CN117616121A - 寡核苷酸用于具有肾脏损伤的个体的用途 - Google Patents

寡核苷酸用于具有肾脏损伤的个体的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及在受试者中治疗乙型肝炎的方法，其包含RNAi组分，其中受试者具有一定程度的肾脏损伤。

Description

寡核苷酸用于具有肾脏损伤的个体的用途
技术领域
本公开涉及用于治疗受试者中乙型肝炎的方法，其中受试者具有一定程度的肾脏损伤。
背景技术
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)为嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科的成员，其是一种非致细胞病变的肝脏DNA病毒，仅感染人类和大型猿类(例如黑猩猩、红毛猩猩、倭黑猩猩、大猩猩)的肝脏。HBV对成人的初次感染引起急性肝炎，其症状为器官炎症、发热、黄疸和血液中肝脏转氨酶升高。约10-20％的成年患者不能克服病毒感染，并遭受多年的慢性疾病进展，通过慢性乙型肝炎病毒(CHB)感染的发展，发展出肝硬化或肝癌的风险增加。在约80％的病例中，从患有CHB的母亲到新生儿的围产期垂直传播也会导致慢性肝炎。依赖于宿主和病毒因素，所有CHB患者进展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)的风险增加(Lampertico et al.,J Hepatol.,2017,67(2):370-398)。
在慢性HBV感染者中，肾脏损伤患者进展为终末期疾病的风险更高。由HBV感染导致的肾脏疾病是膜性(MN)、膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)、结节性多动脉炎(PAN)和系膜增生性肾小球肾炎(MesPGN)(Kamimura et al.,Diseases 2018,6(52):1-8)。肾损伤在具有肝硬化的HBV患者中尤为普遍。一种称为肝肾综合征(HRS)的病况的特征在于由HBV患者晚期肝硬化引起的HBV患者的肾功能不全。目前对CHB的治疗诸如核苷/核苷酸类似物(NA)，通常会加剧患者的肾脏损伤。
需要安全地治疗受乙型肝炎病毒感染影响的个体(包括具有肾脏和/或肝脏损伤的个体)，并使其获得功能性治愈(FC)，从而使患者在治疗结束后6个月(或更长时间)(仍)检测不到血清HBsAg和HBV DNA。FC基本上将CHB患者置于与从急性HBV感染中恢复的患者相似的状态，即由HBV特异性T细胞维持的病毒潜伏状态，并且已显示通过阻止疾病进展(包括晚期失代偿性肝硬化和HCC的发展)来改善生存和健康相关的生活质量。
发明内容
本文提供了在有此需要的受试者中治疗受试者中的乙型肝炎病毒(HBV)感染、增强患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受试者中的免疫应答、减少患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受试者中的病毒复制、减少一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)多肽(更具体地来自HBsAg和HBeAg的一种或多种多肽)的表达、和/或在患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受试者中增加对包含整合的病毒DNA或染色体外DNA的肝细胞的靶向杀伤的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的包含RNAi组分的药物组合物，该RNAi组分具有：
(i)第一RNAi剂，其包含：反义链和互补的正义链，反义链包含以下任一项的核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO 3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7。在一些实施方案中，互补的正义链包含以下任一项的核苷酸序列：SEQ IDNO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO15；以及
(ii)第二RNAi剂，其包含：反义链和互补的正义链，反义链包含以下任一项的核苷酸序列：SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9。在一些实施方案中，互补的正义链包含以下任一项的核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19。
特别地，本公开提供了在有此需要的肾脏受损的受试者中治疗肾脏受损受试者中的乙型肝炎病毒(HBV)感染、增强患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的肾脏受损受试者中的免疫应答、降低患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的肾脏受损受试者中的病毒复制、降低一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)多肽(更具体是来自HBsAg和HBeAg的一种或多种多肽)的表达，和/或在患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的肾脏受损受试者中增加对包含整合的病毒DNA或染色体外DNA的肝细胞的靶向杀伤的方法，其包括施用如上所述的RNAi组分。在一些此类实施方案中，肾脏受损受试者也是肝脏受损的。
在一些实施方案中，本公开提供了在患有严重肾脏损伤或终末期肾病(ESRD)的受试者中治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其包括施用如上所述的RNAi组分。在一些此类实施方案中，受试者也正在经历透析。在一些实施方案中，患有严重肾脏损伤或ESRD的受试者也是肝脏受损的。在一些实施方案中，受试者患有ESRD，正在经历透析并且是肝脏受损的。在其它实施方案中，受试者患有ESRD，未经历透析并且是肝脏受损的。
在一些实施方案中，当受试者同时肾脏和肝脏受损时，受试者具有7至9的Child-Pugh评分(B级)，指示明显的功能性肝脏损害。在一些实施方案中，受试者具有10至15的Child-Pugh评分(C级)，指示失代偿性疾病。在一些实施方案中，当受试者具有7-9或10-15的Child评分时，受试者还患有肾脏损伤。在一些实施方案中，肾脏和肝脏受损的受试者具有<90mL/min的肾小球滤过率[GFR]。在其它实施方案中，肾脏和肝脏受损的受试者正在进行透析。
在一些实施方案中，肾脏和肝脏受试者可以患有代偿性肝硬化。在其它实施方案中，肾脏和肝脏受试者可以患有失代偿性肝硬化。
在某些实施方案中，根据本申请的实施方案的方法或用途还包含一种或多种用于治疗HBV，特别是CHB的额外的药剂。其他药剂可以是例如核苷/核苷酸类似物(NA)。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦(entecavir)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil fumarate)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)或其组合。其他药剂也可以是例如NAP，包括但不限于REP2006、REP2031、REP2055、STOPSTM(S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物)，以及在专利申请公开号WO200424919；WO201221985和WO202097342以及美国专利号7,358,068；8,008,269；8,008,270；和8,067,385中公开的那些，或REP2006、REP2031、REP2055、STOPSTM(S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物)，以及在专利申请公开号WO200424919；WO201221985和WO202097342以及美国专利号7,358,068；8,008,269；8,008,270；和8,067,385中公开的那些。其他试剂也可以是一种或多种衣壳组装调节剂(CAM)。根据本申请的实施方案使用的方法或使用的组合还可以包含一种或多种干扰素，诸如干扰素α或λ，优选聚乙二醇化干扰素，更优选聚乙二醇化干扰素α-2a或聚乙二醇化干扰素λ-la。在一些实施方案中，本公开的RNAi组分可以与NA和CAM二者一起施用。
在一些实施方案中，本公开提供了在肾脏受损受试者中治疗HBV的方法，所述方法包括向受试者皮下施用包含约100mg至约200mg(例如，约100mg、约125mg、约150mg或约200mg)的RNAi组分的药物组合物，该RNAi组分包含
(i)第一RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:2的核苷酸序列的反义链和互补的正义链(例如，包含SEQ ID NO:11的核苷酸序列的正义链)；以及
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:8的核苷酸序列的反义链和互补的正义链(例如，包含SEQ ID NO:16的核苷酸序列的正义链)；
或
(i)第一RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:2至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:11至少80％同源的核苷酸序列的互补正义链；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:8的序列至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:16至少80％同源的核苷酸序列的互补正义链，
其中第一RNAi剂与第二RNAi剂的摩尔比为约2:1。在一些此类实施方案中，受试者也是肝脏受损的。
在一些实施方案中，本公开提供了在患有肝硬化的肾脏受损受试者中治疗HBV的方法，所述方法包括向受试者皮下施用包含约100mg至约200mg(例如，100mg、125mg、150mg或200mg)的RNAi组分的药物组合物，该RNAi组分包含
(i)第一RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:2的核苷酸序列的反义链和互补的正义链(例如，包含SEQ ID NO:11的核苷酸序列的正义链)；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:8的核苷酸序列的反义链和互补的正义链(例如，包含SEQ ID NO:16的核苷酸序列的正义链)；
或
(i)第一RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:2至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:11至少70％同源的核苷酸序列的互补正义链；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:8的核苷酸序列至少70％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:16至少70％同源的核苷酸序列的互补正义链，
其中第一RNAi剂与第二RNAi剂的摩尔比为约2:1。在一些此类实施方案中，受试者患有肝肾综合征(HRS)。
在一些实施方案中，本公开提供了在肾脏受损受试者中治疗HBV的方法，所述方法包括向受试者皮下施用包含RNAi组分的药物组合物，该RNAi组分包含
(i)第一RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:2的核苷酸序列的反义链和互补的正义链(例如，包含SEQ ID NO:11的核苷酸序列的正义链；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:8的核苷酸序列的反义链和包含(例如SEQ ID NO:16的正义链核苷酸序列的互补正义链。
或
(i)第一RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:2至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:11至少70％同源的核苷酸序列的互补正义链；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:8的序列至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:16至少70％同源的核苷酸序列的互补正义链，
其中第一RNAi剂与第二RNAi剂的摩尔比为约2:1，并且其中第一组分的Cmax为约1,500ng/mL至约4,000ng/mL，并且第二组分的Cmax为约200ng/mL至约1,000ng/mL。在一些实施方案中，第一组分的Cmax为约2,000ng/mL至约3,000ng/mL，并且第二组分的Cmax为约400ng/mL至约800ng/mL。在一些此类实施方案中，肾脏受损的受试者也是肝脏受损的。在一些实施方案中，肾脏受损的受试者患有肝硬化。在一些此类实施方案中，受试者患有肝肾综合征(HRS)。
在一些实施方案中，本公开提供了在肾脏受损受试者中治疗HBV的方法，所述方法包括向受试者皮下施用包含RNAi组分的药物组合物，该RNAi组分包含
(i)第一RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:2的核苷酸序列的反义链和互补的正义链(例如，包含SEQ ID NO:11的核苷酸序列的正义链)；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含SEQ ID NO:8的核苷酸序列的反义链和包含互补核苷酸序列的正义链(例如，包含SEQ ID NO:16的序列的正义链)；
或
(i)第一RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:2至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:11至少70％同源的核苷酸序列的互补正义链；和
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含与SEQ ID NO:8的序列至少70％同源的核苷酸序列的反义链，和包含与SEQ ID NO:16至少70％同源的核苷酸序列的互补正义链，
其中第一RNAi剂与第二RNAi剂的摩尔比为约2:1，并且其中第一组分的AUC∞为约20,000ng.h/mL至约50,000ng.h/mL，并且第二组分的AUC∞为约3,000ng.h/mL至约12,000ng.h/mL。在一些实施方案中，第一组分的AUC∞为约30,000ng.h/mL至约40,000ng.h/mL，并且第二组分的AUC∞为约5,000ng.h/mL至约10,000ng.h/mL。在一些此类实施方案中，肾脏受损的受试者也是肝脏受损的。在一些实施方案中，肾脏受损的受试者患有肝硬化。在一些此类实施方案中，受试者患有肝肾综合征(HRS)。
在上文公开的一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少80％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:11至少80％同源的核苷酸序列的互补正义链。在一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少85％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:11至少85％同源的核苷酸序列的互补正义链。在一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少90％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ IDNO:11至少90％同源的核苷酸序列的互补正义链。在一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少95％同源的核苷酸序列反义链和包含与SEQ ID NO:11至少95％同源的核苷酸序列互补正义链。
在上文公开的一些实施方案中，第二RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少80％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:16至少80％同源的核苷酸序列的互补正义链。在一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少85％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:16至少85％同源的核苷酸序列的互补正义链。在一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少90％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ IDNO:16至少90％同源的核苷酸序列的互补正义链。在一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少95％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:16至少95％同源的核苷酸序列的互补正义链。
在上文公开的一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少80％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:11至少80％同源的核苷酸序列的互补正义链，并且第二RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少80％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQID NO:16至少80％同源的核苷酸序列的互补正义链。在上文公开的一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少90％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:11至少90％同源的核苷酸序列的互补正义链，并且第二RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少90％同源的核苷酸序列反义链和包含与SEQ ID NO:16至少90％同源的核苷酸序列互补正义链。在上文公开的一些实施方案中，第一RNAi包括包含与SEQ ID NO:2至少95％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ ID NO:11至少95％同源的核苷酸序列的互补正义链，并且第二RNAi包括包含与SEQ ID NO:8至少95％同源的核苷酸序列的反义链和包含与SEQ IDNO:16至少95％同源的核苷酸序列的互补正义链。
在一些实施方案中，所公开的方法进一步包括向受试者施用另一种用于治疗由HBV引起的感染的药剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是核苷/核苷酸类似物(NA)。在一些此类实施方案中，NA是恩替卡韦(ETV)，拉米夫定或替比夫定(LDT)。在一些实施方案中，NA是阿德福韦或替诺福韦(TDF)。在具体的实施方案中，NA在向受试者提供有效量的药物的给药方案下经口服给药。例如，NA可以每天一次地向受试者给药。在一些实施方案中，NA以比通常向患有HBV感染的受试者施用的剂量小的剂量施用。例如，NA可以以小于获批的NA标签上所反映的推荐剂量的剂量施用。降低的NA剂量限制了通常与这些药物相关联的肾毒性。
本申请的另一个一般方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗具有或没有病毒共感染(例如具有或没有与HDV和/或HCV和/或HIV的共感染，更具体地具有或没有与至少HDV的共感染)的HBV感染诸如慢性HBV感染(CHB)，和/或用于治疗慢性HDV感染(CHD)的组合或试剂盒，其包含：
(1)包含RNAi组分的药物组合物，该RNAi组分具有：
(i)第一RNAi剂，其包含：包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7以及互补的正义链(例如，包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO14和SEQ ID NO 15；以及
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9和包含互补核苷酸序列的正义链(例如，包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19)。
在一些实施方案中，组合或试剂盒用于在患有乙型肝炎病毒(HBV)感染、更具体是具有或没有病毒共感染的慢性HBV感染(CHB)的受试者中增强免疫应答、减少病毒复制和/或减少一种或多种乙型肝炎病毒(HBV)多肽(更具体是选自HBsAg和HBeAg的一种或多种多肽)的表达。
在一些实施方案中，组合或试剂盒进一步包含用于治疗由HBV引起的感染的另一种药剂。
本文还提供了有效量的RNAi组分和任选的用于治疗HBV引起的感染的另一种药剂(诸如核苷/核苷酸类似物或核酸聚合物(NAP))用于制备药物，该药物用于治疗受试者中的HBV感染，增强患有HBV感染的受试者的免疫应答，减少患有HBV感染的受试者的病毒复制，减少一种或多种HBV多肽(更具体是来自HBsAg和HBeAg的一种或多种多肽)的表达，和/或在患有HBV感染的受试者中增加对包含整合的病毒DNA或染色体外DNA的肝细胞的靶向杀伤。
