義相同。通常,本文中所使用之命名及細胞培養、分子遺傳學、有機化學、及肽化學之實驗室程序皆為本發明所屬技術領域所廣為周知及普遍採用。
如本文中所使用,冠詞「一(a及an)」係指一個或超過一個(即至少一個)該冠詞之文法對象。舉例來說,「一元件」係指一個元件或超過一個元件。另外,用語「包括(including)」以及其他形式例如「include」、「includes」及「included」的使用係非限制性的。
如說明書及申請專利範圍中所使用,用語「包含(comprising)」可包括實施例「由…組成(consisting of)」及「基本上由…組成(consisting essentially of)」。如本文中所使用,用語「包含(comprise(s))」、「包括(include(s))」、「具有(having)」、「具有(has)」、「可(can)」、「含有(contain(s))」、及其變體係意欲成為需要命名成分/步驟存在並允許其他命名成分/步驟存在的開放式轉折性片語(transitional phrase)、用語、或用字。然而,此類描述亦應解讀為亦描述組成物或程序為「由列舉化合物組成」及「基本上由列舉化合物組成」,其允許存在唯有的命名化合物(連同任何醫藥上可接受之載劑),並排除其他化合物。
如本文中所使用,近似語言可適用於修改可變化的任何定量表示,而不會導致其相關之基本功能變化。因此,在一些情況下,(多個)用語(諸如「實質上」)修飾的值無法限於指明之精確值。在至少一些情況下,近似語言可對應於用於測量值之儀器的精確度。
如本文中所使用,用語「治療(treatment或treating)」定義為向對象(例如人類患者)施用或投予治療劑(即本文提供之化合物)(單獨或與另一種藥劑組合使用)、或向來自患者之單離組織或細胞系施用或投予治療劑(例如,用於診斷或離體施用),該對象或患者具有HBV感染(具體的是慢性HBV感染)、HBV感染之症狀、或發生HBV感染之可能性,其目的為治癒、痊癒、減輕、緩解、改變、醫治、改進、改善或影響HBV感染、HBV感染之症狀、或發生HBV感染之可能性。此類治療基於在藥物遺傳學領域獲得的知識,可特別量身訂做或修改。
如本文中所使用,用語「病患(patient)」、「個體(individual)」或「對象(subject)」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如牲畜及寵物,例如綿羊、牛、豬、犬、貓及鼠之哺乳動物。較佳地,病患、對象、或個體係人類。
如本文中所使用,「未接受過治療(treatment naïve)」係指患者、個體或對象先前未接受藥物(研究性或經批准)的HBV感染治療,具體的是核苷或核苷酸類似物藥物或干擾素產物。
替代地,根據本揭露之方法治療的患者、個體或對象可係「經受過治療(treatment experienced)」。如本文中所使用,「經受過治療(treatment experienced)」係指先前曾接受過至少一項HBV抗病毒療法(具體的是核苷或核苷酸)過程的患者、個體或對象。具體核苷或核苷酸包括:恩替卡韋或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,諸如恩替卡韋單水合物;或替諾福韋或其鹽或前藥,諸如替諾福韋艾拉酚胺或反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯。
就本文所述之治療與使用化合物及其醫藥組成物之方法進行使用時,「有需要之(in need thereof)」個體可係已診斷出或先前治療過待治療病況的個體。一般而言,當進行投予本文提供之化合物之步驟時,該方法進一步設想識別需要待投予之具體治療或患有待治療之具體病況的個體或對象之步驟。
如本文中所使用,用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指不會廢除化合物的生物活性及性質,且係相對非毒性的材料,例如載劑或稀釋劑,即,該材料可經投予至個體而不造成非所欲的生物效應或與組成物中所包含的任何組分以有害的方式交互作用。
如本文中所使用,用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指揭示化合物的衍生物,其中母化合物經修飾,將現有的酸或鹼部份轉化成其鹽形式。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之礦物鹽或有機酸鹽;酸性殘基諸如羧酸之鹼金屬鹽或有機鹽;及類似者。本文提供之醫藥上可接受之鹽包括自例如非毒性無機或有機酸形成之母化合物的習知非毒性鹽。本文提供之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。通常,該等鹽可藉由將這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量之量之合適的鹼或酸在水中或在有機溶劑中,或在該兩者的混合物中反應來製備;通常,會優先使用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。合適鹽之列表可見Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977),其各者之全文以引用方式併入本文中。
如本文中所使用,用語「組成物(composition)」或「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指至少一種本文提供之化合物與醫藥上可接受之載劑之混合物。醫藥組成物有助於投予化合物至病患或對象。多種投予化合物之技術存在於本領域,包括但不限於靜脈內、口服、氣霧、非經腸、經眼、經肺、及局部投予。
如本文中所使用,用語「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」係指涉及在患者體內攜帶或運送本文提供之化合物或攜帶或運送本文提供之化合物至患者,以使其進行其所欲功能的醫藥上可接受之材料、組成物或載劑,諸如液體或固體填料、安定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑、或包封材料。一般而言,該等建構體從身體的一個器官或部分,被攜帶或運送至身體的另一個器官或部分。各載劑在與配方之其他成分包括本文提供之化合物可相容的意義上必須是「可接受的」,且對患者無害。可作為醫藥上可接受之載劑的材料之一些實例包括:糖,例如乳糖、葡萄糖及蔗糖;澱粉,例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉;纖維素及其衍生物,例如鈉羧甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素;粉末黃蓍膠;麥芽;明膠;滑石;賦形劑,例如可可脂及栓劑蠟;油,例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及黃豆油;二醇,例如丙二醇;多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露醇、及聚乙二醇;酯,例如油酸乙酯及月桂酸乙酯;洋菜;緩衝劑,例如氫氧化鎂及氫氧化鋁;表面活性劑;藻酸;無致熱原的水;等張鹽水;林格氏液;乙醇;磷酸鹽緩衝溶液;及藥品配方中採用的其他非毒性相容物質。如本文中所使用,「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」亦包括與本文提供之化合物之活性相容且係患者生理上可接受之任何及所有塗層、抗菌及抗真菌劑、及吸收延緩劑、及類似物。補充性活性化合物亦可納入於組成物中。「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」可進一步包括本文提供之化合物之醫藥上可接受之鹽。其他可包括於本文提供之醫藥組成物中之額外成分係所屬技術領域中已知的且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA),其以引用方式併入本文中。
如本文中所使用之用語「錠劑(tablet)」表示一種可口服投予、單次劑量、固體劑型,其可藉由習知製錠製程壓縮原料藥或其醫藥上可接受之鹽與合適賦形劑(例如填料、崩解劑、潤滑劑、助流劑、及/或界面活性劑)產生。可使用習知造粒方法來產生錠劑,例如濕式或乾式造粒,其中進行可選粒劑粉碎且進行後續壓縮及可選塗層。錠劑亦可藉由噴霧乾燥產生。
如本文中所使用,用語「有效量(effective amount)」、「醫藥有效量(pharmaceutically effective amount)」及「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指非毒性但足以提供期望生物結果之量的藥劑。該結果可以是減少或減輕疾病的徵兆、症狀或起因,或是任何其它期望的生物系統改變。在任何個體情況中的適當治療量可由所屬技術領域中具有通常知識者使用例行實驗來判定。
如本文所使用的用語「組合(combination)」、「治療組合(therapeutic combination)」、「醫藥組合(pharmaceutical combination)」、或「組合產物(combination product)」係指非固定組合或用於組合投予之套組或部分,其中二或更多種治療劑可獨立地投予,在相同時間投予,或在時間間隔內分開投予,尤其其中此等時間間隔允許組合搭配物顯示合作效應(例如協同效應)。
如本文中所使用的「不良事件(Adverse Event, AE)」係在經投予研究性產品(例如,本文所揭示之RNAi組分或其醫藥配方)之對象中發生的不幸醫學事件,且其不必然指示僅有與相關研究性產品具明確因果關係的事件。
如本文中所使用,用語「烷基(alkyl)」本身或作為另一取代基的一部分時,除非另外指明,否則係指具有指定碳原子數目之直鏈或支鏈烴(即,C
1-C
6-烷基係指具有一至六個碳原子之烷基)且包括直鏈及支鏈。在一實施例中,C
1-C
6烷基係提供於本文中。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、及己基。C
1-C
6-烷基之其他實例包括乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、及正己基。
如本文中所使用,用語「烷氧基(alkoxy)」係指一種烷(碳及氫鏈)基,其以單鍵鍵結至氧,例如甲氧基或乙氧基。
如本文中所使用,用語「胺基(amino)」係指具有式-NH
2、-NH(烷基)、及-N(烷基)
2之官能基,其中烷基係如本文中所定義。
如本文中所使用,用語「醯胺(amide)」係指具有式-C(O)N(R)
2或-N(R)C(O)烷基的官能基,其中碳原子係以雙鍵鍵結至氧原子,且R獨立地係在各出現氫或烷基處。
如本文中所使用,用語「酯(ester)」係指具有式-C(O)烷氧基、CO
2烷基、-OC(O)烷基的官能基,其中碳原子係以雙鍵鍵結至一個氧原子並以單鍵鍵結至烷氧基(如本文中所定義)。
如本文中所使用,用語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」單獨或作為另一取代基的一部分時,除非另外指明,否則係指氟、氯、溴、或碘原子,較佳的是氟、氯、或溴,更佳的是氟或氯。
如本文中所使用,用語「腈(nitrile)」係指官能基-CN,其中碳係以參鍵結合至氮。
如本文中所使用,用語「雜環(heterocycle)」係指飽和或部分飽和的分子,包括四氫呋喃、氧呾、二
烷、或其他環醚。雜環亦包括雙環結構,該等雙環結構本質上可係橋聯或螺環結構,其中該雙環內各個別環有3至8個原子的變化,且含有0、1、或2個N、O、或S原子。用語「雜環基(heterocyclyl)」包括環酯(即內酯)及環醯胺(即內醯胺),亦具體包括但不限於環氧基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基(即
烷基(oxanyl))、哌喃基、二
烷基、氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、
唑啶基、噻唑啶基(thiazolidinyl)、哌啶基、嗎啉基、哌
基、硫嗎啉基、1,3-氧氮雜環己烷基(1,3-oxazinanyl)、1,3-噻
烷基、2-氮雜二環[2.1.1]已烷基、5-氮雜二環[2.1.1]已烷基、6-氮雜二環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜二環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜二環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜二環[3.1.0]已烷基、2-氮雜二環[3.1.0]已烷基、3-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-7-氮雜二環[3.3.1]壬烷、3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.5]壬烷、3-氧雜螺[5.3]壬烷、及8-氧雜二環[3.2.1]辛烷基。
將了解到,當碳係在(
R)構形中時,此意味著該碳係不對稱碳。所屬技術領域中具有通常知識者將明白,對稱碳(不是立體中心)無法呈(
R)-或(
S)構形。僅有不對稱碳可呈該構形。因此,將了解到,在喹唑啉之4號位置中鍵結至胺之R
3之碳係不對稱碳。
每當取代基係以化學結構表示時,「---」表示附接至分子之其餘部分的鍵。劃至環系之特定環中的線段(諸如「---」)指示鍵可附接至任何合適環原子。
可根據所揭示之方法治療之HBV感染包括HBV基因型A、B、C及/或D感染。然而,在一實施例中,所揭示之方法可治療任何HBV基因型(「泛基因型(pan-genotypic)治療」)。HBV基因分型可使用所屬技術領域中已知的方法進行,例如INNO-LIPA® HBV基因分型(Innogenetics N.V., Ghent, Belgium)。
如本文中所使用,用語「腎健全水平(level of renal sufficiency)」係指個體之腎(腎臟)功能水平。如本文中所使用,個體之腎健全水平包括:無腎損害、輕度腎損害、中度腎損害、重度腎損害、及末期腎疾病(end stage renal disease, ESRD)。用語腎損害包括輕度腎損害、中度腎損害、重度腎損害、及末期腎疾病(ESRD)。
如本文中所使用,「無腎損害(no renal impairment)」係指個體具有正常腎功能。可使用任何所屬技術領域中已知之方法或本文所述之方法,來判定腎功能(腎健全或腎損害)水平。關於諸如「輕度腎損害(mild renal impairment)」、「中度腎損害(moderate renal impairment)」、「重度腎損害(severe renal impairment)」、及「末期腎疾病(end stage renal disease, ESRD)」之用語,用以定義此等腎健全水平之截止係取決於為判定腎健全水平而進行的測試。
可使用不同臨限或截止來判定個體之腎健全水平,其取決於所使用技術與健康照護執業醫師的判讀。當判定個體之腎健全水平時,可考量數項變數,其包括例如個體是否肥胖、個體種族、個體性別、及個體年齡。關於腎健全分類的建議係所屬技術領域中已知的。由於使用愈新技術或愈佳方程式,會愈準確地判定個體之腎功能,此等建議可隨時間而有所改變。關於判定個體之腎健全水平之方法,在一些實施例中,腎健全水平係以個體之血清肌酸酐水平來判定。在一些實施例中,未指明判定個體之腎健全水平之方法。在一些實施例中,個體係以口頭或表格詢問其腎健全水平。
個體之腎健全水平可包括例如無腎損害(即正常腎功能)、輕度腎損害、中度腎損害、重度腎損害、及ESRD。在一些實施例中,未指明腎健全水平。
當個體向健康照護執業醫師就診時,個體之腎健全水平亦可進行第一次判定。在一些實施例中,個體係以口頭或書面詢問一系列問題,以判定個體之腎健全水平。問題可包括詢問與腎健全相關之風險因子。與個體之腎健全水平相關之風險因子包括(例如):個體是否有糖尿病、高血壓、痛風、冠狀動脈疾病、充血性心臟衰竭、重度肝臟疾病、或腎臟手術病史。可包括與腎損害相關之其他風險因子,其係例如高齡(例如60歲或更年長)、為男性、使用腎毒性藥物(諸如呋塞米酸(furosemide))、化學療法或HIV感染、尿液中蛋白質、或單腎。
在一些實施例中,給予個體測試以判定個體之腎健全水平。例如,健康照護執業醫師可為個體開立尿分析與血液項目。尿分析可包含例如定時尿液收集或24小時尿液收集。可為尿液分析蛋白質、葡萄糖、酮、或異常碎屑(稱為圓柱體)的水平,或者特定標記(諸如肌酸酐)的水平可進行判定。血液項目可分析標記,諸如肌酸酐、血脲氮(BUN)、及電解質(以上為舉例)。
在一些實施例中,腎損害患者亦有肝損害。肝損害係肝臟正常功能降低的病況。肝損害可係急性(快速發作)或慢性。慢性肝損害或硬化可能有許多發生原因,諸如飲酒過量、肝炎、自體免疫疾病、遺傳、或代謝,或者可係特發性。肝臟損傷通常不可逆,而且治療由預防進展及治療症狀組成。在重度情況下,肝臟移植係唯一選項。肝損害可能未展現顯著症狀,或者可以諸如下列之症狀表徵:降低凝血能力(凝血病變)、腦部功能異常(腦病變)、腹腔中流體滯留、增加感染風險、性腺低能症、肝臟大小變化、黃疸、及對藥物的敏感性增加。Child-Pugh分數係用於評估慢性肝臟疾病(主要為硬化)之肝損害預後(包括所需治療強度與肝臟移植需求)之系統。其可供預測肝臟疾病的嚴重性增加程度。
Child-Pugh群組、Child-Pugh等級、及類似者:基於Child-Pugh分數之肝損害水平評級。5至6的Child-Pugh分數係歸類為Child-Pugh A級(輕度肝損害),且預期2年存活率為85%。7至9的Child-Pugh分數係歸類為Child-Pugh B級(中度肝損害),且預期2年存活率為57%。10至15的Child-Pugh分數係歸類為Child-Pugh C級(重度肝損害),且預期2年存活率為35%。
Child-Pugh分數:基於五項肝損害臨床指標之分數,該等臨床指標包括總膽紅素水平、血清白蛋白、PT INR、腹水、及肝腦病變。各指標係給定1、2或3之評級,且五項評級的總和係Child-Pugh分數。可將對象置於Child-Pugh群組中,以使用Child-Pugh分數來將肝損害分類。
個體之肝充足水平可包括例如無肝損害(即正常肝功能)、輕度肝損害、中度肝損害、重度肝損害。在一些實施例中,未指明肝充足水平。
除非另有說明,本文中所使用之用語「單離形式(isolated form)」意指化合物係以與任何生物環境(例如血漿、血液、胃液、尿液、腦脊髓液、及類似者)分開的形式存在。
在本申請案之具體實施例中,治療有效量係指足以達成一、二、三、四、或更多種下列效應之組成物或治療組合的量:(i)減少或改善HBV感染或與其相關之症狀的嚴重性;(ii)減少HBV感染或與其相關之症狀的持續時間;(iii)預防HBV感染或與其相關之症狀的進展;(iv)致使HBV感染或與其相關之症狀消退;(v)預防HBV感染或與其相關之症狀的發生或發作;(vi)治療或再治療因在達成功能性治癒後復發而再發之慢性HBV感染或與其相關之症狀;(vii)預防HBV感染或與其相關之症狀的再發;(viii)減少患有HBV感染之對象的住院;(ix)減少患有HBV感染之對象的住院時間;(x)增加患有HBV感染之對象的存活;(xi)消除對象之HBV感染;(xii)抑制或減少對象之HBV複製;及/或(xiii)增強或改善另一種療法的(多種)疾病預防或治療效應。
治療有效量亦可係符合下列條件之化合物量:足以降低與臨床血清轉換之演變一致的HBsAg水平;達成持續HBsAg清除,其係與感染肝細胞減少(藉由對象的免疫系統)相關;誘導HBV抗原特異性活化T細胞群;及/或在治療期間或之後達成HBsAg持續喪失,其後較佳地在治療結束後6個月或更多個月時持續,最佳的是終生。
如本文中所使用,用語及片語「組合(in combination)」、「與…組合(in combination with)」、「共遞送(co-delivery)」、及「與…一起投予(administered together with)」在向對象投予二或更多種療法或組分之情況下,係指同時投予或後續投予二或更多種療法或組分,諸如兩種載體,例如DNA質體、肽、或治療組合及佐劑。「同時投予(simultaneous administration/simultaneously administered)」係指在相同治療期內(例如,至少在當天內)投予二或更多種療法或組分。當兩種組分係「與…一起投予(administered together with)」、「與…組合投予(administered in combination with)」、或「在相同治療期內投予(administered within the same treatment period)」,彼等可以分開組成物在短時期內依序投予。「重疊投予(overlapping administration)」係指不在相同總體治療期內投予二或更多個療法或組分,但具有至少一個重疊治療期。「後續投予(subsequent administration)」可係在不同治療期的期間一個接一個地投予二或更多種療法或組分。用語「與…組合(in combination with)」之使用並不限制向對象投予療法或組分之順序。例如,第一療法或組分(例如,RNAi組分)可在投予第二療法或組分之前(例如,5分鐘至一小時之前)投予,與第二療法或組分併用或同時投予,或在投予第二療法或組分之後(例如,5分鐘至一小時之後)投予。在其他實施例中,第一療法或組分(例如,RNAi組分)及第二療法或組分或其立體異構物或互變異構物形式、其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以分開組成物(諸如兩種分開組成物)投予。
RNAi組分
在一個態樣中,RNAi組分包含一或多種RNAi劑。本文所揭示之各RNAi劑至少包括正義股及反義股。正義股及反義股可彼此部分、實質、或完全互補。本文所述之RNAi劑正義股及反義股的長度可各自為16至30個核苷酸。在一些實施例中,正義股及反義股的長度獨立地係17至26個核苷酸。在一些實施例中,正義股及反義股的長度獨立地係19至26個核苷酸。在一些實施例中,正義股及反義股的長度獨立地係21至26個核苷酸。在一些實施例中,正義股及反義股的長度獨立地係21至24個核苷酸。正義股及反義股可係相同長度或不同長度。本文所揭示之HBV RNAi劑已經過設計以包括與HBV基因體中之序列至少部分互補的反義股序列,該HBV基因體中序列係跨及大多數已知HBV血清型中的保留序列。本文所述之RNAi劑在遞送至表現HBV之細胞後,在體內或體外抑制一或多種HBV基因的表現。
RNAi劑包括:正義股(亦稱為過客股(passenger strand)),其包括第一序列;及反義股(亦稱為引導股(guide strand)),其包括第二序列。本文所述之HBV RNAi劑之正義股包括與HBV mRNA中之至少16個連續核苷酸之核苷酸序列具有至少約85%同一性的核心伸長。在一些實施例中,與HBV mRNA中之序列具有至少約85%同一性的正義股核心核苷酸伸長的長度係16、17、18、19、20、21、22、或23個核苷酸。HBV RNAi劑之反義股包含:在至少16個連續核苷酸之核心伸長上,與HBV mRNA中之序列及對應的正義股具有至少約85%互補性的核苷酸序列。在一些實施例中,與HBV mRNA中之序列或對應的正義股具有至少約85%互補性的反義股核心核苷酸序列的長度係16、17、18、19、20、21、22、或23個核苷酸。
在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含反義股(包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7)及互補正義股(例如,正義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15);或第二RNAi劑,其包含反義股(包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9)及互補正義股(例如,正義,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19)。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含反義股(包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7)及互補正義股(例如,正義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15);或第二RNAi劑,其包含反義股(包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9)及互補正義股(例如,正義股,其包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19)。
在一些實施例中,本文所揭示之第一RNAi劑及第二RNAi劑包含表1中的任何序列。
[表1. ]第一RNAi 劑及第二RNAi 劑之例示性序列
靶向基團
反義 | 正義 | ||
SEQ ID NO | 未經修飾的序列(5′ → 3') | SEQ ID NO | 未經修飾的序列(5′ → 3') |
5 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC | 14 | GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU |
6 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACUU | 14 | GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU |
7 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACC | 15 | GGUGGACUUCUCUCAAUUUUCU |
9 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCG | 19 | CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA |
在一些實施例中,使用所屬技術領域中已知的任何寡核苷酸遞送技術,將RNAi劑遞送至目標細胞或組織。核酸遞送方法包括但不限於:藉由封裝於脂質體中;藉由離子電滲;或藉由摻入其他媒劑諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊、及生物黏著性微球、蛋白質載體、或Dynamic Polyconjugates (DPC)(見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169、及WO 2012/083185,其各自以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中,將HBV RNAi劑遞送至目標細胞或組織,其藉由使RNAi劑共價鍵聯至靶向基團(targeting group)。在一些實施例中,靶向基團可包括細胞受體配體,諸如去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor, ASGPr)配體。在一些實施例中,ASGPr配體包括或由下列組成:半乳糖衍生物團簇。在一些實施例中,半乳糖衍生物團簇包括N-乙醯基-半乳糖胺(galactosamine)三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。在一些實施例中,半乳糖衍生物團簇係N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。
靶向基團可鍵聯至HBV RNAi劑之正義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中,靶向基團係鍵聯至正義股之3'或5'端。在一些實施例中,靶向基團係鍵聯至正義股之5'端。在一些實施例中,靶向基團係經由連接子(linker)鍵聯至RNAi劑。
在一些實施例中,RNAi組分包含第一RNAi劑與第二RNAi劑之組合或混合物(cocktail),該第一RNAi劑與該第二RNAi劑酸具有不同的核苷酸序列。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自分開且獨立地鍵聯至靶向基團。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自鍵聯至靶向基團,該等靶向基團包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中,當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時,該等RNAi劑之各者係鍵聯至相同的靶向基團。在一些實施例中,當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時,該等RNAi劑之各者係鍵聯至不同的靶向基團,諸如具有不同化學結構之靶向基團。
在一些實施例中,靶向基團係在不使用額外連接子的條件下,鍵聯至第一RNAi劑及第二RNAi劑。在一些實施例中,靶向基團經設計而具有易於存在的連接子,以有利於鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。在一些實施例中,當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時,可使用相同連接子將第一RNAi劑及第二RNAi劑鍵聯至靶向基團。在一些實施例中,當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時,可使用不同連接子將第一RNAi劑及第二RNAi劑鍵聯至靶向基團。
靶向基團及鍵聯基之實例係提供於表2中。非核苷酸基團可與正義股及/或反義股之3'及/或5'端共價鍵聯。在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑含有與正義股之3'及/或5'端鍵聯的非核苷酸基團。在一些實施例中,非核苷酸基團係鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑正義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/鍵聯基直接或間接鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。在一些實施例中,非核苷酸基團係經由不穩定、可切割、或可逆的鍵或連接子鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。
靶向基團及鍵聯基包括下列,其化學結構係提供於下表2中:(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。各正義股及/或反義股可具有以上所列之任何靶向基團或鍵聯基、以及與序列之5′及/或3′端偶聯的其他靶向基團或鍵聯基。
[表2. ]表示各種經修飾的核苷酸、靶向基團、及鍵聯基之結構
經修飾的核苷酸
vpdT 5Me-Gf |
cPrpTM cPrpu |
epTM epTcPr |
當內部定位於寡核苷酸上時: (invAb) |
當內部定位於寡核苷酸上時: (invAb)s |
當定位於寡核苷酸之3'末端時: (invAb) |
(PAZ) |
(NAG13) |
(NAG13)s |
(NAG18) |
(NAG18)s |
(NAG24) |
(NAG24)s |
(NAG25) |
(NAG25)s |
(NAG26) |
(NAG26)s |
(NAG27) |
(NAG27)s |
(NAG28) |
(NAG28)s |
(NAG29) |
(NAG29)s |
(NAG30) |
(NAG30)s |
(NAG31) |
(NAG31)s |
(NAG32) |
(NAG32)s |
(NAG33) |
(NAG33)s |
(NAG34) |
(NAG34)s |
(NAG35) |
(NAG35)s |
(NAG36) |
(NAG36)s |
(NAG37) |
(NAG37)s |
(NAG 38) |
(NAG 38)s |
(NAG39) |
(NAG39)s |
在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑含有一或多個經修飾的核苷酸。如本文中所使用,「經修飾之核苷酸(modified nucleotide)」係核糖核苷酸(2′-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中,至少50%(例如,至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%)的核苷酸係經修飾的核苷酸。如本文中所使用,經修飾的核苷酸包括但不限於:去氧核醣核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(在本文中以Ab表示)、經2′-修飾的核苷酸、3′至3′鍵聯(倒置)核苷酸(在本文中以invdN、invN、invn、invAb表示)、包含非天然鹼基之核苷酸、橋聯核苷酸、肽核酸(peptide nucleic acid, PNA)、2′,3′-斷核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物(unlocked nucleobase analogue),在本文中以NUNA或NUNA表示)、鎖核苷酸(locked nucleotide)(在本文中以NLNA或NLNA表示)、3′-O-甲氧基(2′核苷間鍵聯)核苷酸(在本文中以3′-OMen表示)、2'-F-阿糖核苷酸(2'-F-Arabino nucleotide)(在本文中以NfANA或NfANA表示)、5'-Me, 2'-氟修飾的核苷酸(5'-Me, 2'-fluoro nucleotide)(在本文中以5Me-Nf表示)、嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸(vinyl phosphonate deoxyribonucleotide)(在本文中以vpdN表示)、含有膦酸乙烯酯之核苷酸、及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cyclopropyl phosphonate containing nucleotide, cPrpN)。經2'-修飾的核苷酸(即在五員糖環之2'位置處具有羥基以外之基團的核苷酸)包括但不限於2'-O-甲基核苷酸(在本文中於核苷酸序列中以小寫字母「n」表示)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(在本文中以Nf表示,亦在本文中以2'-氟核苷酸表示)、2'-去氧核苷酸(在本文中以dN表示)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文中以NM或2′-MOE表示)、2'-胺基核苷酸、及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置沒有必要進行均等修飾。反之,可將大於一個修飾摻入第一或第二RNAi劑中或甚至摻入其單一核苷酸中。RNAi劑正義股及反義股可藉由所屬技術領域中已知的方法合成及/或修飾。在一個核苷酸處之修飾係獨立於在另一個核苷酸處之修飾。
經修飾的核鹼基包括合成及天然核鹼基,諸如經5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、及經N-2、N-6、及O-6取代的嘌呤(例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶、或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基、或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基、或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(偽尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-氫硫基、8-硫烷基、8-羥基、及其他經8-取代的腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如,5-溴基)、5-三氟甲基、及其他經5-取代的尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑之所有或至少90%的核苷酸係經修飾的核苷酸。如本文中所使用,其中至少90%存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之RNAi劑,其係在正義股及反義股兩者中具有四或更少個(即,0、1、2, 3、或4個)核苷酸為核糖核苷酸之RNAi劑。如本文中所使用,其中至少90%存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之正義股,其係在正義股中具有二或更少個(即,0、1、或2個)核苷酸為核糖核苷酸之正義股。如本文中所使用,其中至少90%存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之反義股,其係在反義股中具有二或更少個(即,0、1、或2個)核苷酸為核糖核苷酸之反義股。在一些實施例中,RNAi劑之一或多種核苷酸係核糖核苷酸。
經修飾之核苷間鍵聯
在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑之一或多個核苷酸係藉由非標準鍵聯或主鏈(即,經修飾的核苷間鍵聯或經修飾的主鏈)鍵聯。在一些實施例中,經修飾的核苷間鍵聯係含非磷酸酯之共價核苷間鍵聯。經修飾的核苷間鍵聯或主鏈包含但不限於:5’-硫代磷酸酯基(在本文中以小寫字母「s」表示)、掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯(3′-alkylene phosphonate))、掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如,3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯、或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、嗎啉基鍵聯、具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'鍵聯之類似物、或具有倒置極性之硼烷磷酸酯,其中相鄰核苷單元對係以3'-5'鍵聯至5'-3'或以2'-5'鍵聯至5'-2'。在一些實施例中,經修飾的核苷間鍵聯或主鏈不含磷原子。不含磷原子的經修飾的核苷間鍵聯包括但不限於:短鏈烷基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵聯、或一或多種短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯。在一些實施例中,經修飾的核苷間主鏈包括但不限於:矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基(formacetyl)及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈、及其他具有混合的N、O、S、及CH
2組分之主鏈。
在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑之正義股可含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯,第一RNAi劑或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯,或者正義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑之正義股可含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯,第一RNAi劑或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯,或者正義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑正義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中,至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自正義股之3'端之位置1至3處之核苷酸之間。在一些實施例中,至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自正義股之5'端之位置1至3、2至4、3至5、4至6、4至5、或6至8處之核苷酸之間。在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中,四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自正義股之5'端之位置1至3處之核苷酸之間,且在來自該5'端之位置19至21、20至22、21至23、22至24、23至25、或24至26處之核苷酸之間。在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑在正義股中含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯,且在反義股中含有三或四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一些實施例中,第一RNAi劑或第二RNAi劑含有一或多個經修飾的核苷酸及一或多個經修飾的核苷間鍵聯。在一些實施例中,經2'-修飾的核苷係與經修飾的核苷間鍵聯組合。
在一些實施例中,包含RNAi組分之經修飾的反義股序列具有表3中所顯示之序列之一者。表3顯示經修飾的反義股序列以及彼等之基本的未經修飾序列。在一些實施例中,包含RNAi組分之經修飾的正義股序列具有表4中所顯示之序列之一者。表4顯示經修飾的正義股序列以及彼等之基本的未經修飾序列。
[表3. ]反義股序列。
[表4 ]正義股序列。
AS股ID | 經修飾的序列(5′ → 3') | SEQ ID NO. | 未經修飾的序列(5′ → 3') | SEQ ID NO. |
AM03508-AS | usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfccsusuAu | 61 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCUUAU | 149 |
AM04441-AS | usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfcscsu | 62 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCU | 150 |
AM04442-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfccsu | 63 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCU | 150 |
AM04443-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfsc | 64 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGC | 151 |
AM04661-AS | usGfsugaAfgCfGfaaguGfcAfcacsusu | 65 | UGUGAAGCGAAGUGCACACUU | 152 |
AM04768-AS | usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgCfcsusccgc | 66 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUCCGC | 153 |
AM04769-AS | vpusAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgCfcsusccgc | 67 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUCCGC | 153 |
AM05011-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu | 68 | UACCAAUUUAUGCCUACAGUU | 154 |
AM05012-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfggsc | 69 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGC | 151 |
AM05013-AS | vpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfsc | 70 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGC | 151 |
AM05014-AS | vpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu | 71 | UACCAAUUUAUGCCUACAGUU | 154 |
AM05052-AS | asUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcGfsa | 72 | AUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 155 |
AM05053-AS | asUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcgsa | 73 | AUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 155 |
AM05054-AS | asUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcusu | 74 | AUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 156 |
AM05055-AS | vpusUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcGfsa | 75 | UUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 157 |
AM05056-AS | asAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfsg | 76 | AAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 158 |
AM05057-AS | asAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfacsg | 77 | AAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 158 |
AM05058-AS | asAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfausu | 78 | AAUUGAGAGAAGUCCACCAUU | 159 |
AM05060-AS | vpusAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfsg | 79 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 160 |
AM05351-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfsu | 80 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGU | 161 |
AM05608-AS | usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgsusu | 81 | UACCAAUUUAUGCCUACAGUU | 154 |
AM05609-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc | 82 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM05610-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgccusu | 83 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU | 163 |
AM05611-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgccusc | 84 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUC | 164 |
AM05612-AS | usAfscscaauUfuAfuGfcCfuacagcsc | 85 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM05613-AS | usAfscscaauUfuAfuGfcCfuacagccusu | 86 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU | 163 |
AM05614-AS | usAfscscaauUfuAfuGfcCfuacagccusc | 87 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUC | 164 |
AM05618-AS | asUfsusgagaGfaAfgUfcCfaccacusu | 88 | AUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 156 |
AM05621-AS | usUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcusu | 89 | UUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 165 |
AM05623-AS | asUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcggusu | 90 | AUUGAGAGAAGUCCACCACGGUU | 166 |
AM05626-AS | asUfsusgagaGfaAfgUfcCfaccacggusu | 91 | AUUGAGAGAAGUCCACCACGGUU | 166 |
AM05628-AS | asUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcgagsu | 92 | AUUGAGAGAAGUCCACCACGAGU | 167 |
