TW202103698A

TW202103698A - 用於治療b型肝炎病毒感染之組合療法

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Publication number: TW202103698A
Application number: TW109113029A
Authority: TW
Inventors: 麥克比爾默; 羅納德卡爾邁耶; 奧利佛藍茲; 瑪莉亞布蒙-默維; 詹恩施諾斯; 肯尼士希曼
Original assignee: 美商健生醫藥公司
Priority date: 2019-04-18
Filing date: 2020-04-17
Publication date: 2021-02-01
Also published as: WO2020214976A1; CA3132170A1; EP3955917A1; US20200330499A1; MA55720A; AU2020259482A1; CN114072142A

Abstract

所述者係用於抑制B型肝炎病毒(HBV)表現之RNA干擾(RNA interference, RNAi)劑，其與殼體組裝調節劑(capsid assembly modulator, CAM)組合使用；及其投予方法。HBV RNAi劑及CAM係按比率投予，以有效抑制HBV基因表現，並治療與HBV感染相關的疾病及病況。

Description

用於治療B型肝炎病毒感染之組合療法

本揭露大致上係關於組成物及套組，其包含RNA干擾(RNA interference, RNAi)組分及殼體組裝調節劑；及其等用於治療B型肝炎病毒感染或抑制至少一種B型肝炎病毒基因表現之用途。

B型肝炎病毒(HBV)係一種絕對趨肝性(strict hepatotrophic)含雙股DNA病毒。雖然DNA係基因材料，但複製週期涉及將前基因體RNA複製成DNA中之反轉錄步驟。B型肝炎病毒經分類為一種肝病毒成員，且其屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)。成年人類遭受B型肝炎病毒的初次感染造成B型肝炎，其具有下列之症狀：器官發炎、發燒、黃疸、及血液中肝臟轉胺酶增加。無法克服病毒感染的該等患者經受許多年的慢性疾病進展，而且發展肝硬化或肝癌的風險增加。自受B型肝炎病毒感染的母親至新生兒的周產期傳染亦導致慢性肝炎。

經肝細胞攝取後，核殼體(nucleocapsid)轉移至細胞核並釋出DNA。該處，完成了DNA股合成並修補了缺口(gap)以給出3.2kb的共價閉合環狀(covalently closed circular, ccc)超螺旋DNA。cccDNA作為用於轉錄五種主要病毒mRNA（其係3.5、3.5、2.4、2.1、及0.7 kb長）的模板。所有mRNA皆在5'端加帽且在3'-端處經多腺苷酸化。在所有五種mRNA之間有在3'端處的序列重疊。

一種3.5 kb mRNA作為核心蛋白及聚合酶產生的模板。此外，相同轉錄本作為前基因體複製中間體並允許病毒聚合酶起始反轉錄成DNA。需要核心蛋白以用於核殼體形成。其他3.5 kb mRNA編碼前核分泌性e抗原(HBeAg)。在不存在複製抑制劑的條件下，血液中的e抗原豐度與肝臟中的B型肝炎病毒複製相關，並作為用於監測疾病進展之重要診斷標記。

2.4及2.1 kb mRNA帶有開讀框(open reading frame, 「ORF」)前S1、前S2、及S以用於表現病毒的大型、中型、及小型表面抗原。s抗原係與感染性完整粒子相關。此外，受感染患者的血液亦含有單獨衍生自s抗原之非感染性粒子，其不含基因體DNA或聚合酶。此等粒子的功能尚未完全了解。完全又持續去除血液中可偵測s抗原，其視為B型肝炎病毒清除之可靠指標。

0.7 kb mRNA編碼X蛋白。此基因產物對有效率的病毒基因轉錄相當重要，亦作為在宿主基因表現上的轉活化子(transactivator)。後者的活性似乎在肝癌發展期間，對肝細胞轉形相當重要。

在血液中具有可偵測的s抗原、e抗原、及/或病毒DNA大於6個月的患者，其視為遭受慢性感染。核苷類似物作為反轉錄酶活性之抑制劑，其一般而言係用於許多患者的第一治療選項。投予拉米夫定(lamivudine)、替諾福韋(tenofovir)、及/或恩替卡韋(entecavir)已顯示會抑制B型肝炎病毒複製，有時達無法偵測的水平，並改善肝功能且降低肝臟發炎（一般而言視為最重要的效益）。然而，僅有少數患者在治療結束後達到完全又持續的緩解。此外，隨著治療持續時間增加，B型肝炎病毒產生抗藥性。此對於遭受B型肝炎與人類免疫不全病毒(HIV)共同感染的患者而言尤其困難。兩種病毒皆對核苷類似物藥物具感受性，且可共同產生抗藥性。

第二治療選項係投予干擾素-α。此處，患者在6個月期間接受高劑量的干擾素-α。亞洲基因型B給出極差的反應率。與D型肝炎(HDV)或人類免疫不全病毒的共同感染，已顯示會使干擾素-α療法完全無效。有強烈肝損傷及嚴重纖維化病況的患者無法進行干擾素-α療法。

先前已顯示某些B型肝炎病毒特異性RNA干擾(RNAi)劑會抑制HBV基因表現之表現。例如，Chin等人之美國專利申請公開案第2013/0005793號（其全文以引用方式併入本文中）揭示用於抑制B型肝炎病毒基因表現之某些雙股核糖核酸(double-stranded ribonucleic acid, dsRNA)分子。

此外，HBV抑制劑，諸如殼體組裝調節劑(capsid assembly modulator, CAM)，可與B型肝炎核心蛋白結合，並干擾病毒殼體組裝程序，從而防止聚合酶結合的pgRNA包殼化(encapsidation)。此導致形成不含HBV DNA或RNA的HBV殼體（非功能性殼體），並最終導致抑制HBV複製。參見例如WO2014184350A1。參考文獻WO2014184350A1係全文併入本文中，特別是殼體組裝調節劑化合物及其製備方法之說明。

需要改良的HBV療法，其可克服現有治療選項的至少一個缺點（諸如毒性、誘變性、缺乏選擇性、不良療效、不良生體可用率、及合成困難），同時提供額外益處（諸如增加效力或增加安全窗）。

在本文中所參照之所有出版物、專利、專利申請案、及公開之專利申請案的揭露全文特此以引用方式併入本文中。

本文提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b)該式(I)化合物係

、或其醫藥上可接受之鹽。

亦提供一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

、或其醫藥上可接受之鹽。

進一步提供一種治療在接受殼體組裝調節劑療法之對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中：該殼體組裝調節劑療法係式(I)化合物：

、或其醫藥上可接受之鹽；且該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分，其中該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。在某些變型中，對象進一步接受核苷類似物療法。

本文提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該對象係被投予有效量的式(I)化合物與RNAi組分之組合，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

、或其醫藥上可接受之鹽。

亦提供一種治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量的RNAi組分及式(I)化合物、或前述者之治療有效代謝物接觸，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

在本文之方法或其他揭露內容中之任一者中，在一個變型中，第一RNAi劑或第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。在另一變型中，實質上所有在第一RNAi劑或第二RNAi劑中的核苷酸係經修飾的核苷酸。在進一步變型中，第一RNAi劑或第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與第一RNAi劑或第二RNAi劑接合。在一個態樣中，靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一具體態樣中，靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31) 、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。在一個變型中，靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。在另一變型中，靶向配體係與第一RNAi劑或第二RNAi劑接合。在另一變型中，靶向配體係接合至第一RNAi劑或第二RNAi劑之有義股之5’端。在又另一變型中，第一RNAi劑及第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體(duplex)：包含SEQ ID NO:1之反義股及包含SEQ ID NO:10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。在一具體變型中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地接合至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體，且第一RNAi劑及第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO:2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。在又另一變型中，第一RNAi劑對第二RNAi劑之比例以重量計係在約1:2至約5:1之範圍內。在另一變型中，第一RNAi劑對第二RNAi劑之比例以重量計係約2:1。在某些態樣中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地接合至(NAG37)s，第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股。在一個變型中，式(I)化合物係式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽：

。在另一變型中，式(I)化合物係

。

在本文詳述之任何方法中，在一個變型中，RNAi組分係每月一次以約40至200 mg之劑量投予對象。在本文詳述之任何方法的另一變型中，RNAi組分係每月一次以約50至200 mg之劑量投予對象。在另一變型中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約100至500 mg之每日劑量投予對象。RNAi組分可經由靜脈內或皮下注射投予對象。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可向對象口服投予。在一個態樣中，RNAi組分係與殼體組裝調節劑同時或依序投予。在另一態樣中，RNAi組分係與殼體組裝調節劑分開投予。在一個態樣中，對象已接受殼體組裝調節劑療法至少約1個月。在另一態樣中，該方法進一步包含向對象投予核苷類似物，諸如恩替卡韋(entecavir)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。在一個變型中，恩替卡韋係以約0.1至5 mg之每日劑量投予對象。在另一變型中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺係以約5至50 mg的替諾福韋艾拉酚胺或約200至500 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量投予對象。

亦提供一種套組，在一個變型中，其包含有效量的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。在一個變型中，套組進一步包含關於進行本文詳述之方法中任一者的說明書。在另一變型中，套組進一步包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。

亦提供一種組成物，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。組成物可包含如本文詳述的RNAi劑及式(I)化合物之任何子集，且可選地包含載劑及類似者。亦提供一種醫藥組成物，其包含有效量的本文詳述之組成物、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。亦提供一種製品，其包含容器，該容器包封組成物或醫藥組成物。

亦提供一種在製造用於治療對象中B型肝炎病毒所造成之病毒感染之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

亦提供一種在製造用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中：(a)該RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且(b)該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

[相關申請案之交互參照]

本申請案主張下列之優先權：2019年4月18日申請之美國臨時專利申請案序號第62/836,066號；2019年5月24日申請之美國臨時專利申請案序號第62/852,749號；2019年8月9日申請之PCT專利申請案第PCT/US2019/046036號；及2019年11月7日申請之美國臨時專利申請案序號第62/932,346號；其等之各者之內容全文以引用方式併入本文中。

提出以下實施方式以使所屬技術領域中具有通常知識者能夠製造並使用各種實施例。具體組成物、技術、及應用之說明僅作為實例提供。對所屬技術領域中具有通常知識者而言，本文所述之實例的各種修改將係顯而易見的，且本文所定義之一般原理可應用於其他實例及應用，而不悖離各種實施例之精神及範疇。因此，各種實施例不意欲限於本文所述及所示之實例，但應符合與申請專利範圍一致之範疇。定義

除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語皆具有與本揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本文所引用之所有專利、申請案、公開之申請案、及其他出版物之全文均以引用方式併入本文中。若此節所提出之定義集與以引用方式併入本文中之專利、申請案、或其他出版物所提出之定義相反或不一致，則此節所提出之定義優先於以引用方式併入本文中之定義。

本文及隨附之申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確規定。還應注意的是，申請專利範圍可撰寫成排除任何可選的元素。因此，此陳述係意欲作為在敘述請求項元素時連結使用排他性用語（諸如「僅(solely)」、「只(only)」、及類似者）、或使用「負面(negative)」限制的前置基礎。

如本文中所使用，用語「包括(including)」、「含有(containing)」、及「包含(comprising)」係以其開放的、非限制性的意義使用。

用語「醫藥上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及類似者。此類用於醫藥活性物質之介質及劑的使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於醫藥組成物中。亦可將補充性活性成分摻入醫藥組成物中。

用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指已知不具毒性且常用於醫藥文獻的任何本文中之化合物之鹽。在一些實施例中，化合物之醫藥上可接受之鹽保留本文所述之化合物之生物有效性，且不是在生物上或其他方面上非所欲的。醫藥上可接受之鹽之實例可見於Berge et al., Pharmaceutical Salts,J. Pharmaceutical Sciences , January 1977, 66(1), 1-19。醫藥上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括（例如）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括（例如）乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、p-甲苯磺酸、硬脂酸、及水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括（例如）鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括（例如）一級胺、二級胺、及三級胺；經取代之胺，其包括天然存在的經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、及鎂鹽。

用語「患者(patient)」及「對象(subject)」係指動物，諸如哺乳動物、鳥、或魚。在一些實施例中，患者或對象係哺乳動物。哺乳動物包括（例如）小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛、及人類。在一些實施例中，患者或對象係人類，例如已係或將係治療、觀察、或實驗的目標之人類。本文所述之化合物、組成物、及方法可用於人類療法及獸醫應用兩者。

「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。合適的溶劑包括（例如）水及醇（例如乙醇）。溶劑合物包括水合物，水合物具有任何的化合物與水之比率，諸如單水合物、二水合物、及半水合物。

用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指當向需要治療之患者投予時，本文所揭示及/或所描述之化合物足以影響該治療的量（如本文所定義）。化合物的治療有效量可係足以回應於心臟肌節調節而治療疾病的量。治療有效量將取決於下列而有所變化：例如，接受治療的對象及疾病病況、對象的體重及年齡、疾病病況的嚴重性、具體化合物、待遵循的給藥方案、投予時機、投予方式，以上所有皆可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易判定。治療有效量可以實驗方式確定，例如藉由檢定化學實體的血液濃度，或者理論上，藉由計算生體可用率。

除非另有指示，本文中所揭示及/或描述之化合物包括所有可能的鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物、及其他立體異構形式（包括外消旋混合物、光學上純的形式、及其中間物混合物）。鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物、及其他立體異構形式可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或者使用習知技術解析。除非另有指定，當本文所揭示及/或描述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，意欲該等化合物包括E異構物及Z異構物兩者。當本文所述之化合物含有能夠進行互變異構作用的部分時（除非另有指定），意欲該等化合物包括所有可能的互變異構物。