在一些实施方案中，RNAi组分在相同的治疗期内施用于受试者长达2年、长达1年、长达6个月或长达1个月至2年的任何时间。
在其它实施方案中，治疗包括在第二阶段之前进行的第一阶段，并且
a)第一阶段包括向受试者施用RNAi组分，从而将HBsAg降低至足够低以允许T细胞功能恢复的水平，优选降低至低于1000、100、10或1IU/mL的血清HBsAg水平；以及
b)第二阶段包括施用有效治疗肝炎感染的额外的化合物或药物。
在某些实施方案中，第二阶段不包括向受试者施用RNAi组分。在其它实施方案中，第二阶段进一步包括向受试者施用RNAi组分。治疗的第一阶段可以持续约1-24个月，诸如1-12个月、1-3个月、4-6个月、7-9个月、10-12个月或其间的任何时间段。治疗的第二阶段可以持续约1-24个月，诸如1-12个月、4-6个月、7-9个月、10-12个月，13-18个月、19-24个月或其间的任何时间段。
在一些实施方案中，RNAi组分以每剂量约40-1000mg，更具体地每剂量约40-250mg，诸如每剂量约100-200mg，更具体地每剂约200mg的量皮下或静脉内施用，优选皮下施用，并且每周、每两周、每4周、每月、每2个月或每3个月施用，优选每4周或每月施用。
在一些实施方案中，在用根据本申请的实施方案的组合治疗期间或之后，受试者实现了以下特征a)-e)中的至少一项，更具体地是以下特征a)-e)中的超过一项，更具体地是至少特征a)、b)和c)，更具体地是所有特征a)-d)：
a)通过血清HBV DNA水平测量的降低的HBV复制，优选检测不到的血清HBV DNA水平；
b)一种或多种HBV多肽的降低的表达，优选通过血清HBsAg水平测量的HbsAg的降低的表达，优选检测不到的血清HBsAg水平；
c)增强的HBV特异性T细胞应答；
d)如果受试者在治疗前为HBeAg阳性，则为HBeAg丧失或HBeAg血清转换；和
e)HBsAg血清转换。
在一些实施方案中，本申请的实施方案用于治疗共感染CHB和以下至少一种的另一慢性感染的受试者：丁型肝炎病毒(HDV)；丙型肝炎病毒(HCV)；或人类免疫缺陷病毒(HIV)。组合可以用于降低慢性共感染HBV和HDV的受试者中HDV RNA的血清水平的方法；使慢性共感染HBV和HDV的受试者的丙氨酸转氨酶(ALT)水平正常化的方法；或在慢性共感染HBV和HDV的受试者中根除HDV感染的方法。
在任何方法中，RNAi剂包含至少一个经修饰的核苷酸或至少一个经修饰的核苷间键。在另一变化中，第一和第二RNAi剂中至少90％或基本上所有的核苷酸是经修饰的核苷酸。在进一步的变化中，第一或第二RNAi剂进一步包含与第一或第二RNAi剂缀合的靶向配体。在一个方面，靶向配体包含N-乙酰基-半乳糖胺。在具体的方面，靶向配体选自由以下组成的组：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)和(NAG39)s。在一个变化中，靶向配体是(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)或(NAG37)s。在另一变化中，靶向配体缀合至第一或第二RNAi剂的正义链。在另一变化中，靶向配体缀合至第一或第二RNAi剂的正义链的5’末端。在又另一变化中，第一和第二RNAi剂独立地包含选自由以下组成的组的双链体：包含SEQ ID NO:1的反义链和包含SEQ ID NO:10的正义链；包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链；包含SEQ ID NO:3的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链；包含SEQ ID NO:4的反义链和包含SEQ ID NO:12的正义链；包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链；包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:17的正义链；包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:13的正义链；包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:18的正义链。在特定的变化中，第一和第二RNAi剂各自独立地缀合至包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，并且第一和第二RNAi剂独立地包含选自由以下组成的组的双链体：包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQID NO:11的正义链；包含SEQ ID NO:4的反义链和包含SEQ ID NO:12的正义链；包含SEQ IDNO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链；包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ IDNO:13的正义链；以及包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:18的正义链。在又另一变化中，第一RNAi剂与第二RNAi剂的摩尔比的范围为约1:2至约5:1。在另一变化中，第一RNAi剂与第二RNAi剂的摩尔比为约2:1。在某些方面，第一和第二RNAi剂各自独立地缀合至(NAG37)s，第一RNAi剂包括包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链，并且第二RNAi剂包括包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链。
本发明的其它方面、特征和优势将从以下公开内容，包括本发明的具体实施方式及其优选实施发方案和所附权利要求中变得显而易见。
具体实施方式
定义
下面列出的是本文使用的各种术语的定义。这些定义适用于整个本说明书和权利要求书中所使用的术语，除非在特定情况下另有单独地或者作为较大组的一部分的限制。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，本文所用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域公知和通常采用的那些。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指是一个或多于一个(即，至少一个)的该冠词的语法对象。例如，“一个元件”意为一个元件或多于一个元件。此外，术语“包括”以及其他形式的使用不是限制性的。
如在说明书中和权利要求中所使用的，术语“包含”可以包括“由…组成”和“基本上由…组成”的实施方案。如本文所用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“可以”和“含有”及其变体旨在作为要求存在指定成分/步骤并允许存在其他成分/步骤的开放式过渡短语、术语或词语。然而，此类描述应当被理解为也将组合物或过程描述为“由”和“基本上由”所列举的化合物组成，这允许仅存在所指定的化合物以及任何药学上可接受的载体，而排除其它化合物。
如本文所用，可以应用近似语言来修饰任何定量表达，该定量表达可以在不导致与其相关的基本功能改变的情况下变化。因此，在一些情况下，由诸如“基本上”的一个或多个术语修饰的值不能限于所指定的精确值。在至少一些情况下，近似语言可以对应于用于测量该值的仪器的精度。
如本文所用，术语“治疗”定义为将治疗剂，即本文提供的化合物(单独或与另一药剂组合)应用或施用于受试者(例如人患者)，或将治疗剂应用或施用于来自具有HBV感染(特别是慢性HBV感染)、HBV感染的症状或发展HBV感染的潜在可能性的患者的分离组织或细胞系(例如用于诊断或离体应用)，其目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响HBV感染、HBV感染的症状或发展HBV感染的潜在可能性。此类治疗可以基于从药物基因组学领域获得的知识进行专门地定制或修改。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，“未经治疗”是指患者、个体或受试者先前没有接受过针对HBV感染的研究或批准的药物治疗，特别是核苷或核苷酸类似物药物或干扰素产品的治疗。
替代地，根据本公开的方法治疗的患者、个体或受试者可以是“经历了治疗”的。如本文所用，“经历了治疗”是指具有至少一个HBV抗病毒疗法(特别是核苷或核苷酸)的先前疗程的患者、个体或受试者。具体的核苷或核苷酸包含恩替卡韦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，诸如恩替卡韦一水合物，或替诺福韦或其盐或前药，诸如替诺福韦艾拉酚胺或富马酸替诺福韦二吡呋酯。
当用于关于本文所描述的治疗方法以及化合物及其药物组合物的用途时，“有此需要”的个体可以是已被诊断患有或先前已治疗过待治疗的病况的个体。通常，当进行施用本文提供的化合物的步骤时，该方法进一步考虑鉴定待施用特定治疗或具有待治疗的特定病况的有此需要的个体或受试者的步骤。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除化合物的生物活性或特性，并且相对无毒，即该材料可以施用于个体而不会引起不希望的生物效应或以有害的方式与含有其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱或有机盐；等等。本文提供的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本文提供的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱或酸部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水性介质，诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)中找到，其每一篇通过引用其整体并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本文提供的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进将化合物施用于患者或受试者。本领域中存在多个施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，其涉及将本文所提供的化合物携带或运输到患者内部或运输到患者，使得其可以发挥其预期功能。通常，此类构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。每种载体必须是在与制剂的其它成分(包含本文提供的化合物)相容，并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及在药物制剂中采用的其它无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包含与本文所提供的化合物的活性相容并且是患者生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。也可以将补充的活性化合物掺入到组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包含本文提供的化合物的药学上可接受的盐。在本文提供的药物组合物中可以包含的其它额外成分是本领域已知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack PublishingCo.,1985,Easton,PA)中，其通过引用并入本文。
如本文所用，术语“片剂”表示可口服施用的单剂量固体剂型，其可以通过常规压片过程将药物物质或其药学上可接受的盐与合适的赋形剂(例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和/或表面活性剂)一起压制而制备。片剂可以使用常规的造粒方法产生，例如湿法或干法造粒，任选地粉碎颗粒，随后压制和任选地包衣。片剂也可以通过喷雾干燥产生。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少或减轻，或者是生物系统的任何其它期望的改变。在任何个别情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验来确定合适的治疗量。
本文所用的术语“组合”、“治疗组合”、“药物组合”或“组合产品”是指用于组合施用的非固定组合或成套试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可以独立地在相同时间施用或在时间间隔内分开地施用，特别是当这些时间间隔允许组合伙伴表现出合作性(例如协同)作用时。
如本文所用，“不良事件(AE)”是在施用了研究产品(例如，本文公开的RNAi组分或其药物制剂)的受试者中发生的任何不良医学事件，并且其不一定仅表示与相关研究产品具有明确因果关系的事件。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意为具有指定碳原子数的直链或支链碳氢化合物(即C1-C6烷基意为具有1-6个碳原子的烷基)，并且包含直链和支链。在实施方案中，本文提供了C1-C6烷基基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6烷基的其它实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指与氧单键连接的烷基(碳和氢链)，例如甲氧基或乙氧基。
如本文所用，术语“氨基”是指具有式-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2的官能团，其中烷基如本文所定义。
如本文所用，术语“酰胺”是指具有式-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)烷基的官能团，其中碳原子与氧原子双键连接，并且R各自独立地出现为氢或烷基。
如本文所用，术语“酯”是指具有式-C(O)烷氧基、CO2烷基、-OC(O)烷基的官能团，其中碳原子与一个氧原子双键连接并与本文所定义的烷氧基单键连接。
如本文所用，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意为氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“腈”是指官能团-CN，其中碳与氮三键连接。
如本文所用，术语“杂环”是指饱和或部分饱和的分子，包括四氢呋喃、氧杂环丁烷、二恶烷或其它环醚。杂环还包括在性质上可以是桥接的或螺环的双环结构，其中双环内的每个单个的环为3-8个原子并含有0、1或2个N、O或S原子。术语“杂环基”包含环酯(即内酯)和环酰胺(即内酰胺)，并且还具体包括但不限于环氧基(epoxidyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即恶烷基(oxanyl))、吡喃基、二恶烷基(dioxanyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、恶唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-恶嗪基(oxazinanyl)、1,3-噻嗪基(thiazinanyl)、2-氮杂双环[2.1.1]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基和8-氧杂双环[3.2.1]辛基。
应当理解，当碳在(R)-构型中时，这意味着所述碳是不对称碳。如本领域技术人员所知，不是立体中心的对称碳不能是(R)-或(S)-构型。只有不对称碳可以在所述构型中。因此，应当理解，与喹唑啉的4-位中的胺键合的R3碳是不对称碳。
当取代基由化学结构代表时，“---”代表附接到分子其余部分的键。在环系统的特定环中画的线(诸如“---”)代表该键可以附接到任何合适的环原子上。
可以根据所公开的方法治疗的HBV感染包括HBV基因型A、B、C和/或D感染。然而，在实施方案中，所公开的方法可以治疗任何HBV基因型(“泛基因型治疗”)。HBV基因分型可以使用本领域已知的方法进行，例如INNO-HBV Genotyping,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)。
如本文所用，术语“肾脏充足水平(level of renal sufficiency)”意为个体中的肾脏(肾)功能水平。如本文所用，个体中的肾脏充足水平包括：无肾脏损伤、轻度肾脏损伤、中度肾脏损伤、严重肾脏损伤和终末期肾病(ESRD)。术语肾脏损伤包括轻度肾脏损伤、中度肾脏损伤、严重肾脏损伤和终末期肾病(ESRD)。
如本文所用，“无肾脏损伤”意为个体具有正常的肾功能。可以使用本领域已知的或本文描述的任何方法来确定肾功能、肾脏充足或肾脏损伤的水平。关于诸如“轻度肾脏损伤”、“中度肾脏损伤”、“严重肾脏损伤”和“终末期肾病(ESRD)”等术语，定义这些肾脏充足水平的截止值取决于为确定肾脏充足水平而进行的测试。
根据所使用的技术和健康护理从业者的解释，可以使用不同的阈值或截止值来确定个体的肾脏充足水平。当确定个体的肾脏充足水平时，可以考虑几个变量，包括例如个体是否肥胖、个体的种族、个体的性别和个体的年龄。关于肾脏充足分类的建议是本领域已知的。随着更新的技术或更好的公式用于更准确地确定个体的肾功能，这些建议可以随着时间而变化。关于确定个体中肾脏充足水平的方法，在一些实施方案中，肾脏充足水平通过个体中的血清肌酐水平来确定。在一些实施方案中，没有指定确定个体中肾脏充足水平的方法。在一些实施方案中，通过口头上或在表格上询问个体关于其肾脏充足水平。
个体的肾脏充足水平可以包含例如无肾脏损伤(即正常肾功能)、轻度肾脏损伤、中度肾脏损伤、严重肾脏损伤和ESRD。在一些实施方案中，没有指定肾脏充足水平。
个体的肾脏充足的水平也可以在该个体拜访健康护理从业者时第一次确定。在一些实施方案中，口头或书面询问个体一系列问题以确定个体的肾脏充足水平。问题可以包括询问与肾脏充足相关的风险因素。与个体的肾脏充足水平相关的风险因素包括，例如，个体是否患有糖尿病、高血压、痛风、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、严重肝脏疾病或肾手术史。可以包括的与肾脏损伤相关联的其它风险因素是，例如，高龄(例如，60岁或更年长)、男性、使用肾毒性药物如呋塞米、化学疗法或HIV感染、尿蛋白或孤立肾。
在一些实施方案中，对个体给予测试以确定个体的肾脏充足水平。例如，健康护理从业者可以为个体安排尿分析或血液检查(blood panel)。尿分析可包括例如定时尿液收集或24小时尿液收集。尿液的分析可以针对蛋白质、葡萄糖、酮或称为管型的异常碎片的水平，或者可以确定特定标志物(诸如肌酐)的水平。例如，可以针对诸如肌酐、血尿素氮(BUN)和电解质的标志物来分析血液检查。
在一些实施方案中，肾脏受损的患者也是肝受损的患者。肝损伤是肝脏的正常功能降低的病况。肝损伤可以是急性、快速发作或慢性的。慢性肝损伤或肝硬化可以由于多种原因而发生，诸如过量饮酒、肝炎、自身免疫性疾病、遗传或代谢，或者可以是先天性的。肝损伤通常是不可逆的，并且治疗由预防进展和治疗症状组成。严重的情况下，肝移植是唯一的选择。肝损伤可以不展现出明显症状，或者其特征可以在于诸如以下的症状：血液凝结能力降低(凝血病)和脑功能障碍(脑病)、腹腔液体潴留、感染风险增加、性腺机能减退、肝脏大小变化、黄疸和药物敏感性增加。Child-Pugh评分是用于评估慢性肝病(主要是肝硬化)的肝损伤预后的系统，包含所需的治疗强度和肝移植的必要性。它提供了肝病严重性增加的预测。
Child-Pugh组和Child-Pugh级等：根据Child Pugh评分对肝损伤程度的分级。5-6分的Child-Pugh评分归类为Child-Pugh A级(轻度肝损伤)，预期2年生存率为85％。7-9分的Child-Pugh评分归类为Child-Pugh B级(中度肝损伤)，预期2年生存率为57％。10-15分的Child-Pugh评分归类为Child-Pugh C级(严重肝损伤)，预期2年生存率为35％。
Child-Pugh评分：基于五项肝损伤临床测量的评分，包括总胆红素、血清白蛋白、PT INR、腹水和肝性脑病的水平。每项测量给予1、2或3的等级，五个等级的总和为Child-Pugh评分。通过将受试者置于Child-Pugh组中，Child-Pugh评分可以用于对肝损伤进行分类。
个体的肝充足(hepatic sufficiency)水平可以包括例如无肝损伤(即正常肝功能)、轻度肝损伤、中度肝损伤、严重肝损伤。在一些实施方案中，没有指定肝充足的水平。
如本文所用，除非另有说明，术语“分离的形式”意为化合物以与任何生物环境(例如血浆、血液、胃液、尿液和脑脊液等)分离的形式存在。
在本申请的具体实施方案中，治疗有效量是指组合物或治疗组合的量足以实现一种、两种、三种、四种或更多种的以下效果：(i)降低或改善HBV感染或与之相关联的症状的严重性；(ii)缩短HBV感染或与之相关联的症状的持续时间；(iii)预防HBV感染或与之相关联的症状的进展；(iv)引起HBV感染或与之相关联的症状的消退；(v)预防HBV感染或与之相关联的症状的发展或发作；(vi)治疗或退却由于实现功能性治愈之后复发或与其相关联的症状而导致重现的慢性HBV感染；(vii)预防HBV感染或与之相关联的症状的复发；(viii)减少患有HBV感染的受试者的住院治疗；(ix)减少患有HBV感染的受试者的住院时长；(x)增加患有HBV感染的受试者的存活；(xi)消除受试者中的HBV感染；(xii)抑制或减少受试者中的HBV复制；和/或(xiii)增强或改善另一疗法的预防或治疗效果。
治疗有效量也可以是足以达到以下效果的化合物的量：降低与临床血清转换的演变一致的HBsAg水平；通过受试者的免疫系统实现与受感染肝细胞减少相关联的持续HBsAg清除；诱导HBV抗原特异性的活化T细胞群；和/或在治疗期间或之后实现HBsAg的持续丧失，然后优选在治疗结束后持续6个月或更长，最优选终生。