AM05631-AS | usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfsg | 93 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 160 |
AM05632-AS | usAfsusugagAfgAfaGfuCfcaccacsg | 94 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 160 |
AM05633-AS | usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfgusu | 95 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGUU | 168 |
AM05634-AS | usAfsusugagAfgAfaGfuCfcaccacgasg | 96 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGAG | 169 |
AM05635-AS | usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfgasg | 97 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGAG | 169 |
AM05637-AS | usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfgsa | 98 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 170 |
AM05638-AS | usAfsusugagAfgAfaGfuCfcaccacgsa | 99 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 170 |
AM05747-AS | asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc | 100 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC | 171 |
AM05849-AS | usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgusu | 101 | UACCAAUUUAUGCCUACAGUU | 154 |
AM05850-AS | usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgcsc | 102 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM05851-AS | usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgcusu | 103 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCUU | 172 |
AM05852-AS | usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccsu | 104 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCU | 173 |
AM05853-AS | usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccusu | 105 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU | 163 |
AM05854-AS | usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccusc | 106 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUC | 164 |
AM05855-AS | cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu | 107 | UACCAAUUUAUGCCUACAGUU | 154 |
AM05860-AS | cPrpusAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfsg | 108 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 160 |
AM05862-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfausu | 109 | UAUUGAGAGAAGUCCACCAUU | 174 |
AM05863-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsg | 110 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 160 |
AM05864-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsusu | 111 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 175 |
AM05865-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsgsa | 112 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 170 |
AM05867-AS | vpusAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfaCfsg | 113 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACG | 160 |
AM05873-AS | usUfsusGfaGfagaagUfcCfaCfcAfcusu | 114 | UUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 165 |
AM05874-AS | usUfsusGfaGfagaagUfcCfaCfcAfcgsa | 115 | UUUGAGAGAAGUCCACCACGA | 157 |
AM05875-AS | usUfsusGfaGfagaagUfcCfaCfcAfcgusu | 116 | UUUGAGAGAAGUCCACCACGUU | 176 |
AM05876-AS | usUfsusGfaGfagaagUfcCfaCfcAfcgasg | 117 | UUUGAGAGAAGUCCACCACGAG | 177 |
AM05877-AS | cPrpusUfsusGfaGfaGfaAfgUfcCfaCfcAfcusu | 118 | UUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 165 |
AM06074-AS | cPrpusAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsusu | 119 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 175 |
AM06142-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacusu | 120 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 175 |
AM06143-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacgusu | 121 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGUU | 168 |
AM06144-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacuus(invAb) | 122 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 175 |
AM06145-AS | usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacgasg | 123 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACGAG | 169 |
AM06222-AS | usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfacusu | 124 | UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU | 175 |
AM06281-AS | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcusu | 125 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU | 178 |
AM06282-AS | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc | 126 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC | 171 |
AM06283-AS | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu | 127 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACUU | 179 |
AM06284-AS | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacsc | 128 | AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACC | 180 |
AM06285-AS | usGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcusu | 129 | UGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU | 152 |
AM06286-AS | usGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc | 130 | UGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC | 181 |
AM06299-AS | asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcusu | 131 | ACCAAUUUAUGCCUACAGCUU | 182 |
AM06300-AS | asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusu | 132 | ACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU | 183 |
AM06301-AS | asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusc | 133 | ACCAAUUUAUGCCUACAGCCUC | 184 |
AM06302-AS | usCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcusu | 134 | UCCAAUUUAUGCCUACAGCUU | 185 |
AM06303-AS | usCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusu | 135 | UCCAAUUUAUGCCUACAGCCUU | 186 |
AM06463-AS | cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc | 136 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM06464-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgscsc | 137 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM06465-AS | cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgscsc | 138 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM06604-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsu | 139 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCU | 187 |
AM06606-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg | 140 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCG | 188 |
AM06608-AS | asAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc | 141 | AACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 189 |
AM06611-AS | usAfscsCfaAfuUfUfAfuGfcCfuAfcAfgusu | 142 | UACCAAUUUAUGCCUACAGUU | 154 |
AM06612-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgCfsc | 143 | UACCAAUUUAUGCCUACAGCC | 162 |
AM06614-AS | asCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcCfsu | 144 | ACCAAUUUAUGCCUACAGCCU | 190 |
AM06616-AS | usCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcCfsu | 145 | UCCAAUUUAUGCCUACAGCCU | 191 |
AM06618-AS | asCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccsg | 146 | ACCAAUUUAUGCCUACAGCCG | 192 |
AM06620-AS | usCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccsg | 147 | UCCAAUUUAUGCCUACAGCCG | 193 |
AM06751-AS | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfggsg | 148 | UACCAAUUUAUGCCUACAGGG | 194 |
股ID | 經修飾的序列(5′ → 3') | SEQ ID NO: | 未經修飾的序列(5′ → 3') | SEQ ID NO: |
AM04444-SS | (NAG25)uusgsccuguagGfCfAfuaaauugguaus(invdT) | 195 | UUGCCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUT | 268 |
AM04445-SS | (NAG25)uauausgsccuguagGfCfAfuaaauuggu(invdA) | 196 | UAUAUGCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 269 |
AM04767-SS | (NAG25)gcggagsgcuguagGfCfAfuaaauuggTM(invdA) | 197 | GCGGAGGCUGUAGGCAUAAAUUGGTA | 270 |
AM05010-SS | (NAG25)scsuguagGfCfAfuaaauugguauus(invAb) | 198 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 271 |
AM05015-SS | (NAG25)sgsccuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 199 | GCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 272 |
AM05016-SS | (NAG25)sgsccuguagGfCfAfuaaauuggus(invdA) | 200 | GCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 272 |
AM05017-SS | (NAG25)sgsccuguagGfCfAfuaaauugguAMs(invAb) | 201 | GCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 272 |
AM05018-SS | (NAG25)sgsccuguagGfCfAfuaaauuggTMAMs(invAb) | 202 | GCCUGUAGGCAUAAAUUGGTA | 273 |
AM05019-SS | (NAG25)sasacuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 203 | AACUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 274 |
AM05034-SS | (NAG25)suscguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 204 | UCGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 275 |
AM05046-SS | (NAG25)sasaguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 205 | AAGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 276 |
AM05047-SS | (NAG25)suscguggugGfAfCfuucucucaAMTMs(invAb) | 206 | UCGUGGUGGACUUCUCUCAAT | 277 |
AM05048-SS | (NAG25)scsgugguggAfCfUfucucucaauus(invAb) | 207 | CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU | 278 |
AM05049-SS | (NAG25)sasaugguggAfCfUfucucucaauus(invAb) | 208 | AAUGGUGGACUUCUCUCAAUU | 279 |
AM05050-SS | (NAG25)scsgugguggAfCfUfucucucaaTMTMs(invAb) | 209 | CGUGGUGGACUUCUCUCAATT | 280 |
AM05051-SS | (NAG25)sgsgacuucuCfUfCfaauuuucuaas(invAb) | 210 | GGACUUCUCUCAAUUUUCUAA | 281 |
AM05063-SS | (NAG25)scsgugguggAfCfUfucucucaauas(invAb) | 211 | CGUGGUGGACUUCUCUCAAUA | 282 |
AM05064-SS | (NAG25)suscguggugGfAfCfuucucucaaas(invAb) | 212 | UCGUGGUGGACUUCUCUCAAA | 283 |
AM05346-SS | (NAG31)sasccuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 213 | ACCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 284 |
AM05347-SS | (NAG31)s(invAb)scuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 214 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 285 |
AM05606-SS | (NAG25)s(invAb)scuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 215 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 285 |
AM05607-SS | (NAG37)s(invAb)scuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 216 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 285 |
AM05615-SS | (NAG25)s(invAb)sacuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 217 | ACUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 286 |
AM05616-SS | (NAG25)sgsgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 218 | GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 287 |
AM05617-SS | (NAG37)sasaguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 219 | AAGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 276 |
AM05620-SS | (NAG25)sasaguggugGfAfCfuucucucaaas(invAb) | 220 | AAGUGGUGGACUUCUCUCAAA | 288 |
AM05622-SS | (NAG25)scscguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 221 | CCGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 289 |
AM05624-SS | (NAG25)s(invAb)sccguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 222 | CCGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 289 |
AM05627-SS | (NAG25)scsucguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 223 | CUCGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 290 |
AM05629-SS | (NAG25)s(invAb)sguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 224 | GUGGUGGACUUCUCUCAAU | 291 |
AM05630-SS | (NAG25)s(invAb)sguggugGfAfCfuucucucaauusu(invAb) | 225 | GUGGUGGACUUCUCUCAAUUU | 292 |
AM05636-SS | (NAG25)suscgugguggAfCfUfucucucaauus(invAb) | 226 | UCGUGGUGGACUUCUCUCAAUU | 293 |
AM05639-SS | (NAG25)s(invAb)sugguggAfCfUfucucucaauus(invAb) | 227 | UGGUGGACUUCUCUCAAUU | 294 |
AM05640-SS | (NAG37)s(invAb)sugguggAfCfUfucucucaauus(invAb) | 228 | UGGUGGACUUCUCUCAAUU | 294 |
AM05746-SS | (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) | 10 | GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU | 14 |