本發明之化合物及中間物之純立體異構形式可藉由應用所屬技術領域已知程序來獲得。例如，鏡像異構物可藉由下列彼此分離：彼等之非鏡像異構鹽（利用光學活性酸或鹼）的選擇性結晶作用。其實例係酒石酸、二苯甲醯基-酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸(ditoluoyltartaric acid)、及樟腦磺酸。替代地，鏡像異構物可藉由使用掌性固定相之層析技術分離。該純立體化學異構形式亦可衍生自適當起始材料之對應純立體化學異構形式，前提是反應的發生具立體特異性(stereospecifically)。較佳的是，如果特定立體異構物係所欲的，則該化合物將藉由立體特異性的製備方法合成。此等方法將有利地採用鏡像異構上純的起始材料。組合

本文提供一種有效量的RNAi組分與殼體組裝調節劑(CAM)或其醫藥上可接受之鹽的組合。 CAM化合物

CAM係式(I)化合物（在本文中亦稱為化合物A）：

、或其醫藥上可接受之鹽。在一個變型中，CAM係

之醫藥上可接受之鹽。在另一變型中，CAM係

。

在另一態樣中，本揭露之CAM化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的形式。在一些實施例中，化合物之醫藥上可接受之鹽保留本文所述之化合物之生物有效性，且不是在生物上或其他方面上非所欲的。醫藥上可接受之鹽之實例可見於Berge et al., Pharmaceutical Salts,J. Pharmaceutical Sciences , January 1977, 66(1), 1-19。醫藥上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括（例如）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸。可衍生鹽之有機酸包括（例如）乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、p-甲苯磺酸、硬脂酸、及水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括（例如）鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、及鋁。可衍生鹽之有機鹼包括（例如）一級胺、二級胺、及三級胺；經取代之胺，其包括天然存在的經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、及鎂鹽。 RNAi組分

在一個態樣中，RNAi組分包含一或多種RNAi劑。本文所揭示之各RNAi劑至少包括有義股及反義股。有義股及反義股可彼此部分、實質、或完全互補。本文所述之RNAi劑有義股及反義股的長度可各自為16至30個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地係17至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地係19至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地係21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地係21至24個核苷酸。有義股及反義股可係相同長度或不同長度。本文所揭示之HBV RNAi劑已經過設計以包括與HBV基因體中之序列至少部分互補的反義股序列，該HBV基因體中序列係跨及大多數已知HBV血清型中的保留序列。本文所述之RNAi劑在遞送至表現HBV之細胞後，在體內或體外抑制一或多種HBV基因的表現。

RNAi劑包括：有義股（亦稱為過客股(passenger strand)），其包括第一序列；及反義股（亦稱為引導股(guide strand)），其包括第二序列。本文所述之HBV RNAi劑之有義股包括與HBV mRNA中之至少16個連續核苷酸之核苷酸序列具有至少約85%同一性的核心伸長。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列具有至少約85%同一性的有義股核心核苷酸伸長的長度係16、17、18、19、20、21、22、或23個核苷酸。HBV RNAi劑之反義股包含：在至少16個連續核苷酸之核心伸長上，與HBV mRNA中之序列及對應的有義股具有至少約85%互補性的核苷酸序列。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列或對應的有義股具有至少約85%互補性的反義股核心核苷酸序列的長度係16、17、18、19、20、21、22、或23個核苷酸。

在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；或第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。

在一些實施例中，本文所揭示之第一RNAi劑及第二RNAi劑包含表1中的任何序列。〔表 1 〕第一 RNAi 劑及第二 RNAi 劑之例示性序列

反義	正義
SEQ ID NO	未經修飾的序列(5' → 3')	SEQ ID NO	未經修飾的序列(5' → 3')
5	AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC	14	GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU
6	AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACUU	14	GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU
7	AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACC	15	GGUGGACUUCUCUCAAUUUUCU
9	UACCAAUUUAUGCCUACAGCG	19	CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA

靶向基團

在一些實施例中，使用所屬技術領域中已知的任何寡核苷酸遞送技術，將RNAi劑遞送至目標細胞或組織。核酸遞送方法包括但不限於：藉由封裝於脂質體中；藉由離子電滲；或藉由摻入其他媒劑諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊、及生物黏著性微球、蛋白質載體、或Dynamic Polyconjugates (DPC)（見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169、及WO 2012/083185，其各自以引用之方式併入本文中）。在一些實施例中，將HBV RNAi劑遞送至目標細胞或組織，其藉由使RNAi劑共價鍵聯至靶向基團(targeting group)。在一些實施例中，靶向基團可包括細胞受體配體，諸如去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor, ASGPr)配體。在一些實施例中，ASGPr配體包括或由下列組成：半乳糖衍生物團簇。在一些實施例中，半乳糖衍生物團簇包括N-乙醯基-半乳糖胺(galactosamine)三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。在一些實施例中，半乳糖衍生物團簇係N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。

靶向基團可鍵聯至HBV RNAi劑之有義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團係鍵聯至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團係鍵聯至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團係經由連接子(linker)鍵聯至RNAi劑。

在一些實施例中，RNAi組分包含第一RNAi劑與第二RNAi劑之組合或混合物(cocktail)，該第一RNAi劑與該第二RNAi劑酸具有不同的核苷酸序列。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自分開且獨立地鍵聯至靶向基團。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自鍵聯至靶向基團，該等靶向基團包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，該等RNAi劑之各者係鍵聯至相同的靶向基團。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，該等RNAi劑之各者係鍵聯至不同的靶向基團，諸如具有不同化學結構之靶向基團。

在一些實施例中，靶向基團係在不使用額外連接子的條件下，鍵聯至第一RNAi劑及第二RNAi劑。在一些實施例中，靶向基團經設計而具有易於存在的連接子，以有利於鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，可使用相同連接子將第一RNAi劑及第二RNAi劑鍵聯至靶向基團。在一些實施例中，當組成物中包括第一RNAi劑及第二RNAi劑時，可使用不同連接子將第一RNAi劑及第二RNAi劑鍵聯至靶向基團。

靶向基團及鍵聯基之實例係提供於表2中。非核苷酸基團可與有義股及/或反義股之3'及/或5'端共價鍵聯。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑含有與有義股之3'及/或5'端鍵聯的非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團係鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/鍵聯基直接或間接鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。在一些實施例中，非核苷酸基團係經由不穩定、可切割、或可逆的鍵或連接子鍵聯至第一RNAi劑或第二RNAi劑。

靶向基團及鍵聯基包括下列，其化學結構係提供於下表2中：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。各有義股及/或反義股可具有以上所列之任何靶向基團或鍵聯基、以及與序列之5'及/或3'端接合的其他靶向基團或鍵聯基。〔表 2 〕表示各種經修飾的核苷酸、靶向基團、及鍵聯基之結構

vpdT 5Me-Gf

cPrpTM cPrpu

epTM epTcPr

當內部定位於寡核苷酸上時：

(invAb)

當內部定位於寡核苷酸上時：

(invAb)s

當定位於寡核苷酸之3'末端時：

(invAb)

(PAZ)

(NAG13)

(NAG13)s

(NAG18)

(NAG18)s

(NAG24)

(NAG24)s

(NAG25)

(NAG25)s

(NAG26)

(NAG26)s

(NAG27)

(NAG27)s

(NAG28)

(NAG28)s

(NAG29)

(NAG29)s

(NAG30)

(NAG30)s

(NAG31)

(NAG31)s

(NAG32)

(NAG32)s

(NAG33)

(NAG33)s

(NAG34)

(NAG34)s

(NAG35)

(NAG35)s

(NAG36)

(NAG36)s

(NAG37)

(NAG37)s

(NAG 38)

(NAG 38)s

(NAG39)

(NAG39)s

經修飾的核苷酸

在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑含有一或多個經修飾的核苷酸。如本文中所使用，「經修飾的核苷酸(modified nucleotide)」係核糖核苷酸（2'-羥基核苷酸）以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50%（例如，至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%）的核苷酸係經修飾的核苷酸。如本文中所使用，經修飾的核苷酸包括但不限於：去氧核醣核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸（在本文中以Ab表示）、經2'-修飾的核苷酸、3'至3'鍵聯（倒置）核苷酸（在本文中以invdN、invN、invn、invAb表示）、包含非天然鹼基之核苷酸、橋聯核苷酸、肽核酸(peptide nucleic acid, PNA)、2',3'-斷核苷酸模擬物（解鎖核鹼基類似物(unlocked nucleobase analogue)，在本文中以NUNA或NUNA表示）、鎖核苷酸(locked nucleotide)（在本文中以NLNA或NLNA表示）、3'-O-甲氧基（2'核苷間鍵聯）核苷酸（在本文中以3'-OMen表示）、2'-F-阿糖核苷酸(2'-F-Arabino nucleotide)（在本文中以NfANA或NfANA表示）、5'-Me, 2'-氟修飾的核苷酸(5'-Me, 2'-fluoro nucleotide)（在本文中以5Me-Nf表示）、嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸(vinyl phosphonate deoxyribonucleotide)（在本文中以vpdN表示）、含有膦酸乙烯酯之核苷酸、及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cyclopropyl phosphonate containing nucleotide, cPrpN)。經2'-修飾的核苷酸（即在五員糖環之2'位置處具有羥基以外之基團的核苷酸）包括但不限於2'-O-甲基核苷酸（在本文中於核苷酸序列中以小寫字母「n」表示）、2'-去氧-2'-氟核苷酸（在本文中以Nf表示，亦在本文中以2'-氟核苷酸表示）、2'-去氧核苷酸（在本文中以dN表示）、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸（在本文中以NM或2'-MOE表示）、2'-胺基核苷酸、及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置沒有必要進行均等修飾。反之，可將多於一個修飾併入第一RNAi劑或第二RNAi劑中或甚至併入其單一核苷酸中。RNAi劑有義股及反義股可藉由所屬技術領域中已知的方法合成及/或修飾。在一個核苷酸處之修飾係獨立於在另一個核苷酸處之修飾。

經修飾的核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如經5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、及經N-2、N-6、及O-6取代的嘌呤（例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶、或5-丙炔基胞嘧啶）、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基（例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基、或6-正丁基）衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基（例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基、或2-正丁基）及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶（偽尿嘧啶）、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-氫硫基、8-硫烷基、8-羥基、及其他經8-取代的腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基（例如，5-溴基）、5-三氟甲基、及其他經5-取代的尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、及3-去氮腺嘌呤。

在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之所有或實質上所有的核苷酸係經修飾的核苷酸。如本文中所使用，其中實質上所有存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之RNAi劑，其係在有義股及反義股兩者中具有四或更少個（即，0、1、2、3、或4個）核苷酸為核糖核苷酸之RNAi劑。如本文中所使用，其中實質上所有存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之有義股，其係在有義股中具有二或更少個（即，0、1、或2個）核苷酸為核糖核苷酸之有義股。如本文中所使用，其中實質上所有存在的核苷酸係經修飾的核苷酸之反義股，其係在有義股中具有二或更少個（即，0、1、或2個）核苷酸為核糖核苷酸之反義股。在一些實施例中，RNAi劑之一或多種核苷酸係核糖核苷酸。經修飾的核苷間鍵聯

在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之一或多個核苷酸係藉由非標準鍵聯或主鏈（即，經修飾的核苷間鍵聯或經修飾的主鏈）鍵聯。在一些實施例中，經修飾的核苷間鍵聯係含非磷酸酯之共價核苷間鍵聯。經修飾的核苷間鍵聯或主鏈包含但不限於：5’-硫代磷酸酯基（在本文中以小寫字母「s」表示）、掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯（例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯(3'-alkylene phosphonate)）、掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯（例如，3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯、或硫羰基胺基磷酸酯）、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、嗎啉基鍵聯、具有正常3'-5'鍵聯之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'鍵聯之類似物、或具有倒置極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對係以3'-5'鍵聯至5'-3'或以2'-5'鍵聯至5'-2'。在一些實施例中，經修飾的核苷間鍵聯或主鏈不含磷原子。不含磷原子的經修飾的核苷間鍵聯包括但不限於：短鏈烷基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵聯、或一或多種短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯。在一些實施例中，經修飾的核苷間主鏈包括但不限於：矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基(formacetyl)及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈、及其他具有混合的N、O、S、及CH₂ 組分之主鏈。

在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之有義股可含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯，第一RNAi劑或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯，或者有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、4、5、或6個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑之有義股可含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯，第一RNAi劑或第二RNAi劑之反義股可含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯，或者有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、或4個硫代磷酸酯鍵聯。

在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自有義股之3'端之位置1至3處之核苷酸之間。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自有義股之5'端之位置1至3、2至4、3至5、4至6、4至5、或6至8處之核苷酸之間。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在來自有義股之5'端之位置1至3處之核苷酸之間，且在來自該5'端之位置19至21、20至22、21至23、22至24、23至25、或24至26處之核苷酸之間。在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑在有義股中含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且在反義股中含有三或四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。

在一些實施例中，第一RNAi劑或第二RNAi劑含有一或多個經修飾的核苷酸及一或多個經修飾的核苷間鍵聯。在一些實施例中，經2'-修飾的核苷係與經修飾的核苷間鍵聯組合。

在一些實施例中，本文所揭示之第一RNAi劑及第二RNAi劑包含表3中的任何經修飾的序列。〔表 3 〕第一 RNAi 劑及第二 RNAi 劑之例示性經修飾的序列

反義	正義
SEQ ID NO	未經修飾的序列(5' → 3')	SEQ ID NO	未經修飾的序列(5' → 3')
1	asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc	10	(NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
1	asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc	11	(NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
1	asGfsasAfaAfuugagAfgAfaGfuCfcAfsc	13	(NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
2	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc	10	(NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
2	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc	11	(NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
2	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc	13	(NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
3	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu	10	(NAG25)sgsuggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
3	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu	11	(NAG37)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
3	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu	13	(NAG25)s(invAb)sguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
4	asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacsc	12	(NAG37)s(invAb)sgguggacuuCfUfCfucaauuuucus(invAb)
8	usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg	16	(NAG37)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb)
8	usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg	17	(NAG37)csgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb)
8	usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg	18	(NAG25)s(invAb)scgcuguagGfCfAfuaaauugguas(invAb)