如本文所用，在向受试者施用两种或更多种疗法或组分的上下文中，术语和短语“组合”、“与…组合”、“共同递送”以及“与…一起施用”是指同时施用或随后施用两种或更多种疗法或组分(诸如两种载体，例如DNA质粒、肽或治疗组合和佐剂)。“同时施用”或“同时地施用”是指在相同的治疗期内，例如至少在同一天内，施用两种或更多种疗法或组分。当两种组分“一起施用”、“组合施用”或“在相同治疗期内施用”时，它们可以在短时间段内以单独的组合物依次施用。“重叠施用”是指两种或更多种疗法或组分不在相同的总治疗期内施用，但具有至少一个重叠的治疗期。“随后施用”可以是在不同的治疗期间一个接一个地施用两种或更多种疗法或组分。术语“与…组合”的使用并不限制向受试者施用疗法或组分的顺序。例如，第一疗法或组分(例如RNAi组分)可以在施用第二疗法或组分之前(例如，之前5分钟至1小时)、与第二疗法或组分伴随或同时、或随后(例如，之后5分钟至1小时)施用。在其它实施方案中，第一疗法或组分(例如RNAi组分)和第二疗法或组分或其立体异构体或互变异构形式)、其药学上可接受的盐或溶剂化物以单独的组合物(例如两种单独的组合物)施用。
RNAi组分
在一个方面，RNAi组分包含一种或多种RNAi剂。本文公开的每种RNAi剂至少包含正义链和反义链。正义链和反义链可以彼此部分、基本或完全互补。本文描述的RNAi剂正义链和反义链的长度各自可以为16至30个核苷酸的长度。在一些实施方案中，正义链和反义链的长度独立地为17至26个核苷酸。在一些实施方案中，正义链和反义链的长度独立地为19至26个核苷酸。在一些实施方案中，正义链和反义链的长度独立地为21至26个核苷酸。在一些实施方案中，正义链和反义链的长度独立地为21至24个核苷酸。正义链和反义链可以是相同长度或不同长度。本文公开的HBV RNAi剂被设计为包含与HBV基因组中的序列至少部分互补的反义链序列，该HBV基因组中的序列在大多数已知的HBV血清型中是保守的。本文描述的RNAi剂在体内或体外递送至表达HBV的细胞后，抑制一种或多种HBV基因的表达。
RNAi剂包括包含第一序列的正义链(也称为过客链(passenger strand))和包含第二序列的反义链(也称为引导链)。本文描述的HBV RNAi剂的正义链包含与HBV mRNA中至少16个连续核苷酸的核苷酸序列具有至少约85％同一性的核心段。在一些实施方案中，与HBV mRNA中的序列具有至少约85％同一性的正义链核心核苷酸段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。HBV RNAi剂的反义链包含在至少16个连续核苷酸的核心段上与HBV mRNA和相应的正义链中的序列具有至少约85％的互补性的核苷酸序列。在一些实施方案中，与HBV mRNA或相应的正义链中的序列具有至少约85％互补性的反义链核心核苷酸序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。
在一些实施方案中，RNAi组分包含第一RNAi剂或第二RNAi剂，第一RNAi剂包括包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，以及互补的正义链(例如，包含以下任一项核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQID NO:14和SEQ ID NO:15)，第二RNAi剂包括包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQID NO:8和SEQ ID NO:9，以及互补的正义链(例如，包含以下任一项的核苷酸序列的正义：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19)。在一些实施方案中，RNAi组分包含第一RNAi剂和第二RNAi剂，第一RNAi剂包括包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，以及互补的正义链(例如，包含以下任一项核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15)，第二RNAi剂包括包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9，以及互补的正义链(例如，包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19)。
在一些实施方案中，本文公开的第一和第二RNAi剂包含表1中的任何序列。
表1.第一和第二RNAi剂的示例性序列
靶向基团
在一些实施方案中，使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术将RNAi剂递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括但不限于，通过包封在脂质体中、通过离子电渗疗法或通过掺入到其它媒介物诸如水凝胶、环糊精、生物可降解的纳米胶囊和生物粘附性微球、蛋白质的载体或动态多聚缀合物中(DPC)(参见，例如WO 2000/053722,WO 2008/0022309,WO2011/104169,和WO 2012/083185，其每一个均通过引用并入本文)。在一些实施方案中，通过将RNAi剂共价连接至靶向基团来将HBV RNAi剂递送至靶细胞或组织。在一些实施方案中，靶向基团可以包含细胞受体配体，诸如脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)配体。在一些实施方案中，ASGPr配体包括半乳糖衍生物簇或由半乳糖衍生物簇组成。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包括N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇是N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。
靶向基团可以连接到HBV RNAi剂的正义链或反义链的3'或5'端。在一些实施方案中，靶向基团连接到正义链的3'或5'端。在一些实施方案中，靶向基团连接到正义链的5'端。在一些实施方案中，靶向基团经由接头连接到RNAi剂。
在一些实施方案中，RNAi组分包含具有不同核苷酸序列的第一和第二RNAi剂的组合或混合物。在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自单独且独立地连接至靶向基团。在一些实施方案中，第一和第二RNAi剂各自连接至包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包含第一和第二RNAi剂时，每个RNAi剂连接至相同的靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包含第一和第二RNAi剂时，每个RNAi剂连接至不同的靶向基团，例如具有不同化学结构的靶向基团。
在一些实施方案中，在不使用额外接头的情况下，将靶向基团连接至第一和第二RNAi剂。在一些实施方案中，靶向基团被设计为具有容易存在的接头以促进与第一或第二RNAi剂的连接。在一些实施方案中，当组合物中包含第一和第二RNAi剂时，第一和第二RNAi剂可以使用相同的接头连接到靶向基团。在一些实施方案中，当组合物中包含第一和第二RNAi剂时，第一和第二RNAi剂使用不同的接头连接至靶向基团。
靶向基团和连接基团的实例在表2中提供。非核苷酸基团可以共价连接到正义链和/或反义链的3'和/或5'端。在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂含有连接到正义链的3'和/或5'端的非核苷酸基团。在一些实施方案中，非核苷酸基团连接到第一或第二RNAi剂正义链的5’端。非核苷酸基团可以经由接头/连接基团直接或间接连接到第一或第二RNAi剂。在一些实施方案中，非核苷酸基团经由不稳定的、可裂解的或可逆的键或接头连接到第一或第二RNAi剂。
靶向基团和连接基团包括以下项，其化学结构在下表2中提供：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。每个正义链和/或反义链可以具有以上列出的任何靶向基团或连接基团，以及与序列的5'和/或3'端缀合的其它靶向或连接基团。
表2.代表各种经修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团的结构
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经修饰的核苷酸
在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂含有一个或多个经修饰的核苷酸。如本文所用，“经修饰的核苷酸”是除核糖核苷酸(2-羟基核苷酸)以外的核苷酸。在一些实施方案中，至少50％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或100％)的核苷酸是经修饰的核苷酸。如本文所用，经修饰的核苷酸包括但不限于脱氧核糖核苷酸、核苷酸模拟物、脱碱基核苷酸(本文表示为Ab)、2′-修饰的核苷酸、3′至3′键(反向)核苷酸(本文表示为invdN、invN、invn、invAb)、非天然含碱基核苷酸、桥接核苷酸、肽核酸(PNA)、2′,3′-seco核苷酸模拟物(未锁核碱基类似物，本文表示为NUNA或NUNA)、锁核苷酸(本文表示为NLNA或NLNA)、3′-O-甲氧基(2′核苷间连接的)核苷酸(本文表示为3′-OMen)、2′-F-Arabino核苷酸(本文中表示为NfANA或NfANA)、5′-Me、2′-氟核苷酸(本文中表示为5Me-Nf)、吗啉代核苷酸、乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸(本文中表示为vpdN)、含乙烯基膦酸酯的核苷酸，和含环丙基膦酸酯的核苷酸(cPrpN)。2’-修饰的核苷酸(即在五元糖环的2'位置处具有羟基以外的基团的核苷酸)包括但不限于2'-O-甲基核苷酸(本文中在核苷酸序列中表示为小写字母“n”)、2'-脱氧-2'-氟代核苷酸(本文中表示为Nf，本文也表示为2'-氟代核苷酸)、2′-脱氧核苷酸(本文中表示为dN)、2′-甲氧基乙基(2′-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文中表示为NM或2'-MOE)、2'-氨基核苷酸和2'-烷基核苷酸。没有必要对给定化合物中的所有位置进行一致地修饰。相反，可以在第一或第二RNAi剂中或甚至在其单个核苷酸中掺入超过一个修饰。RNAi剂正义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和/或修饰。一个核苷酸处的修饰独立于另一个核苷酸处的修饰。
经修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，例如5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤(例如，2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-异丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-异丙基或2-正丁基)和其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶、2-硫胞嘧啶、5-卤尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫氢基、8-硫代烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(例如5-溴)、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、3-去氮杂鸟嘌呤和3-去氮杂腺嘌呤。
在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂的全部或至少90％的核苷酸是经修饰的核苷酸。如本文所用，其中存在的核苷酸的至少90％是经修饰的核苷酸的RNAi剂是在正义链和反义链中均具有4个或更少(即0、1、2、3或4)个核苷酸是核糖核苷酸的RNAi剂。如本文所用，其中存在的核苷酸的至少90％是经修饰的核苷酸的正义链是在正义链中具有两个或更少(即0、1或2)个核苷酸是核糖核苷酸的正义链。如本文所用，其中存在的核苷酸的至少90％是经修饰的核苷酸的反义正义链是在正义链中具有两个或更少(即0、1或2)个核苷酸是核糖核苷酸的反义链。在一些实施方案中，RNAi剂的一个或多个核苷酸是核糖核苷酸。
经修饰的核苷间键
在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂的一个或多个核苷酸通过非标准键或骨架(即，经修饰的核苷间键或经修饰的骨架)连接。在一些实施方案中，经修饰的核苷间键是不含磷酸酯的共价核苷间键。经修饰的核苷间键或骨架包括但不限于5'-硫代磷酸(phosphorothioate)基团(在本文中表示为小写“s”)、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯(thiophosphate)、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基-磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如甲基膦酸酯或3'-亚烷基膦酸酯)、手性膦酸酯、次膦酸酯、氨基磷酸酯(例如3'-氨基氨基磷酸酯、氨烷基氨基磷酸酯或硫代氨基磷酸酯)、硫代烷基-膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、吗啉代键、具有正常3′-5′键的硼磷酸酯(boranophosphate)、硼磷酸酯的2′-5′连接的类似物、或具有反转极性的硼磷酸酯，其中相邻的核苷单元对连接为3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′。在一些实施方案中，经修饰的核苷间键或骨架缺少磷原子。缺少磷原子的经修饰的核苷间键包括但不限于短链烷基或环烷基糖间键、混合的杂原子以及烷基或环烷基糖间键，或一个或多个短链杂原子或杂环糖间键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间骨架包括但不限于硅氧烷骨架、硫化物骨架、亚砜骨架、砜骨架、甲乙酰基(formacetyl)和硫代甲乙酰基(thioformacetyl)骨架、亚甲基甲乙酰基和硫代甲乙酰基骨架、含烯烃的骨架、氨基磺酸盐骨架、亚甲氨基(methyleneimino)和亚甲肼基(methylenehydrazino)骨架、磺酸盐和磺酰胺骨架、酰胺骨架以及具有混合的N、O、S和CH2组分的其它骨架。
在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂的正义链可以含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸键，第一或第二RNAi剂的反义链可以含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸键，或者正义链和反义链两者可以独立地含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸键。在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂的正义链可以含有1、2、3或4个硫代磷酸键，第一或第二RNAi剂的反义链可以含有1、2、3或4个硫代磷酸键，或者正义链和反义链两者可以独立地含有1、2、3或4个硫代磷酸键。
在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂正义链含有至少两个硫代磷酸核苷间键。在一些实施方案中，至少两个硫代磷酸核苷间键在从正义链3’端的1-3位置处的核苷酸之间。在一些实施方案中，至少两个硫代磷酸核苷间键在从正义链5’端的1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8位置处的核苷酸之间。在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂反义链含有四个硫代磷酸核苷间键。在一些实施方案中，四个硫代磷酸核苷间键在从正义链的5'端的1-3位置处的核苷酸之间和从5'端的19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26位置处的核苷酸之间。在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂在正义链中含有至少两个硫代磷酸核苷间键，并且在反义链中含有三个或四个硫代磷酸核苷间键。
在一些实施方案中，第一或第二RNAi剂含有一个或多个经修饰的核苷酸和一个或多个经修饰的核苷间键。在一些实施方案中，2′-修饰的核苷与经修饰的核苷间键结合。
在一些实施方案中，包含RNAi组分的经修饰的反义链序列具有表3中显示的序列之一。表3显示了反义链的经修饰的序列以及其潜在的未经修饰的序列。在一些实施方案中，包含RNAi组分的经修饰的正义链序列具有表4中显示的序列之一。表4显示了正义链的经修饰的序列以及其潜在的未经修饰的序列。
表3.反义链序列。
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表4正义链序列。
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在一些实施方案中，本文公开的第一和第二RNAi剂包含表5中的任何经修饰的序列。
表5.第一和第二RNAi剂的示例性经修饰的序列
A＝腺苷-3′-磷酸酯；
C＝胞苷-3′-磷酸酯；
G＝鸟苷-3′-磷酸酯；
U＝尿苷-3′-磷酸酯
n＝任何2′-OMe修饰的核苷酸
a＝2′-O-甲基腺苷-3′-磷酸酯
as＝2′-O-甲基腺苷-3′-硫代磷酸酯
c＝2′-O-甲基胞苷-3′-磷酸酯
cs＝2′-O-甲基胞苷-3′-硫代磷酸酯
g＝2′-O-甲基鸟苷-3′-磷酸酯
gs＝2′-O-甲基鸟苷-3′-硫代磷酸酯
t＝2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-磷酸酯
ts＝2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
u＝2′-O-甲基尿苷-3′-磷酸酯
us＝2′-O-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
Nf＝任何2′-氟修饰的核苷酸
Af＝2′-氟腺苷-3′-磷酸酯
Afs＝2′-氟腺苷-3′-硫代磷酸酯
Cf＝2′-氟胞苷-3′-磷酸酯
Cfs＝2′-氟胞苷-3′-硫代磷酸酯
Gf＝2′-氟鸟苷-3′-磷酸酯
Gfs＝2′-氟鸟苷-3′-硫代磷酸酯
Tf＝2′-氟-5′-甲基尿苷-3′-磷酸酯
Tfs＝2′-氟-5′-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯
Uf＝2′-氟尿苷-3′-磷酸酯
Ufs＝2′-氟尿苷-3′-硫代磷酸酯
dN＝任何2′-脱氧核糖核苷酸
dT＝2′-脱氧胸苷-3′-磷酸酯
NUNA＝2′,3′-seco核苷酸模拟物(未锁核碱基类似物)
NLNA＝锁核苷酸
NfANA＝2′-F-Arabino核苷酸
NM＝2′-甲氧基乙基核苷酸
AM＝2′-甲氧基乙基腺苷-3′-磷酸酯
AMs＝2′-甲氧基乙基腺苷-3′-硫代磷酸酯
TM＝2′-甲氧基乙基胸苷-3′-磷酸酯
TMs＝2′-甲氧基乙基胸苷-3′-硫代磷酸酯
R＝核糖醇
(invdN)＝任何反向脱氧核糖核苷酸(3′-3′连接的核苷酸)
(invAb)＝反向(3′-3′连接的)脱碱基脱氧核糖核苷酸
(invAb)s＝反向(3′-3′连接的)脱碱基脱氧核糖核苷酸-5′-
硫代磷酸酯
(invn)＝任何反向2′-OMe核苷酸(3′-3′连接的核苷酸)
s＝硫代磷酸酯键
值得注意的是，表4和5中的正义链在5’端包含靶向基团(NAG25、NAG25s、NAG 37或NAG37s)。如本文所公开的，应当理解，本公开还包含具有表4和5中所显示序列但在5’端不具有靶向基团或具有除NAG25、NAG25s、NAG37或NAG37s以外的靶向基团的正义链。如本文所公开的，还应当进一步理解，表3中显示的反义和/或正义链可以在5'端或3'端用靶向基团修饰。
在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:14。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:14。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:15。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:10、11或13。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:10、11或13。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:10、11或13。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:12。在一些实施方案中，第二RNAi剂包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19。在一些实施方案中，第二RNAi剂包含SEQ ID NO:8和SEQ IDNO:16、17或18。
在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:14的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:14的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:15的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19的第二RNAi剂。