AM05856-SS | (NAG25)s(invAb)scuguagGfCfAfuaaauugguausu(invAb) | 229 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 271 |
AM05857-SS | (NAG25)s(invAb)sgcuguagGfCfAfuaaauugguausu(invAb) | 230 | GCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 295 |
AM05858-SS | (NAG25)s(invAb)sggcuguagGfCfAfuaaauugguausu(invAb) | 231 | GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 296 |
AM05859-SS | (NAG25)s(invAb)saacuguagGfCfAfuaaauugguausu(invAb) | 232 | AACUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 297 |
AM05868-SS | (NAG25)s(invAb)ugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 233 | UGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 298 |
AM05869-SS | (NAG25)s(invAb)sgugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 234 | GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 299 |
AM05870-SS | (NAG25)sasaugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 235 | AAUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 300 |
AM05871-SS | (NAG25)scsgugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 236 | CGUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 301 |
AM05872-SS | (NAG31)scsgugguggAfCfUfucucucaauas(invAb) | 237 | CGUGGUGGACUUCUCUCAAUA | 282 |
AM05879-SS | (NAG25)s(invAb)saaguggugGfAfCfuucucucaaus(invAb) | 238 | AAGUGGUGGACUUCUCUCAAU | 276 |
AM05880-SS | (NAG25)s(invAb)sguggugGfAfCfuucucucaaausu(invAb) | 239 | GUGGUGGACUUCUCUCAAAUU | 302 |
AM05881-SS | (NAG25)s(invAb)scguggugGfAfCfuucucucaaausu(invAb) | 240 | CGUGGUGGACUUCUCUCAAAUU | 303 |
AM05882-SS | (NAG25)sasaguggugGfAfCfuucucucaaausu(invAb) | 241 | AAGUGGUGGACUUCUCUCAAAUU | 304 |
AM05883-SS | (NAG25)suscguggugGfAfCfuucucucaaausu(invAb) | 242 | UCGUGGUGGACUUCUCUCAAAUU | 305 |
AM06146-SS | (NAG37)s(invAb)sgugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 243 | GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 299 |
AM06147-SS | (NAG37)s(invAb)scgugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 244 | CGUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 301 |
AM06148-SS | (NAG37)s(invAb)scucgugguggAfCfUfucucucaauas(invAb) | 245 | CUCGUGGUGGACUUCUCUCAAUA | 306 |
AM06149-SS | (NAG37)s(invAb)scucgugguggAfCfUfucucucaauausu(invAb) | 246 | CUCGUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU | 307 |
AM06150-SS | (NAG37)s(invAb)sggcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 247 | GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 287 |
AM06151-SS | (NAG37)s(invAb)sgaggcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 248 | GAGGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 308 |
AM06152-SS | (NAG37)s(invAb)sgaggcuguagGfCfAfuaaauugguausu(invAb) | 249 | GAGGCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 309 |
AM06287-SS | (NAG37)s(invAb)sggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) | 250 | GGACUUCUCUCAAUUUUCU | 310 |
AM06288-SS | (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) | 11 | GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU | 14 |
AM06289-SS | (NAG37)s(invAb)sgguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) | 12 | GGUGGACUUCUCUCAAUUUUCU | 15 |
AM06290-SS | (NAG37)s(invAb)sggacuuCfUfCfucaauuuucas(invAb) | 251 | GGACUUCUCUCAAUUUUCA | 311 |
AM06291-SS | (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucas(invAb) | 252 | GUGGACUUCUCUCAAUUUUCA | 312 |
AM06304-SS | (NAG37)s(invAb)sgcuguaGfGfCfauaaauuggus(invAb) | 253 | GCUGUAGGCAUAAAUUGGU | 313 |
AM06305-SS | (NAG37)s(invAb)sggcuguaGfGfCfauaaauuggus(invAb) | 254 | GGCUGUAGGCAUAAAUUGGU | 314 |
AM06306-SS | (NAG37)s(invAb)sgaggcuguaGfGfCfauaaauuggus(invAb) | 255 | GAGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU | 315 |
AM06307-SS | (NAG37)s(invAb)sgcuguaGfGfCfauaaauuggas(invAb) | 256 | GCUGUAGGCAUAAAUUGGA | 316 |
AM06308-SS | (NAG37)s(invAb)sggcuguaGfGfCfauaaauuggas(invAb) | 257 | GGCUGUAGGCAUAAAUUGGA | 317 |
AM06603-SS | (NAG37)s(invAb)sagcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 258 | AGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 318 |
AM06605-SS | (NAG37)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 16 | CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 19 |
AM06607-SS | (NAG37)s(invAb)sggcuguagGfCfAfuaaauugguus(invAb) | 259 | GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUU | 319 |
AM06609-SS | (NAG37)s(invAb)scuguagGfCfAfuaaauugguasuus(invAb) | 260 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 271 |
AM06610-SS | (NAG37)s(invAb)scuGfuAfgGfCfAfuAfaAfuUfgGfuasuus(invAb) | 261 | CUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU | 271 |
AM06613-SS | (NAG37)s(invAb)saggcuguaGfGfCfauaaauuggus(invAb) | 262 | AGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU | 320 |
AM06615-SS | (NAG37)s(invAb)saggcuguaGfGfCfauaaauuggas(invAb) | 263 | AGGCUGUAGGCAUAAAUUGGA | 321 |
AM06617-SS | (NAG37)s(invAb)scggcuguaGfGfCfauaaauuggus(invAb) | 264 | CGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU | 322 |
AM06619-SS | (NAG37)s(invAb)scggcuguaGfGfCfauaaauuggas(invAb) | 265 | CGGCUGUAGGCAUAAAUUGGA | 323 |
AM06750-SS | (NAG37)s(invAb)scccuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 266 | CCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 324 |
AM06752-SS | (NAG37)csgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 17 | CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 19 |
AM06753-SS | (NAG37)csccuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 267 | CCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 324 |
AM06776-SS | (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) | 13 | GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU | 14 |
AM06777-SS | (NAG25)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) | 18 | CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA | 19 |
在一些實施例中,本文所揭示之第一RNAi劑及第二RNAi劑包含表5中的任何經修飾的序列。
[表5. ]第一RNAi 劑及第二RNAi 劑之例示性經修飾的序列
A = 腺苷-3'-磷酸酯;
C = 胞苷-3'-磷酸酯;
G = 鳥苷-3'-磷酸酯;
U = 尿苷-3'-磷酸酯
n = 任何經2′-OMe修飾的核苷酸
a = 2′-O-甲基腺苷-3′-磷酸酯
as = 2′-O-甲基腺苷-3′-硫代磷酸酯
c = 2′-O-甲基胞苷-3′-磷酸酯
cs = 2′-O-甲基胞苷-3′-硫代磷酸酯
g = 2′-O-甲基鳥苷-3′-磷酸酯
gs = 2′-O-甲基鳥苷-3′-硫代磷酸酯
t = 2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-磷酸酯
ts = 2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
u = 2′-O-甲基尿苷-3′-磷酸酯
us = 2′-O-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
Nf = 任何經2′-氟修飾的核苷酸
Af = 2′-氟腺苷-3′-磷酸酯
Afs = 2′-氟腺苷-3′-硫代磷酸酯
Cf = 2′-氟胞苷-3′-磷酸酯
Cfs = 2′-氟胞苷-3′-硫代磷酸酯
Gf = 2′-氟鳥苷-3′-磷酸酯
Gfs = 2′-氟鳥苷-3′-硫代磷酸酯
Tf = 2′-氟-5′-甲基尿苷-3′-磷酸酯
Tfs = 2′-氟-5′-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
Uf = 2′-氟尿苷-3′-磷酸酯
Ufs = 2′-氟尿苷-3′-硫代磷酸酯
dN = 任何2′-去氧核醣核苷酸
dT = 2′-去氧胸苷-3′-磷酸酯
N
UNA= 2′,3′-斷核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物)
N
LNA= 鎖核苷酸
Nf
ANA= 2'-F-阿糖核苷酸
NM = 2′-甲氧基乙基核苷酸
AM = 2′-甲氧基乙基腺苷-3′-磷酸酯
AMs = 2′-甲氧基乙基腺苷-3′-硫代磷酸酯
TM = 2′-甲氧基乙基胸苷-3′-磷酸酯
TMs = 2′-甲氧基乙基胸苷-3′-硫代磷酸酯
R = 核糖醇
(invdN) = 任何倒置的去氧核醣核苷酸(3′-3′鍵聯之核苷酸)
(invAb) = 倒置的(3′-3′鍵聯)無鹼基去氧核醣核苷酸
(invAb)s = 倒置的(3′-3′鍵聯)無鹼基去氧核醣核苷酸-5′-硫代磷酸酯
(invn) = 任何倒置的2′-OMe核苷酸(3′-3′鍵聯之核苷酸)
s = 硫代磷酸酯鍵聯
反義 | 正義 | ||
SEQ ID NO | 經修飾的序列(5′ → 3') | SEQ ID NO | 經修飾的序列(5′ → 3') |
1 | asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc | 10 | (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
1 | asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc | 11 | (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
1 | asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc | 13 | (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
2 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc | 10 | (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
2 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc | 11 | (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
2 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc | 13 | (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
3 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu | 10 | (NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
3 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu | 11 | (NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
3 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu | 13 | (NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
4 | asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacsc | 12 | (NAG37)s(invAb)sgguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb) |
8 | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg | 16 | (NAG37)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) |
8 | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg | 17 | (NAG37)csgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) |
8 | usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg | 18 | (NAG25)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb) |
值得注意的是,表4及表5之正義股包括在5′端處之靶向基團(NAG25、NAG25s、NAG 37、或NAG37s)。將了解到,本揭露亦包括符合下列條件之正義股:具有表4及表5所展示之序列,但不具有在5′端處之靶向基團,或具有NAG25、NAG25s、NAG37、或NAG37s以外之靶向基團(如本文所揭示)。將進一步了解到,表3所展示之反義股及/或正義股可在5′端或3′端處經靶向基團修飾(如本文所揭示)。
在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12。在一些實施例中,第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中,第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。
在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。
在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10,、11、或13;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11、或13;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11、或13;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。
在一些實施例中,RNAi組分以約1:1、2:1、3:1、4:1、或5:1之莫耳比包含第一RNAi劑及第二RNAi劑。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以約2:1之莫耳比投予。
在一些實施例中,該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s偶聯,該第一RNAi劑包含:包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股,該第二RNAi劑包含:包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股。
本文所述之組合可用於下文描述的任何方法或套組。
組成物與投予
本文亦提供一或多種組成物,其包含RNAi組分。
可列出通常用於全身投予藥物之所有組成物,作為適當的組成物。為了製備本發明之醫藥組成物,將有效量的作為活性成分之具體化合物(可選地呈加成鹽形式)與醫藥上可接受的載劑組合成緊密混合物,該載劑可為各種不同形式,其取決於所欲用於投予的製劑形式。所欲的是此等醫藥組成物係呈單位式劑型(unitary dosage form),其特別適用於口服投予、肛門投予、經皮投予、或藉由腸胃外注射投予。例如,在製備口服劑型之組成物時,在液體口服製劑(諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液、及溶液)的情況下,可採用任何常用醫藥介質,諸如例如水、二醇、油、醇、及類似者;或在粉劑、丸劑、膠囊、及錠劑的情況下,可採用固體載劑,諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。錠劑及膠囊因為彼等易於投予而代表最有利的口服劑量單位形式,在此清況下採用固體醫藥載劑。對於腸胃外組成物,載劑將通常至少大部分包含無菌水,雖然可以包括其他成分,例如用以增進溶解度。例如,可製備注射型溶液,其中該載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液、或鹽水及葡萄糖溶液的混合物。亦可製備注射型懸浮液,在此情況下可採用適當的液體載劑、懸浮劑、及類似者。亦包括固體形式製劑,意欲在使用前不久才將其轉換為液體形式製劑。在適用於經皮投予的組成物中,載體可選地包含滲透增強劑及/或合適的潤溼劑、可選地與較少比例之合適任何性質添加劑組合,其中添加劑不會對皮膚引起顯著的有害影響。本發明之化合物亦可使用所屬技術領域已知的遞送系統,以溶液、懸浮液、或乾粉形式,經由口服吸入或吹入來投予。
特別有利的是將上述藥品組成物調配成單位劑量形式,以便於投予及使劑量一致。如本文中所使用,單位劑量形式係指適合作為單元式劑量的實體上分開單位(physically discrete units),每個單位含有預定量的活性成分,該活性成分的量經計算以與所需的藥品載劑聯合產生所欲的治療效果。此類單位劑型之實例係錠劑(包括刻痕錠劑或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、圓片(wafer)、注射型溶液或懸浮液、及類似者、及其分開的多份。
靶向或減少HBsAg之RNAi組分之第一RNAi劑及第二RNAi劑可在相同或分開的醫藥組成物中調配。在相同或分開的組成物中之HBV RNAi劑可與相同或不同的賦形劑及載劑調配。在相同或分開的組成物中之HBV RNAi劑可透過相同或不同投予途徑投予。
考量到本揭露,本發明可使用任何合適的醫藥組成物,其包含RNAi組分之第一RNAi劑及/或第二RNAi劑及醫藥上可接受之載劑。醫藥組成物可包含本文所述或其他所屬技術領域中已知的之任何RNAi組分。可將一或多種醫藥上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑、及/或遞送聚合物)與RNAi組分之第一RNAi劑及/或第二RNAi劑混合,從而形成適用於體內遞送至人類之醫藥配方。
本文所揭示之HBV RNAi劑可以經由任何合適腸胃外途徑以針對該具體途徑適當調整的醫藥組成物投予。因此,本文所述之醫藥組成物可藉由注射投予,例如靜脈內、肌內、皮下、或腹膜內注射投予。在一些實施例中,本文所述之醫藥組成物較佳的是經由皮下注射。
可使用所屬技術領域中已知的寡核苷酸遞送技術,將本文所述之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物遞送至細胞、細胞群、腫瘤、組織、或對象。大致上,用於遞送核酸分子(體外或體內)之所屬技術領域中所認知的任何合適方法可經調適,以用於本文所述之組成物。例如,包含本文所述之RNAi組分之第一RNAi劑及第二RNAi劑中之至少一者之醫藥組成物可藉由全身性投予來遞送,其係經由腸胃外途徑,包含皮下、靜脈內、腹膜內、及肌內投予。在某些實施例中,組成物係藉由皮下或靜脈內輸注或注射投予。