A = 腺苷-3'-磷酸酯； C = 胞苷-3'-磷酸酯； G = 鳥苷-3'-磷酸酯； U = 尿苷-3'-磷酸酯 n = 任何經2'-OMe修飾的核苷酸 a = 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as = 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 c = 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 cs = 2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 g = 2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs = 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 t = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 u = 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us = 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Nf = 任何經2'-氟修飾的核苷酸 Af = 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs = 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf = 2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 Cfs = 2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 Gf = 2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs = 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf = 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs = 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 dN = 任何2'-去氧核醣核苷酸 dT = 2'-去氧胸苷-3'-磷酸酯 N_UNA = 2',3'-斷核苷酸模擬物（解鎖核鹼基類似物） N_LNA = 鎖核苷酸 Nf_ANA = 2'-F-阿糖核苷酸 NM = 2'-甲氧基乙基核苷酸 AM = 2'-甲氧基乙基腺苷-3'-磷酸酯 AMs = 2'-甲氧基乙基腺苷-3'-硫代磷酸酯 TM = 2'-甲氧基乙基胸苷-3'-磷酸酯 TMs = 2'-甲氧基乙基胸苷-3'-硫代磷酸酯 R = 核糖醇 (invdN) = 任何倒置的去氧核醣核苷酸（3'-3'鍵聯之核苷酸） (invAb) = 倒置的（3'-3'鍵聯）無鹼基去氧核醣核苷酸 (invAb)s = 倒置的（3'-3'鍵聯）無鹼基去氧核醣核苷酸-5'- 硫代磷酸酯 (invn) = 任何倒置的2'-OMe核苷酸（3'-3'鍵聯之核苷酸） s = 硫代磷酸酯鍵聯

在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11、或13。在一些實施例中，第一RNAi劑包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，第二RNAi劑包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。

在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 14；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 14；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 7及SEQ ID NO: 15；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 9及SEQ ID NO: 19。

在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 10、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 10、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 10、11、或13；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。在一些實施例中，RNAi組分包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 4及SEQ ID NO: 12；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 16、17、或18。

在一些實施例中，RNAi組分以約1:1、2:1、3:1、4:1、或5:1之比包含第一RNAi劑及第二RNAi劑。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約2:1之比投予。

在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係各自獨立地接合至(NAG37)s，第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股，且式(I)化合物係

（化合物A）或其醫藥上可接受之鹽。

本文所述之組合可用於下文描述的任何方法或套組。

在一些實施例中，本文所述之組合中包括的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係提供於分開的容器中。在一些實施例中，本文所述之組合中包括的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係提供於相同的容器中。在一些實施例中，RNAi組分包括在第一容器中的第一RNAi劑及在第二容器中的第二RNAi劑。例如，在一例示性實施例中，第一RNAi劑係在第一容器中，第二RNAi劑係在第二容器中，且式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在第三容器中。在另一實施例中，RNAi組分包括在相同容器中的第一RNAi劑及第二RNAi劑。例如，在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係在第一容器中，且式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在第二容器中。例示性容器包括小瓶、袋、管、或其他合適的容器。在一些實施例中，容器的內容物係無菌的。 CAM醫藥組成物及配方

在一些實施例中，式(I)化合物（例如，化合物A）的有效量係在每次劑量約75至600 mg之範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物（例如，化合物A）的有效量係在每次劑量約75至100 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg之範圍內。在一些實施例中，式(I)化合物（例如，化合物A）的有效量係每次劑量約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、或約600 mg。在一些實施例中，式(I)化合物（例如，化合物A）的有效量係每次劑量約100 mg、約150 mg、或約250 mg。

本發明之化合物（諸如式(I)化合物）或其醫藥上可接受之鹽、或其任何子群可調配成各種醫藥形式以用於投予目的。可列出通常用於全身投予藥物之所有組成物，作為適當的組成物。為了製備本發明之醫藥組成物，將有效量的作為活性成分之具體化合物（可選地呈加成鹽形式）與醫藥上可接受的載劑組合成緊密混合物，該載劑可為各種不同形式，其取決於所欲用於投予的製劑形式。所欲的是此等醫藥組成物係呈單位式劑型(unitary dosage form)，其特別適用於口服投予、肛門投予、經皮投予、或藉由腸胃外注射投予。例如，在製備口服劑型之組成物時，在液體口服製劑（諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液、及溶液）的情況下，可採用任何常用醫藥介質，諸如例如水、二醇、油、醇、及類似者；或在粉劑、丸劑、膠囊、及錠劑的情況下，可採用固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。錠劑及膠囊因為彼等易於投予而代表最有利的口服劑量單位形式，在此清況下採用固體醫藥載劑。對於腸胃外組成物，載劑將通常至少大部分包含無菌水，雖然可以包括其他成分，例如用以增進溶解度。例如，可製備注射型溶液，其中該載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液、或鹽水及葡萄糖溶液的混合物。亦可製備注射型懸浮液，在此情況下可採用適當的液體載劑、懸浮劑、及類似者。亦包括固體形式製劑，意欲在使用前不久才將其轉換為液體形式製劑。在適用於經皮投予的組成物中，載體可選地包含滲透增強劑及/或合適的潤溼劑、可選地與較少比例之合適任何性質添加劑組合，其中添加劑不會對皮膚引起顯著的有害影響。本發明之化合物亦可使用所屬技術領域已知的遞送系統，以溶液、懸浮液、或乾粉形式，經由口服吸入或吹入來投予。

特別有利的是將上述藥品組成物調配成單位劑量形式，以便於投予及使劑量一致。如本文中所使用，單位劑量形式係指適合作為單元式劑量的實體上分開單位(physically discrete units)，每個單位含有預定量的活性成分，該活性成分的量經計算以與所需的藥品載劑聯合產生所欲的治療效果。此類單位劑型之實例係錠劑（包括刻痕錠劑或包衣錠劑）、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、圓片(wafer)、注射型溶液或懸浮液、及類似者、及其分開的多份。 RNAi劑醫藥組成物及配方

在另一態樣中，本文所述者係用於與HBV感染相關的疾病/病症的治療性及/或預防性治療、或一或多種HBV基因的表現抑制之方法，其包含投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含一或多種HBV RNAi劑，其可取決於局部或全身性治療是否為所欲的而以多種方式投予。投予可係（但不限於）靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、表皮下（經由植入裝置)、及實質內(intraparenchymal)投予。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物係藉由皮下注射投予。

在另一態樣中，本文所述之方法包含一或多種HBV RNAi劑，其中該一或多種HBV劑係經製備為醫藥組成物或配方。在一些實施例中，醫藥組成物包括至少一種HBV RNAi劑。此等醫藥組成物係具體有用於抑制目標細胞、細胞群、組織、或生物體中之目標mRNA表現。醫藥組成物可用於治療患有疾病或病症的對象，該疾病或病症會受益於目標mRNA水平降低或目標基因表現抑制。醫藥組成物可用於治療處於發展疾病或病症之風險的對象，該疾病或病症會受益於目標mRNA水平降低或目標基因表現抑制。在一個實施例中，該方法包括向欲治療的對象投予如本文所述之鍵聯至靶向配體之HBV RNAi劑。在一些實施例中，將一或多種醫藥上可接受的賦形劑（包括媒劑、載劑、稀釋劑、及/或遞送聚合物）添加至包括HBV RNAi劑之醫藥組成物，從而形成適用於體內遞送至人類之醫藥配方。

本文所揭示之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物及方法可降低細胞、細胞群、組織、或對象中之目標mRNA水平，其包括：向對象投予治療有效量的本文所述之HBV RNAi劑，從而抑制對象中之目標mRNA表現。

在一些實施例中，包括HBV RNAi劑之所述醫藥組成物係用於治療或管理與HBV感染相關的臨床表現。在一些實施例中，治療或預防有效量的一或多種醫藥組成物係向需要此類治療、預防、或管理的對象投予。在一些實施例中，任何所揭示之HBV RNAi劑的投予可用於減少對象中疾病症狀的數目、嚴重性、及/或頻率。

包括HBV RNAi劑之所述醫藥組成物可用於治療患有疾病或病症的對象中至少一種症狀，該疾病或病症會受益於HBV mRNA表現的降低或抑制。在一些實施例中，向對象投予治療有效量的一或多種醫藥組成物（包括HBV RNAi劑），從而治療症狀。在其他實施例中，向對象投予預防有效量的一或多種HBV RNAi劑，從而預防至少一種症狀。

投予途徑係HBV RNAi劑藉此與身體接觸的路徑。大致上，投予藥物及核酸以用於治療哺乳動物之方法係所屬技術領域中所熟知，且可應用於投予本文所述之組成物。本文所揭示之HBV RNAi劑可以經由任何合適途徑以針對該具體途徑適當調整的製劑投予。因此，本文所述之醫藥組成物可藉由注射投予，例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、關節內、或腹膜內注射投予。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物係經由皮下注射。

可使用所屬技術領域中已知的寡核苷酸遞送技術，將本文所述之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物遞送至細胞、細胞群、腫瘤、組織、或對象。大致上，用於遞送核酸分子（體外或體內）之所屬技術領域中所認知的任何合適方法可經調適，以用於本文所述之組成物。例如，可藉由下列遞送：局部(local)投予（例如，直接注射、植入、或外用(topical)投予）、全身性投予、或皮下、靜脈內、腹膜內、或非經腸途徑，其包括顱內（例如，室內(intraventricular)、實質內(intraparenchymal)、及鞘內）、肌內、經皮、呼吸道（氣霧劑）、經鼻、口服、經直腸、或外用（包括經頰及舌下）投予。在某些實施例中，組成物係藉由皮下或靜脈內輸注或注射投予。

因此，在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物可包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組成物可經調配以用於向對象投予。

如本文中所使用，醫藥組成物或藥劑包括醫藥上有效量的至少一種所述治療化合物及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。醫藥上可接受的賦形劑（多種賦形劑）係有意在藥物遞送系統中包括的活性醫藥成分(Active Pharmaceutical ingredient, API)（治療產品，例如HBV RNAi劑）以外物質。賦形劑在預期劑量下不會發揮或不意欲發揮治療效應。賦形劑可用於：a)在製造期間協助處理藥物遞送系統；b)保護、支持或增強API的穩定性、生體可用率、或患者接受性；c)協助產物識別；及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送的整體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥上可接受的賦形劑可係或可非惰性物質。

賦形劑包括但不限於：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、葡聚糖(dextran)、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑(extender)、填料、調味、助流劑、保濕劑、潤滑劑、油、聚合物、保存劑、鹽水、鹽、溶劑、糖、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、撥水劑(water-repelling agent)、及濕潤劑。

適用於可注射使用之醫藥組成物包括：無菌水溶液（其中具水溶性）或分散液；及無菌粉劑，其用於即時的無菌可注射溶液或分散液製劑。針對靜脈內投予，合適的載體包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ)、或磷酸鹽緩衝鹽水。其應在製造與儲存的條件下具穩定性，且應在未受到微生物（諸如細菌及真菌）污染作用下保存。載劑可係含有下列之溶劑或分散介質：例如，水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇）、及其合適混合物。適當流動性可例如藉由使用塗層（諸如卵磷脂）、在分散液的情況下藉由維持所需粒徑、且藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況中，較佳的是在組成物中包括等張劑，例如糖、多元醇（諸如甘露醇、山梨醇）、或氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之試劑例（例如，單硬脂酸鋁及明膠）來實現。

無菌的可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與以上列舉之一種或組成成分（視需要）一起摻入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將活性化合物摻入無菌媒劑來製備，該無菌媒劑含有鹼性分散介質及上文所列舉者之所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，產生活性成分加上其先前無菌過濾溶液之任何額外所欲成分的粉劑。

適用於關節內投予之配方可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質體配方或生物可降解聚合物系統亦可用於呈現藥物以用於關節內及眼用投予。

活性化合物可用將防止化合物自身體快速排除的載劑來製備，諸如控制釋放型配方（包括植入物及微膠囊化遞送系統）。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯(polyorthoester)及聚乳酸。用於製備此類配方之方法，對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將係顯而易知者。脂質體懸浮液亦可用於作為醫藥上可接受的載劑。此等可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備，例如，如美國專利第4,522,811號所述。

HBV RNAi劑可調配為劑量單位形式以方便投予及統一劑量。劑量單位形式係指適合作為單位劑量用於欲治療的患者的物理離散單位；各單位含有預定量之活性化合物，該量經計算以與所需醫藥載劑聯合產生所欲治療效果。用於本揭露之劑量單位形式之規格取決並直接依賴於：活性化合物的獨特特徵及欲達到的治療效應，及在所屬技術領域中複合用於治療個體之此類活性化合物的固有限制。

醫藥組成物可含有醫藥組成物中常見的其他額外組分。此類額外組分包括但不限於：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、或消炎劑（例如，抗組織胺、苯海拉明(diphenhydramine)等）。亦預想表現或包含本文所定義之RNAi劑之細胞、組織或經分離的器官可用於作為「醫藥組成物」。如本文中所使用，「醫藥上有效量(pharmacologically effective amount)」、「治療有效量(therapeutically effective amount)」、或僅僅「有效量(effective amount)」係指可產生藥理上、治療性或預防性結果的RNAi劑的量。