在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:10、11或13的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:10、11或13的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:10、11或13的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:12的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。
在一些实施方案中，RNAi组分包含摩尔比为约1:1、2:1、3:1、4:1或5:1的第一和第二RNAi剂。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以约2:1的摩尔比施用。
在一些实施方案中，第一和第二RNAi剂各自独立地缀合至(NAG37)s，第一RNAi剂包括包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链，第二RNAi剂包括包含SEQID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链。
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为钠盐的结构(包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为钠盐的结构(包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:18的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为游离酸的结构(包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为钠盐的结构(包含SEQ ID NO:120的反义链和包含SEQ ID NO:234的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为钠盐的结构(包含SEQ ID NO:3的反义链和包含SEQ ID NO:13的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为游离酸的结构(包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为游离酸的结构(包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:13的正义链)表示：
在一些实施方案中，包含RNAi组分的RNAi剂之一由以下显示为游离酸的结构(包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链)表示：
本文描述的组合可以用于下文描述的任何方法或试剂盒。
组合物和施用
本文还提供了一种或多种包含RNAi组分的组合物。
可以引用通常用于全身施用药物的所有组合物作为合适的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(任选以加成盐的形式)与药学上可接受的载体以紧密混合的方式组合，该载体可以根据施用所需的制剂形式采用多种形式。这些药物组合物在特别适合于口服、直肠、经皮或胃肠外注射施用的单一剂型中是理想的。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可以采用任何常用的药物介质，诸如，例如水、二醇、油和醇类等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，采用固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。由于它们易于施用，片剂和胶囊代表了在采用固体药物载体的情况下的最有利的口服剂量单位形式。对于肠胃外组合物，载体通常至少大部分包含无菌水，但也可以包含其它成分以例如帮助溶解。例如，可以制备可注射溶液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射混悬剂，在这种情况下可以采用合适的液体载体和悬浮剂等。还包括打算在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，添加剂不会向皮肤引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统以溶液、悬浮液或干粉的形式经口吸入或吹入施用。
特别有利的是将上述药物组合物配制成单位剂型以便于施用和剂量均匀。本文使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉末包、圆片(wafer)、可注射溶液或混悬剂等，以及其分离倍数。
靶向或降低HBsAg的RNAi组分的第一和第二RNAi剂可以配制在同一药物组合物或分开的药物组合物中。同一组合物或分开的组合物中的HBV RNAi剂可以用相同或不同的赋形剂和载体配制。同一组合物或分开的组合物中的HBV RNAi剂可以通过相同或不同的施用途径施用。
考虑到本公开，包含RNAi组分的第一和/或第二RNAi剂和药学上可接受的载体的任何合适的药物组合物可以用于本发明。药物组合物可以包含本文描述或本领域已知的任何RNAi组分。一种或多种药学上可接受的赋形剂(包含媒介物、载体、稀释剂和/或递送聚合物)可以与RNAi组分的第一和/或第二RNAi剂混合，从而形成适合于体内递送至人的药物制剂。
本文所公开的HBV RNAi剂可以经由任何合适的肠胃外途径、在专门适合于特定途径的药物组合物中施用。因此，本文所述的药物组合物可以通过注射施用，例如静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物优选经由皮下注射。
可以使用本领域已知的寡核苷酸递送技术将本文描述的包含HBV RNAi剂的药物组合物递送至细胞、细胞群、肿瘤、组织或受试者。通常，本领域公认的用于递送核酸分子(体外或体内)的任何合适的方法均可以适用于本文描述的组合物。例如，包含本文描述的RNAi组分的第一和第二RNAi剂中的至少一种的药物组合物可以通过经由肠胃外途径的全身施用(包括皮下、静脉内、腹膜内和肌肉内施用)来递送。在某些实施方案中，组合物通过皮下或静脉内输注或注射施用。
如本文所用，药物组合物或药物包含药理学有效量的至少一种所描述的治疗化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂(在本文中也称为“赋形剂”)是除活性药物成分之外的有意包含在药物递送系统中的物质。赋形剂在预期剂量下不发挥或不旨在发挥治疗作用。赋形剂可以起到以下作用：a)在制造期间帮助药物递送系统的加工，b)保护、支持或增强API的稳定性、生物利用度或患者可接受性，c)协助产品鉴定，和/或d)在储存或使用期间提高API递送的总体安全性、有效性的任何其它属性。药学上可接受的赋形剂可以是或可以不是惰性物质。
赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、抗粘剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、递送促进剂、递送聚合物、葡聚糖(dextran)、右旋糖、稀释剂、乳化剂、增充剂(extender)、湿润剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、缓释基质、张力剂和媒介物。
适用于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(其可溶于水)或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水。它在生产和储存条件下应该是稳定的，并且应该以防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用的方式保存。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在许多情况下，在组合物中优选包含等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇，和氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物与以上列举的一种或多种成分的组合(根据需要)掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合物掺入含有碱性分散介质和以上列举的所需的其它成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，其从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分以及任何额外的所需成分的粉末。
活性化合物可以与保护化合物不从身体快速消除的载体一起制备，载体例如控释制剂，包含植入物和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。脂质体混悬液也可用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所描述的。
TLR8激动剂和/或HBV RNAi剂可以配制成剂量单位形式的组合物，以便于施用和剂量均匀。剂量单位形式是指物理上离散的单位，适合作为用于待治疗受试者的单位剂量；每个单位含有经计算可产生所需的治疗效果的预定数量、与所需的药物载体结合的活性化合物。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和所要达到的治疗效果，以及复配此类用于治疗个体的活性化合物的领域中固有的限制所决定，并直接取决于这些因素。
药物组合物可以含有通常在药物组合物中发现的其它额外组分。此类额外组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂(例如抗组胺剂、苯海拉明等)。还可以预期，表达或包含本文定义的RNAi剂的细胞、组织或分离的器官可用作“药物组合物”。如本文所用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简单的“有效量”是指产生药理学、治疗性或预防性结果的RNAi剂的量。
施用的量可能取决于诸如患者的总体健康状况、所递送的化合物的相对生物功效、药物的制剂、制剂中赋形剂的存在和类型以及施用途径等变量。此外，应当理解，可以将施用的初始剂量增加到超过上述上限水平以快速达到所需的血液水平或组织水平，或者初始剂量可以小于最佳剂量。
为了治疗疾病或为了形成用于治疗疾病的药物或组合物，本文描述的包含HBVRNAi剂的药物组合物可以与赋形剂或与第二治疗剂或治疗方法组合，第二治疗剂或治疗方法包括但不限于：第二或其它RNAi剂、小分子药物、抗体、抗体片段和/或疫苗。
当加入药学上可接受的赋形剂和/或佐剂时，所述HBV RNAi剂可以包装成试剂盒、容器、包裹或分配器。本文描述的药物组合物可以包装在预填充的注射器或小瓶中。
参与者根据其肾功能进行分类。肾损伤程度基于由CKD-EPI方程确定的CLCR。具有正常肾功能的患者包括具有定义为估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于(>＝)90毫升/分钟/1.73平方米(mL/min/1.73m2)的正常肾功能。患者必须具有如下定义的稳定的肾功能：(a)对于肾功能受损的参与者：筛查和前1天(Day-1)之间的血清肌酐浓度变化<百分之20(％)；(b)对于健康参与者：筛查和前1天之间的血清肌酐浓度变化<0.2毫克/分升(mg/dL)。
对于具有肾脏损伤的患者：患者具有基于如下给出的标准的基于eGFR的受损的肾功能：(a)对于轻度肾脏损伤队列中的参与者，eGFR<90至60mL/min/1.73m2；(b)对于中度损伤队列中的参与者，eGFR 30至59mL/min/1.73m2；(c)对于需要血液透析的具有ESRD的参与者，eGFR<30mL/min/1.73m2；允许伴随用药以治疗与肾脏损伤相关的基础疾病状态或医学状况。参与者必须在给药前以及研究期间接受至少2个月的稳定药物剂量和/或治疗方案。
在一些实施方案中，受试者患有肾衰竭。在一些实施方案中，受试者具有大于或等于(>＝)90毫升/分钟/1.73平方米(mL/min/1.73m2)的估计肾小球滤过率(eGFR)。在一些实施方案中，受试者具有60-90mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)。在一些实施方案中，受试者具有30-59mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)。在一些实施方案中，受试者具有<30mL/min/1.73m2的估计肾小球滤过率(eGFR)。在一些实施方案中，受试者患有终末期肾病。
本申请还提供了制备组合物的方法和本申请的治疗组合。
在另一个方面，试剂盒进一步包含包装插页，包装插页包括但不限于用于制剂的制备和施用的适当说明、制剂的副作用和任何其它相关信息。说明可以是任何合适的格式，包括但不限于印刷品、录像带、计算机可读盘、光盘或基于互联网的指令的说明。
在另一个方面，提供了用于治疗患有或易患本文描述的病况的个体的试剂盒，其包括含有剂量量的本文所公开的组合物或制剂的第一容器和供使用的包装插页。容器可以是任何那些本领域已知的，并且适合于储存和输送静脉制剂。在某些实施方案中，试剂盒进一步包含第二容器，第二容器包含药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂等用于制备施用于个体的制剂。
在另一个方面，还可以提供试剂盒，其含有足够剂量的本文描述的组合物(包括其药物组合物)，以在延长的时间为个体提供有效的治疗，例如在1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期或更长时间。在一些实施方案中，治疗的一个周期为约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月、约21个月或约24个月。
在一些实施方案中，试剂盒还可以包含多个剂量，并且可以以足以在药房(例如，医院药房和复方药房)中储存和使用的数量包装。在某些实施方案中，试剂盒可以包含剂量量的至少一种本文公开的组合物。
治疗方案
本文描述的申请的任何组合物和治疗组合可以用于本申请的组合治疗方案或治疗方法中。
在本申请的一些实施方案中，将每剂量约25-600mg范围的有效量的RNAi组分施用于受试者。在一些实施方案中，RNAi组分的有效量的范围为每剂量约25-50mg、约50-75mg、约75-100mg、约100-150mg、约150-200mg、约200-250mg、约250-300mg、约300-400mg、约400-500mg或约500-600mg。在一些实施方案中，RNAi组分的有效量为每剂量约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg。在一些实施方案中，RNAi组分的有效量为每剂量约25mg、约35mg、约40mg、约50mg、约100mg或约200mg。有效量的RNAi组分可以每月一次(Q1M)、每4周一次(Q4W)、每两个月一次或其间的任何时间段施用。如本文所用，除非另有说明，否则RNAi组分或药剂的剂量是指RNAi组分或药剂本身的剂量，而不是指可含有RNAi组分或药剂的组合物的剂量。例如，如果施用RNAi缀合物，诸如RNAi-(NAG37)s缀合物，则RNAi组分或药剂的剂量是指缀合物的RNAi组分或药剂的量。RNAi组分的剂量是指RNAi组分的第一和第二RNAi剂的组合量。
在一些实施方案中，RNAi组分的第一和第二HBV RNAi剂以约1:1、2:1、3:1、4:1或5:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，RNAi组分的第一和第二HBV RNAi剂以约2:1的摩尔比施用于受试者。
在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25-75mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约35-40mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50-125mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约75-150mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约100-200mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约150-250mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约200-300mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约300-400mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50-100mg的组合量和约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25-400mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25-75mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约35-40mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50-125mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约75-150mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBVRNAi剂以每剂量施用约100-200mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约125-225mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约150-250mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约200-300mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约300-400mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约100mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约35mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约40mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约75mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约200mg的组合量和约2:1的摩尔比施用。
在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约3-650mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约2-325mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约15-150mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约5-75mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约35-265mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约50-75mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约15-75mg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约20-125mg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约25-50mg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约5-40mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约17mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约8mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约23mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约12mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约27mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约13mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约33mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约17mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约67mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约33mg的量施用。
