KR20220121793A - 이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 화합물의 용도 - Google Patents

이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

이식편대숙주 질환(GVHD)을 예방 또는 치료하는데 있어서의 화합물의 용도, 특히 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도가 개시된다.

Description

이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 화합물의 용도
본 발명은 이식편대숙주 질환(graft versus host disease, GVHD)을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
GVHD는 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후의 가장 흔한 합병증이다. 강한 면역억제 예방법에도 불구하고, GVHD는 공여자가 완벽하게 일치된(동일한 인간 백혈구 항원(HLA)) 형제자매일 때조차도 일어날 수 있다. 이것은 수용자의 항원-제공 세포 및 공여자의 성숙한 세포 사이의 상호작용의 결과이다. 이식편 내의 면역 세포는 또한 숙주 조직에 면역 손상을 유발하고, 비-질환-재발 사망을 유발할 수 있다. GVHD는 이식을 받고 장기간 생존한 환자의 20-80%에서 일어나고, 임상 이식 수술에서 우려할 필요가 있는 흔한 문제이다. 중국 의학 협회의 혈액학 분과의 데이터에 따르면, 매년 중국에서 5,000명 이상의 환자가 동종이계 골수 이식을 받고, 상기 환자 모두는 GVHD 예방 및 치료를 받을 필요가 있다.
GVHD는 발생 시간에 따라 대개 급성 GVHD(aGVHD) 및 만성 GVHD(cGVHD)로 나누어진다. aGVHD는 대개 이식 후 3개월 이내에 발생하고, 늦어도 6개월 이내에 발생한다. aGVHD에 주로 관련되는 3개 기관은 피부, 위장관 및 간이다; 그리고, cGVHD는 이식 6개월 후 임의의 기간에 발생할 수 있고, cGVHD에 의해 공격받는 장벽 조직은 눈, 입, 장 또는 생식기의 점막 영역, 및 폐색성 세기관지염(bronchiolitis obliterans)에서의 점막을 수반하는 상피 장벽을 포함한다. 이식 수용자에서 면역억제 치료법의 평균 시간은 대개 2-3년이다.
aGVHD의 제1선(first-line) 치료는 부신 코르티코스테로이드 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)의 정맥내 주사이고, 호르몬 치료법에 대한 반응에 실패한 환자를 위한 제2선(second-line) 치료는 타크롤리무스(tacrolimus) 또는 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil) 또는 메틸프레드니솔론과의 조합을 포함한다. 소분자 표적화 약물 야누스 키나아제(JAK) 억제제인 룩소리티닙(Ruxolitinib)은 최근 급성기에서의 제2선 치료를 위해 승인되었지만, 중국에서는 아직 시판되고 있지 않다. GVHD는 더 일찍 나타나고, 예후는 악화되며, 따라서 적극 치료(active treatment)가 임상적으로 요구된다.
cGVHD의 치료를 위한 표준 제1선 계획(scheme)은 초기에 프레드니솔론 및 아자티오프린(azathioprine)의 조합 투여를 시작하고, 점진적으로 용량을 감소시키는 것이다. 환자가 불내성(intolerant)이라면, 시클로스포린(cyclosporine)과 조합된 프레드니솔론이 사용될 수도 있다. 제2선 치료를 위하여, 타크롤리무스 또는 리툭시맙(rituximab) 또는 이매티닙(imatinib) 또는 펜토스타틴(pentostatin) 등이 사용될 수 있다. 제2선 단일 약물이 효과적이지 않다면, 제2선 약물의 조합이 바람직하다. 제3선(third-line) 치료 옵션에 들어간 약물은 거의 없으며, 펄스-용량(pulse-dose) 호르몬 치료법 또는 미코페놀레이트 모페틸 또는 메토트렉세이트(methotrexate) 등이 사용될 수 있다.
T 림프구의 활성화는 GVHD의 발생 및 발달을 유도함에 있어서의 주된 연결고리이다. 이식 전의 화학방사선치료법 및 이식 후의 GVHD는 모두 세뇨관 상피 세포(TEC)의 손상을 유발하여 표준 중심 내성 메커니즘을 제한하는 것으로 귀결될 수 있고, 반응성 T 및 B 림프구, 특히 (항원에 노출되지 않은) 나이브(naive) T 림프구를 제거할 수 없으면 보다 심각한 GVHD를 유도한다. aGVHD의 발생은 야누스 키나아제/신호 전달자 및 전사 활성자(JAK/STAT) 및 자연 살해 세포-κB(NK-κB) 경로에 의한 염증성 매개체 및 GVHD의 T 림프구 서브세트(subset)의 조절을 수반할 수 있다.