通常，活性化合物的有效量將在約0.1至約100 mg/kg體重/天（例如，約1.0至約50 mg/kg體重/天）之範圍內。在一些實施例中，活性化合物的有效量將在每次劑量約0.25至約5 mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，活性化合物的有效量將在每1至18週或1至6個月25至400 mg之範圍內。在一些實施例中，活性化合物的有效量將在每4週或每一個月50至125 mg之範圍內。在一些實施例中，活性成分的有效量將在每次劑量約0.5至約3 mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，活性成分的有效量將在每次劑量約25至400 mg之範圍內。在一些實施例中，活性成分的有效量將在每次劑量約50至125 mg之範圍內。投予量亦可能取決於諸如下列變數：患者的整體健康狀態、所遞送之化合物的相對生物療效、藥物配方、配方中之賦形劑的存在與類型、以及投予途徑。此外，應了解，可將初始投予劑量增加至超出上述高水平以快速達到所欲血液水平或組織水平，或初始劑量可小於最佳者。

在一些實施例中，RNAi組分的有效量係在每次劑量約25至600 mg之範圍內。在一些實施例中，RNAi組分的有效量係在每次劑量約25至50 mg、約50至75 mg、約75至100 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg之範圍內。在一些實施例中，RNAi組分的有效量係每次劑量約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、或約600 mg。在一些實施例中，RNAi組分的有效量係每次劑量係約25 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、或約200 mg。

本文所述之一或多種（例如，至少兩種）HBV RNAi劑可調配成一種單一組成物或分開的個別組成物。在一些實施例中，在分開的個別組成物中之HBV RNAi劑可與相同或不同的賦形劑及載劑調配。在一些實施例中，在分開的個別組成物中之HBV RNAi劑可透過相同或不同的投予途徑投予。在一些實施例中，HBV RNAi劑經皮下投予。

為了治療疾病或為了形成用於治療疾病之藥劑或組成物，本文所述之包括HBV RNAi劑之醫藥組成物可與賦形劑或與第二治療劑或第二治療組合，該第二治療劑或第二治療包括但不限於：第二或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或疫苗。

當將所述HBV RNAi劑添加至醫藥上可接受的賦形劑或佐劑時，可將其包裝成為套組、容器、藥包(pack)、或分配器中。本文所述之醫藥組成物可以預填注射器或小瓶包裝。

在一些實施例中，組成物包含：有效量的RNAi組分，其係在約25至600 mg之範圍內；及有效量的式(I)化合物（例如，化合物A），其係在每次劑量約75至600 mg之範圍內。在一些實施例中，組成物包含：有效量的RNAi組分，其係在約25至300 mg之範圍內；及有效量的式(I)化合物（例如，化合物A），其係在每次劑量約75至300 mg之範圍內。在一些實施例中，組成物包含：約25 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、或約200 mg之有效量的RNAi；及每次劑量約100 mg、約150 mg、或約250 mg之有效量的式(I)化合物（例如，化合物A）。套組

所述之HBV RNAi劑及CAM化合物可以套組的形式呈現（諸如當添加至醫藥上可接受的賦形劑或佐劑時），並包裝成套組、容器、藥包(pack)、或分配器。本文所述之醫藥組成物可以預填注射器或小瓶包裝。

套組可包含本文所述之任何組合或組成物。

在另一態樣中，套組進一步包含藥品仿單(package insert)，藥品仿單包括但不限於關於下列的適當說明書：配方製備及投予、配方副作用、以及任何其他相關資訊。說明書可為任何合適的格式，其包括但不限於印刷品、錄影帶、電腦可讀磁碟、光碟、或基於網際網路之說明書的指引。

在另一態樣中，提供用於治療患有或易患有本文所述之病況的個體之套組，該套組包含第一容器，該第一容器包含一劑量的如本文所揭示之組成物或配方；及關於使用的藥品仿單。容器可係所屬技術領域中任何已知者，且適用於靜脈內配方的儲存及遞送。在某些實施例中，套組進一步包含第二容器，該第二容器包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、佐劑等，以用於製備待投予至個體的配方。

在一些實施例中，套組包含在每次劑量約75至600 mg之範圍內的一或多個劑量的式(I)化合物（例如，化合物A）。在一些實施例中，套組包含在下列之範圍內的一或多個劑量的式(I)化合物（例如，化合物A）：每次劑量約75至100 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的式(I)化合物（例如，化合物A）：每次劑量約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、或約600 mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的式(I)化合物（例如，化合物A）：每次劑量約100 mg、約150 mg、或約250 mg。

在一些實施例中，套組包含在每次劑量約25至600 mg之範圍內的一或多個劑量的RNAi組分。在一些實施例中，套組包含在下列之範圍內的一或多個劑量的RNAi組分：每次劑量約25至50 mg、約50至75 mg、約75至100 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、約300至400 mg、約400至500 mg、或約500至600 mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的RNAi組分：每次劑量約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、或約600 mg。在一些實施例中，套組包含下列的一或多個劑量的RNAi組分：每次劑量約25 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、或約200 mg。

在另一態樣中，亦可提供含有足夠劑量的本文所述之組成物（包括其醫藥組成物）的套組，以在延長期間內提供個體有效治療，該延長期間諸如1至3天、1至5天、一週、2週、3週、4週、6週、8週、1週期、2週期、3週期、4週期、5週期、6週期、7週期、8週期、或更長。在一些實施例中，一個治療週期係約1至24個月、約1至3個月、約3至6個月、約6至9個月、約9至12個月、約12至18個月、約18至21個月、或約21至24個月。在一些實施例中，一個治療週期係約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約15個月、約18個月、約21個月、或約24個月。

在一些實施例中，套組亦可包括多次劑量，並可以足以於藥局（例如，醫院藥局、及調製藥局）儲存及使用的數量進行包裝。在某些實施例中，套組可包括一劑量的如本文所揭示之至少一種組成物。方法

本文亦提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑。本文亦提供一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑。本文亦提供一種用於治療在接受殼體組裝調節劑療法之對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑。本文亦提供一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該對象係被投予有效量的式(I)化合物與RNAi組分之組合。本文亦提供一種用於治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量的RNAi組分及殼體組裝調節劑接觸。

在一些實施例中，RNAi組分包含：(i)第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及(ii)第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。

在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約1:1、2:1、3:1、4:1、或5:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以約2:1之比投予。

在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至100 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約125至225 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約100 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約25 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約35 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約40 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約50 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約75 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約200 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。

在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約3至650 mg之量投予，且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約2至325 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至150 mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至75 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約35至265 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約50至75 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約15至75 mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約20至125 mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至50 mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約5至40 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約17 mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約8 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約23 mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約12 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約27 mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約13 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約33 mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約17 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約67 mg之量投予，且第二RNAi劑係以每次劑量投予約33 mg之量投予。

在一些實施例中，兩種RNAi劑係以每次劑量投予25至400 mg之組合劑量投予。在一實施例中，兩種RNAi劑係以25至400 mg之組合劑量投予，且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1:1之比投予。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約12 mg之量，用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17 mg之量，用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20 mg之量，用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25 mg之量，用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50 mg之量，用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100 mg之量，用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150 mg之量，用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200 mg之量，用於約400 mg之組合劑量。

在一實施例中，兩種RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予，且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以2:1之比投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約16 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約8 mg之量，用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約24 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量，用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約13 mg之量，用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約33 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約17 mg之量，用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約65 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約35 mg之量，用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約133 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約67 mg之量，用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約200 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量，用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約270 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約135 mg之量，用於約400 mg之組合劑量。

在一實施例中，兩種RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予，第一RNAi劑係與第二RNAi劑以3:1之比投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約18 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約6 mg之量，用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約9 mg之量，用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約30 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約10 mg之量，用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約36 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量，用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約75 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約25 mg之量，用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約150 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約50 mg之量，用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約225 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約75 mg之量，用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約300 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量，用於約400 mg之組合劑量。

在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至10 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以每次劑量投予約1至5 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，兩種HBV RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約1至1.5 mg/kg、約1.5至2.0 mg/kg、約2.0至2.5 mg/kg、約2.5至3.0 mg/kg、約3.0至3.5 mg/kg、約3.5至4.0 mg/kg、約4.0至4.5 mg/kg、約4.5至5.0 mg/kg、約5.0至5.5 mg/kg、約5.5至6.0 mg/kg、約6.0至6.5 mg/kg、約6.5至7.0 mg/kg、約7.0至7.5 mg/kg、約7.5至8.0 mg/kg、約8.0至8.5 mg/kg、約8.5至9.0 mg/kg、約9.0至9.5 mg/kg、約9.5至10 mg/kg、約1至2.5 mg/kg、約2.5至5.0 mg/kg、約5.0至7.5 mg/kg、約7.5至10 mg/kg、約1至5.0 mg/kg、或約5.0至10 mg/kg。

在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至7 mg/kg之量投予，且該第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.5至2.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至1.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約1至2.5 mg/kg之量投予。

在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1至18週間隔投予。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以下列間隔投予：約1週間隔、約2週間隔、約3週間隔、約4週間隔、約5週間隔、約6週間隔、約7週間隔、約8週間隔、約9週間隔、約10週間隔、約11週間隔、約12週間隔、約13週間隔、約14週間隔、約15週間隔、約16週間隔、約17週間隔、或約18週間隔。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約1至6個月間隔投予。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以下列間隔投予：約1個月間隔、約2個月間隔、約3個月間隔、約4個月間隔、約5個月間隔、或約6個月間隔。在一些實施例中，兩種RNAi劑係以約4週間隔或約1個月間隔投予。在一些實施例中，兩種RNAi劑係每個月投予一次。

在一些實施例中，本文揭示用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其包含向有需要之對象投予：有效量的第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。在一些實施例中，本文揭示用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其包含向有需要之對象投予：有效量的第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑對第二RNAi劑的比例係約2:1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑對第二RNAi劑的比例係約3:1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑對第二RNAi劑的比例係約1:1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑對第二RNAi劑的比例係約4:1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑對第二RNAi劑的比例係約5:1。在一些實施例中，向有需要之對象投予的第一RNAi劑對第二RNAi劑的比例係約1:2。

在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約25至50 mg、50至75 mg、75至100 mg、100至125 mg、125至150 mg、150至175 mg、175至200 mg、200至225 mg、225至250 mg、250至275 mg、275至300 mg、300至325 mg、325至350 mg、350至375 mg、375至400 mg、25至75 mg、50至100 mg、100至150 mg、150至200 mg、200至250 mg、250至300 mg、300至350 mg、350至400 mg、25至100 mg、50至150 mg、100至200 mg、150至250 mg、200至300 mg、300至400 mg、25至200 mg、或200至400 mg。在一些實施例中，第一RNAi劑與第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約25 mg、約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、或400 mg。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約50 mg、約75 mg、約100 mg、或約125 mg。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約25 mg、約35 mg、約40 mg、或約200 mg。

在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1至18週間隔投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列間隔投予：約1週間隔、約2週間隔、約3週間隔、約4週間隔、約5週間隔、約6週間隔、約7週間隔、約8週間隔、約9週間隔、約10週間隔、約11週間隔、約12週間隔、約13週間隔、約14週間隔、約15週間隔、約16週間隔、約17週間隔、或約18週間隔。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約1至6個月間隔投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列間隔投予：約1個月間隔、約2個月間隔、約3個月間隔、約4個月間隔、約5個月間隔、或約6個月間隔。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以約4週間隔或約1個月間隔投予。

在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至12個月之持續時間。在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間：至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約12個月。在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達約1至18週之持續時間。在一些實施例中，投予第一RNAi劑及第二RNAi劑達下列之持續時間：至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週、或至少約90週。在一些實施例中，投予殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽達約24週或48週之持續時間。

在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約40至100 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50至100 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約35至40 mg之組合量投予，並以約2:1、約3:1、約1:1、約4:1、約5:1、或約1:2之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至400 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至75 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。.在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約35至40 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50至125 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約75至150 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約100至200 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約125至225 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約150至250 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約200至300 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約300至400 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約100 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約25 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約35 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約40 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約50 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約200 mg之組合量投予，並以約2:1之比投予。

在一些實施例中，第一RNAi劑係以約3至650 mg之量投予，且第二RNAi劑係約2至325 mg之量投予（以每次劑量投予計）。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約35至265 mg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約50至75 mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約20至125 mg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約25至50 mg之量投予。

在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約1至10 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予約1至5 mg/kg之組合量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以下列之組合量投予：每次劑量投予約1至1.5 mg/kg、約1.5至2.0 mg/kg、約2.0至2.5 mg/kg、約2.5至3.0 mg/kg、約3.0至3.5 mg/kg、約3.5至4.0 mg/kg、約4.0至4.5 mg/kg、約4.5至5.0 mg/kg、約5.0至5.5 mg/kg、約5.5至6.0 mg/kg、約6.0至6.5 mg/kg、約6.5至7.0 mg/kg、約7.0至7.5 mg/kg、約7.5至8.0 mg/kg、約8.0至8.5 mg/kg、約8.5至9.0 mg/kg、約9.0至9.5 mg/kg、約9.5至10 mg/kg、約1至2.5 mg/kg、約2.5至5.0 mg/kg、約5.0至7.5 mg/kg、約7.5至10 mg/kg、約1至5.0 mg/kg、或約5.0至10 mg/kg。

在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至5 mg/kg之量投予，且第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至7 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.5至2.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第二RNAi劑係以每次劑量投予約0.3至1.5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約0.6至5 mg/kg之量投予。在一些實施例中，第一RNAi劑係以每次劑量投予約1至2.5 mg/kg之量投予。

在一些實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量投予25至400 mg之組合劑量投予。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以25至400 mg之組合劑量投予，且第一RNAi劑係與第二RNAi劑以1:1之比投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係與第二RNAi劑投予，其係以約12 mg之量，用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約17 mg之量，用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約20 mg之量，用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約25 mg之量，用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約50 mg之量，用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約100 mg之量，用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約150 mg之量，用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑之各者的劑量係以約200 mg之量，用於約400 mg之組合劑量。