在一些实施方案中，两种RNAi剂以每剂量施用25-400mg的组合剂量施用。在实施方案中，两种RNAi剂以25-400mg的组合剂量施用，并且第一RNAi剂和第二RNAi剂以1:1的摩尔比施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约20mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约25mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约50mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约100mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约150mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一和第二RNAi剂各自的剂量为约200mg的量。
在实施方案中，两种RNAi剂以每剂量25-400mg的组合剂量施用，并且第一RNAi剂和第二RNAi剂以2:1的摩尔比施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约16mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约8mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约24mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约13mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约33mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约65mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约35mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约133mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约67mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约200mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约100mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约270mg的量，并且第二RNAi剂的剂量为约135mg的量。
在实施方案中，两种RNAi剂以每剂量25-400mg的组合剂量施用，第一RNAi剂与第二RNAi剂以3:1的摩尔比施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约18mg的量，第二RNAi剂的剂量为约6mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量，第二RNAi剂的剂量为约9mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约30mg的量，第二RNAi剂的剂量为约10mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约36mg的量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约75mg的量，第二RNAi剂的剂量为约25mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约150mg的量，第二RNAi剂的剂量为约50mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约225mg的量，第二RNAi剂的剂量为约75mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约300mg的量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量。
在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量施用约25-400mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以约每剂量施用约25-50mg、50-75mg、75-100mg、100-125mg、125-150mg、150-175mg、175-200mg、200-225mg、225-250mg、250-275mg、275-300mg、300-325mg、325-350mg、350-375mg、375-400mg、25-75mg、50-100mg、100-150mg、150-200mg、200-250mg、250-300mg、300-350mg、350-400mg、25-100mg、50-150mg、100-200mg、150-250mg、200-300mg、300-400mg、25-200mg或00-400mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂与第二RNAi剂以每剂量施用约25mg、约50mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量施用约50mg、约75mg、约100mg或约125mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量施用约25mg、约35mg、约40mg或约200mg的组合量施用。
在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约1-10mg/kg的组合量施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约1-5mg/kg的组合量施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约1-1.5mg/kg、约1.5-2.0mg/kg、约2.0-2.5mg/kg、约2.5-3.0mg/kg、约3.0-3.5mg/kg、约3.5-4.0mg/kg、约4.0-4.5mg/kg、约4.5-5.0mg/kg、约5.0-5.5mg/kg、约5.5-6.0mg/kg、约6.0-6.5mg/kg、约6.5-7.0mg/kg、约7.0-7.5mg/kg、约7.5-8.0mg/kg、约8.0-8.5mg/kg、约8.5-9.0mg/kg、约9.0-9.5mg/kg、约9.5-10mg/kg、约1-2.5mg/kg、约2.5-5.0mg/kg、约5.0-7.5mg/kg、约7.5-10mg/kg、约1-5.0mg/kg或约5.0-10mg/kg的组合量施用。
在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约0.6-7mg/kg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约0.3-5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约0.5-2.5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约0.3-1.5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约0.6-5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约1-2.5mg/kg的量施用。
在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1-18周的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1周的间隔、约2周的间隔、约3周的间隔、约4周的间隔、约5周的间隔、约6周的间隔、约7周的间隔、约8周的间隔、约9周的间隔、约10周的间隔、约11周的间隔、约12周的间隔、约13周的间隔、约14周的间隔、约15周的间隔、约16周的间隔、约17周的间隔或约18周的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1-6个月的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1个月的间隔、约2个月的间隔、约3个月的间隔、约4个月的间隔、约5个月的间隔或约6个月的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约4周的间隔或1个月的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂每月施用一次。
在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为约1-12个月。在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为约1-18周。在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为至少约1周、至少约5周、至少约10周、至少约15周、至少约20周、至少约25周、至少约30周、至少约35周、至少约40周、至少约45周、至少约50周、至少约55周、至少约60周、至少约65周、至少约70周、至少约75周、至少约80周、至少约90周或至少96周。
在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量施用25-600mg，更具体地25-400mg的组合剂量施用。在实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以25-600mg，更具体地25-400mg的组合剂量施用，并且第一RNAi剂与第二RNAi剂以1:1的摩尔比施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，与第二RNAi剂一起施用的第一RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约20mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约25mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约50mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约100mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约150mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约200mg的量。
在实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量25-600mg，更具体地25-400mg的组合剂量施用，并且第二RNAi剂与第一RNAi剂以1:2的摩尔比施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约16mg的量，第二RNAi剂的剂量为约8mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量，第一RNAi剂的剂量为约24mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量，第二RNAi剂的剂量为约13mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约33mg的量，第二RNAi剂的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约35mg的量，第一RNAi剂的剂量为约65mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约67mg的量，第一RNAi剂的剂量为约133mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量，第一RNAi剂的剂量为约200mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约135mg的量，第一RNAi剂的剂量为约270mg的量。
在实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量25-600mg，更具体地25-400mg的组合剂量施用，第二RNAi剂与第一RNAi剂以1:3的摩尔比施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约18mg的量，第二RNAi剂的剂量为约6mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约9mg的量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约30mg的量，第二RNAi剂的剂量为约10mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约36mg的量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约25mg的量，第一RNAi剂的剂量为约75mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约50mg的量，第一RNAi剂的剂量为约150mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约75mg的量，第一RNAi剂的剂量为约225mg的量。在一个实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量，第一RNAi剂的剂量为约300mg的量。
在一些实施方案中，将约1mg/kg(mpk)的第一RNAi剂和约1mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约1.5mg/kg的第一RNAi剂和约1.5mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约2.0mg/kg的第一RNAi剂和约1.0mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约3.0mg/kg的第一RNAi剂和约1.0mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约3.2mg/kg的第一RNAi剂和约0.8mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约2.7mg/kg的第一RNAi剂和约1.3mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约4.0mg/kg的第一RNAi剂和约1.0mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约3.3mg/kg的第一RNAi剂和约1.7mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约0.05与约5mg/kg之间的第一RNAi剂和约0.05与5mg/kg之间的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂是分开施用的(例如，在分开的注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的第一RNAi剂和相应剂量的第二RNAi剂一起施用(例如，在同一注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的第一RNAi剂和相应剂量的第二RNAi剂制备在单一药物组合物中。
在一些实施方案中，RNAi组分以约40-350mg，诸如约40-250mg，更具体是40-200mg，更具体是100mg或200mg，更具体是200mg的剂量每月一次施用于受试者。
在一些实施方案中，第一和第二RNAi剂各自独立地缀合至(NAG37)s，第一RNAi剂包括包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链，并且第二RNAi剂包括包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链。
在某些实施方案中，本申请的组合用于减少患有CHB的受试者中通过血清HBV DNA测量的病毒复制，其中受试者尚未NUC抑制。在某些实施方案中，本申请的组合用于降低患有CHB的受试者中一种或多种HBV多肽的表达，诸如受试者血清中的HBsAg。在另一实施方案中，本申请的组合用于在患有CHB的受试者中产生增强的HBV特异性T细胞应答，应答可以以定量和/或定性的方式增强。
根据本申请的实施方案的方法还包括向有此需要的受试者施用与本申请的组合物组合的另一种免疫原性剂(例如另一种先天免疫调节剂或治疗性疫苗)或另一种针对HBV的抗病毒剂(例如核苷类似物或其它直接抗病毒化合物)。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用核苷类似物。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦(entecavir)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil fumarate)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)或其组合。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦，并且其以约0.01-5mg、约0.01-0.05mg、约0.05-0.1mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg或约4-5mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦，并且其以约0.5mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是富马酸替诺福韦二吡呋酯，并且其以约100-500mg、约100-150mg、约150-200mg、约200-250mg、约250-300mg、300-400mg、约400-500mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是富马酸替诺福韦二吡呋酯，并且其以约300mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替诺福韦艾拉酚胺，并且其以约5-100mg、约5-25mg、约25-50mg、约50-75或约75-100mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替诺福韦艾拉酚胺，并且其以约25mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是拉米夫定，并且其以约50-600mg、约100-500mg、约150-400mg、约200-350或约250-300mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是拉米夫定，并且其以150mg或300mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替比夫定，并且其以约300-600mg、约300-400mg、约400-500mg或约500-600mg的量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替比夫定，并且其以600mg的量施用。在一些实施方案中，患者在组合疗法之前已经暴露于核苷类似物。在一些实施方案中，患者在接受组合疗法之前已经施用核苷类似物至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种选自由以下组成的组的HBV特异性治疗性疫苗：
亚单位疫苗，其包含任选地与载体分子缀合的一种或多种HBV衍生肽、多肽或蛋白质，其中亚单位疫苗任选地进一步包含一种或多种佐剂和/或一种或多种也可以提供佐剂活性的递送系统，
重组病毒疫苗，其包含一种或多种病毒载体，该病毒载体编码一种或多种HBV衍生肽、多肽或蛋白质，并任选地进一步编码一种或多种细胞因子的以提供佐剂活性，
基于核酸的疫苗，其包含一种或多种DNA分子(例如DNA质粒)，该DNA分子编码一种或多种HBV衍生肽、多肽或蛋白质，并任选地进一步编码一种或多种细胞因子以提供佐剂活性，其中DNA分子使用递送系统(诸如脂质体和纳米颗粒)通过肌肉内注射施用，或用电穿孔装置施用于受试者，或者涂在金颗粒上并通过弹道装置(ballistic device)施用到真皮中。
基于核酸的疫苗，其包含一种或多种RNA分子(例如mRNA或自我扩增的mRNA或RNA复制子)，该RNA分子编码一种或多种HBV衍生肽、多肽或蛋白质，并且任选地进一步编码一种或多种细胞因子以提供佐剂活性，其中RNA分子通过例如在脂质纳米颗粒递送系统中的肌肉内递送来施用。
在一些实施方案中，本申请的组合进一步包含HBV衍生肽、多肽或蛋白质，其包含HBV核心、pol和表面抗原中的一种或多种，优选全部，或编码HBV衍生肽、多肽或蛋白质的核酸分子。优选地，HBV表面抗原包含小(S)、中(M)和大(L)包膜蛋白中的一种或多种，优选全部。可用于本申请的方法或组合的HBV衍生肽、多肽或蛋白质或其编码序列的实例包括但不限于美国专利申请公开号US2019/0185828中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