GVHD의 예방 또는 치료를 위한 약물, 특히 GVHD를 갖는 환자의 생존율 또는 체중 증가를 개선하기 위한 약물은 여전히 필요하다.
본 발명의 목적은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 GVHD를 갖는 환자의 생존율 또는 체중 증가를 개선하기 위한 약물을 제공하는 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
,
상기에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 할로겐이고,
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고,
R4는 -CN 또는 할로겐으로부터 선택되고,
X1은 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
X2는 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
Q1은 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
Q2는 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
Q3은 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
Q4는 N-R5 또는 CH-R5로부터 선택되고, 여기서 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고, 및
L1은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌으로부터 선택된다.
한 측면에서, 식 (I)에서, R3은 C2-6 알케닐이고, R4는 -CN이고, X1은 O이고, X2는 O이고, Q1은 NH이고, Q2는 NH이고, Q3은 NH이고, Q4는 N-R5이고, R5는 C1-6 알킬이고, 및 L1은 C1-6 알킬렌이다.
한 측면에서, 상기 식 (I)의 화합물은 화합물 CS12192이다:
Figure pct00002
.
한 측면에서, 상기 GVHD는 aGVHD 또는 cGVHD이다.
한 측면에서, 상기 약물은 GVHD를 갖는 환자의 생존율을 개선하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 상기 약물은 GVHD를 갖는 환자의 체중 증가를 개선하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 상기 약물은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 다른 활성 성분을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 다른 활성 성분은 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 펜토스타틴, 항-CD25 단일클론 항체, 항-TNFa 단일클론 항체, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 또는 라파마이신으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 식 (I)에서, R3은 C2-6 알케닐이고, R4는 -CN이고, X1은 O이고, X2는 O이고, Q1은 NH이고, Q2는 NH이고, Q3은 NH이고, Q4는 N-R5이고, R5는 C1-6 알킬이고, 및 L1은 C1-6 알킬렌이다. 보다 바람직하게는, 상기 식 (I)의 화합물은 화합물 CS12192이다. 바람직하게는, 상기 방법은, 예를 들면, GVHD를 갖는 환자의 생존율을 개선하거나 GVHD를 갖는 환자의 체중 증가를 개선할 수 있다. 바람직하게는, 상기 GVHD는 aGVHD 또는 cGVHD이다.
한 측면에서, 상기 방법은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 다른 활성 성분을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 다른 활성 성분은 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 펜토스타틴, 항-CD25 단일클론 항체, 항-TNFa 단일클론 항체, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 또는 라파마이신으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론으로부터 선택된다.
본 발명의 약물은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들면, GVHD를 갖는 환자의 생존율 또는 체중이 개선된다.
도 1은 GVHD 모델에서 마우스 생존율에 대한 화합물 CS12192의 효과를 보여주는 도해이다; 및
도 2는 GVHD 모델에서 마우스 체중에 대한 화합물 CS12192의 효과를 보여주는 도해이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 문서가 표준으로 사용된다. 바람직한 방법 및 물질이 아래에 기술되지만, 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명을 실행 또는 테스트하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐, 제한하기 위한 의도는 아니다.
본 발명은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 GVHD를 갖는 환자의 생존율 또는 체중 증가를 개선하기 위한 약물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명의 약물은 본 분야에 알려진 약물보다 더 나은 효과 및/또는 더 적은 부작용을 갖는다.
한 측면에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 특히 CS12192는 GVHD를 효과적으로 치료할 수 있고, GVHD 모델 마우스에 대해 만족스러운 치료적 유익률을 가지며, 제1선 치료 약물인 부신피질 호르몬보다 뛰어난 약물 효과 활성을 갖는다.
한 측면에서, 본 발명은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00003
,
상기에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 할로겐이고,
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고,
R4는 -CN 또는 할로겐으로부터 선택되고,
X1은 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
X2는 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
Q1은 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
Q2는 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
Q3은 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
Q4는 N-R5 또는 CH-R5로부터 선택되고, 여기서 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고, 및
L1은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌으로부터 선택된다.
한 측면에서, 상기 할로겐은, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
한 측면에서, 상기 알킬은, 예를 들면, C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실이다.
한 측면에서, 상기 알케닐은, 예를 들면, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알케닐, 예컨대 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐이다.
한 측면에서, 상기 알키닐은, 예를 들면, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐이다.
한 측면에서, 식 (I)에서 치환체의 화학 결합이 환형 모이어티(moiety)의 2개의 인접한 고리 원자 사이에 화학 결합으로 교차되는데, 이것은 상기 치환체가 상기 환형 모이어티의 임의의 가능한 결합 위치에 연결될 수 있음을 의미한다.