在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予，且第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1:2之比投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約16 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約8 mg之量，用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約24 mg之量，用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約13 mg之量，用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約33 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約17 mg之量，用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約35 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約65 mg之量，用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中，v的劑量係以約67 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約133 mg之量，用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約200 mg之量，用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約135 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約270 mg之量，用於約400 mg之組合劑量。

在一實施例中，第一RNAi劑及第二RNAi劑係以每次劑量25至400 mg之組合劑量投予，第二RNAi劑係與第一RNAi劑以1:3之比投予。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約18 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約6 mg之量，用於約25 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約9 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約27 mg之量，用於約35 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約30 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約10 mg之量，用於約40 mg之組合劑量。在一實施例中，第一RNAi劑的劑量係以約36 mg之量，且第二RNAi劑的劑量係以約12 mg之量，用於約50 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約25 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約75 mg之量，用於約100 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約50 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約150 mg之量，用於約200 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約75 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約225 mg之量，用於約300 mg之組合劑量。在一實施例中，第二RNAi劑的劑量係以約100 mg之量，且第一RNAi劑的劑量係以約300 mg之量，用於約400 mg之組合劑量。

在一些實施例中，向有需要之對象投予約1 mg/kg (mpk)的第一RNAi劑及約1 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約1.5 mg/kg的第一RNAi劑及約1.5 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約2.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約3.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約3.2 mg/kg的第一RNAi劑及約0.8 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約2.7 mg/kg的第一RNAi劑及約1.3 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約4.0 mg/kg的第一RNAi劑及約1.0 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予約3.3 mg/kg的第一RNAi劑及約1.7 mg/kg的第二RNAi劑。在一些實施例中，向有需要之對象投予介於約0.05與約5 mg/kg之間的第一RNAi劑及介於約0.05與約5 mg/kg之間的第二RNAi劑。在一些實施例中，約第一RNAi劑及約第二RNAi劑係分開投予（例如，在分開的注射中）。在一些實施例中，第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量係一起投予（例如，在相同的注射中）。在一些實施例中，將第一RNAi劑之各別劑量及第二RNAi劑之各別劑量製備於單一醫藥組成物中。

（化合物A）或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約50至1000 mg、約50至75 mg、約75至100 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、約300至350 mg、約350至400 mg、約400至450 mg、約450至500 mg、約50至750 mg、或約750至100 mg。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、或約500 mg。在一些實施例中，殼體組裝調節劑（例如，化合物A）或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、或約600 mg。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以下列之量投予：約100 mg、約150 mg、或約250 mg。在一些實施例中，投予殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽達下列之持續時間：至少約1週、至少約5週、至少約10週、至少約15週、至少約20週、至少約25週、至少約30週、至少約35週、至少約40週、至少約45週、至少約50週、至少約55週、至少約60週、至少約65週、至少約70週、至少約75週、至少約80週、或至少約90週。在一些實施例中，投予殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽達約24週或48週之持續時間。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係每天、每隔一天、每週、每2週、每3週、或每月投予。

在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以固體形式（諸如錠劑或膠囊）調配。在一些實施例中，殼體組裝調節劑或醫藥上可接受之鹽係以液體形式（諸如懸浮液、溶液、乳液、或糖漿）調配，或者可經冷凍乾燥。在一些實施例中，RNAi組分係以固體形式（諸如錠劑或膠囊）調配。在一些實施例中，RNAi組分經調配以用於皮下注射。在一些實施例中，RNAi組分係以液體形式（諸如懸浮液、溶液、乳液、或糖漿）調配，或者可經冷凍乾燥。

在一些實施例中，RNAi組分及殼體組裝調節劑係同時或間歇投予。在一些實施例中，RNAi組分及殼體組裝調節劑係分開投予及調配並以不同給藥頻率投予。在一些實施例中，RNAi組分及殼體組裝調節劑係調配為一種或分開的組成物。在一些實施例中，RNAi組分係調配為溶液，且每個月經由皮下注射投予一次。在一些實施例中，殼體組裝調節劑係調配為口服錠劑且每天投予。

在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約50至250 mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約100至500 mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係以下列之量投予：約50 mg、約75 mg、約100 mg、或約125 mg。在一些實施例中，式(I)化合物係以下列之量投予：150 mg、200 mg、250 mg、或300 mg。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約100 mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250 mg的量。在一些實施例中，RNAi組分以約2:1之比包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。CAM係式(I)化合物（化合物A）：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約25至200 mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約75至300 mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係以下列之量投予：約35 mg、約40 mg、約50 mg、約100 mg、或約200 mg。在一些實施例中，式(I)化合物係以下列之量投予：75 mg、150 mg、250 mg、或300 mg。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約40 mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250 mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約100 mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250 mg的量。在一些實施例中，RNAi組分係每個月經由皮下注射以約200 mg之量投予一次，而式(I)化合物係以錠劑形式每天投予約250 mg的量。在一些實施例中，RNAi組分以約2:1之比包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11；及第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該方法進一步包含投予核苷類似物。在一些實施例中，核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。在一些實施例中，核苷類似物係拉米夫定(LAM)、替比夫定(telbivudine)、或阿德福韋(adefovir)。在一些實施例中，核苷類似物係恩替卡韋，且其係以下列之量投予：約0.01至5 mg、約0.01至0.05 mg、約0.05至0.1 mg、約0.1至0.5 mg、約0.5至1 mg、約1至2 mg、約2至3 mg、約3至4 mg、或約4至5 mg。在一些實施例中，核苷類似物係恩替卡韋，且其係以約0.5 mg之量投予。在一些實施例中，核苷類似物係富馬酸替諾福韋二吡呋酯，且其係以下列之量投予：約100至500 mg、約100至150 mg、約150至200 mg、約200至250 mg、約250至300 mg、300至400 mg、約400至500 mg。在一些實施例中，核苷類似物係富馬酸替諾福韋二吡呋酯，且其係以約300 mg之量投予。在一些實施例中，核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺，且其係以下列之量投予：約5至100 mg、約5至25 mg、約25至50 mg、約50至75、或約75至100 mg。在一些實施例中，核苷類似物係替諾福韋艾拉酚胺，且其係以約25 mg之量投予。在一些實施例中，在進行組合療法前，患者已暴露於核苷類似物。在一些實施例中，在接受組合療法之前，已向患者投予核苷類似物至少1個月、至少3個月、至少6個月、或至少1年。

在一些實施例中，在投予組合療法之前，針對HBeAg狀態篩選患者。在一些實施例中，患者係HBeAg陽性。在一些實施例中，患者係HBeAg陰性。

在一些實施例中，患者之HBsAg水平與第1天的基線相比降低至少約log₁₀ 0.5、約log₁₀ 0.75、約log₁₀ 1、約log₁₀ 1.25、約log₁₀ 1.5、約log₁₀ 1.75、約log₁₀ 2、或約log₁₀ 2.5。在一些實施例中，患者之HBeAg水平與第1天的基線相比降低至少約log₁₀ 0.5、約log₁₀ 0.75、約log₁₀ 1、約log₁₀ 1.25、約log₁₀ 1.5、約log₁₀ 1.75、約log₁₀ 2、或約log₁₀ 2.5。在一些實施例中，患者之HBcrAg水平與第1天的基線相比降低至少約log₁₀ 0.5、約log₁₀ 0.75、約log₁₀ 1、約log₁₀ 1.25、約log₁₀ 1.5、約log₁₀ 1.75、約log₁₀ 2、或約log₁₀ 2.5。在一些實施例中，患者之HBV DNA水平與第1天的基線相比降低至少約log₁₀ 0.5、約log₁₀ 1、約log₁₀ 1.5、約log₁₀ 2、約log₁₀ 3、約log₁₀ 4、約log₁₀ 5、或約log₁₀ 7.5。.在一些實施例中，患者之HBV RNA水平與第1天的基線相比降低至少約log₁₀ 0.5、約log₁₀ 0.75、約log₁₀ 1、約log₁₀ 1.25、約log₁₀ 1.5、約log₁₀ 1.75、約log₁₀ 2、或約log₁₀ 2.5。

在一些實施例中，在投予RNAi組分之前，患者已接受殼體組裝調節劑至少約1個月、約3個月、約6個月、或約1年。例示性實施例

下列實施例係例示性，而不應視為限制本文所述之本發明。

實施例 1 一種用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 2 一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

，或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 3 一種治療在接受殼體組裝調節劑療法之對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之方法，其中：該殼體組裝調節劑療法係式(I)化合物：

，或其醫藥上可接受之鹽；且該方法包含向該對象投予有效量的RNAi組分，其中該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19。

實施例 4 實施例3之方法，其中該對象進一步接受核苷類似物療法。

實施例 5 一種治療B型肝炎病毒感染之方法，其包含使感染B型肝炎病毒感染之細胞與有效量的RNAi組分及式(I)化合物、或前述者之治療有效代謝物接觸，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 6 實施例1至5中任一者之方法，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。

實施例 7 實施例1至6中任一者之方法，其中實質上所有在該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中的核苷酸係經修飾的核苷酸。

實施例 8 實施例1至7中任一者之方法，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。

實施例 9 實施例8之方法，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

實施例 10 實施例9之方法，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31) 、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。

實施例 11 實施例10之方法，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。

實施例 11 實施例8至11中任一者之方法，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股接合。

實施例 13 實施例12之方法，其中該靶向配體係接合至該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股之5’端。

實施例 14 實施例1至13中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 15 實施例1至14中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體，且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 16 實施例1至15中任一者之方法，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係在約1:2至約5:1之範圍內。

實施例 17 實施例16之方法，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係約2:1。

實施例 18 實施例1至5中任一者之方法，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至(NAG37)s，該第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，且該第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股。

實施例 19 實施例1至18中任一者之方法，其中該式(I)化合物係式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽：

。

實施例 20 實施例1至18中任一者之方法，其中該式(I)化合物係

。

實施例 21 實施例1至20中任一者之方法，其中該RNAi組分係每月一次以約50至200 mg之劑量投予該對象。

實施例 22 實施例1、2、及5至21中任一者之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約100至500 mg之每日劑量投予該對象。

實施例 23 實施例1至22中任一者之方法，其中該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射投予該對象。

實施例 24 實施例1、2、及5至23中任一者之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係向該對象口服投予。

實施例 25 實施例3或4之方法，其中該RNAi組分係與該殼體組裝調節劑同時或依序投予。

實施例 26 實施例3或4之方法，其中該RNAi組分係與該殼體組裝調節劑分開投予。

實施例 27 實施例3或4之方法，其中該對象已接受該殼體組裝調節劑療法至少約1個月。

實施例 28 實施例1至3及5至27中任一者之方法，其進一步包含向該對象投予核苷類似物。

實施例 29 實施例4或28之方法，其中該核苷類似物係恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋艾拉酚胺。

實施例 30 實施例29之方法，其中恩替卡韋係以約0.1至5 mg之每日劑量投予該對象。

實施例 31 實施例29之方法，其中富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺係以約5至50 mg的替諾福韋艾拉酚胺或約200至500 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量投予該對象。

實施例 32 一種套組，其包含有效量的RNAi組分及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 33 實施例32之套組，其進一步包含關於進行實施例1至31之方法中任一者的說明書。

實施例 34 實施例32至33中任一者之套組，其進一步包含醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。

實施例 35 實施例32至34中任一者之套組，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。

實施例 36 實施例32至35中任一者之套組，其中實質上所有在該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中的核苷酸係經修飾的核苷酸。

實施例 37 實施例32至36中任一者之套組，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。

實施例 38 實施例37之套組，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

實施例 39 實施例38之套組，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31) 、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。

實施例 40 實施例39之套組，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。

實施例 41 實施例37至40中任一者之套組，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股接合。

實施例 42 實施例41之套組，其中該靶向配體係接合至該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股之5’端。

實施例 43 實施例32至42中任一者之套組，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 44 實施例32至43中任一者之套組，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體，且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 45 實施例32至44中任一者之套組，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係在約1:2至約5:1之範圍內。

實施例 46 實施例45之套組，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係約2:1。

實施例 47 實施例32至34中任一者之套組，其中該第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，且該第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股。

實施例 48 實施例42至47中任一者之套組，其中該式(I)化合物係下列之醫藥上可接受之鹽：

。

實施例 49 實施例32至47中任一者之套組，其中該式(I)化合物係

。

實施例 50 實施例32至49中任一者之套組，其中該RNAi組分及該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以兩個分開的組成物調配。

實施例 51 實施例50之套組，其中該RNAi組分經調配以用於向對象進行靜脈內或皮下注射。

實施例 52 實施例50或51之套組，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配以用於向對象口服投予。

實施例 53 一種組成物，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中 (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 54 實施例53之組成物，其中實質上所有在該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中的核苷酸係經修飾的核苷酸。

實施例 55 實施例53至54中任一者之組成物，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。

實施例 56 實施例55之組成物，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

實施例 57 實施例56之組成物，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31) 、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。

實施例 58 實施例57之組成物，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。

實施例 59 實施例55至58中任一者之組成物，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股接合。

實施例 60 實施例59之組成物，其中該靶向配體係接合至該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股之5’端。

實施例 61 實施例53至60中任一者之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 62 實施例55至61中任一者之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 63 實施例53至62中任一者之組成物，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係在約1:2至約5:1之範圍內。

實施例 64 實施例63之組成物，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係約2:1。

實施例 65 實施例53或54之組成物，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至(NAG37)s，該第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，且該第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股。

實施例 66 實施例53至65中任一者之組成物，其中該化合物係式(I)之醫藥上可接受之鹽

。

實施例 67 實施例53至65中任一者之組成物，其中該式(I)化合物係

。

實施例 68 一種醫藥組成物，其包含有效量的實施例53至67中任一者之組成物、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。