在一些其它实施方案中，本申请的组合进一步包含至少一种其它活性成分，诸如抗病毒剂、免疫调节剂和衣壳组装调节剂(CAM)中的一种或多种，例如以小分子、抗体、多肽、蛋白质或核酸的形式，包括但不限于以下一种或多种：免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1、抗TIM-3等)、其他Toll样受体激动剂、RIG-I激动剂、IL-15超激动剂(AltorBioscience)、突变体IRF3和IRF7基因佐剂、STING激动剂(Aduro)、FLT3L基因佐剂、IL-12基因佐剂、IL-7-hyFc；结合HBV env的CAR-T(S-CAR细胞)；CAM；cccDNA抑制剂、干扰素α受体配体。
在一些其它实施方案中，本申请的组合进一步包含一种或多种其它HBV抗病毒剂，诸如HBV聚合酶抑制剂(例如，恩替卡韦和替诺福韦)；免疫调节剂；Toll样受体7调节剂；Toll样受体8调节剂；Toll样受体3调节剂；透明质酸酶抑制剂；IL-10调节剂；HBsAg抑制剂；Toll样受体9调节剂；亲环蛋白抑制剂；HBV预防性疫苗；HBV治疗性疫苗；HBV病毒进入抑制剂；靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，更具体是抗HBV反义寡核苷酸；短干扰RNA(siRNA)，更具体是抗HBV siRNA；核酸内切酶调节剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂；HBV E抗原抑制剂；靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体；HBV抗体；CCR2趋化因子拮抗剂；胸腺素激动剂；细胞因子，诸如IL-12；衣壳组装调节剂(CAM)，核蛋白抑制剂(HBV核心或衣壳蛋白抑制剂)；核酸聚合物(NAP)；维甲酸诱导基因1的刺激物；NOD2的刺激物；HBV复制抑制剂；PI3K抑制剂；cccDNA抑制剂；免疫检查点抑制剂，诸如PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂、Lag3抑制剂和CTLA-4抑制剂；在免疫细胞(更具体是T细胞)上表达的共刺激受体的激动剂，诸如CD27、CD28；BTK抑制剂；其他治疗HBV的药物；IDO抑制剂；精氨酸酶抑制剂；和KDM5抑制剂。
方法
在一些实施方案中，RNAi组分包含：(i)第一RNAi剂，其包含：包含以下任一项的核苷酸序列反义链：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，和包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15；和(ii)第二RNAi剂，其包含：包含以下任一项的核苷酸序列反义链：SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9，和包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18和SEQID NO:19。
在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:14。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:14。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:15。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:10、11或13。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:10、11或13。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:10、11或13。在一些实施方案中，第一RNAi剂包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:12。在一些实施方案中，第二RNAi剂包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19。在一些实施方案中，第二RNAi剂包含SEQ ID NO:8和SEQ IDNO:16、17或18。
在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:14的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19的第二RNAi剂。RNAi组分包括包含SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:14的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:19的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:15的第一RNAi剂和包含SEQ IDNO:9和SEQ ID NO:19的第二RNAi剂。
在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:10、11或13的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:10、11或13的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:10、11或13的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:12的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:16、17或18的第二RNAi剂。
在一些实施方案中，RNAi组分包括包含SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:11的第一RNAi剂和包含SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:8的第二RNAi剂。
在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以约1:1、2:1、3:1、4:1或5:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以约2:1的比率施用。
在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25-75mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约35-40mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50-125mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约75-150mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约100-200mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约150-250mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约200-300mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约300-400mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50-100mg的组合量并且以约2:1、约3:1、约1:1、约4:1、约5:1或约1:2的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25-400mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBVRNAi剂以每剂量施用约25-75mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约35-40mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50-125mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约75-150mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约100-200mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约125-225mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约150-250mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约200-300mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约300-400mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约100mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约25mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约35mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约40mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约50mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约75mg的组合量并且以约2:1的比率施用。在一些实施方案中，两种HBVRNAi剂以每剂量施用约200mg的组合量并且以约2:1的比率施用。
在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约3-650mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约2-325mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约15-150mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约5-75mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约35-265mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约50-75mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约15-75mg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约20-125mg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约25-50mg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约5-40mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约17mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约8mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约23mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约12mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约27mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约13mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约33mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约17mg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约67mg的量施用，并且第二RNAi剂以每剂量施用约33mg的量施用。
在一些实施方案中，两种RNAi剂以每剂量施用25-400mg的组合剂量施用。在实施方案中，两种RNAi剂以25-400mg的组合剂量施用，并且第一RNAi剂和第二RNAi剂以1:1的比率施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约20mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约25mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约50mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约100mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约150mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约200mg的量。
在实施方案中，两种RNAi剂以每剂量25-400mg的组合剂量施用，并且第一RNAi剂和第二RNAi剂以2:1的比率施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约16mg的量，第二RNAi剂的剂量为约8mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约24mg的量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量，第二RNAi剂的剂量为约13mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约33mg的量，第二RNAi剂的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约65mg的量，第二RNAi剂的剂量为约35mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约133mg的量，第二RNAi剂的剂量为约67mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约200mg的量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约270mg的量，第二RNAi剂的剂量为约135mg的量。
在实施方案中，两种RNAi剂以每剂量25-400mg的组合剂量施用，第一RNAi剂与第二RNAi剂以3:1的比率施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约18mg的量，第二RNAi剂的剂量为约6mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量，第二RNAi剂的剂量为约9mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约30mg的量，第二RNAi剂的剂量为约10mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约36mg的量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约75mg的量，第二RNAi剂的剂量为约25mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约150mg的量，第二RNAi剂的剂量为约50mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约225mg的量，第二RNAi剂的剂量为约75mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约300mg的量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量。
在一些实施方案中，第一RNAi剂与第二RNAi剂以每剂量施用约25-400mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂与第二RNAi剂以每剂量施用约25-50mg、50-75mg、75-100mg、100-125mg、125-150mg、150-175mg、175-200mg、200-225mg、225-250mg、250-275mg、275-300mg、300-325mg、325-350mg、350-375mg、375-400mg、25-75mg、50-100mg、100-150mg、150-200mg、200-250mg、250-300mg、300-350mg、350-400mg、25-100mg、50-150mg、100-200mg、150-250mg、200-300mg、300-400mg、25-200mg或200-400mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂与第二RNAi剂以每剂量施用约25mg、约50mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约400mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂与第二RNAi剂以每剂量施用约50mg、约75mg、约100mg或约125mg的组合量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂与第二RNAi剂以每剂量施用约25mg、约35mg、约40mg或约200mg的组合量施用。
在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约1-10mg/kg的组合量施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约1-5mg/kg的组合量施用。在一些实施方案中，两种HBV RNAi剂以每剂量施用约1-1.5mg/kg、约1.5-2.0mg/kg、约2.0-2.5mg/kg、约2.5-3.0mg/kg、约3.0-3.5mg/kg、约3.5-4.0mg/kg、约4.0-4.5mg/kg、约4.5-5.0mg/kg、约5.0-5.5mg/kg、约5.5-6.0mg/kg、约6.0-6.5mg/kg、约6.5-7.0mg/kg、约7.0-7.5mg/kg、约7.5-8.0mg/kg、约8.0-8.5mg/kg、约8.5-9.0mg/kg、约9.0-9.5mg/kg、约9.5-10mg/kg、约1-2.5mg/kg、约2.5-5.0mg/kg、约5.0-7.5mg/kg、约7.5-10mg/kg、约1-5.0mg/kg或约5.0-10mg/kg的组合量施用。
在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约0.6-7mg/kg的量施用，第二RNAi剂以每剂量施用约0.3-5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约0.5-2.5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第二RNAi剂以每剂量施用约0.3-1.5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约0.6-5mg/kg的量施用。在一些实施方案中，第一RNAi剂以每剂量施用约1-2.5mg/kg的量施用。
在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1-18周的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1周的间隔、约2周的间隔、约3周的间隔、约4周的间隔、约5周的间隔、约6周的间隔、7周的间隔、约8周的间隔、约9周的间隔、约10周的间隔、约11周的间隔、约12周的间隔，约13周的间隔、约14周的间隔、约15周的间隔、约16周的间隔、约17周的间隔或约18周的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1-6个月的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约1个月的间隔、约2个月的间隔、约3个月的间隔、约4个月的间隔、约5个月的间隔或约6个月的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂以约4周的间隔或1个月的间隔施用。在一些实施方案中，两种RNAi剂每月施用一次。
在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为约1-12个月。在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为约1-18周。在一些实施方案中，施用第一RNAi剂和第二RNAi剂的持续时间为至少约1周、至少约5周、至少约10周、至少约15周、至少约20周、至少约25周、至少约30周、至少约35周、至少约40周、至少约45周、至少约50周、至少约55周、至少约60周、至少约65周、至少约70周、至少约75周、至少约80周、至少约90周或至少96周。