如本文中所使用,醫藥組成物或藥劑包括藥理上有效量的至少一種所述治療化合物及醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑(在本文中亦稱為「賦形劑(excipient)」)有意在藥物遞送系統中包括的活性醫藥成分以外的物質。賦形劑在預期劑量下不會發揮或不意欲發揮治療效應。賦形劑可發揮下列作用:a)在製造期間協助處理藥物遞送系統;b)保護、支持或增強API之穩定性、生體可用率、或患者接受性;c)協助產物識別;及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之整體安全性、有效性的任何其他屬性。醫藥上可接受的賦形劑可係或可非惰性物質。
賦形劑包括但不限於:吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗層、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、葡聚糖(dextran)、右旋糖、稀釋劑、乳化劑、增量劑(extender)、保濕劑、油、聚合物、保存劑、鹽水、鹽、溶劑、糖、懸浮劑、持續釋放型基質、張力劑、及媒劑。
適用於可注射使用之醫藥組成物包括:無菌水溶液(其中具水溶性)或分散液;及無菌粉劑,其用於即時的無菌可注射溶液或分散液製劑。針對靜脈內投予,合適的載體包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ)、或磷酸鹽緩衝鹽水。其應在製造與儲存的條件下具穩定性,且應在未受到微生物(諸如細菌及真菌)污染作用下保存。載劑可係含有下列之溶劑或分散介質:例如,水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇)、及其合適混合物。適當流動性可例如藉由使用塗層(諸如卵磷脂)、在分散液的情況下藉由維持所需粒徑、且藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況中,較佳的是在組成物中包括等張劑,例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)、或氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之試劑例(例如,單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌的可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與以上列舉之一種或組成成分(視需要)一起摻入適當溶劑中,隨後過濾滅菌來製備。通常,分散液係藉由將活性化合物摻入無菌媒劑來製備,該無菌媒劑含有鹼性分散介質及上文所列舉者之所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下,製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥,產生活性成分加上其先前無菌過濾溶液之任何額外所欲成分的粉劑。
活性化合物可用將防止化合物自身體快速排除的載劑來製備,諸如控制釋放型配方(包括植入物及微膠囊化遞送系統)。可使用生物可降解、生物相容性聚合物,諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯(polyorthoester)及聚乳酸。用於製備此類配方之方法,對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將係顯而易知者。脂質體懸浮液亦可用於作為醫藥上可接受之載劑。此等可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備,例如,如美國專利第4,522,811號所述。
TLR8促效劑及/或HBV RNAi劑可以劑量單位形式調配於組成物中,以便於投予及使劑量一致。劑量單位形式係指適合作為單位劑量用於欲治療的患者的物理離散單位;各單位含有預定量之活性化合物,該量經計算以與所需醫藥載劑聯合產生所欲治療效果。用於本揭露之劑量單位形式之規格取決並直接依賴於:活性化合物的獨特特徵及欲達到的治療效應,及在所屬技術領域中複合用於治療個體之此類活性化合物的固有限制。
醫藥組成物可含有醫藥組成物中常見的其他額外組分。此類額外組分包括但不限於:止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、或消炎劑(例如,抗組織胺、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦預想表現或包含本文所定義之RNAi劑之細胞、組織或經分離的器官可用於作為「醫藥組成物」。如本文中所使用,「藥理有效量(pharmacologically effective amount)」、「治療有效量(therapeutically effective amount)」、或單純「有效量(effective amount)」係指可產生藥理性、治療性或預防性結果的RNAi劑之量。
投予量亦將取決於諸如下列變數:患者的整體健康狀態、所遞送之化合物的相對生物效力、藥物配方、配方中之賦形劑的存在與類型、以及投予途徑。此外,應了解,可將初始投予劑量增加至超出上述高水平以快速達到所欲血液水平或組織水平,或初始劑量可小於最佳者。
為了治療疾病或為了形成用於治療疾病之藥劑或組成物,本文所述之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物可與賦形劑或與第二治療劑或第二治療組合,該第二治療劑或第二治療包括但不限於:第二或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或疫苗。
當將所述HBV RNAi劑添加至醫藥上可接受之賦形劑/或佐劑時,可將其包裝成為套組、容器、藥包(pack)、或分配器中。本文所述之醫藥組成物可以預填注射器或小瓶包裝。
將參與者根據其腎功能分類。腎損害程度係基於CLCR,如藉由CKD-EPI方程式所判定。具有正常腎功能之患者包括具有下列定義之正常腎功能:估計腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)大於或等於(>=) 90毫升/分/1.73平方公尺(mL/min/1.73 m
2)。患者必須具有穩定的腎功能,如下列所定義:(a)針對有腎功能損害之參與者:在篩選與第-1天之間的血清肌酸酐濃度有<20百分比(%)變化;(b)針對健康參與者:在篩選與第-1天之間的血清肌酸酐濃度變化為<0.2毫克/分升(mg/dL)。
對於腎損害患者,該等患者具有基於如下列所給定之eGFR的腎功能損害:(a)屬輕度腎損害群組之參與者具eGFR <90至60 mL/min/1.73m
2;(b)屬中度損害群組之參與者具eGFR 30至59 mL/min/1.73 m
2;(c)患有需要血液透析的ESRD之參與者具eGFR <30 mL/min/1.73 m
2;允許併用藥物來治療與腎損害相關之基本疾病狀態或醫療狀況。在給藥前至少2個月期間以及進行研究期間,參與者必須接受穩定藥物用藥及/或治療方案。
在一些實施例中,對象係受腎衰竭影響。在一些實施例中,對象具有大於或等於(>=) 90毫升/分/1.73平方公尺(mL/min/1.73 m
2)之估計腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。在一些實施例中,對象具有60至90 mL/min/1.73m
2之估計腎絲球過濾率(eGFR)。在一些實施例中,對象具有30至59 mL/min/1.73 m
2之估計腎絲球過濾率(eGFR)。在一些實施例中,對象具有<30 mL/min/1.73 m
2之估計腎絲球過濾率(eGFR)。在一些實施例中,對象患有末期腎疾病
本申請案亦提供製造組成物及治療組合(本申請案)之方法。
在另一態樣中,套組進一步包含藥品仿單(package insert),藥品仿單包括但不限於關於下列的適當說明書:配方製備及投予、配方副作用、以及任何其他相關資訊。說明書可為任何合適的格式,其包括但不限於印刷品、錄影帶、電腦可讀磁碟、光碟、或基於網際網路之說明書的指引。
在另一態樣中,提供用於治療患有或易患有本文所述之病況的個體之套組,該套組包含第一容器,該第一容器包含一劑量的如本文所揭示之組成物或配方;及關於使用的藥品仿單。容器可係所屬技術領域中任何已知者,且適用於靜脈內配方的儲存及遞送。在某些實施例中,套組進一步包含第二容器,該第二容器包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、佐劑等,以用於製備待投予至個體的配方。
在另一態樣中,亦可提供含有足夠劑量的本文所述之組成物(包括其醫藥組成物)的套組,以在延長期間內提供個體有效治療,該延長期間諸如1至3天、1至5天、一週、2週、3週、4週、6週、8週、1週期、2週期、3週期、4週期、5週期、6週期、7週期、8週期、或更長。在一些實施例中,一個治療週期係約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約15個月、約18個月、約21個月、或約24個月。
在一些實施例中,套組亦可包括多次劑量,並可以足以於藥局(例如,醫院藥局、及調製藥局)儲存及使用的數量進行包裝。在某些實施例中,套組可包括一劑量的如本文所揭示之至少一種組成物。
治療方案
本文所述之本申請案之任何組成物及治療組合可用於本申請案之組合治療方案或治療方法。
在本申請案之一些實施例中,RNAi組分的有效量係在每次劑量約25至600 mg之範圍中,其係向該對象投予。在一些實施例中,RNAi組分的有效量係在每次劑量約25至50 mg、約50至75 mg、約75至100 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg之範圍內。在一些實施例中,RNAi組分的有效量係每次劑量約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、或約600 mg。在一些實施例中,RNAi組分的有效量係每次劑量係約25 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、或約200 mg。RNAi組分之有效量可每月(Q1M)、每4週(Q4W)、每兩個月、或之間任何時期投予一次。如本文中所使用,除非另有指明,否則RNAi組分或RNAi劑之劑量係指RNAi組分或RNAi劑本身之劑量,而不是指可含有RNAi組分或RNAi劑之組成物之劑量。例如,若RNAi偶聯物(諸如RNAi-(NAG37)s偶聯物)係經投予,RNAi組分或RNAi劑之劑量係指該偶聯物之RNAi組分或RNAi劑的量。RNAi組分之劑量係指RNAi組分之第一RNAi劑及第二RNAi劑之組合量。
在一些實施例中,RNAi組分之第一HBV RNAi劑及第二HBV RNAi劑係以約1:1、2:1、3:1、4:1、或5:1之莫耳比投予。在一些實施例中,RNAi組分之第一HBV RNAi劑及第二HBV RNAi劑係以約2:1之莫耳比向對象投予。
在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35至40 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至100 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35至40 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約125至225 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約40 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200 mg之組合量投予,並以約2:1之莫耳比投予。
在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約3至650 mg之量投予,且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約2至325 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至150 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至75 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約35至265 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約50至75 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至75 mg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約20至125 mg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至50 mg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至40 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約17 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約8 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約23 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約12 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約27 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約13 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約33 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約17 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約67 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約33 mg之量投予。
在一些實施例中,兩種RNAi劑係以每次劑量投予25至400 mg之組合劑量投予。在一實施例中,兩種RNAi劑係以25至400 mg之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1:1之莫耳比投予。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約12 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,兩種RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑係以2:1之莫耳比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約16 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約8 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約24 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約13 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約33 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約17 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約65 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約35 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約133 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約67 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約200 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約270 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約135 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,兩種RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑係以3:1之莫耳比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約18 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約6 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約9 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約30 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約10 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約36 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約25 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約150 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約50 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約225 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約300 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約25至50 mg、50至75 mg、75至100 mg、100至125 mg、125至150 mg、150至175 mg、175至200 mg、200至225 mg、225至250 mg、250至275 mg、275至300 mg、300至325 mg、325至350 mg、350至375 mg、375至400 mg、25至75 mg、50至100 mg、100至150 mg、150至200 mg、200至250 mg、250至300 mg、300至350 mg、350至400 mg、25至100 mg、50至150 mg、100至200 mg、150至250 mg、200至300 mg、300至400 mg、25至200 mg、或200至400 mg。在一些實施例中,第一RNAi劑與第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約25 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、或400 mg。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約50 mg、約75 mg、約100 mg、或約125 mg。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約25 mg、約35 mg、約40 mg、或約200 mg。
在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至10 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至5 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約1至1.5 mg/kg、約1.5至2.0 mg/kg、約2.0至2.5 mg/kg、約2.5至3.0 mg/kg、約3.0至3.5 mg/kg、約3.5至4.0 mg/kg、約4.0至4.5 mg/kg、約4.5至5.0 mg/kg、約5.0至5.5 mg/kg、約5.5至6.0 mg/kg、約6.0至6.5 mg/kg、約6.5至7.0 mg/kg、約7.0至7.5 mg/kg、約7.5至8.0 mg/kg、約8.0至8.5 mg/kg、約8.5至9.0 mg/kg、約9.0至9.5 mg/kg、約9.5至10 mg/kg、約1至2.5 mg/kg、約2.5至5.0 mg/kg、約5.0至7.5 mg/kg、約7.5至10 mg/kg、約1至5.0 mg/kg、或約5.0至10 mg/kg。
在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至7 mg/kg之量投予,且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.5至2.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至1.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約1至2.5 mg/kg之量投予。
在一些實施例中,兩種RNAi劑係以約1至18週間隔投予。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以下列間隔投予:約1週間隔、約2週間隔、約3週間隔、約4週間隔、約5週間隔、約6週間隔、約7週間隔、約8週間隔、約9週間隔、約10週間隔、約11週間隔、約12週間隔、約13週間隔、約14週間隔、約15週間隔、約16週間隔、約17週間隔、或約18週間隔。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以約1至6個月間隔投予。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以下列間隔投予:約1個月間隔、約2個月間隔、約3個月間隔、約4個月間隔、約5個月間隔、或約6個月間隔。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以約4週間隔或約1個月間隔投予。在一些實施例中,兩種RNAi劑係每個月投予一次。
在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至12個月之持續時間。在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間:至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約12個月。在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至18週之持續時間。在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間:至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週、至少約90週、或至少96週。