實施例 69 一種製品，其包含容器，該容器包封實施例53至67中任一者之組成物、或實施例68之醫藥組成物。

實施例 70 一種在製造用於治療B型肝炎病毒所造成之對象病毒感染之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 71 一種在製造用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現之藥劑上有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 72 一種式(I)化合物，其用於在有需要之對象中抑制B型肝炎病毒基因表現，其中該對象係被投予有效量的式(I)化合物與RNAi組分之組合，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 73 一種組合，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中 (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係

或其醫藥上可接受之鹽。

實施例 74 實施例73之組合，其中實質上所有在該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中的核苷酸係經修飾的核苷酸。

實施例 75 實施例73或實施例74之組合，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合。

實施例 76 實施例75之組合，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。

實施例 77 實施例76之組合，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31) 、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。

實施例 78 實施例77之組合，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。

實施例 79 實施例75至78中任一者之組合，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股接合。

實施例 80 實施例79之組合，其中該靶向配體係接合至該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股之5’端。

實施例 81 實施例73至80中任一者之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 82 實施例75至81中任一者之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。

實施例 83 實施例73至82中任一者之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係在約1:2至約5:1之範圍內。

實施例 84 實施例83之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係約2:1。

實施例 85 實施例73或實施例74之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至(NAG37)s，該第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，且該第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股。

實施例 86 實施例73至85中任一者之組合，其中該化合物係式(I)之醫藥上可接受之鹽

。

實施例 87 實施例73至85中任一者之組合，其中該式(I)化合物係

。

實施例 88 一種醫藥組成物，其包含有效量的實施例73至87中任一者之組合、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、或任何前述者之組合。

實施例 89 一種製品，其包含容器，該容器包封實施例73至87中任一者之用於該用途之組合、或實施例88之醫藥組成物。

實施例 90 一種套組，其包含實施例73至87中任一者之組合。

實施例 91 實施例90之套組，其中該RNAi組分係在第一容器內，且該式(I)化合物係在第二容器內。

實施例 92 實施例90之套組，其中該RNAi組分及該式(I)化合物係在相同容器中。實例

提供下列實例以說明（但非限制）本發明。所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來修改下列程序。實例 1. 組合療法之臨床研究

進行多中心第I/2a期人類臨床試驗，其評估包含RNAi組分及殼體組裝調節劑之組合在正常成年自願者中的安全性、耐受性、藥物動力學、及藥效動力學效應。除其他成果外，本研究經設計以評估組合療法在慢性B型肝炎(CHB)患者中的安全性及藥理效應。該組合包含化合物A及RNAi組分，該RNAi組分以約2:1之比包含：第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。研究對象族群包括患有或未患有CHB的18至55歲成年男性及女性。

給予對象(1) 25至400 mg的RNAi組分，其作為在特定時間間隔下單次劑量或多次劑量的皮下注射（取決於患者群組），且在一個群組中，亦給予對象(2) 250 mg的化合物A，其作為每日（第1天至第84天，含端點）口服錠劑（25 mg及100 mg）。自第1天起，在所有HBV群組中的所有患者接受NA（在核准劑量下的TDF或ETV（針對TDF為245 mg，或針對ETV為0.5 mg））。安全性評估包括：生命徵象評估（靜止心率、血壓、呼吸率、體溫）；臨床實驗室測量（生物化學、血液學、凝血、尿分析）；靜止ECG測量；患者其他並行藥物/療法的變化評估；注射部位評估；及EOS後90天懷孕追蹤電話。基於下列進行療效評估：安全性/耐受性數據之組合（不良事件之發生、血液樣本分析）；藥物動力學數據（RNAi組分/NUC（核苷（核苷酸）抑制劑）/化合物A血漿濃度）；及藥效動力學數據（免疫學及病毒學評估）。研究參數係彙總於表4中。〔表 4 〕

研究標題	單次劑量增量研究以評估RNAi組分在正常成年自願者中的安全性、耐受性、及藥物動力學效應，並以多次增量劑量評估在HBV患者中的安全性、耐受性、及藥效動力學效應
縮寫	NHV：正常健康自願者 NUC：核苷（核苷酸）抑制劑 CHB：慢性B型肝炎 HBcrAg：HBV核心相關抗原 HBsAg：HBV S（表面）抗原 HBeAg：HBV E（套膜）抗原
研發期別	第I/IIa期
研究目的	主要目的： • 藉由在健康自願者(NHV)中使用增量的單次劑量及在慢性感染B型肝炎病毒(CHB)之患者中使用增量的多次劑量，以判定可能或大概與治療相關的不良事件之發生率及頻率，其作為RNAi組分的安全性及耐受性之量度。次要目的： • 為了評估RNAi組分在NHV中的單次劑量藥物動力學 • 為了判定在慢性感染HBV (CHB)之患者中回應於RNAi組分的第1天給藥前基線至給藥後最低點的HBsAg降低幅度，其作為活性之量度。探索目的： • 為了判定在CHB患者中回應於RNAi組分（單獨或與化合物A組合）的第1天給藥前基線至給藥後最低點的HBcrAg、HBsAg、HBV RNA（如在科學上可行）、及HBeAg（僅e+患者）的降低幅度，其作為活性之量度。 • 為了評估單次劑量的RNAi組分對於NHV之細胞介素的效應。 • 為了評估單次增量劑量的RNAi組分對於NHV之補體因子Bb、CH50、C5a、C4a、及C3a的效應。 • 為了收集NHV之血漿樣本，以用於後續代謝物識別（報告於此研究以外的分開報告）。 • 為了收集NHV之尿液樣本，以用於後續尿排泄及代謝物識別之判定（報告於此研究以外的分開報告）。 • 為了評估多次劑量的RNAi組分（單獨或與化合物A組合）對於CHB患者之細胞介素的效應。 • 為了評估多次劑量的RNAi組分（單獨或與化合物A組合）對於HBV患者免疫細胞概況（包括T細胞、NK細胞、B細胞、及單核球）的效應（如在科學上可行）。 • 為了評估多次劑量的RNAi組分（單獨或與化合物A組合）對於HBV抗原特異性T細胞反應的效應（如在科學上可行）。 • 為了評估干擾素反應基因單核苷酸多型性(SNP)（包括IL28B）回應於RNAi組分（單獨或與化合物A組合）的效應。 • 為了在慢性感染B型肝炎病毒(CHB)之患者（僅群組12）中判定可能或大概與治療相關的不良事件之發生率及頻率，其作為RNAi組分與化合物A之組合的安全性及耐受性之量度。
研究設計	雙盲、隨機分組、安慰劑對照研究
樣本大小	30名NHV；60至84名CHB患者
研究族群	NHV：成年男性及女性；18至55歲 CHB患者：HBeAg陰性或HBeAg陽性CHB患者群組1至5：NHV，成年男性及女性，18至55歲；群組1b、1c、2b、3b、4b、5b、6、7、10、11、及12：任何CHB患者，不論HBeAg或先前療法狀態如何（只要符合其他入選及排除標準）；群組8：未經受過治療的HBeAg陽性患者（先前未長期暴露於NUC或干擾素）；群組9：經受過NUC的HBeAg陽性患者（使用恩替卡韋或替諾福韋至少12個月）。
研究藥物	皮下注射的RNAi組分（25至400 mg之劑量，取決於群組），其係單獨或與口服錠劑的化合物A（250 mg之劑量）組合；對應的安慰劑：皮下注射的生理食鹽水(0.9%)
劑量及頻率	群組1：第1天RNAi組分35 mg 群組1b：第1、29、57天RNAi組分25 mg 群組1c：第1、29、57天RNAi組分50 mg 群組2：第1天RNAi組分100 mg 群組2b：第1、29、57天RNAi組分100 mg 群組3：第1天RNAi組分200 mg 群組3b：第1、29、57天RNAi組分200 mg 群組4：第1天RNAi組分300 mg 群組4b：第1、29、57天RNAi組分300 mg 群組5：第1天RNAi組分400 mg 群組5b：第1、29、57天RNAi組分400 mg 群組6：第1、15、29天RNAi組分100 mg 群組7：第1、8、15天RNAi組分100 mg 群組8：第1、29、57天RNAi組分300 mg 群組9：第1、29、57天RNAi組分300 mg 群組10：第1、8、15天RNAi組分200 mg 群組11：第1、8、15天RNAi組分300 mg 群組12：第1、29、57天RNAi組分200 mg +第1天至第84天每日化合物A 250 mg 安慰劑：皮下投予的生理食鹽水(0.9%)；體積與對應的RNAi組分劑量體積匹配
研究中心	NHV：位於紐西蘭的單一中心 CHB患者：位於紐西蘭、澳洲、及香港的多個中心
療效評估標準	基於下列進行療效評估：安全性/耐受性數據之組合（不良事件之發生、血液樣本分析）；藥物動力學數據（RNAi組分/NUC/化合物A血漿濃度）；及藥效動力學數據（免疫學及病毒學評估）。
安全性評估標準	安全性評估包括：生命徵象（靜止心率、血壓、呼吸率、體溫）；臨床實驗室測量（生物化學、血液學、凝血、尿分析）；靜止ECG測量；患者其他並行藥物/療法的變化評估；注射部位評估；EOS後90天懷孕追蹤電話。

圖1及圖2（直到第29天）顯示在單次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者（群組12）自基線之HBsAg變化及平均HBsAg下降幅度，該等參與者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。圖3A、圖3B、圖3C（分別直到第85天、直到第168天、及直到第336天）、及圖4（直到第85天）顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者（群組12）自基線之HBsAg變化及平均HBsAg下降幅度，該等參與者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。

本文亦報告探索RNAi組分、化合物A、及NA之三重組合療法的群組（即群組12）。直到第113天（即，RNAi組分給藥後兩個月，且化合物A給藥後一個月）的療效及安全性數據。在群組12中，將HBeAg陽性或陰性且經受過NA（不論HBV DNA水平為何）或未經受過NA的CHB患者收案，且該等CHB患者接受下列三重組合治療：(1)三次200 mg RNAi組分皮下劑量（即，在第1、29、及57天）；(2)每日一次口服化合物A 250 mg達12週（即，直到第85天）；及(3)所有患者在第1天開始或持續NA（ETV或TDF）治療，並持續至化合物A給藥結束之後。在篩選時以及第1、8、15、29、43、57、85、及113天進行研究就診，接著其約每2個月延續追蹤一次，如此持續12個月。評估血清病毒參數，即HBV DNA（定量下限[lower limit of quantification, LLOQ]：20 IU/mL）、HBV RNA (LLOQ: 1.65 log₁₀ U/mL⁴ )、HBsAg (LLOQ: 0.05 IU/mL)、HBeAg（LLOQ: 0.01 PEIU/mL；將低於0.11 PEIU/mL之值記述為未偵測出）、及HBcrAg (LLOQ: 1 kU/mL)。安全性評估包括了自篩選時至第113天（如本文所報告）及延續追蹤期所評估的臨床實驗室評估及不良反應(AE)。

群組12之基線特徵及人口統計資訊係示於表5中。所有患者接受其計畫的RNAi組分、化合物A、及NA劑量，而未停止治療或調整劑量。〔表 5 〕

群組	12 N=12
年齡，以歲表示；平均值（範圍）	46（34至67）
男性，n (%)	8 (67)
種族，n (%) 亞洲人	12 (100)
BMI，kg/m² ；平均值（範圍）	26.8（20至36）
HBeAg陽性/陰性，n	4/8
經受過NA，n (%)	7 (58)
在第1天的平均(SEM) HBsAg (IU/mL)	6612（116至62,490）

BMI：身體質量指數；HBeAg：B型肝炎e抗原；HBsAg：B型肝炎表面抗原；NA：核苷（核甘酸）類似物；SEM：平均值的標準誤差。

圖5A、圖5B、圖5C（分別直到第113天、直到第168天、及直到第336天）、及圖6（直到第113天）顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者（群組12）自基線之HBsAg變化及平均HBsAg下降幅度，該等參與者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。不論基線HBsAg水平為何，群組12中之所有患者的HBsAg水平在治療期間皆下降。在第113天（一般意指在三次RNAi組分劑量後的最低點，即在最後一次劑量後56天），與第1天相比的平均HBsAg（平均值的標準誤差[SEM]）log₁₀ IU/mL降低幅度係1.7 (0.11)，n=12。

圖7顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者（群組12）在第113天自基線之HBsAg變化，該等參與者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。群組12中之所有12名患者在最低點（1名患者為第85天，且11名患者為第113天）與第1天相比的HBsAg降低幅度達到≥1.0 log₁₀ IU/mL。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者觀察到類似反應。群組12中HBeAg陰性（N=4，平均最低點：-1.52 log₁₀ IU/mL）及HBeAg陽性（N=8，平均最低點：-1.76 log₁₀ IU/mL）的個別參與者在第113天顯示類似的自基線之HBsAg降低幅度。所有患者在第1天具有HBsAg ＞100 IU/mL，而在12週的RNAi組分、化合物A、及NA療法後，10/12名患者達到HBsAg ＜100 IU/mL。

圖8A至圖8D分別顯示在第1、29、及57天之三次皮下劑量的RNAi組分後，個別參與者（群組12）自基線之HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化，該等參與者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。所有在第1天具有＞1000 IU/mL HBV DNA的患者（N=6，3.7至7.7 log₁₀ IU/mL），其HBV DNA快速下降。此等六名患者中之一者在第1天具有高HBV DNA水平(7.7 log10 IU/mL)，其在第113天下降至3.5 log₁₀ IU/mL。一名患者在基線具有HBV DNA ＞LLOQ且＜1000 IU/mL (33 IU/mL)，且具有達到或正好高於LLOQ的持續低HBV DNA水平（最高值係第71天的54 IU/mL）–本文未包括此等數據。此外，此名患者已在研究開始前接受NA治療大約七年。在第1天具有可定量HBV RNA（1.75至7.5 log10 U/mL）的九名患者中，六名到了第29天的水平為＜LLOQ。在第1天呈HBeAg (N=4)或HBcrAg (N=8)陽性的患者之此等參數降低，雖然此等降低通常不如其他參數明顯。