在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量施用25-400mg的组合剂量施用。在实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以25-400mg的组合剂量施用，并且第一RNAi剂与第二RNAi剂以1:1的比率施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，与第二RNAi剂一起施用的第一RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约20mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约25mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约50mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约100mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约150mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第一RNAi剂和第二RNAi剂各自的剂量为约200mg的量。
在实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量25-400mg的组合剂量施用，并且第二RNAi剂与第一RNAi剂以1:2的比率施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约16mg的量，第二RNAi剂的剂量为约8mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量，第一RNAi剂的剂量为约24mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量，第二RNAi剂的剂量为约13mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约33mg的量，第二RNAi剂的剂量为约17mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约35mg的量，第一RNAi剂的剂量为约65mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约67mg的量，第一RNAi剂的剂量为约133mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量，并且第一RNAi剂的剂量为约200mg的量。在实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约135mg的量，第一RNAi剂的剂量为约270mg的量。
在实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂以每剂量25-400mg的组合剂量施用，第二RNAi剂与第一RNAi剂以1:3的比率施用。在实施方案中，对于约25mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约18mg的量，第二RNAi剂的剂量为约6mg的量。在实施方案中，对于约35mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约9mg的量，第一RNAi剂的剂量为约27mg的量。在实施方案中，对于约40mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约30mg的量，第二RNAi剂的剂量为约10mg的量。在实施方案中，对于约50mg的组合剂量，第一RNAi剂的剂量为约36mg的量，第二RNAi剂的剂量为约12mg的量。在实施方案中，对于约100mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约25mg的量，第一RNAi剂的剂量为约75mg的量。在实施方案中，对于约200mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约50mg的量，第一RNAi剂的剂量为约150mg的量。在实施方案中，对于约300mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约75mg的量，第一RNAi剂的剂量为约225mg的量。在一个实施方案中，对于约400mg的组合剂量，第二RNAi剂的剂量为约100mg的量，第一RNAi剂的剂量为约300mg的量。
在一些实施方案中，将约1mg/kg(mpk)的第一RNAi剂和约1mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约1.5mg/kg的第一RNAi剂和约1.5mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约2.0mg/kg的第一RNAi剂和约1.0mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约3.0mg/kg的第一RNAi剂和约1.0mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约3.2mg/kg的第一RNAi剂和约0.8mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约2.7mg/kg的第一RNAi剂和约1.3mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约4.0mg/kg的第一RNAi剂和约1.0mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约3.3mg/kg的第一RNAi剂和约1.7mg/kg的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，将约0.05与约5mg/kg之间的第一RNAi剂和约0.05与约5mg/kg之间的第二RNAi剂施用于有此需要的受试者。在一些实施方案中，第一RNAi剂和第二RNAi剂是分开施用的(例如，在分开的注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的第一RNAi剂和相应剂量的第二RNAi剂一起施用(例如，在同一注射中)。在一些实施方案中，相应剂量的第一RNAi剂和相应剂量的第二RNAi剂制备在单一药物组合物中。
在一些实施方案中，RNAi组分以约40-350mg，诸如约40-250mg，更具体是40-200mg，更具体是100mg或200mg，更具体是200mg的剂量每月一次施用于受试者。
在一些实施方案中，该方法进一步包括施用核苷类似物。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦(entecavir)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxilfumarate)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)或其组合。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦，并且其以约0.01-5mg、约0.01-0.05mg、约0.05-0.1mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg或约4-5mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦，并且其以约0.5mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是富马酸替诺福韦二吡呋酯，并且其以约100-500mg、约100-150mg、约150-200mg、约200-250mg、约250-300mg、300-400mg、约400-500mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是富马酸替诺福韦二吡呋酯，并且其以约300mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替诺福韦艾拉酚胺，并且其以约5-100mg、约5-25mg、约25-50mg、约50-75或约75-100mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替诺福韦艾拉酚胺，并且其以约25mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是拉米夫定，并且其以约50-600mg、约50-300mg、约100-300mg、约100-500mg、约150-400mg、约200-350或约250-300mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是拉米夫定，并且其以100mg、150mg或300mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替比夫定，并且其以约300-800mg、约400-700mg、约300-600mg、约300-400mg、约400-500mg或约500-600mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，核苷类似物是替比夫定，并且其以600mg的量的日剂量施用。在一些实施方案中，患者在组合疗法之前已经暴露于核苷类似物。在一些实施方案中，患者在接受组合疗法之前已经施用核苷类似物至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年。
在实施方案中，该方法还包括施用核酸聚合物(NAP)。NAP可以例如选自REP2139或REP2165。REP2139具有(A,5’MeC)20的序列，其中每个键是硫代磷酸酯化的(phosphorothioated)，并且每个核糖是2’O甲基化的(其在WO2016/04525中公开为SEQ IDNO:10，其内容通过引用其整体并入本文)。REP2165具有(A,5’MeC)20的序列，其中每个键是硫代磷酸酯化的(phosphorothioated)，除了位置11、21和31处的腺苷的核糖是2’OH之外，每个核糖是2’O甲基化的(其在WO2016/04525中被公开为SEQ ID NO:13)。
NAP还可以是其它示例性核酸聚合物，其包括但不限于REP2006、REP2031、REP2055、STOPSTM(S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物)，以及在专利申请公开号WO200424919；WO201221985；和WO202097342以及美国专利号7,358,068；8,008,269；8,008,270；和8,067,38中公开的那些，每一个的内容通过引用其整体并入本文。
在一些实施方案中，在施用组合疗法之前针对HBeAg状态筛选患者。在一些实施方案中，患者为HBeAg阳性。在一些实施方案中，患者为HBeAg阴性。在一些实施方案中，在施用组合疗法之前针对免疫耐受性筛选患者。
在一些实施方案中，患者中的HBsAg水平从第1天的基线降低至少约log10 0.5、约log10 0.75、约log10 1、约log10 1.25、约log10 1.5、约log10 1.75、约log10 2或约log10 2.5。在一些实施方案中，患者中的HBeAg水平从第1天的基线降低至少约log10 0.5、约log100.75、约log10 1、约log10 1.25、约log101.5、约log10 1.75、约log10 2或约log10 2.5。在一些实施方案中，患者中的HBcrAg水平从第1天的基线降低至少约log10 0.5、约log10 0.75、约log10 1、约log10 1.25、约log10 1.5、约log10 1.75、约log10 2或约log10 2.5。在一些实施方案中，患者中的HBV DNA水平从第1天的基线降低至少约log10 0.5、约log10 1、约log10 1.5、约log10 2、约log10 3、约log10 4、约log10 5或约log10 7.5。在一些实施方案中，患者中的HBV RNA水平从第1天的基线降低至少约log100.5、约log10 0.75、约log10 1、约log10 1.25、约log10 1.5、约log10 1.75、约log102或约log10 2.5。
对于经由肾脏排泄基本消除的药物，受损的肾功能可以导致其PK或药效学(PD)改变至一定程度，使得肾功能正常的参与者中的既定给药方案需要在肾脏损伤的参与者中进行调整。因此，在这些参与者中规定给药方案时，需要考虑肾脏损伤的程度。美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)关于肾功能受损患者研究的指南指出，当肾脏损伤可能显著改变药物和/或其活性或毒性代谢物的PK时，建议在肾功能受损的参与者中进行PK研究。对于主要通过肝脏代谢消除的药物，除非其治疗指数相对较宽，否则仍应考虑肾脏损伤研究。
可以通过数种方法来测量肾脏充足。例如，通过根据慢性肾病流行病学合作研究(CKD EPI)方程使用血清肌酐水平来估计个体的肌酐清除率(CLCR)。如果肌酐清除率大于或等于90mL/min/1.73m2，则个体可以被分类为具有正常肾功能，诸如此类，直到需要血液透析的个体(终末期肾病(ESRD))。
基于估计肾小球滤过率(eGFR)的肾功能分类
eGFR–基于CKD-EPI方程的肾小球滤过率(GFR)估计值
在具体的实施方案中，受试者先前已确定没有肾脏损伤。
在进一步的实施方案中，受试者先前已确定具有肾脏损伤。更具体而言，受试者已确定具有轻度、中度或严重肾脏损伤。在又进一步的实施方案中，受试者患有肾脏损伤或ESRD。在另一实施方案中，受试者患有ESRD且未进行血液透析。在另一个实施方案中，受试者患有需要血液透析的ESRD。
在本文提供的治疗HBV感染的方法的实施方案中，有此需要的患者、个体或受试者是慢性HBV感染患者，其具有或不具有潜在肝脏炎症的证据。在一些实施方案中，患者患有慢性HBV感染。在其它实施方案中，患者患有HBV诱导的疾病。在一些实施方案中，HBV诱导的疾病是肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌。在其它实施方案中，患者是未经治疗的患者。更具体地，患者是慢性HBV感染的未经治疗的患者。在进一步的实施方案中，患者是HBeAg阳性。在又进一步的实施方案中，患者未经治疗且为HBeAg阳性。
在实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用至少一种额外的治疗剂，额外的治疗剂选自核苷类似物，特别是替诺福韦或其药学上可接受的盐或前药，或恩替卡韦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在该方法的实施方案中，核苷类似物选自由恩替卡韦一水合物、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺组成的组。在该方法的实施方案中，核苷类似物是恩替卡韦一水合物。在该方法的实施方案中，核苷类似物是富马酸替诺福韦二吡呋酯。在该方法的进一步实施方案中，核苷类似物是替诺福韦艾拉酚胺。
在该方法的实施方案中，富马酸替诺福韦二吡呋酯以60-600mg的量施用。在该方法的另一个实施方案中，富马酸替诺福韦二吡呋酯以300mg的量施用。在该方法的又另一个实施方案中，恩替卡韦一水合物以0.1-1mg的量施用。在该方法的又另一个实施方案中，恩替卡韦一水合物以0.5mg的量施用。在该方法的另一个实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺以25mg的量施用。
在实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用至少一种额外的治疗剂，额外的治疗剂选自由以下组成的组：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、ttoll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、famesoidX受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1模拟物(simulators)、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
实施例
在年龄在18岁至80岁(含)之间、患有中度和严重肾损伤/ESRD、不进行透析、无其他主要共存病的男性和女性中，以具有正常肾功能的健康参与者作为对照组，用单次200mg剂量的RNAi组分进行开放标签、平行组、单剂量PK研究，该RNAi组分包含第一RNAi剂和第二RNAi剂，该第一RNAi剂包括包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链，该第二RNAi剂包括包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链(其中该第一RNAi剂和该第二RNAi剂以2:1的摩尔比存在)。该研究的设计遵循来自美国FDA指南(FDAGuidance 2020)和EMA指南(EMA Guideline 2015)的对在具有受损肾功能的参与者中的药物产品的PK评估的最新建议。
将评估以下PK参数：
缩写
研究设计
签署研究知情同意书后，将筛选参与者的研究进入资格。为了评估肾功能的资格，血清肌酐的2个样品必须在第1天之前(样品之间最少7天)可用于使用血清肌酐的肾小球滤过率的估计(eGFRcr)。筛选访视前不超过3个月使用同一实验室采集的历史样品可以用作第一个样品。eGFRcr将基于血清肌酐值计算，并将使用CKD-EPI网站(http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/)上的线上计算器进行计算，该网站通过使用CKD EPIcr结果提供了eGFR(以mL/min计)。将记录导致肾脏损伤的潜在疾病(例如，肾血管疾病、糖尿病肾病等)。
如下表中所示，2个eGFRcr值的平均值将用于确定肾功能：
表7：基于估计肾小球滤过率对肾功能进行分类
eGFRcr–基于CKD-EPI肌酐方程的GFR估计值
该研究是平行组研究设计，其将不进行透析的患有中度或严重肾脏损伤/ESRD的参与者与具有正常肾功能的健康参与者进行比较。
·第1组：8名患有中度肾脏损伤的参与者(eGFRcr<60mL/min且≥30mL/min)
·第2组：8名患有严重肾脏损伤或ESRD、不进行透析的参与者(eGFRcr<30mL/min)
·第3组：8-16名具有正常肾功能的健康参与者(eGFRcr≥90mL/min)
预计总共登记24-32名参与者。将平行地登记基于eGFRcr的8名患有中度肾脏损伤的参与者(<60mL/min且≥30mL/min，第1组)和8名患有严重肾脏损伤/ESRD、不进行透析的参与者(<30mL/min，第2组)。将平行地登记至多16名具有正常肾功能的病例匹配的健康参与者(第3组)。
个体匹配程序将用于将就年龄、体重和性别而言的具有正常肾功能的参与者与肾脏损伤组中登记的参与者进行人口统计学匹配。对于中度或严重肾脏损伤/ESRD、不进行透析的组中的每位参与者，具有相同性别、相似年龄(±10岁的范围内)和在筛选时具有相似体重(±10kg的范围内)的具有正常肾功能的健康参与者将被登记到对照组(第3组)中。具有正常肾功能的参与者可用于匹配至多2名患有肾脏损伤的参与者，这包括1名中度肾脏损伤和1名重度肾脏损伤/ESRD、不进行透析的参与者。
对于第1组和第2组(分别为患有中度肾脏损伤和严重肾脏损伤/ESRD、不进行透析的参与者)，在每组中的第4名参与者完成其第4天的给药后评估后，将暂停进一步的登记到研究中。在评估从前4名参与者获得的安全性数据后，SET将证实登记各组中接下来的4名参与者。对于第3组(具有正常肾功能的健康参与者)来说，该登记策略不是必需的。
该研究将由以下组成：筛选阶段(研究药物施用前28天内)；开放标签治疗阶段(第-1天至第4天)，在PK采样的第1天和第4天的单剂量治疗，以及在第14天的EOS/后续评估。在计划的PK评估完成之前退出研究的参与者将具有在出院前进行的EOS评估。单个参与者的总研究长度将为约42天(包括筛选和EOS/后续评估)。
从第-1天早上，将参与者限制在研究中心，直到在第4天完成72小时PK血液和尿液样品采集。参与者将在第14天再次到访研究中心以进行后续评估。在整个研究过程中将监测参与者的安全。
此外，从每组中的所有参与者收集用于确定PPB的样品，即在6个小时的Cmax的时间左右的在第1天给药前和给药后血浆样品。
纳入标准
年龄
1.18岁至80岁(含)的男性或女性。
参与者类型和疾病特征
具有正常肾功能的参与者必须满足以下额外的纳入标准才能登记到研究中：
2.必须具有稳定的肾功能，定义为筛选和第-1天之间的血清肌酐浓度的变化<0.2mg/dL。
3.具有正常肾功能，定义为用CKD-EPI网站(http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/)上的线上计算器计算出的eGFR≥90mL/min，该网站通过使用CKD EPIcr结果提供eGFR(以mL/min计)。
4.仰卧5分钟后，收缩压在90mmHg至140mmHg(或如果年龄超过60岁为150毫米汞柱)之间(含)；舒张压在60mmHg至90mmHg之间(含)。参与者需要具有稳定的血压读数。如果血压超出范围，最多允许重复评估2次。此外，参与者必须具有与正常心脏传导和功能一致的12导联ECG，其包括：
-根据研究人员的观点不具有临床意义的心律失常的老年参与者
-脉搏率每分钟50次至95次(含)
-根据心率校正的QT间期(QTc)，在男性参与者中间期≤450ms/在女性参与者中≤470ms(参见Fridericia进行校正；QTcF)
-<120ms的QRS间期
-PR间期<220ms
5.实验室参数必须在以下范围内：
-ALT/AST<2ULN，
-白蛋白水平、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比率(INR)在正常范围内，
-血液学参数在正常范围内
-直接胆红素<1.1ULN，
-脂肪酶水平<2级
-在筛选时，任何≥1级的实验室异常都必须由研究者认为不具有临床意义。
患有肾脏损伤的参与者(第1组和第2组)必须满足以下额外的纳入标准才能登记到研究中：