예를 들면, 식 (I)에서,
Figure pct00004
R1은 위치 1 또는 2에 연결될 수 있고, 바람직하게는 위치 1에 연결될 수 있다; R2는 위치 3, 4, 5 또는 6에 연결될 수 있고, 바람직하게는 위치 5에 연결될 수 있다; 그리고, R4는 위치 7, 8, 9, 10 또는 11에 연결될 수 있고, 바람직하게는 위치 9에 연결될 수 있다.
한 측면에서, 식 (I)에서, R3은 C2-6 알케닐, 바람직하게는 비닐이고, R4는 -CN이고, X1은 O이고, X2는 O이고, Q1은 NH이고, Q2는 NH이고, Q3은 NH이고, 및 Q4는 N-R5이고, R5는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고, 및 L1은 C1-6 알킬렌, 바람직하게는 프로필리덴이다.
한 측면에서, 상기 식 (I)의 화합물은 화합물 CS12192이다:
Figure pct00005
.
상기 화합물 CS12192의 화학명은 N-(3-((5-클로로-2-((4-플루오로-3-(N-메타크릴아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-4-니트릴벤즈아미드이다.
중국 특허 CN105399685B의 구현예 7은 화합물 CS12192 및 그의 제조 방법을 개시한다.
한 측면에서, 상기 GVHD는 aGVHD 또는 cGVHD이다.
한 측면에서, 상기 약물은 GVHD를 갖는 환자의 생존율을 개선하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 상기 약물은 GVHD를 갖는 환자의 체중 증가를 개선하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 상기 약물은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 다른 활성 성분을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 다른 활성 성분은 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 펜토스타틴, 항-CD25 단일클론 항체, 항-TNFa 단일클론 항체, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 또는 라파마이신으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 상기 대상체는 포유동물, 예컨대 인간이다.
한 측면에서, 본 발명의 약물은 주사제, 정제, 알약, 로젠지, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 과립, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 및 임의의 다른 적합한 투여형일 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 약물은 경구로 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 약물은 비경구로, 예를 들면, 복강내, 근육내, 동맥내, 정맥내, 피하, 진피내 및 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
한 측면에서, 상기 활성 성분에 더하여, 본 발명의 약물은 약학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant)를 추가로 포함한다. 약학적으로 허용가능한 보조제로서, 예를 들면, 윤활제, 결합제, 충진제, 보존제, 계면활성제, 발색제, 향미제, 에멀전화제, 현탁화제, 희석제, 겔화제, 붕해제, pH 조정제, 및 가용화제가 열거될 수 있다. 본 기술분야의 기술자는 상기 보조제가 적절한 투여형에 따라 적절하게 선택될 수 있음을 알고 있으며, 그 함량은 구체적인 필요에 따라 변할 수 있다.
구현예
다음의 구현예는 GVHD를 예방 및 치료함에 있어서의 식 (I)의 화합물, CS12192의 용도를 보여준다.
본 발명의 구현예는 GVHD를 예방 및 치료함에 있어서의 식 (I)의 화합물, CS12192의 용도를 개시한다.
본 발명은 특정 구현예와 조합하고 데이터를 참조하여 아래에 상세히 추가로 기술된다. 상기 구현예는 단지 본 발명을 기술하기 위한 것일 뿐, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도가 아님이 이해되어야 한다. 모든 유사한 대체물 및 변형이 본 기술분야의 기술자에게 자명하고, 이들도 본 발명에 포함되는 것으로 간주됨을 특히 주목해야 한다. 다음의 구현예에서, 상세하게 기술되지 않은 다양한 공정 및 방법은 본 기술분야에 잘 알려진 종래의 방법이다.
구현예 1. 마우스 동종이계 골수 이식에 의해 유도된 GVHD 모델에 대한 CS12192의 약력학적 평가
본 연구는 마우스 동종이계 골수 이식에 의해 유도된 GVHD 모델에서 테스트 약물 CS12192의 약력학적 효과를 평가한다. 상기 GVHD 모델에서, 6-8주령의 2개 타입의 C57BL/6(H-2b) 및 BALB/c(H-2d) 수컷 마우스를 각각 공여자 및 수용자 동물로 사용하였다. 여기서, C57BL/6 마우스는 공여자 마우스이고, BALB/c 마우스는 수용자 마우스이다.
상기 수용자 마우스를 방사선조사(irradiation) 센터로 보내어 이식 전날 8.5 Gry의 전신 방사선조사를 받게 하고, 방사선조사 후, 상기 마우스를 마우스의 체중에 따라 무작위로 군으로 나눈다. 0일에, 3-5% 이소플루란으로 사전-마취한 후, 상기 공여자 마우스를 경추 탈구에 의해 죽이고, 비장을 멸균 환겅에서 절제하고, 분쇄하고, 멸균 필터에 의해 여과한다. 이후, 적혈구를 염화암모늄 버퍼 용액으로 소화시키고, 림프구를 RPMI 1640 배양 용액으로 2회 세척하고, 마지막으로 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배양 용액에 재현탁시켜 림프구 현탁액을 제조한다.