截至安全性數據截止，三次劑量的200 mg Q4w RNAi組分與每日250 mg化合物A（12週）及每日NA之組合通常在CHB患者中耐受良好。未報告有死亡、停止、嚴重不良事件、或重度不良事件。報告了與治療無關的兩個輕度呼吸道感染AE。在生命徵象、12導程心電圖、血液學、或臨床化學參數上，沒有臨床顯著的發現。僅值得注意的因治療出現之實驗室發現係1級暫時單獨丙胺酸轉胺酶升高（n=5名患者，57至122 U/L），其以持續給藥來消退，且其可能因病毒參數降低而引發。

此三重組合係耐受良好，且所有CHB患者之HBsAg、HBV DNA、及HBV RNA達到穩健降低。在給藥期期間，HBeAg及HBcrAg的降低通常較不明顯。所有患者的HBsAg降低幅度達到≥1.0 log₁₀ IU/mL (90%)（最低點的範圍係–1.01至–2.26 log₁₀ IU/mL）。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者中的HBsAg降低係類似。此三重組合持續較長時間的研究係在進行中，旨在評估CHB患者的功能性治癒率。

本文亦報告在群組1b、1c、及2b至5b中收集的療效及安全性數據。在群組1b、1c、及2b至5b中，將HBeAg陽性或陰性且經受過NA或未經受過NA的CHB患者收案，且該等CHB患者在第1、27、及57天接受三次25、50、100、200、300、或400 mg Q4w的皮下RNAi組分劑量。所有患者在第1天開始（未經受過NA）或持續接受（經受過NA）每日NA（TDF或ETV）治療，並持續至RNAi組分給藥結束之後。在篩選時以及第1、8、15、29、43、57、85、及113天進行研究就診，接著其約每2個月延續追蹤一次，如此持續12個月。評估血清病毒參數，即HBV DNA（定量下限[lower limit of quantification, LLOQ]：20 IU/mL）、HBV RNA (LLOQ: 1.65 log₁₀ U/mL⁴ )、HBsAg (LLOQ: 0.05 IU/mL)、HBeAg（LLOQ: 0.01 PEIU/mL；將低於0.11 PEIU/mL之值記述為未偵測出）、及HBcrAg (LLOQ: 1 kU/mL)。安全性評估包括了自篩選時至第113天（如本文所報告）及延續追蹤期所評估的臨床實驗室評估及不良反應(AE)。

群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之基線特徵及人口統計資訊係示於表6中。大多數患者係經受過NA (40/48, 83%)。所有患者接受彼等之計畫的RNAi組分劑量，而未停止治療。〔表 6 〕

群組	1b	1c	2b	3b	4b	5b	所有患者
	25 mg N=8	50 mg N=8	100 mg N=8	200 mg N=8	300 mg N=8	400 mg N=8	N=48
年齡，以歲表示；平均值（範圍）	43 （31至52）	48 （36至58）	51 （32至66）	48 （41至57）	52 （40至63）	42 （29至61）	47 （29至66）
男性，n (%)	5 (63)	6 (75)	6 (75)	5 (63)	8 (100)	6 (75)	36 (75)
種族，n (%)
亞洲人	6 (75)	5 (63)	8 (100)	8 (100)	5 (63)	6 (75)	38 (79)
白人	0	0	0	0	1 (13)	0	1 (2)
夏威夷原住民/其他太平洋群島居民	1 (13)	1 (13)	0	0	2 (25)	0	4 (8)
黑人/AA	1 (13)	0	0	0	0	0	1 (2)
其他	0	2 (25)	0	0	0	2 (25)	4 (8)
BMI，kg/m² ；平均值（範圍）	27 （20至44）	26 （18至40）	24 （22至29）	25 （19至32）	27 （21至36）	25 （21至36）	26 （18至44）
HBeAg陽性/陰性，n	2/6	3/5	1/7	1/7	3/5	1/7	11/37
經受過NA，n (%)	4 (50)	7 (88)	6 (75)	8 (100)	8 (100)	7 (88)	40 (83)
在第1天的平均(SEM) HBsAg (IU/mL)	6477 (2876)	4595 (1986)	3937 (2142)	3212 (2453)	9381 (8275)	4032 (1652)	5272 (1558)

AA：非裔美國人；BMI：身體質量指數；HBeAg：B型肝炎e抗原；HBsAg：B型肝炎表面抗原；NA：核苷（核甘酸）類似物；SEM：平均值的標準誤差。

圖9顯示群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b中之CHB患者自第1天至第113天的平均HBsAg變化。以下列之量，在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分：25 mg（群組1b）、50 mg（群組1c）、100 mg（群組2b）、200 mg（群組3b）、300 mg（群組4b）、或400 mg（群組5b）。此外，每天給予所有患者NA。在所有經評估的劑量下，RNAi組分降低HBsAg水平。在第113天（一般意指在三次劑量後的最低點，即在最後一次劑量後56天），與第1天相比的平均HBsAg (SEM) log₁₀ 降低幅度如下：RNAi組分在25 mg下為1.00 (0.18)，在50 mg下為1.18 (0.08)，在100 mg下為1.54 (0.18)，在200 mg下為1.71 (0.15)，在300 mg下為1.48 (0.11)，且在400 mg下為1.75 (0.16)。

圖10顯示群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b中之所有患者在第113天與第1天相比的平均及個別HBsAg變化。在具有第113天數據的患者中，其在最低點與第1天相比的HBsAg降低幅度達到≥ 1.0 log₁₀ 的比例係：4/8 (25 mg)、6/8 (50 mg)、7/8 (100 mg)、8/8 (200 mg)、8/8 (300 mg)、及8/8 (400 mg)。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者觀察到類似反應。HBeAg陽性患者(n=11)呈現-1.52 log₁₀ IU/mL（平均最低點）的HBsAg降低。HBeAg陰性患者(n=37)呈現-1.62 log₁₀ IU/mL（平均最低點）的HBsAg降低。一名接受200 mg的患者在第113天所具有的HBsAg無法偵測出，且在第15天（HBsAg血清清除前）達到1.6 log10降低幅度。就具有HBsAg ＞100 IU/mL（第1天）且具有第113天數據的患者而言，2/7 (25 mg)、3/8 (50 mg)、5/7 (100 mg)、5/6 (200 mg)、6/8 (300 mg)、及5/7 (400 mg)在經過RNAi組分治療下達到HBsAg ＜100 IU/mL。

圖11A至圖11D顯示個別參與者（群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b）的HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化，該等參與者在第1、29、及57天接受25 mg（群組1b）、50 mg（群組1c）、100 mg（群組2b）、200 mg（群組3b）、300 mg（群組4b）、或400 mg（群組5b）。每天給予所有患者NA。就在第1天具有可測量參數的患者而言，在經過RNAi組分治療下，患者的HBV DNA水平及HBV RNA水平穩建下降，而其HBeAg及HBcrAg的降低較不明顯。

下表7顯示群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b中之參與者的可能或大概與藥物相關的不良事件(AE)，該等不良事件發生直到治療的第113天（含）。群組1b至5b直到第113天的安全性數據顯示，三次每月劑量的RNAi組分（在25至400 mg下，具有NA）通常在CHB患者中耐受良好。已報告了三件非藥物相關的嚴重不良事件（單一患者的焦慮與憂鬱症及月經過多，各自需要住院）。至少可能與藥物相關的最常見的所報告AE由在注射部位處的各種AE（例如，變色、紅斑、瘀傷、皮疹）組成，其皆屬輕度且於五名患者中報告。沒有血小板減少症的報告，且有一件可能與藥物相關的第1階段急性腎損傷連同肌酸酐增加（第1天給藥前1.10 mg/dL至第8天的峰值1.55 mg/dL，且在第15天返回1.06 mg/dL）的報告，其係因治療出現的，但可能是因為肌酸補充，且未導致治療中斷或調整。報告了報告中有輕度、可能相關的異常肝功能測試（峰值丙胺酸轉胺酶[ALT] 136 U/L）之單一AE，其表示群組1b至5b中到第113天（研究結束）的最高因治療出現之ALT升高。不存在下列情況：ALT ＞3x正常值上限及總膽紅素＞2x正常值上限的同時升高。〔表 7 〕

≥ 2 名患者中的可能或大概與藥物相關的 AE^a	1b	1c	2b	3b	4b	5b	所有患者
25 mg N=8	50 mg N=8	100 mg N=8	200 mg N=8	300 mg N=8	400 mg N=8	N=48
注射部位變色、注射部位紅斑、注射部位瘀傷	1輕度	0	0	0	2輕度	2輕度	5
疲勞	1輕度	0	1輕度	0	0	1輕度	3
血液肌酸磷酸激酶升高	1輕度	0	0	0	1重度	0	2
熱潮紅、潮紅	0	1輕度	0	0	0	1輕度	2
血液膽紅素增加、高膽紅素血症	0	0	0	1輕度	1輕度	0	2
搔癢	1輕度	0	1輕度	0	0	0	2

^a MedDRA基於類似性歸結之較佳用語

在CHB患者中，具有NA的RNAi組分具有針對HBsAg、HBV DNA、及HBV RNA的強烈活性。HBeAg及HBcrAg的降低通常較不明顯。HBeAg陽性患者與HBeAg陰性患者中的HBsAg降低係類似。使用100至400 mg RNAi組分的擴展群組證實在此等劑量下HBsAg下降類似的先前發現；97% (31/32)的此等患者的HBsAg降低幅度達到≥1.0 log₁₀ (90%)。25 mg及50 mg RNAi組分劑量在降低HBsAg上具活性，且顯示效果小於較高劑量。RNAi組分下的HBsAg反應與其靜默HBV RNA的能力一致，該HBV RNA來自cccDNA及宿主整合型病毒DNA（其係某些CHB族群中的主要HBsAg來源）。RNAi組分（及NA）治療在劑量至多400 mg Q4w的三次劑量下耐受良好。總體而言，RNAi組分展示出RNAi療法所欲的抗HBV特徵。持續較長時間的研究係在進行中，其包括針對CHB患者的功能性治癒之三重組合。實例 2. 組合療法之臨床研究

進行第2b期、多中心、雙盲、活性對照、劑量探索、隨機分組研究，以調查用於治療慢性B型肝炎(CHB)病毒感染之不同組合方案的療效及安全性，組合方案包括RNAi組分及/或殼體組裝調節劑。研究對象族群包括患有CHB的18至65歲成年男性及女性。該組合包括化合物A及RNAi組分，該RNAi組分以約2:1之比包含：有效量的第一RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 11；及有效量的第二RNAi劑，其包含SEQ ID NO: 16及SEQ ID NO: 8。

給予對象下列之組合：(1)每月一次皮下注射的40 mg、100 mg、或200 mg的RNAi組分、或對應的安慰劑；及(2)每天一次作為口服錠劑（25 mg及100 mg）的250 mg的化合物A、或對應的安慰劑；及(3)NA（ETV：未經受過核苷的患者=每日0.5 mg；拉米夫定難治性患者=每天一次1 mg；TDF =每天一次300 mg；TAF：每天一次25 mg），其作為口服錠劑（ETV 0.5 mg；TDF 300 mg；TAF 25 mg）。在4週篩選期後，活性治療期持續至多總共48週。此研究的主要假設係藉由主要療效終點（在第48週完成所有研究介入後24週有HBsAg血清清除的參與者之比例）測量，一或多種組合方案較單獨NA治療有效。在48週後，符合NA治療完成標準的參與者完成使用RNAi組分、化合物A、及NA的治療，並在追蹤期期間接受密切監測。不符合NA治療完成標準的參與者在48週追蹤期期間持續接受NA治療，該追蹤期可延續為持續最多96週的持續時間。安全性及療效評估標準、以及研究參數係彙總於表8中。〔表 8 〕