6.必须具有稳定的肾功能，定义为筛选和第-1天之间血清肌酐浓度的变化<20％。
7.用如表中提供的基于eGFRcr的以下分类，具有<60mL/min的肌酐清除率，或：
基于如下给定的eGFRcr(用CKD-EPI网站(http://ckdepi.org/equations/gfr-calculator/)上的线上计算器计算出的eGFRcr，该网站通过使用CKD EPIcr结果提供eGFR(以mL/min计))，具有受损的肾功能。
-对于患有中度肾脏损伤的参与者，eGFRcr 30至59mL/min。
-对于患有严重肾损伤/ESRD、不进行透析的参与者，eGFRcr<30mL/min。
肾小球滤过率将通过CKD-EPI方程计算。
8.筛选时具有高于8.0mg/dL的血红蛋白。
9.患有肾脏疾病且不进行透析的参与者必须满足以下额外的纳入标准才能登记到研究中：如由血清肌酐值所证实的，肾功能无显著变化。必须在第1天之前获得两份血清肌酐样品(样品之间至少7天)用于估计eGFRcr。筛选访视前不超过3个月使用同一实验室采集的历史样品可以用作第一个样品。在极少数情况下，其中用于确定平均eGFRcr的2个肌酐样品无法明确将参与者分配到肾功能组之一(例如，当2个确定的eGFR值之间有超过20％的差异时，即，两个值的差值除以平均值≥20％)，并且由研究者考虑到参与者的肾脏损伤史，可以采集第三份血清肌酐样品，样品之间至少7天，并且所有三个值的中位数将用于分类。
10.基于体检、病史、生命体征(包括血压)和筛选时进行的12导联ECG，参与者必须是医学上稳定的。允许血清化学组、血液学或尿液分析的异常结果，只要它们与肾脏疾病相关，并且只有当研究者判断该异常或与正常值的偏差不具有临床意义或适当并且对于所研究的人群来说是合理的时，参与者才可以被纳入。该决定必须记录在参与者的源文件中并由研究者签名。
11.仰卧5分钟后，收缩压在90mmHg至179mmHg之间(含)；舒张压在60mmHg至100mmHg之间(含)。参与者需要具有稳定的血压读数。如果血压超出范围，最多允许重复评估2次。此外，参与者必须具有与研究中的人群正常心脏传导和功能一致的12导联ECG，其包括：
-根据研究人员的观点应该不是临床意义的肾脏患者
-脉搏率每分钟50次至100次(含)
-QTc间期≤500ms(参见Fridericia进行校正；QTcF)
-<120ms的QRS间期
-PR间期<230ms
12.实验室参数必须在以下范围之内：
-ALT/AST<2ULN，
-直接胆红素<1.1ULN，
-脂肪酶水平<2级
此外，在筛选时，任何实验室异常都必须由研究者认为不具有临床意义或由肾脏损伤引起。
13.伴随用药在先前的1个月和整个研究期间应保持稳定。
重量
14.体重指数(BMI)(体重[kg]/身高[m]2)在18.0至38.0kg/m2(含)之间，并且体重不低于50kg。
性别与避孕/屏障要求
15.男性或女性。
16.在筛选和在第-1天的尿液(β-hCG)妊娠试验时，女性，除绝经后女性外，必须具有阴性高敏血清(β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG])。
17.男性或女性避孕用具使用应与当地关于参与到临床研究中的参与者的避孕方法的使用的规定一致。
18.女性必须是以下任一种情况：
a.不具有定义为以下的生育潜力：
·绝经后
绝经后状态定义为在没有其他医学原因的条件下12个月没有月经。高促卵泡激素(FSH)水平(绝经后范围内>40IU/L或mIU/mL)可以用于证实没有卵巢衰竭记录且未使用激素避孕或激素替代疗法的女性中的绝经后状态，然而，在没有12个月的闭经的条件下，单次FSH测量是不够的。
·永久绝育
永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧输卵管阻塞/结扎手术和双侧卵巢切除术。
b.具有生育能力并实践高效的避孕方法(当持续并正确使用时，每年<1％的失败率)，并同意在整个研究过程中以及在施用研究药物后至少90天后内继续保持高效的方法。
其他纳入
19.使用苯二氮卓类、三环类抗抑郁药和处方阿片类药物的、由其医生开具的药物的尿检呈阳性的、患有肾脏疾病而没有透析的参与者，可以在与发起人事先讨论后纳入。
20.非吸烟者或每天吸烟不超过10支香烟、或2支雪茄或2管烟草的轻度吸烟者；愿意在限制的期间每天将吸烟限制在4支香烟或1支雪茄或1管烟草。
21.愿意并且能够遵守本方案中指定的生活方式限制。
22.从研究药物施用前至少10小时到研究药物施用后72小时(第4天)，必须留在研究中心。必须同意返回研究中心以进行后续评估，直到研究结束。
排除标准
任何符合以下任何标准的潜在参与者将被排除在参与到本研究中之外：参与者类型和疾病特征
任何符合以下任何标准的参与者将被排除在本研究之外：
1,个人，其为素食饮食或其服用肌酐补充剂，具有非标准的肌肉质量，诸如截肢、营养不良或肌肉萎缩，因为这些因素在GFR的预测方程(CKD-EPI)中没有考虑到。
符合以下任何额外的标准的患有肾脏损伤的参与者将被排除在研究之外：
2.患有肾脏疾病，需要透析。
3.除了受控的高血压和与肾脏损伤的初步诊断直接相关的那些问题，基于完整的临床实验室测试、全面的体检或病史的临床上明显的并发疾病的证据。
4.如分别在健康参与者的纳入标准5和患有肾脏损伤的参与者的纳入标准12中指定的任何临床上显著的实验室异常。
5.根据研究者的观点，可能影响参与者安全的病史、体检或ECG中的任何异常(例如，心肌梗死、传导缺陷[例如，QTc间期>500毫秒]、房性或室性心律失常、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、瓣膜疾病、周围血管疾病、中风，血液、肺、神经、肝脏、精神、代谢或内分泌紊乱，或营养状况不足)。
6.在研究药物施用之前的过去12个月内有尿酸结石病史或具有严重的痛风发作经历。
7.不受控的1型或2型糖尿病。
8.肾移植、系统性红斑狼疮或患有恶性肿瘤的参与者。
9.中度至重度不受控的高血压，定义为舒张压(BP)≥105mmHg或收缩压≥180mmHg(患有在研究进入之前的前2个月内通过恒定方案控制的稳定的、轻度高血压的参与者可以登记)。
医学病况
10.临床上显著的医学疾病，包括(但不限于)心律失常或其他心脏疾病、血液疾病、凝血障碍(包括任何异常出血或血液恶质病)、显著的肺部疾病，包括支气管痉挛性呼吸系统疾病、肾功能不全或肝功能不全、甲状腺疾病、神经系统疾病、感染、肾脏或尿路紊乱、睡眠呼吸暂停、重症肌无力或研究者认为应排除参与者或可能干扰到研究结果解释的任何其他疾病。如果参与者患有受控的甲状腺病况、高脂血症、受控的高血压、空腹糖耐量受损或用饮食和/或口服药物疗法和/或胰岛素控制的2型糖尿病，则可以加入该研究中。
11.在筛选或第-1天时，如由研究者所认为的适当的，血液学、临床化学或尿液分析的临床上显著的异常值。允许对可以导致排除的异常实验室值进行一次重新测试。重新测试将在筛选阶段的计划外到访期间进行。
12.在筛选或第-1天时，如由研究者所认为的适当的，临床上显著的异常体检、生命体征、体温或12-导联ECG。
13.已知对RNAi组分过敏、具有超敏反应或不耐受，
先前的/并行的临床研究经验
14.在计划施用研究药物之前1个月内或在少于10倍药物半衰期的时段内(以较长者为准)接受过实验性药物(包括临床实验的疫苗)或使用实验性医疗器械。
注：允许使用具有当地有条件营销授权或批准的冠状病毒病-2019(COVID-19)疫苗。
15.在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕的。
16.计划在登记在本研究中时或施用研究药物后3个月内生育孩子。
17.根据研究者的观点，参与不符合该参与者的最大利益(例如，损伤其健康)或可能阻止、限制或混淆方案规定的评估的任何条件。
其他排除
18.无法禁食持续10小时。
19.将干扰研究的进行的预先计划的手术或规程。
20.直接参与拟议研究或在该研究者或研究中心指导下的其他研究的研究者或研究中心的员工，以及该员工或研究者的家庭成员。
21.在筛选时甲型肝炎抗体免疫球蛋白M(IgM)、戊型肝炎病毒IgM和免疫球蛋白G(IgG)抗体、HBsAg、人免疫缺陷病毒(HIV)-1或HIV-2抗体或HCV抗体检测呈阳性的参与者将被排除，除非在以下情况下，具有阳性HCV抗体检测的参与者，如果在筛选时具有阴性HCVRNA以及在筛选前至少6个月记录了阴性HCV RNA，则可以登记。
22.根据《精神障碍诊断与统计手册》(第5版)(DSM-V)标准，在筛选前6个月内的吸毒史，或在筛选和在第-1天时，滥用药物(包括巴比妥类药物、酒精、阿片类、阿片剂类、可卡因、大麻类、安非他明类、致幻剂和苯二氮卓类)的阳性检测结果。
23.根据当地标准做法，对酒精或滥用药物的检测呈阳性。
24.首次施用研究药物前3个月内捐献血液或血液制品或有大量失血(超过500mL)或在研究期间有意捐献血液或血液制品。
25.在基线前6周期间，有过以下任何情况：
(a)确诊SARS-CoV-2(COVID-19)感染(检测呈阳性)，或
(b)疑似SARS-CoV-2感染(没有记录的测试结果的临床特征)，或
(c)与已知或疑似SARS-CoV-2感染者密切接触。
例外：有经过验证的SARS-CoV-2测试的有记录的阴性结果的参与者可以纳入
·该阴性结果在上述情况(a)、(b)、(c)后至少2周(从关键临床特征(如果存在，例如发烧、咳嗽、呼吸困难)消退起的时间)并在基线研究访视之前获得；并且
·在该阴性检测结果和基线研究访视之间的时段不存在上述所有情况(a)、(b)、(c)或已接受批准的COVID-19疫苗或具有当地有条件营销授权的COVID-19疫苗。
研究终点
表8中陈述了研究中待测量的目标和终点。
表8：目标和终点
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Claims (51)

1.治疗肝炎感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的包含RNAi组分的药物组合物，所述RNAi组分具有：
(i)第一RNAi剂，其包含：包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:1、SEQID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:7，和包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ IDNO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15；以及
(ii)第二RNAi剂，其包含：包含以下任一项的核苷酸序列的反义链：SEQ ID NO:8和SEQID NO:9，和包含以下任一项的核苷酸序列的正义链：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:18和SEQ ID NO:19；
其中所述受试者先前已被确定具有选自由以下组成的组的肾脏充足水平：无肾脏损伤、轻度肾脏损伤、中度肾脏损伤、严重肾脏损伤和ESRD。
2.根据权利要求1的方法，其中所述受试者患有肾脏损伤，更具体地患有中度或严重肾脏损伤。
3.权利要求2的方法，其中所述受试者没有需要透析的肾病。
4.权利要求2或3的方法，其中所述受试者具有30-59mL/min或15-29mL/min的eGFRcr。
5.权利要求1的方法，其中所述受试者没有肾脏损伤并且具有正常的肾功能。
6.权利要求5的方法，其中所述受试者具有eGFRcr≥90ml/min。
7.权利要求2至6中任一项的方法，其中所述受试者具有ALT/AST<2ULN、直接胆红素<1.1ULN和脂肪酶水平<2级。
8.根据权利要求1或7中任一项的方法，其中所述受试者患有乙型肝炎病毒(HBV)感染，更具体地患有慢性HBV感染。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者是未经治疗的患者。
10.根据权利要求9的方法，其中所述受试者是未经治疗的HBeAg+患者。
11.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所述受试者是经历过治疗的患者，并且其中所述治疗由施用核苷或核苷酸类似物和/或IFN组成。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述肝炎感染是具有或没有共感染的乙型肝炎病毒(HBV)感染。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述肝炎感染是乙型肝炎病毒感染与病毒共感染，更具体是与丁型肝炎病毒共感染。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中所述肝炎感染是没有病毒共感染的乙型肝炎病毒感染，更具体是没有丁型肝炎病毒共感染。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述第一RNAi剂或所述第二RNAi剂包含至少一个经修饰的核苷酸和/或至少一个经修饰的核苷间键。
16.权利要求15的方法，其中所述第一RNAi剂和所述第二RNAi剂中至少90％的核苷酸是经修饰的核苷酸。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述第一RNAi剂或所述第二RNAi剂进一步包含缀合至所述第一RNAi剂或所述第二RNAi剂的靶向配体。
18.权利要求17的方法，其中所述靶向配体包含N-乙酰基-半乳糖胺。
19.权利要求18的方法，其中所述靶向配体选自由以下组成的组：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)和(NAG39)s。
20.权利要求19的方法，其中所述靶向配体是(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)或(NAG37)s。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中所述靶向配体缀合至所述第一RNAi剂或所述第二RNAi剂的正义链。
22.权利要求21的方法，其中所述靶向配体缀合至所述第一RNAi剂或所述第二RNAi剂的正义链的5’末端。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述第一RNAi剂和所述第二RNAi剂独立地包含选自由以下组成的组的双链体：
(a)包含SEQ ID NO:1的反义链和包含SEQ ID NO:10的正义链；
(b)包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链；
(c)包含SEQ ID NO:3的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链；
(d)包含SEQ ID NO:4的反义链和包含SEQ ID NO:12的正义链；
(e)包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链；
(f)包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:17的正义链；
(g)包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:12的正义链；和
(h)包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:18的正义链。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述第一RNAi剂和所述第二RNAi剂各自独立地缀合至包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，并且所述第一RNAi剂和所述第二RNAi剂独立地包含选自由以下组成的组的双链体：
(a)包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:11的正义链；
(b)包含SEQ ID NO:4的反义链和包含SEQ ID NO:12的正义链；
(c)包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:16的正义链；
(d)包含SEQ ID NO:2的反义链和包含SEQ ID NO:13的正义链；和
(e)包含SEQ ID NO:8的反义链和包含SEQ ID NO:18的正义链。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述第一RNAi剂与所述第二RNAi剂的摩尔比按重量计在约1:2至约5:1的范围内。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述RNAi组分以约40-1000mg，更具体地约40-250mg，更具体地40-200mg，更具体地100mg或200mg，更具体地200mg的剂量施用于所述受试者。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述RNAi组分每月一次(即，Q4W)或以更长的时间间隔，诸如每8周一次(Q8W)或每12周一次(Q12W)施用于所述受试者。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述RNAi组分施用于所述受试者达1至12个月的时间段，更具体地12至48周的时间段。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述RNAi组分经由皮下注射施用。
30.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述RNAi组分经由静脉内或皮下注射施用于所述受试者。
31.根据权利要求1-30中任一项的方法，其进一步包括施用有效量的至少一种额外的药剂。
32.权利要求31的方法，其中所述一种额外的药剂每天一次、每隔一天、每周两次或每周一次、更具体地每周一次施用于所述受试者。
33.权利要求31或32的方法，其中所述一种额外的药剂施用于所述受试者达1至12个月、更具体地6至48周、更具体地12至24周的时间段。
34.权利要求31至33中任一项的方法，其中所述一种额外的药剂经口服施用。
35.权利要求31至34中任一项的方法，其中所述RNAi组分与所述一种额外的药剂同时或依序施用。
36.权利要求31至34中任一项的方法，其中所述RNAi组分与所述一种额外的药剂分开施用。
37.权利要求36的方法，其中在所述RNAi组分的施用开始后约六(6)个月向所述受试者施用所述一种额外的药剂。
38.权利要求36或权利要求37的方法，其中在所述RNAi组分的施用开始后约六(6)个月向所述受试者施用一种额外的药剂，并且其中所述一种额外的药剂向所述受试者施用达总共约六(6)个月。
39.权利要求31至38中任一项的方法，其中将所述有效量的包含所述RNAi组分的药物组合物和所述有效量的包含所述一种额外的药剂的药物组合物施用于所述受试者达10-96周，更具体地12-72周，更具体地12-60周，更具体地12-52周，更具体地48周。
40.根据权利要求31至39中任一项的方法，其中所述一种额外的药剂是核苷或核苷酸类似物。
41.权利要求40的方法，其中所述核苷酸或核苷类似物是恩替卡韦、替诺福韦、富马酸二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、拉米夫定、替比夫定或其组合。
42.根据权利要求40的方法，其中所述核苷或核苷酸类似物选自由以下组成的组：替诺福韦或其药学上可接受的盐或前药，以及恩替卡韦或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求40的方法，其中所述核苷或核苷酸类似物是替诺福韦或其前药，特别是替诺福韦艾拉酚胺或富马酸替诺福韦二吡呋酯。
44.权利要求40的方法，其中所述核苷或核苷酸类似物是恩替卡韦，并且所述恩替卡韦以约0.1-5mg的日剂量施用于所述受试者。
45.权利要求40的方法，其中所述核苷或核苷酸类似物是替诺福韦的前药，并且所述替诺福韦以约5-50mg替诺福韦艾拉酚胺或约200-500mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的日剂量施用于所述受试者。
46.权利要求40的方法，其中所述核苷或核苷酸类似物是拉米夫定，并且所述拉米夫定以约100mg、约150mg或约300mg的日剂量施用于所述受试者。
47.权利要求40的方法，其中所述核苷或核苷酸类似物是替比夫定，并且所述替比夫定以约600mg的日剂量施用于所述受试者。
48.权利要求40至47中任一项的方法，其中，一旦所述有效量的包含所述RNAi组分的药物组合物的施用终止，所述核苷或核苷酸类似物的施用任选地继续。
49.根据权利要求31至38中任一项的方法，其中所述至少一种额外的治疗剂选自由以下组成的组：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、IFN、IFNα、IFNα2a、PEG化IFN、PEG化IFNα2a、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、核酸聚合物(NAP)、S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物(STOP)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、famesoid X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1模拟物、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、衣壳装配调节剂(CAM)精氨酸酶抑制剂和其它HBV药物。
50.根据权利要求49的方法，其进一步包括向所述受试者施用核苷或核苷酸类似物。
51.RNAi组分，其用于治疗肝炎，更具体地，用于治疗具有或没有病毒共感染的乙型肝炎病毒(HBV)感染，更具体是慢性HBV感染(CHB)，和/或用于治疗丁型肝炎病毒(HDV)感染，更具体是慢性HDV感染，其中所述RNAi组分(和/或所述治疗方法)是权利要求1-50中任一项所定义的。
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