상기 수용자 마우스를 6개의 군으로 나누고, 각각의 군은 10마리 마우스를 포함한다. 여기서, 동일한 수의 BALB/c(H-2d) 마우스 세포를 제1 군의 동계(syngeneic) 대조군 마우스의 꼬리 정백 내로 주사한다; 제2 내지 제5 군은 비히클(vehicle)군, 양성 약물군 및 CS12192 고용량 및 저용량의 2개 투여군을 포함하는 동종이계 골수 이식이고, 각각의 BALB/c(H-2d) 수용자 마우스는 동종이계 C57BL/6(H-2b) 공여자 마우스의 10×106 골수 세포 및 6.25×106 비장세포가 함유된 0.5 ㎖의 RPMI 1640 배양 용액으로 꼬리 정맥에 의해 주사된다; 그리고, 방사선조사 대조군은 임의의 세포 이식을 겪지 않는다. 각각의 군의 군 분리 및 투여 상황은 표 1에 나타나 있다.
투여군 및 투여 요법
군 테스트 약물 용량(㎎/㎏) 투여 요법
동계 골수 이식 비히클 - 하루 2회
동종이계 골수 이식 비히클 - 하루 2회
양성 약물 프레드니솔론 20 하루 1회
저용량군 CS12192 40 하루 2회
고용량군 CS12192 80 하루 2회
방사선조사군 비히클 - 하루 2회
마우스 GVHD 모델에 대한 CS12192의 실험 결과(도 1)는 상기 마우스가 동종이계 골수 이식 후 61일 동안 사육되며, 동종이계 골수 이식 대조군의 생존율은 0이고, 양성 약물 프레드니솔론 군의 생존율은 67%이며(비히클 대조군과 비교하여 p < 0.01), CS12192는 하루 2회 40 및 80 ㎎/㎏의 2개 용량으로 투여되고, 61일에 생존율은 각각 89% 및 100%임을 보여준다(각각 비히클 대조군과 비교하여 p < 0.0005 및 p < 0.0001); 그리고, 동시에, CS12192의 2개-용량 군의 마우스의 체중 증가는 또한 양성 약물 프레드니솔론 군의 경우보다 현저하게 더 낫고, 용매 대조군과 비교하여 통계적으로 증가된 이점을 갖는다(도 2). 상기 실험 결과는 CS12192가 GVHD 모델 마우스의 생존율을 현저하게 개선하고 포괄적인 치료 유익을 얻을 수 있음을 보여주며, GVHD가 CS12192에 대한 효과적인 지표임을 시사한다.
본 발명의 소정의 특징이 이미 본 명세서에 예시 및 기술되어 있지만, 많은 변형, 교체, 변화 및 등가물이 본 기술분야의 기술자에게 일어날 수 있다. 따라서, 부속하는 청구항은 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 이러한 모든 변형, 교체, 변화 및 등가물을 아우르기 위한 의도임이 이해되어야 한다.

Claims (9)

  1. 이식편대숙주 질환(GVHD)을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도:
    Figure pct00006
    ,
    상기에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 할로겐이고,
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고,
    R4는 -CN 또는 할로겐으로부터 선택되고,
    X1은 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
    X2는 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고,
    Q1은 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
    Q2는 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
    Q3은 NH, CH2, O 또는 S로부터 선택되고,
    Q4는 N-R5 또는 CH-R5로부터 선택되고, 여기서 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되고, 및
    L1은 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R3은 C2-6 알케닐이고, R4는 -CN이고, X1은 O이고, X2는 O이고, Q1은 NH이고, Q2는 NH이고, Q3은 NH이고, Q4는 N-R5이고, R5는 C1-6 알킬이고, 및 L1은 C1-6 알킬렌인 용도.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은 화합물 CS12192인 용도:
    Figure pct00007
    .
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 GVHD는 급성 GVHD(aGVHD) 또는 만성 GVHD(cGVHD)인 용도.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물은 GVHD를 갖는 환자의 생존율을 개선시키기 위해 사용되는 용도.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물은 GVHD를 갖는 환자의 체중 증가를 개선하기 위해 사용되는 용도.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물은 GVHD를 예방 또는 치료하기 위한 다른 활성 성분을 추가로 포함하는 용도.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 다른 활성 성분은 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 펜토스타틴, 항-CD25 단일클론 항체, 항-TNFa 단일클론 항체, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 또는 라파마이신으로부터 선택되는 용도.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 글루코코르티코이드는 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론으로부터 선택되는 용도.
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