在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予25至600 mg(更具體的是25至400 mg)之組合劑量投予。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以25至600 mg(更具體的是25至400 mg)之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1:1之莫耳比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係與第二RNAi劑投予,其係以約12 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以25至600 mg(更具體的是25至400 mg)之組合劑量投予,且第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1:2之莫耳比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約16 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約8 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約24 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約13 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約33 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約17 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約35 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約65 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約67 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約133 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約200 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約135 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約270 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至600 mg(更具體的是25至400 mg)之組合劑量投予,第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1:3之莫耳比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約18 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約6 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約9 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約30 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約10 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約36 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約25 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約50 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約150 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約225 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約300 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一些實施例中,向有需要之對象投予約1 mg/kg (mpk)的第一RNAi劑及約1 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約1.5 mg/kg的第一RNAi劑及約1.5 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約2.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約3.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約3.2 mg/kg的第一RNAi劑及約0.8 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約2.7 mg/kg的第一RNAi劑及約1.3 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約4.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約3.3 mg/kg的第一RNAi劑及約1.7 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予介於約0.05與約5 mg/kg之間的第一RNAi劑及介於約0.05與約5 mg/kg之間的第二RNAi劑。在一些實施例中,約第一RNAi劑及約第二RNAi劑係分開投予(例如,在分開的注射中)。在一些實施例中,第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量係一起投予(例如,在相同的注射中)。在一些實施例中,將第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量製備於單一醫藥組成物中。
在一些實施例中,RNAi組分係以下列之劑量每月向對象投予一次:約40至350 mg,諸如約40至250 mg,更具體的是40至200 mg,更具體的是100 mg或200 mg,更具體的是200 mg。
在一些實施例中,該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與(NAG37)s偶聯,該第一RNAi劑包含:包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股,且該第二RNAi劑包含:包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股。
在某些實施例中,本申請案之組合係用於減少患有CHB之對象中之病毒複製(其測量係依血清HBV DNA),其中該對象尚未進行NUC抑制。在某些實施例中,本申請案之組合係用於減少患有CHB之對象中之一或多種HBV多肽(諸如對象血清中之HBsAg)表現。在另一實施例中,本申請案之組合係用於使患有CHB之對象中之HBV特異性T細胞反應增強,其可以定量及/或定性方式增強。
根據本申請案之實施例之方法進一步包含向有需要之對象與本申請案之組成物組合投予另一種免疫產生劑(immunogenic agent)(諸如另一種先天性免疫調節劑或治療性疫苗)或另一種針對HBV之抗病毒劑(諸如核苷類似物或其他直接抗病毒化合物)。
在一些實施例中,該方法進一步包含向對象投予核苷類似物。在一些實施例中,該核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、或其組合。在一些實施例中,核苷類似物係恩替卡韋,且其係以下列之量投予:約0.01至5 mg、約0.01至0.05 mg、約0.05至0.1 mg、約0.1至0.5 mg、約0.5至1 mg、約1至2 mg、約2至3 mg、約3至4 mg、或約4至5 mg。在一些實施例中,核苷類似物係恩替卡韋,且其係以約0.5 mg之量投予。在一些實施例中,核苷類似物係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯,且其係以下列之量投予:約100至500 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、300至400 mg、約400至500 mg。在一些實施例中,核苷類似物係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯,且其係以約300 mg之量投予。在一些實施例中,核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺,且其係以下列之量投予:約5至100 mg、約5至25 mg、約25至50 mg、約50至75、或約75至100 mg。在一些實施例中,核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺,且其係以約25 mg之量投予。在一些實施例中,核苷類似物係拉米夫定,且其係以約50至600 mg、約100至500 mg、約150至400 mg、約200至350、或約250至300 mg之量投予。在一些實施例中,核苷類似物係拉米夫定,且其係以150 mg或300 mg之量投予。在一些實施例中,核苷類似物係替比夫定,且其係以約300至600 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg之量投予。在一些實施例中,核苷類似物係替比夫定,且其係以600 mg之量投予。在一些實施例中,在進行組合療法前,患者已暴露於核苷類似物。在一些實施例中,在接受組合療法之前,已向患者投予核苷類似物至少1個月、至少3個月、至少6個月、或至少1年。
在一些實施例中,該方法進一步包含向該對象投予一或多種選自由下列所組成之群組之HBV特異性治療性疫苗:
次單元疫苗,其包含一或多種HBV衍生肽、多肽、或蛋白質,其可選地與載劑分子偶聯,其中該次單元疫苗可選地進一步包含一或多種佐劑及/或一或多個遞送系統,其可提供佐劑活性;
重組病毒疫苗,其包含:一或多種病毒載體,其編碼一或多種HBV衍生肽、多肽、或蛋白質,且可選地進一步編碼一或多種細胞介素以提供佐劑活性;
基於核酸之疫苗,其包含:一或多個DNA分子(諸如DNA質體),其編碼一或多種HBV衍生肽、多肽、或蛋白質,且可選地進一步編碼一或多種細胞介素以提供佐劑活性,其中該等DNA分子係使用遞送系統(諸如脂質體及奈米粒子)經由肌內注射投予,或係使用電穿孔裝置向對象投予,或係塗佈至金製粒子上並經由彈道裝置投予至真皮中。
基於核酸之疫苗,其包含:一或多個RNA分子(諸如mRNA或自我擴增mRNA或RNA複製子),其編碼一或多種HBV衍生肽、多肽、或蛋白質,且可選地進一步編碼一或多種細胞介素以提供佐劑活性,其中該等RNA分子係例如以脂質奈米粒子遞送系統經由肌內遞送投予。
在一些實施例中,本申請案之組合進一步包含:HBV衍生肽、多肽、或蛋白質,其包含一或多種(較佳的是全部)HBV核心、pol、及表面抗原;或核酸分子,其編碼HBV衍生肽、多肽、或蛋白質。較佳的是,HBV表面抗原包含一或多種(較佳的是全部)小型(S)、中型(M)、及大型(L)套膜蛋白。有用於本申請案之方法或組合之HBV衍生肽、多肽或蛋白質或其編碼序列之實例包括但不限於美國專利申請公開案第US2019/0185828號(其全部內容以引用方式併入本文中)中所述者。
在一些其他實施例中,本申請案之組合進一步包含至少一種其他活性成分,諸如來自抗病毒劑、免疫調節劑、及殼體組裝調節劑(Capsid Assembly Modulator, CAM)中之一或多者,例如以(多種)小分子、(多種)抗體、(多種)多肽、(多種)蛋白質、或(多種)核酸之形式,其包括但不限於來自下列中之一或多者:免疫檢查點抑制劑(例如,抗PD-1、抗TIM-3等)、其他類鐸受體促效劑、RIG-I促效劑、IL-15超促效劑(superagonist) (Altor Bioscience)、突變IRF3及IRF7基因佐劑、STING促效劑(Aduro)、FLT3L基因佐劑、IL-12基因佐劑、IL-7-hyFc;CAR-T,其結合HBV env(S-CAR細胞);CAM;cccDNA抑制劑,干擾素α受體配體。
在一些其他實施例中,本申請案之組合進一步包含一或多種其他HBV抗病毒劑,諸如HBV聚合酶抑制劑(例如,恩替卡韋及替諾福韋)。免疫調節劑;類鐸受體7調節劑;類鐸受體8調節劑;類鐸受體3調節劑;玻尿酸酶抑制劑;IL-10之調節劑;HBsAg抑制劑;類鐸受體9調節劑;親環素(cyclophilin)抑制劑;HBV預防性疫苗;HBV治療性疫苗;HBV病毒進入抑制劑;靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸,更具體的是抗HBV反義寡核苷酸;短小干擾RNA (short interfering RNA, siRNA),更具體的是抗HBV siRNA;核酸內切酶調節劑;核糖核苷酸還原酶抑制劑;HBV E抗原抑制劑;靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體;HBV抗體;CCR2趨化因子拮抗劑;胸腺素促效劑;細胞介素,諸如IL-12;殼體組裝調節劑(CAM),核蛋白抑制劑(HBV核心或殼體蛋白抑制劑);核酸聚合物(NAP);視黃酸誘導基因1之刺激劑;NOD2之刺激劑;HBV複製抑制劑;PI3K抑制劑;cccDNA抑制劑;免疫檢查點抑制劑,諸如PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑、TIGIT抑制劑、Lag3抑制劑、及CTLA-4抑制劑;在免疫細胞(更具體的是T細胞)上表現之共刺激受體之促效劑,諸如CD27、CD28;BTK抑制劑;用於治療HBV之其他藥物;IDO抑制劑;精胺酸酶抑制劑;及KDM5抑制劑。
方法
在一些實施例中,RNAi組分包含:(i)第一RNAi劑,其包含:反義股及正義股,該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7,該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15;及(ii)第二RNAi劑,其包含:反義股及正義股,該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9,該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。
在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中,第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12。在一些實施例中,第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中,第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。
在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。
在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10,、11、或13;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11、或13;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11、或13;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。
在一些實施例中,RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11;及第二RNAi劑,其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。
在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以約1:1、2:1、3:1、4:1、或5:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以約2:1之比投予。
在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至125 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35至40 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至200 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至250 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至200 mg之組合量投予,並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35至40 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約125至225 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約40 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200 mg之組合量投予,並以約2:1之比投予。
在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約3至650 mg之量投予,且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約2至325 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至150 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至75 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約35至265 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約50至75 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至75 mg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約20至125 mg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至50 mg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至40 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約17 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約8 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約23 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約12 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約27 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約13 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約33 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約17 mg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約67 mg之量投予,且第二RNAi劑係以每次劑量投予約33 mg之量投予。
在一些實施例中,兩種RNAi劑係以每次劑量投予25至400 mg之組合劑量投予。在一實施例中,兩種RNAi劑係以25至400 mg之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1:1之比投予。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約12 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,兩種RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以2:1之比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約16 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約8 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約24 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約13 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約33 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約17 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約65 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約35 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約133 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約67 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約200 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約270 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約135 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,兩種RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予,第一RNAi劑係與第二RNAi劑以3:1之比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約18 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約6 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約9 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約30 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約10 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約36 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約25 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約150 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約50 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約225 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約300 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約25至50 mg、50至75 mg、75至100 mg、100至125 mg、125至150 mg、150至175 mg、175至200 mg、200至225 mg、225至250 mg、250至275 mg、275至300 mg、300至325 mg、325至350 mg、350至375 mg、375至400 mg、25至75 mg、50至100 mg、100至150 mg、150至200 mg、200至250 mg、250至300 mg、300至350 mg、350至400 mg、25至100 mg、50至150 mg、100至200 mg、150至250 mg、200至300 mg、300至400 mg、25至200 mg、或200至400 mg。在一些實施例中,第一RNAi劑與第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約25 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、或400 mg。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約50 mg、約75 mg、約100 mg、或約125 mg。在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約25 mg、約35 mg、約40 mg、或約200 mg。
在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至10 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至5 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中,兩種HBV RNAi劑係以下列之組合量投予:每次劑量投予約1至1.5 mg/kg、約1.5至2.0 mg/kg、約2.0至2.5 mg/kg、約2.5至3.0 mg/kg、約3.0至3.5 mg/kg、約3.5至4.0 mg/kg、約4.0至4.5 mg/kg、約4.5至5.0 mg/kg、約5.0至5.5 mg/kg、約5.5至6.0 mg/kg、約6.0至6.5 mg/kg、約6.5至7.0 mg/kg、約7.0至7.5 mg/kg、約7.5至8.0 mg/kg、約8.0至8.5 mg/kg、約8.5至9.0 mg/kg、約9.0至9.5 mg/kg、約9.5至10 mg/kg、約1至2.5 mg/kg、約2.5至5.0 mg/kg、約5.0至7.5 mg/kg、約7.5至10 mg/kg、約1至5.0 mg/kg、或約5.0至10 mg/kg。
在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至7 mg/kg之量投予,且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.5至2.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至1.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中,第一RNAi劑係以每次劑量投予約1至2.5 mg/kg之量投予。