研究標題	insert Study Titleinsert Study Title第2b期、多中心、雙盲、活性對照、劑量探索、隨機分組研究，以調查用於治療慢性B型肝炎病毒感染之不同組合方案的療效及安全性，組合方案包括RNAi組分及/或化合物A
縮寫	NA：核苷（核苷酸）類似物 CHB：慢性B型肝炎 HBcrAg：HBV核心相關抗原 HBsAg：HBV S（表面）抗原 HBeAg：HBV E（套膜）抗原 PK：藥物動力學
研發期別	第2b期
研究目的	主要目的：為了針對3次劑量的RNAi組分+NA之抗病毒活性建立劑量反應關係，並評估RNAi組分+NA（在有及無化合物A下）之組合方案及化合物A+NA之組合方案的療效。次要目的： • 為了評估在整個研究中，研究介入的安全性及耐受性。 • 為了評估在追蹤期間，研究介入的療效。 • 為了評估在研究介入及追蹤期間，藉由血液標記（諸如HBsAg、HBeAg、HBV DNA、及丙胺酸轉胺酶[ALT]）測量的療效。 • 為了評估病毒學突破的頻率。 • 為了評估在符合NA再治療標準的參與者中，NA再治療的療效。 • 為了評估RNAi組分、化合物A、及NA的PK（如適用）。探索目的：* • 為了探索追蹤結束時相對於基線的肝臟疾病嚴重性變化。 • 為了探索PK參數（RNAi組分及/或化合物A及/或NA）與療效及/或安全性的所選PD參數之間的關係（如適用）。 • 為了探索藉由研究介入及追蹤期間之HBV RNA及B型肝炎核心相關抗原(HBcrAg)測量的療效。 • 為了探索基線HBeAg及治療狀態因子對於藉由主要及次要終點測量之療效的影響。 • 為了探索病毒與宿主基線因子之間和療效及安全性的關聯性。 • 為了探索研究介入及追蹤期間之HBV基因體序列的變化。 • 為了探索HBV基因體中之任何基線變異對於療效的效應。 • 為了探索研究介入及追蹤期間之HBV特異性T細胞反應。 • 為了探索研究介入對於參與者感受及作用的影響，其在研究介入及追蹤期間使用患者報告結果(patient-reported outcome, PRO)。 ^* 僅在HBeAg陽性參與者中
研究設計	隨機分組、雙盲、雙模擬、活性對照、劑量探索、平行、多中心、介入性研究
樣本大小	450名參與者之目標樣本大小
研究族群	成年男性及女性，18至65歲，患有CHB 小組1：90名參與者小組2：90名參與者小組3：90名參與者小組4：90名參與者小組5：45名參與者小組6：45名參與者
研究藥物	皮下注射的RNAi組分（40 mg、100 mg、或200 mg之劑量）；口服錠劑的化合物A（250 mg之劑量）；口服錠劑的恩替卡韋(ETV)（0.5至1 mg之劑量）；口服錠劑的富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)（300 mg之劑量）；口服錠劑的替諾福韋艾拉酚胺(TAF)（25 mg之劑量）；口服錠劑的富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)（300 mg之劑量）；對應的安慰劑：皮下注射的0.9%鹽水溶液、口服錠劑
劑量及頻率	小組1：RNAi組分(100 mg) +化合物A (250 mg) + NA（ETV、TDF、或TAF）小組2：RNAi組分(200 mg) +安慰劑+ NA（ETV、TDF、或TAF）小組3：RNAi組分(100 mg) +安慰劑+ NA（ETV、TDF、或TAF）小組4：RNAi組分(40 mg) +安慰劑+ NA（ETV、TDF、或TAF）小組5：安慰劑+化合物A (250 mg) + NA（ETV、TDF、或TAF）小組6（對照）：安慰劑+安慰劑+ NA（ETV、TDF、或TAF） RNAi組分=每月一次40 mg、100 mg、或200 mg 化合物A =每天一次250 mg ETV：未經受過核苷的患者=每日0.5 mg；拉米夫定難治性患者=每天一次1 mg（但較佳地改用TDF或TAF治療） TDF =每天一次300 mg TAF =每天一次25 mg 安慰劑：皮下注射的生理食鹽水(0.9%)（針對RNAi組分）；口服錠劑（針對化合物A）；頻率與對應的藥物劑量匹配。所有治療持續至多總共48週；添加篩選期及追蹤期意指個別參與之持續時間將係100至150週。 NA治療完成標準： • 參與者具有ALT ＜3x ULN，且 • 參與者具有HBV DNA ＜LLOQ，且 • 參與者係HBeAg陰性，且 • 參與者具有HBsAg ＜10 IU/mL。
研究中心	多中心
主要療效終點	• 在第48週完成所有研究介入後24週有HBsAg血清清除的參與者之比例。
次要療效終點	• 有（嚴重）不良事件([S]AE)、及臨床實驗室測試（包括血液學、血液生物化學、凝血、尿分析）、12導程心電圖(ECG)、及生命徵象異常的參與者之比例。 • 在第48週完成所有研究介入後24週有HBsAg血清清除的參與者之比例。 • 在第48週完成所有研究介入後48週有HBsAg血清清除的參與者之比例。 • 在第48週完成所有研究介入後24週及48週HBV DNA ＜定量下限(LLOQ)的參與者之比例。 • 在追蹤期間符合NA治療完成標準的參與者之比例。 • 在追蹤期間於任何時間完成NA治療後24週及48週有HBsAg血清清除的參與者之比例。 • 復發頻率。 • 在追蹤期間符合NA治療完成標準的參與者之比例。 • 在追蹤期間不需要NA再治療的參與者之比例。 • 在追蹤期間重新開始NA治療後達到HBV DNA無法偵測的參與者之比例。 • 在單一及多種標記（諸如HBsAg、HBeAg、HBV DNA、及ALT）方面有（持續）降低、抑制、及/或血清清除的參與者之比例。 • 有HBsAg及HBeAg血清抗體轉換(seroconversion)的參與者之比例。 • HBsAg、HBeAg、及HBV DNA自基線隨時間的變化。 • 達到HBsAg及HBeAg血清清除所經時間。 • HBsAg水平及/或自基線之變化低於/高於不同截值（例如，HBsAg ＜100 IU/mL或HBsAg自基線之降低幅度＞1 log10 IU/mL）的參與者之比例。 • HBeAg水平及/或自基線之變化低於/高於不同截值的HBeAg陽性參與者之比例。 • HBV DNA水平及/或自基線之變化低於/高於不同截值（例如，＜檢定的定量下限[LLOQ]）的參與者之比例。 • ALT降低並正常化的參與者之比例。 • 有病毒學突破的參與者之比例。 • 符合NA治療完成標準的參與者之比例。 • RNAi組分、化合物A、及NA的PK參數（如適用）。 ^ 僅在HBeAg陽性參與者中
探索療效終點	• 纖維化變化（根據肝纖維化掃描(Fibroscan)肝硬度測量）。 • 各種PK參數（RNAi組分及/或化合物A及/或NA）與所選療效及/或安全性終點之間的關係（如適用）。 • HBV RNA及HBcrAg水平自基線之變化。 • 達到HBV RNA及HBcrAg無法偵測所經時間 • 病毒及宿主基線特徵（諸如年齡、性別、身體質量指數[BMI]）與所選療效及安全性變數的相關性。 • 介入相關突變的出現。 • HBV基因體序列與所選療效參數的相關性。 • HBV特異性T細胞反應自基線之變化。 • B型肝炎生活品質(Hepatitis B Quality of Life, HBQOL)量表及子量表之分數隨時間的變化 • HBV特異性自我烙印(self-stigma) PRO量表之總分隨時間的變化。 • 患者整體印象變化(Patient Global Impression of Change, PGIC)量表之分數的偏移。
療效評估標準	在中央實驗室中使用標準血清學檢定，來判定定性及定量HBsAg及HBeAg、及定量HBcrAg、以及抗HBs抗體及抗HBe抗體。 HBV DNA及HBV RNA係在中央實驗室進行定量，其使用體外核酸擴增測試以定量HBV DNA及HBV RNA。執行評估以判定纖維化的變化。樣本可用於額外探索性評估，該等探索性評估分析HBV感染的血清學及病毒學特徵、及研究介入的療效或安全性。
安全性評估標準	在自簽署知情同意書(informed consent form, ICF)的時間起直到完成最後的研究相關活動（可包括用於安全性追蹤的聯絡）為止的整個研究期間，評估安全性及耐受性。安全性及耐受性的評估包括監測（嚴重）不良效應、身體檢查、生命徵象測量、三重複12導程ECG、及臨床實驗室測試（包括血液學、血液生物化學、凝血、尿分析）。在研究期間發生的任何臨床相關變化必須記錄於個案報告表(case report form, CRF)之AE章節中。實施特定毒性管理計畫，其符合此研究中所評估之研究介入（及藥物類別）的已知藥理概況。

無

［圖 1 ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第29天的個別HBsAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1天給予患者單次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。［圖 2 ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第29天的平均log HBsAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1天給予患者單次皮下劑量的RNAi組分。［圖 3A ］至［圖 3C ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第85天（圖3A）、第1天至第168天（圖3B）、或第1天至第336天（圖3C）的個別HBsAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。虛線表示HBeAg陽性患者。［圖 4 ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第85天的平均log HBsAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。N代表患者數目，患者的數據係在對應時間進行分析。［圖 5A ］至［圖 5C ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第113天（圖5A）、第1天至第168天（圖5B）、或第1天至第336天（圖5C）的個別HBsAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。［圖 6 ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第113天的平均HBsAg及log HBsAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。［圖 7 ］顯示CHB患者（實例1的群組12）在第113天的個別HBsAg降低幅度，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各圓點表示一名個別CHB患者。具有箭頭的圓點指示HBeAg陽性患者。不具箭頭的圓點指示HBeAg陰性患者。［圖 8A ］至［圖 8D ］顯示CHB患者（實例1的群組12）自第1天至第113天的個別HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化，患者接受(1) 200 mg RNAi組分、(2)每日250 mg化合物A、及(3) NA。在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分。各線表示一名個別CHB患者。［圖 9 ］分別顯示實例1的群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之CHB患者自第1天至第113天的平均HBsAg變化。以下列之量，在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分：25 mg（群組1b）、50 mg（群組1c）、100 mg（群組2b）、200 mg（群組3b）、300 mg（群組4b）、或400 mg（群組5b）。每天給予所有患者NA。［圖 10 ］顯示實例1的群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之所有患者在第113天與第1天相比的平均及個別HBsAg變化。具有箭頭的圓點指示HBeAg陽性患者。不具箭頭的圓點指示HBeAg陰性患者。［圖 11A ］至［圖 11D ］分別顯示實例1的群組1b、1c、2b、3b、4b、及5b之CHB患者自第1天至第113天的個別HBV DNA、HBV RNA、HBeAg、及HBcrAg變化。以下列之量，在第1、29、及57天給予患者三次皮下劑量的RNAi組分：25 mg（群組1b）、50 mg（群組1c）、100 mg（群組2b）、200 mg（群組3b）、300 mg（群組4b）、或400 mg（群組5b）。此外，每天給予所有患者NA。各線表示一名個別CHB患者。

Claims

一種用於治療在對象中與B型肝炎病毒所造成之感染相關的疾病或病症之組合，其包含RNAi組分及式(I)化合物，其中該對象係被投予有效量的RNAi組分及式(I)化合物，其中： (a) 該RNAi組分包含 (i) 第一RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、及SEQ ID NO:7，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、及SEQ ID NO:15；及 (ii) 第二RNAi劑，其包含：反義股及有義股，該反義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9，該有義股包含下列中任一者之核苷酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、及SEQ ID NO:19；且 (b) 該式(I)化合物係
、或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1所述之用於該用途之組合，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑包含至少一個經修飾的核苷酸或至少一個經修飾的核苷間鍵聯。
如請求項1或請求項2所述之用於該用途之組合，其中實質上所有在該第一RNAi劑及該第二RNAi劑中的核苷酸係經修飾的核苷酸。
如請求項1至3中任一項所述之用於該用途之組合，其中該第一RNAi劑或該第二RNAi劑進一步包含靶向配體，該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑接合(conjugated)。
如請求項4所述之用於該用途之組合，其中該靶向配體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
如請求項5所述之用於該用途之組合，其中該靶向配體係選自由下列所組成之群組：(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31) 、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、及(NAG39)s。
如請求項6所述之用於該用途之組合，其中該靶向配體係(NAG25)、(NAG25)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG37)、或(NAG37)s。
如請求項4至7中任一者所述之用於該用途之組合，其中該靶向配體係與該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股接合。
如請求項8所述之用於該用途之組合，其中該靶向配體係接合至該第一RNAi劑或該第二RNAi劑之該有義股之5’端。
如請求項1至9中任一項所述之用於該用途之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體(duplex)：包含SEQ ID NO: 1之反義股及包含SEQ ID NO: 10之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 3之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 17之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。
如請求項1至10中任一項所述之用於該用途之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配體，且該第一RNAi劑及該第二RNAi劑獨立地包含選自由下列所組成之群組的雙鏈體：包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 11之有義股；包含SEQ ID NO: 4之反義股及包含SEQ ID NO: 12之有義股；包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 16之有義股；包含SEQ ID NO: 2之反義股及包含SEQ ID NO: 13之有義股；及包含SEQ ID NO: 8之反義股及包含SEQ ID NO: 18之有義股。
如請求項1至11中任一項所述之用於該用途之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係在約1:2至約5:1之範圍內。
如請求項12所述之用於該用途之組合，其中以重量計，該第一RNAi劑對該第二RNAi劑之比例係約2:1。
如請求項1所述之用於該用途之組合，其中該第一RNAi劑及該第二RNAi劑係各自獨立地接合至(NAG37)s，該第一RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 2之反義股及包括SEQ ID NO: 11之有義股，且該第二RNAi劑包含包括SEQ ID NO: 8之反義股及包括SEQ ID NO: 16之有義股
如請求項1至14中任一項所述之用於該用途之組合，其中該式(I)化合物係式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽：
。
如請求項1至14中任一項所述之用於該用途之組合，其中該式(I)化合物係
。
如請求項1至16中任一項所述之用於該用途之組合，其中該RNAi組分係每月一次以約40至200 mg之劑量投予該對象。
如請求項1至16中任一項所述之用於該用途之組合，其中該RNAi組分係每月一次以約50至200 mg之劑量投予該對象。
如請求項1至18中任一項所述之用於該用途之組合，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約100至500 mg之每日劑量投予該對象。
如請求項1至19中任一項所述之用於該用途之組合，其中該RNAi組分係經由靜脈內或皮下注射投予該對象。
如請求項1至20中任一項所述之用於該用途之組合，其中該式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係向該對象口服投予。
如請求項1至21中任一項所述之用於該用途之組合，其中該RNAi組分係與該式(I)化合物同時或依序投予。
如請求項1至21中任一項所述之用於該用途之組合，其中該RNAi組分係與該式(I)化合物分開投予。
如請求項1至21中任一項所述之用於該用途之組合，其中該對象已接受該式(I)化合物至少約1個月。
如請求項1至24中任一項所述之用於該用途之組合，其中該組合進一步包含核苷類似物。
如請求項25所述之用於該用途之組合，其中該核苷類似物係恩替卡韋(entecavir)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。
如請求項26所述之用於該用途之組合，其中該核苷類似物係恩替卡韋，其係以約0.1至5 mg之每日劑量投予該對象。
如請求項26所述之用於該用途之組合，其中該核苷類似物係富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺，其係以約5至50 mg的替諾福韋艾拉酚胺或約200至500 mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯之每日劑量投予該對象。