在一些實施例中,兩種RNAi劑係以約1至18週間隔投予。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以下列間隔投予:約1週間隔、約2週間隔、約3週間隔、約4週間隔、約5週間隔、約6週間隔、約7週間隔、約8週間隔、約9週間隔、約10週間隔、約11週間隔、約12週間隔、約13週間隔、約14週間隔、約15週間隔、約16週間隔、約17週間隔、或約18週間隔。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以約1至6個月間隔投予。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以下列間隔投予:約1個月間隔、約2個月間隔、約3個月間隔、約4個月間隔、約5個月間隔、或約6個月間隔。在一些實施例中,兩種RNAi劑係以約4週間隔或約1個月間隔投予。在一些實施例中,兩種RNAi劑係每個月投予一次。
在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至12個月之持續時間。在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間:至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約12個月。在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至18週之持續時間。在一些實施例中,投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間:至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週、至少約90週、或至少96週。
在一些實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予25至400 mg之組合劑量投予。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以25至400 mg之組合劑量投予,且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1:1之比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係與第二RNAi劑投予,其係以約12 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予,且第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1:2之比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約16 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約8 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約24 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約13 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約33 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約17 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約35 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約65 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約67 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約133 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約200 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約135 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約270 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一實施例中,第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予,第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1:3之比投予。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約18 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約6 mg之量,用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約9 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量,用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約30 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約10 mg之量,用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中,第一RNAi劑的劑量係以約36 mg之量,且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量,用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約25 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約50 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約150 mg之量,用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約75 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約225 mg之量,用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中,第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量,且第一RNAi劑的劑量係以約300 mg之量,用於約400 mg之組合劑量。
在一些實施例中,向有需要之對象投予約1 mg/kg (mpk)的第一RNAi劑及約1 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約1.5 mg/kg的第一RNAi劑及約1.5 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約2.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約3.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約3.2 mg/kg的第一RNAi劑及約0.8 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約2.7 mg/kg的第一RNAi劑及約1.3 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約4.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予約3.3 mg/kg的第一RNAi劑及約1.7 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中,向有需要之對象投予介於約0.05與約5 mg/kg之間的第一RNAi劑及介於約0.05與約5 mg/kg之間的第二RNAi劑。在一些實施例中,約第一RNAi劑及約第二RNAi劑係分開投予(例如,在分開的注射中)。在一些實施例中,第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量係一起投予(例如,在相同的注射中)。在一些實施例中,將第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量製備於單一醫藥組成物中。
在一些實施例中,RNAi組分係以下列之劑量每月向對象投予一次:約40至350 mg,諸如約40至250 mg,更具體的是40至200 mg,更具體的是100 mg或200 mg,更具體的是200 mg。
在一些實施例中,該方法進一步包含投予核苷類似物。在一些實施例中,該核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、或其組合。在一些實施例中,核苷類似物係恩替卡韋,且其係以下列之量之每日劑量投予:約0.01至5 mg、約0.01至0.05 mg、約0.05至0.1 mg、約0.1至0.5 mg、約0.5至1 mg、約1至2 mg、約2至3 mg、約3至4 mg、或約4至5 mg。在一些實施例中,核苷類似物係恩替卡韋,且其係以約0.5 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,核苷類似物係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯,且其係以下列之量之每日劑量投予:約100至500 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、300至400 mg、約400至500 mg。在一些實施例中,核苷類似物係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯,且其係以約300 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺,且其係以下列之量之每日劑量投予:約5至100 mg、約5至25 mg、約25至50 mg、約50至75、或約75至100 mg。在一些實施例中,核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺,且其係以約25 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,核苷類似物係拉米夫定,且其係以約50至600 mg、約50至300 mg、約100至300 mg、約100至500 mg、約150至400 mg、約200至350、或約250至300 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,核苷類似物係拉米夫定,且其係以100 mg、150 mg、或300 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,核苷類似物係替比夫定,且其係以約300至800 mg、約400至700 mg、約300至600 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,核苷類似物係替比夫定,且其係以600 mg之量之每日劑量投予。在一些實施例中,在進行組合療法前,患者已暴露於核苷類似物。在一些實施例中,在接受組合療法之前,已向患者投予核苷類似物至少1個月、至少3個月、至少6個月、或至少1年。
在實施例中,該方法進一步包含投予核酸聚合物(nucleic acid polymer, NAP)。例如,NAP可選自REP2139或REP2165。REP2139具有(A,5’MeC)
20之序列,其中各鍵聯係硫代磷酸化且每個核糖係2’O甲基化(其係以SEQ ID NO:10揭示於WO2016/04525中,該案內容全文以引用方式併入本文)。REP2165具有(A,5’MeC)
20之序列,其中各鍵聯係硫代磷酸化,每個核糖係2’O甲基化(例外的是位置11、21、及31處之腺苷),其中核糖係2’OH(其係以SEQ ID NO:13揭示於WO2016/04525中)。
NAP亦可係其他例示性核酸聚合物,其包括但不限於REP2006、REP2031、REP2055、STOPS
TM(S-抗原運送抑制寡核苷酸聚合物)、及該等揭示於專利申請公開案第WO200424919號、WO201221985;及第WO202097342號、及美國專利第7,358,068號;第8,008,269號;第8,008,270號;及第8,067,385號者,各者之內容全文以引用方式併入本文中。
在一些實施例中,在投予組合療法之前,針對HBeAg狀態篩選患者。在一些實施例中,患者係HBeAg陽性。在一些實施例中,患者係HBeAg陰性。在一些實施例中,在投予組合療法之前,針對免疫耐受性篩選患者。
在一些實施例中,患者之HBsAg水平與第1天的基線相比降低至少約log
100.5、約log
100.75、約log
101、約log
101.25、約log
101.5、約log
101.75、約log
102、或約log
102.5。在一些實施例中,患者之HBeAg水平與第1天的基線相比降低至少約log
100.5、約log
100.75、約log
101、約log
101.25、約log
101.5、約log
101.75、約log
102、或約log
102.5。在一些實施例中,患者之HBcrAg水平與第1天的基線相比降低至少約log
100.5、約log
100.75、約log
101、約log
101.25、約log
101.5、約log
101.75、約log
102、或約log
102.5。在一些實施例中,患者之HBV DNA水平與第1天的基線相比降低至少約log
100.5、約log
101、約log
101.5、約log
102、約log
103、約log
104、約log
105、或約log
107.5。在一些實施例中,患者之HBV RNA水平與第1天的基線相比降低至少約log
100.5、約log
100.75、約log
101、約log
101.25、約log
101.5、約log
101.75、約log
102、或約log
102.5。
對於經由腎排出而實質上排除之藥物,腎功能損害可導致彼等之PK或藥效動力學(PD)改變至下列程度:在腎功能正常參與者中建立的給藥方案,需要在腎損害參與者中進行調整。因此,在此等參與者中開立給藥方案時,需要考量到腎功能損害程度。美國食品及藥物管理局(FDA)及歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)人體用藥委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)有關腎功能損害患者研究的指引說明到,當腎損害可能顯著改變藥物及/或其(多種)活性或毒性代謝物的PK時,建議對腎功能損害參與者進行PK研究。主要由肝臟代謝排除之藥物仍應考慮腎損害研究(除非其具有相對寬廣的治療指數)。
可藉由數種方法來測量腎健全。例如,藉由評估個體之肌酸酐清除率(creatinine clearance, CLCR),其根據慢性腎臟疾病流行病學合作研究組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD EPI)方程式,使用血清肌酸酐水平。可將個體歸類為具有正常腎功能(若肌酸酐清除率係大於或等於90 mL/min/1.73m
2)等等,至需要血液透析(末期腎疾病(ESRD))的個體。
基於估計腎絲球過濾率(eGFR) 之腎功能分類
eGFR-基於CKD-EPI方程式之腎絲球過濾率(glomerular filtration rate, GFR)估計值
階段 | 腎功能 | eGFR (mL/min/1.73m 2) |
1 | 對照(正常) | ≥90 |
2 | 輕度損害 | 60至89 |
3 | 中度損害 | 30至59 |
4 | 重度損害 | 15至29 |
5 | 末期腎疾病(ESRD) | <15,未進行透析 |
需要透析 |
在具體實施例中,對象先前已判定無腎損害。
在進一步實施例中,對象先前已判定患有腎損害。更具體而言,對象已判定患有輕度、中度、或重度腎損害。在一又進一步實施例中,對象係受腎損害或ESRD影響。在另一實施例中,對象係受ESRD影響,並未進行血液透析。在一進一步實施例中,對象係受需要血液透析的ESRD影響。
在本文提供之治療HBV感染之方法之實施例中,有需要之患者、個體、或對象係慢性HBV感染患者,其具有或不具有基本肝臟感染證據。在一些實施例中,患者患有慢性HBV感染。在其他實施例中,患者患有HBV誘導疾病。ㄩ一些實施例中,HBV誘導疾病係硬化、肝臟衰竭、或肝細胞癌。在其他實施例中,患者係未接受過治療的患者。更具體而言,患者係未接受過治療的慢性HBV感染患者。在一進一步實施例中,患者係HBeAg陽性。在又一進一步實施例中,患者未接受過治療且為HBeAg陽性。
在一實施例中,該等方法進一步包含向該對象投予至少一種選自下列之額外治療劑:核苷類似物,具體的是替諾福韋、或其醫藥上可接受之鹽或前藥、或恩替卡韋、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在該方法之一實施例中,核苷類似物係選自由恩替卡韋單水合物、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及替諾福韋艾拉酚胺所組成之群組。在該方法之一實施例中,核苷類似物係恩替卡韋單水合物。在該方法之一實施例中,核苷類似物係反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯。在該方法之進一步實施例中,核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺。
在該方法之一實施例中,反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯係以60至600 mg之量投予。在該方法之另一實施例中,反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯係以300 mg之量投予。在該方法之又另一實施例中,恩替卡韋單水合物係以0.1至1 mg之量投予。在該方法之再另一實施例中,恩替卡韋單水合物係以0.5 mg之量投予。在該方法之另一實施例中,替諾福韋艾拉酚胺係以25 mg之量投予。
在一實施例中,該方法進一步包含向對象投予至少一種選自由下列所組成之群組之額外治療劑:HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環素(cyclophilin)抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短小干擾RNA (siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇(famesoid) X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2, 3-二氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓酪胺酸激酶(bruton’s tyrosine kinase, BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑、以及其他HBV藥物。
實例
在患有中度及重度腎損害介於18至80歲(含)之間的男性及女性(未進行透析且沒有其他共病症)與腎功能正常的健康參與者(作為對照組)中,使用單次200 mg劑量的RNAi組分進行一項開放標示、平行組、單次劑量的PK研究,該RNAi組分包含:第一RNAi劑,其包含包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股;及該第二RNAi劑,其包含包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股(其中該第一RNAi劑與該第二RNAi劑係以2:1的莫耳比呈現)。研究設計遵循US FDA指引(FDA Guidance 2020)及EMA指引(EMA Guideline 2015)目前對腎功能損害參與者中藥品PK評估的建議。
將評估下列PK參數:
縮寫
研究設計
C max係定義為最大觀察血漿分析物濃度 |
t max係定義為達到最大觀察血漿分析物濃度的實際取樣時間。 |
AUC 24h係定義為給藥後0至24小時分析物濃度-時間曲線下面積(AUC),其以線性-線性梯形求和(linear-linear trapezoidal summation)計算出。 |
AUC 144h係定義為給藥後時間0至144小時的AUC,其以線性-線性梯形求和計算出。 |
AUC 最後係定義為時間0至最後可測量(非低於定量限值[non-below quantification limit,非BQL])濃度之時間的AUC,其以線性-線性梯形求和計算出。 |
AUC ∞係定義為時間0至無限大的AUC,其以AUC (0-最後)與C 最後/λ z的總和計算出;其中C 最後係最後觀察可測量(非BQL)濃度;且λ z係顯而易見最終排除率常數。 |
CL/F係定義為總擬口服清除率(total apparent oral clearance),其以劑量/AUC ∞計算出 |
V d/F係定義為擬分布體積,其以劑量/[λ z*AUC ∞]計算出 |
λ z係定義為擬最終排除率常數,其使用最終對數-線性期的對數轉換濃度與時間曲線進行線性迴歸來估計出 |
t 1/2係定義為擬最終排除半衰期,其以0.693/λ z計算出 |
在簽署研究知情同意文件之後,將針對研究進入資格篩選參與者。為評估腎功能的資格,在第1天之前必須有針對血清肌酸酐的2個樣本可供使用(樣本間隔最少7天),以使用血清肌酸酐評估腎絲球過濾率(estimation of glomerular filtration rate using serum creatinine, eGFRcr)。使用相同實驗室在篩選就診前不多於3個月取得的過去樣本可用於作為第一樣本。eGFRcr將基於血清肌酸酐值計算出,且將在CKD-EPI網站(http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/)上使用線上計算機計算出,該網站藉由使用CKD-EPIcr結果來提供eGFR(以mL/min表示)。導致引起腎損害(例如,腎血管性疾病、糖尿病性腎病變等)的基本疾病將會記錄下來。
2 eGFRcr值之平均值將用於判定如下表所示之腎功能:
[表7 ]:基於估計腎絲球過濾率之腎功能分類
eGFRcr –基於CKD-EPI肌酸酐方程式之GFR估計值
腎功能 | eGFRcr (mL/min) |
對照(正常) | ≥90 |
輕度損害 | 60至89 |
中度損害 | 30至59 |
重度損害 | 15至29 |
末期腎疾病(ESRD),未進行透析 | <15 |
該研究係平行組研究設計,其將患有中度或重度腎損害/ESRD(未進行透析)之參與者與腎功能正常之健康參與者進行比較。
● 第1組:8名參與者,其患有中度腎損害(eGFRcr<60 mL/min及≥30 mL/min)
● 第2組:8名參與者,其患有重度腎損害或ESRD(未進行透析)(eGFRcr<30 mL/min)
● 第3組:8至16名健康參與者,其具有正常腎功能(eGFRcr≥90 mL/min)
預期收案總計24至32名參與者。基於eGFRcr,將同時收案8名中度腎損害參與者(<60 mL/min及≥30 mL/min,第1組)及8名重度腎損害/ESRD(未進行透析)參與者(<30 mL/min,第2組)。同時收案至多十六名經病例配對的腎功能正常健康參與者(第3組)。
將使用個別配對程序,以人口統計學方法,就年齡、體重、及性別,將腎功能正常的參與者與腎損害組收案的參與者配對。針對中度或重度腎損害/ESRD(未進行透析)組中各參與者,對照組(第3組)將收案具性別相同、年齡相仿(在±10年之範圍內)、及篩選時體重相近(在±10 kg之範圍內)之腎功能正常的健康參與者。腎功能正常的參與者可用於配對至多2名患有腎損害之參與者,包括1名中度腎損害及1名重度腎損害/ESRD(未進行透析)參與者。
第1組及第2組(分別患有中度及重度腎損害/ESRD(未進行透析)之參與者)在各組中第4名參與者於第4天完成其給藥後評估後,暫停進一步研究收案。自前4名參與者所獲得的安全性數據經過評估後,該組合將確認各別組中接下來4名參與者的收案情形。對第3組(具有正常腎功能之健康參與者)來說,此收案策略並沒有必要。
研究將由下列組成:篩選期(在研究藥物投予之前28天內);開放標示治療期(第-1天至第4天),其中第1天及PK取樣的4天進行單次劑量治療,且第14天進行EOS/追蹤評估。在完成計畫PK評估前退出研究的參與者,將在出院前進行EOS評估。個別參與者的總研究長度將大約係42天(包括篩選及EOS/追蹤評估)。
自第-1天早上起直到第4天完成72小時PK血液及尿液樣本收集,參與者將限制於研究中心進行。參與者將在第14天再回研究中心就診,以進行追蹤評估。在整個研究期間將監測參與者的安全。
此外,將自各組參與者收集用於判定PPB之樣本於第1天給藥前及給藥後血漿樣本約略6小時C
max時間。
入選標準
年齡
1. 18至80歲(含)男性或女性。
參與者類型與疾病特徵
具有正常腎功能之參與者必須符合下列額外納入標準以收案於研究中:
2. 必須具有穩定腎功能,其定義為在篩選與第-1天之間血清肌酸酐濃度<0.2 mg/dL變化。
3. 具有正常腎功能,其定義為eGFR ≥90 mL/min,其係在CKD-EPI網站(http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/)上使用線上計算機計算出,該網站藉由使用CKD-EPIcr結果來提供eGFR(以mL/min表示)。
4. 在仰臥5分鐘後,收縮壓介於90 mmHg與140 mmHg(或150 mmHg(若年齡超過60歲))之間(含);舒張壓介於60 mmHg與90 mmHg之間(含)。參與者需要具有穩定血壓讀數。若血壓超出範圍,則允許至多2次重複評估。此外,參與者必須具有與正常心臟傳導及功能一致的12導程ECG,包括:
˗ 研究者認為老年參與者無臨床上顯著心律不整
˗ 脈衝速率每分鐘介於50與95下之間(含)
˗ 心率校正QT間隔(QTc)間隔≤450 ms(男性參與者)/≤470 ms(女性參與者)(校正參見Fridericia;QTcF)
˗ QRS間隔為<120 ms
˗ PR間隔<220 ms
5. 實驗室檢驗參數必須在下列之內:
˗ ALT/AST <2 ULN,
˗ 在正常範圍內的白蛋白水平、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(International Normalized Ratio, INR)
˗ 在正常範圍內的血液學參數
˗ 直接膽紅素<1.1 ULN,
˗ 脂酶水平< 2級
˗ 任何實驗室檢驗異常≥1級必須在篩選時經研究者視為臨床上不顯著。
患有腎損害之參與者(第
1組及第
2組)必須符合下列額外納入標準以收案於研究中:
6. 必須具有穩定腎功能,其定義為在篩選與第-1天之間血清肌酸酐濃度<20%變化。
7. 具有<60 mL/min之肌酸酐清除率,其基於表中所提供之eGFRcr,具有下列分類;或者:
患有腎功能損害,其係基於下列所給定之eGFRcr(eGFRcr係在CKD-EPI網站(http://ckdepi.org/equations/gfrcalculator/)上使用線上計算機計算出,該網站藉由使用CKD-EPIcr結果來提供eGFR(以mL/min表示))。
˗ 中度腎損害參與者的是eGFRcr 30至59 mL/min。
˗ 重度腎損害/ESRD(未進行透析)參與者的是eGFRcr <30 mL/min。
腎絲球過濾率將藉由CKD-EPI方程式計算。
8. 在篩選時血紅素高於8.0 mg/dL。
9. 患有腎臟疾病且未進行透析的參與者必須符合下列額外納入標準以收案於研究中:腎功能無顯著變化,如血清肌酸酐值所證明。在第1天之前,必須有針對血清肌酸酐的兩個樣本可供使用(樣本間隔最少7天)以用於評估eGFRcr。使用相同實驗室在篩選就診前不多於3個月取得的過去樣本可用於作為第一樣本。在非常少見的情況下,用於判定平均eGFRcr的2個肌酸酐樣本並未將參與者明確分配至其中一個腎功能組別(例如,當2個判定eGFR值之間有大於20%的差異時,亦即,2個值的差異除以該等值的平均值係≥20%),而且研究者考量到該參與者的腎損害病史,可取得第三個血清肌酸酐樣本(其中樣本間隔最少7天),且全部三個值的中間值將用於分類。
10. 參與者必須達醫療上穩定,其係基於身體檢查、醫療病史、生命徵象(包括血壓)及12導程ECG(進行於篩選時)。只要血清化學組、血液學、或尿液分析的異常結果係與腎疾病相關,則其等獲得允許;而且只有在研究者判斷該等異常或偏差為正常至臨床上不顯著或對研究族群來說為適當及合理時,可納入該參與者。此判定必須記錄於參與者的來源文件中並由研究者起始。
11. 在仰臥5分鐘後,收縮壓介於90 mmHg與179 mmHg之間(含);舒張壓介於60 mmHg與100 mmHg之間(含)。參與者需要具有穩定血壓讀數。若血壓超出範圍,則允許至多2次重複評估。此外,對研究族群來說,參與者必須具有與正常心臟傳導及功能一致的12導程ECG,包括:
˗ 研究者認為腎病患者在臨床上應不顯著
˗ 脈衝速率每分鐘介於50與100下之間(含)
˗ QTc間隔≤500 ms(校正參見Fridericia;QTcF)
˗ QRS間隔為<120 ms
˗ PR間隔<230 ms
12. 實驗室檢驗參數必須在下列之內:
˗ ALT/AST <2 ULN,
˗ 直接膽紅素<1.1 ULN,
˗ 脂酶水平< 2級
此外,任何實驗室檢驗異常必須經研究者在篩選時視為臨床上不顯著或由腎損害造成。
13. 先前1個月與整個研究期間的併用藥物應穩定。
重量
14. 身體質量指數(BMI)(體重[kg]/身高[m]
2)介於18.0與38.0 kg/m
2之間(含),且體重不小於50 kg。
性別及避孕/屏障要求
15. 男性或女性。
16. 女性(例外的是停經後女性)必須具有陰性高靈敏度血清(β人類絨毛膜促性腺素[β-human chorionic gonadotropin, β-hCG])(篩選時)及尿液(β-hCG)驗孕測試(在第-1天)結果。
17. 男性或女性的避孕使用應與關於用於參與臨床研究的參與者之避孕方法使用的當地法規一致。
18. 女性必須為:
a. 不具有生育能力,其定義為:
● 停經後
停經後狀態係定義為持續
12個月沒有月經,且無替代醫學原因。可使用高濾泡刺激素
(follicle stimulating hormone, FSH)水平(在停經後範圍中為
>40 IU/L或
mIU/mL),以為沒有卵巢功能衰竭紀錄且未使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙替代療法的女性確認其停經後狀態,然而若沒有停經
12個月,單次
FSH測量則不足。
● 永久不孕
永久不孕方法包括子宮切除、雙側輸卵管切除、雙側輸卵管閉塞
/結紮程序、及雙側卵巢切除術。
b. 具有生育能力,且實施高度有效避孕方法(當固定且正確使用時,每年失敗率<1%),並同意在整個研究期間及研究藥物投予後至少90天持續使用高度有效方法。
其他納入
19. 患有腎臟疾病而未進行透析的參與者,使用苯二氮呯、三環抗鬱劑、及處方鴉片劑且得到陽性尿液測試結果(因彼等之醫師開立處方的藥物),該等參與者可在經過先前與研究委託者的討論後納入。
20. 不抽菸者或輕度抽菸者(每天抽的不多於10根香菸、或2支雪茄菸、或2管菸草);願意持續在限制期間將抽菸量限於每天4根香菸、或1支雪茄菸、或1管菸草。
21. 願意並能夠遵守本規程中指明之生活方式限制。
22. 必須自研究藥物投予前至少10小時起留在研究中心,直到研究藥物投予之後72小時(第4天)。必須同意返回研究中心以進行後續評估,直到研究結束為止。
排除標準
將符合任何下列標準之任何潛在對象排除於參加本研究之外:
參與者類型與疾病特徵
將符合任何下列標準之任何參與者排除於本研究之外。
1, 有下列情形之個體:採素食飲食,或使用肌酸酐補充劑,具有非標準肌肉量諸如截肢、營養不良、或肌肉耗損(因為此等因子未列入GFR (CKD-EPI)預測方程式考慮)。
將符合任何下列額外標準之腎損害參與者排除於本研究之外:
2. 患有腎臟疾病(需要透析)。
3. 基於完整臨床實驗室測試、完整身體檢查、或醫學病史,有證據證明臨床上顯而易見的併發疾病,例外的是獲得控制的高血壓及與腎損害主要診斷直接相關的該等問題。
4. 任何臨床上顯著的實驗室檢驗異常,如納入標準5針對健康參與者及如納入標準12針對腎損害參與者所分別指明。
5. 研究者認為,醫學病史、身體檢查、或ECG的任何異常可能影響參與者安全(例如心肌梗塞、傳導缺陷[例如QTc間隔>500 msec]、心房性或心室性心律不整、冠狀動脈疾病、充血性心臟衰竭、瓣膜疾病、末梢血管疾病、中風、血液、肺、神經、肝、精神、代謝、或內分泌紊亂、或營養不足狀態)。
6. 有尿酸結石疾病的病史或經受過重度痛風發作(在研究藥物投予前的過去12個月內)。
7. 未獲得控制的第1型或第2型糖尿病。
8. 腎移植、全身性紅斑性狼瘡或患有惡性腫瘤之參與者。
9. 中度至重度未獲得控制的高血壓,定義為舒張壓(BP) ≥105 mmHg或收縮壓BP ≥180 mmHg(若參與者有穩定的輕度高血壓,其係在研究進入之前於先前2個月期間獲得持續方案控制,則可收案)。
醫療狀況
10. 臨床上顯著的醫療疾病包括(但不限於)心律不整或其他心臟疾病、血液學疾病、凝血病症(包括任何異常出血或惡血質)、顯著肺病(包括支氣管痙攣性呼吸道疾病)、腎或肝不足、甲狀腺疾病、神經疾病、感染、腎臟或尿道障礙、睡眠呼吸中止、重症肌無力、或研究者認為應排除參與者或可能干擾到研究結果判讀的任何其他疾病。若參與者具有下列情形,則可進入研究:獲得控制的甲狀腺病況、高血脂症、獲得控制的高血壓、有損害的空腹葡萄糖耐受性、或獲得飲食、及/或口服藥物療法及/或胰島素控制的第2型糖尿病。
11. 在篩選時或第-1天血液學、臨床化學、或尿分析之臨床上顯著異常值(如研究者認為適當者)。可能導致排除的異常實驗室值將允許再測試一次。在篩選期的未排定就診時,將再進行測試。
12. 在篩選時或第-1天臨床上顯著異常身體檢查、生命徵象、體溫、或12導程ECG(如研究者認為適當者)。
13. 已知之過敏、過敏症、或對RNAi組分不耐受。
先前/ 同時臨床研究經驗14. 在排定研究藥物投予前1個月內或小於10倍藥物半衰期之期間內(以較長者為準),接受實驗性藥物(包括研究性疫苗)或使用實驗性醫療裝置。
注意:允許獲得當地條件式上市授權或批准的嚴重特殊傳染性肺炎(coronavirus disease-2019, COVID-19)疫苗。
15. 在研究期間懷孕、或正在母乳哺育、或計畫懷孕。
16. 計畫在收案於研究時或在研究藥物投予後3個月內生小孩。
17. 使研究主持人認為參與對於參與者而言並非為最佳利益(例如損害其身心健康)的任何狀況,或者可能防止、限制、或混淆規程所規定之評估的任何狀況。
其他排除18. 無法空腹10小時。
19. 預先計畫的手術或程序會干擾到研究執行。
20. 研究者或研究單位之僱員(其等在研究者或研究單位之指導下直接參與提出之研究或其他研究),以及僱員或研究者之家庭成員。
21. 篩選時A型肝炎抗體免疫球蛋白M (IgM)、E型肝炎病毒IgM、及免疫球蛋白G (IgG)抗體、HBsAg、人類免疫不全病毒(HIV)-1或HIV-2抗體、或HCV抗體測試結果呈陽性的參與者將會排除掉(除非在後者情況下,若HCV抗體測試結果呈陽性的參與者在篩選時具有陰性HCV RNA結果,並在篩選前至少6個月有陰性HCV RNA紀錄,則此等參與者可收案)。
22. 在篩選前6個月內有根據精神疾病診斷與統計手冊(第5版)(DSM-V)標準的藥物濫用史,或者在篩選時及第-1天有藥物濫用(包括巴比妥酸鹽、醇、類鴉片、鴉片劑、古柯鹼、大麻素、安非他命、迷幻劑、及苯二氮呯)的(多項)陽性測試結果。
23. 根據當地標準實務,醇或藥物濫用測試結果呈陽性。
24. 在第一次投予研究藥物前3個月內捐贈血液或血液產物或有實質上失血(多於500 mL),或者有意在研究期間捐贈血液或血液產物。
25. 在基線之前6週期間具有下列中任一者:
(a) 確認有SARS-CoV-2 (COVID-19)感染(測試陽性),或
(b) 疑似有SARS-CoV-2感染(臨床特徵,未記錄到測試結果),或
(c) 與已知或疑似有SARS-CoV-2感染的人密切接觸。
例外:若有經驗證明SARS-CoV-2測試結果呈陰性的紀錄,則參與者可在以下情形納入:
● 在上述條件(a)、(b)、(c)後至少2週(自存在例如發燒、咳嗽、呼吸困難時緩解關鍵臨床特徵起計時)及基線研究就診前獲得結果;及
● 在陰性測試結果與基線研究就診之間期間中不存在上述所有條件(a)、(b)、(c),或者該參與者已接受獲得批准的COVID-19疫苗或獲得當地條件式上市授權的COVID-19疫苗。
研究終點
表8提出研究中待測量的目的及終點。
[表8 ]:目的及終點
目的 | 終點 |
主要 | |
● 為評估患有腎損害之成年參與者相較於腎功能正常之健康參與者的單次SC劑量RNAi組分的PK。 | ● 患有腎損害之成年參與者中包含RNAi組分之第一RNAi劑及第二RNAi劑的血漿濃度-時間曲線及PK參數,其係相較於腎功能正常的成年參與者中對應測量。 |
次要 | |
● 為評估患有腎損害之成年參與者及腎功能正常之健康參與者的單次劑量RNAi組分的安全性及耐受性。 | ● 不良事件(adverse event, AE)數與等級,以及臨床實驗室測試(包括血液學、血液生物化學、凝血、尿分析、及尿液化學)、心電圖(ECG)、生命徵象、及身體檢查異常。 |
探索性 | |
● 為了對下列的潛在變化進行更佳表徵:在單次劑量RNAi組分後以CKD-EPI肌酸酐方程式計算之估計腎絲球過濾率(eGFR)肌酸酐(eGFRcr),其搭配以CKD-EPI胱蛋白C (eGFRcysC)方程式計算之eGFR胱蛋白C額外評估,以上係在患有腎損害之成年參與者及腎功能正常之健康參與者中。 | ● 基於胱蛋白C或肌酸酐的估計腎絲球過濾率計算。 |
無
無
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Claims (51)
- 一種有效量的醫藥組成物用於製備治療肝炎感染的藥物之用途,其中該醫藥組成物包含RNAi組分,該RNAi組分具有: (i) 第一RNAi劑,其包含:反義股及正義股,該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7,該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15;及 (ii) 第二RNAi劑,其包含:反義股及正義股,該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9,該正義股包含下列中任一者之核苷酸序列:SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19; 其中該對象先前已經判定具有選自由下列所組成之群組之腎健全水平:無腎損害、輕度腎損害、中度腎損害、重度腎損害、及ESRD。
- 如請求項1所述之用途,其中該對象係受腎損害影響,更具體的是受中度或重度腎損害影響。
- 如請求項2所述之用途,其中該對象未患有需要透析的腎疾病。
- 如請求項2或3所述之用途,其中該對象具有30至59 mL/min或15至29 mL/min的eGFRcr。
- 如請求項1所述之用途,其中該對象未患有腎損害且具有正常腎功能。
- 如請求項5所述之用途,其中該對象具有eGFRcr ≥90 ml/min。
- 如請求項2、3、5及6中任一項所述之用途,其中該對象具有ALT/AST < 2 ULN、直接膽紅素< 1.1 ULN、及脂酶水平< 2級。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該對象係受B型肝炎病毒(HBV)感染影響,更具體的是受慢性HBV感染影響。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之方法,其中該對象係未接受過治療的患者。
- 如請求項9所述之用途,其中該對象係未接受過治療的HBeAg+患者。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該對象係經受過治療的患者,且其中該治療係由投予核苷或核苷酸類似物及/或IFN組成。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該肝炎感染係B型肝炎病毒(HBV)感染,其具有或不具有共感染。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該肝炎感染係B型肝炎病毒感染,其具有病毒共感染,更具體的是具有D型肝炎病毒共感染。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該肝炎感染係B型肝炎病毒感染,其不具有病毒共感染,更具體的是不具有D型肝炎病毒共感染。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸及/或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。
- 如請求項15所述之用途,其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中之至少90%的該等核苷酸係經修飾的核苷酸。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體,該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑偶聯。
- 如請求項17所述之用途,其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺(N-acetyl-galactosamine)。
- 如請求項18所述之用途,其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組:(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31 )、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
- 如請求項19所述之用途,其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
- 如請求項17所述之用途,其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股偶聯。
- 如請求項21所述之用途,其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該正義股之5’端偶聯。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體(duplex): (a) 包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之正義股; (b) 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股; (c) 包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股; (d) 包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之正義股; (e) 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股; (f) 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之正義股; (g) 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 12之正義股;及 (h) 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之正義股。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地與包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體偶聯,且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體: (a) 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之正義股; (b) 包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之正義股; (c) 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之正義股; (d) 包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之正義股;及 (e) 包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之正義股。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中以重量計,該第一RNAi劑與該第二RNAi劑之莫耳比係在約1:2至約5:1之範圍內。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該RNAi組分係以下列之劑量向該對象投予:約40至1000 mg,更具體的是約40至250 mg,更具體的是40至200 mg,更具體的是100 mg或200 mg,更具體的是200 mg。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該RNAi組分係每月一次(即Q4W)或以諸如每8週一次(Q8W)或每12週一次(Q12W)的更長時間間隔向該對象投予。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該RNAi組分係持續1至12個月的時期,更具體的是持續12至48週向該對象投予。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該RNAi組分係經由皮下注射投予。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其中該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射向該對象投予。
- 如請求項1至3、5及6中任一項所述之用途,其進一步包含投予有效量的至少一種額外劑。
- 如請求項31所述之用途,其中該一種額外劑係每天一次、每隔一天、每週兩次、或每週,更具體的是每週向該對象投予。
- 如請求項31所述之用途,其中該一種額外劑係持續1至12個月的時期,更具體的是持續6至48週,更具體的是持續12至24週向該對象投予。
- 如請求項31所述之用途,其中該一種額外劑係口服投予。
- 如請求項31所述之用途,其中該RNAi組分係與該一種額外劑同時或依序投予。
- 如請求項31所述之用途,其中該RNAi組分係與該一種額外劑分開投予。
- 如請求項36所述之用途,其中該一種額外劑係在該RNAi組分投予開始後約六(6)個月向該對象投予。
- 如請求項36所述之用途,其中一種額外劑係在該RNAi組分投予開始後約六(6)個月向該對象投予,且其中該一種額外劑係總共持續約六(6)個月向該對象投予。
- 如請求項31所述之用途,其中該有效量的包含該RNAi組分之該醫藥組成物及該有效量的包含該一種額外劑之該醫藥組成物係持續10至96週,更具體的是12至72週,更具體的是12至60週,更具體的是12至52週,更具體的是48週,向該對象投予。
- 如請求項31所述之用途,其中該一種額外劑係核苷或核苷酸類似物。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷酸或核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋(tenofovir)、反丁烯二酸二吡呋酯(disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、或其組合。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷或核苷酸類似物係選自由下列所組成之群組:替諾福韋、或其醫藥上可接受之鹽或前藥;及恩替卡韋、或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷或核苷酸類似物係替諾福韋或其前藥,具體的是替諾福韋艾拉酚胺、或反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷或核苷酸類似物係恩替卡韋,且該恩替卡韋係以約0.1至5 mg之每日劑量向該對象投予。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷或核苷酸類似物係替諾福韋之前藥,且該替諾福韋係以約5至50 mg替諾福韋艾拉酚胺或約200至500 mg反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量向該對象投予。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷或核苷酸類似物係拉米夫定,且該拉米夫定係以約100 mg、約150 mg、或約300 mg之每日劑量向該對象投予。
- 如請求項40所述之用途,其中該核苷或核苷酸類似物係替比夫定,且該替比夫定係以約600 mg之每日劑量向該對象投予。
- 如請求項40所述之用途,其中一旦該有效量的包含該RNAi組分之該醫藥組成物的該投予終止,該核苷或核苷酸類似物的該投予係可選地繼續。
- 如請求項31所述之用途,其中該至少一種額外治療劑選自由下列所組成之群組:HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、IFN、IFNα、IFNα2a、聚乙二醇化IFN、聚乙二醇化IFNα2a、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環素(cyclophilin)抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短小干擾RNA (siRNA)、反義寡核苷酸(ASO)、核酸聚合物(NAP)、S-抗原運送抑制寡核苷酸聚合物(S-antigen Transport-inhibiting Oligonucleotide Polymer, STOP)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇(famesoid) X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2, 3-二氧酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓酪胺酸激酶(bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、殼體組裝調節劑(Capsid Assembly Modulator,CAM)精胺酸酶抑制劑、以及其他HBV藥物。
- 如請求項49所述之用途,其進一步包含向該對象投予核苷或核苷酸類似物。
- 一種RNAi組分,其用於治療肝炎,更具體的是治療B型肝炎病毒(HBV)感染,更具體的是具有或不具有病毒共感染的慢性HBV感染(CHB)、及/或治療D型肝炎病毒(HDV)感染,更具體的是慢性HDV感染,其中該RNAi組分(及/或該治療方法)係如請求項1至50中任一項所定義。
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