JP2005526022A5 - 関節リウマチの処置 - Google Patents
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化合物Iの医薬的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸の様な無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、またはシュウ酸の様な脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンの様なアミノ酸、安息香酸、2−フェノキシ−安息香酸、2−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸の様な芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸の様な芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の様な複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−、または2−ヒドロキシエタン−スルホン酸の様な脂肪族スルホン酸、または、例えば、ベンゼン−、p−トルエン−、またはナフタレン−2−スルホン酸のような芳香族スルホン酸との医薬的に許容される酸付加塩である。
本発明は、関節リウマチ、特に深刻な関節リウマチに罹患しているヒト対象に、化合物Iまたはその医薬的に許容される塩を投与する該方法にも関し、これは、医薬的に有効量の化合物Iまたはその医薬的に許容される塩を、3ヶ月を超える期間、1日1回ヒト対象に投与することを含む。
実施例1:化合物I、例えば、塩Iで処置された1人の深刻なRA患者の所見
同時に関節リウマチ、および肝臓へ転移した消化管腫瘍を有する患者を、化合物Iの遊離塩基600mgに対応する1日用量の塩Iで処置した。該患者は約30年間RAを患っており、金剤、メトトレキサート、NSAID、プレドニゾン、および足指、足、および手首の矯正的手術を含む多数の治療法で、以前に該疾病を処置していた。該患者は、1988年にメサンギウム増殖性糸球体腎炎と診断され、かつ高血圧症およびクローン病(限局性回腸炎)の診断も受けた。持続性RAのせいで、彼女の関節の動きは大幅に制限されていたが、歩行器なしで歩くことができた。塩Iを9日間投与し、11日間中断し、そして4月11日に、化合物Iの遊離塩基400mgに対応する1日用量で、塩I投与を再開した。4月17日の予定検診(control visit)で、該患者は全般的な状態の改善を伝えた。興味深いことに、彼女は、関節の運動性の改善および特に手首の腫脹の減少を伝えた。これはRA活動性の減少を示している。2001年6月14日、該患者はさらに主観的なRAの改善を伝えた。例えば、大幅に制限された肩の動作のせいで以前は不可能であった髪をとかすことも、彼女はその時点で可能であった。おそらくリウマチ結節の大きさが小さくなったため、彼女の左足の親指の直立姿勢が水平になり、かつ彼女の手首の浮腫はひき、手首の動きが改善した。興味深いことに、時々発生していた肉眼的血尿は無くなった。これは、RAに関係する糸球体腎炎の改善を示している。該患者は抗リウマチ薬物療法を緩和したにも関わらず、該変化が生じた。彼女は、抗RA薬物療法として、プレドニゾン10mgを経口で1日4回、およびイブプロフェン600mgを1日3回服用していたが、腎臓の問題のため、イブプロフェンは4月4日に中止し、かつ該患者はプレトニゾン用量を5mg、1日1回に減らした。2001年9月、彼女のRAおよびGISTは依然として寛解状態にある。2003年1月、彼女のRAは依然として寛解状態にあり、彼女の現時点での薬物療法は、化合物I400mgに対応した1日用量の塩Iである。以前のRA投薬は全て中止された(プレドニゾン)。
同時に関節リウマチ、および肝臓へ転移した消化管腫瘍を有する患者を、化合物Iの遊離塩基600mgに対応する1日用量の塩Iで処置した。該患者は約30年間RAを患っており、金剤、メトトレキサート、NSAID、プレドニゾン、および足指、足、および手首の矯正的手術を含む多数の治療法で、以前に該疾病を処置していた。該患者は、1988年にメサンギウム増殖性糸球体腎炎と診断され、かつ高血圧症およびクローン病(限局性回腸炎)の診断も受けた。持続性RAのせいで、彼女の関節の動きは大幅に制限されていたが、歩行器なしで歩くことができた。塩Iを9日間投与し、11日間中断し、そして4月11日に、化合物Iの遊離塩基400mgに対応する1日用量で、塩I投与を再開した。4月17日の予定検診(control visit)で、該患者は全般的な状態の改善を伝えた。興味深いことに、彼女は、関節の運動性の改善および特に手首の腫脹の減少を伝えた。これはRA活動性の減少を示している。2001年6月14日、該患者はさらに主観的なRAの改善を伝えた。例えば、大幅に制限された肩の動作のせいで以前は不可能であった髪をとかすことも、彼女はその時点で可能であった。おそらくリウマチ結節の大きさが小さくなったため、彼女の左足の親指の直立姿勢が水平になり、かつ彼女の手首の浮腫はひき、手首の動きが改善した。興味深いことに、時々発生していた肉眼的血尿は無くなった。これは、RAに関係する糸球体腎炎の改善を示している。該患者は抗リウマチ薬物療法を緩和したにも関わらず、該変化が生じた。彼女は、抗RA薬物療法として、プレドニゾン10mgを経口で1日4回、およびイブプロフェン600mgを1日3回服用していたが、腎臓の問題のため、イブプロフェンは4月4日に中止し、かつ該患者はプレトニゾン用量を5mg、1日1回に減らした。2001年9月、彼女のRAおよびGISTは依然として寛解状態にある。2003年1月、彼女のRAは依然として寛解状態にあり、彼女の現時点での薬物療法は、化合物I400mgに対応した1日用量の塩Iである。以前のRA投薬は全て中止された(プレドニゾン)。
薬物療法研究
患者が研究開始時に服用している抗リウマチ薬物療法に、研究対象である薬剤、塩Iを加える。しかしながら、塩Iと薬剤相互作用することが疑われ得る抗リウマチ薬剤を、研究開始前に中止する。該薬剤の開始用量は、1日に1回、200mgである(化合物Iの遊離塩基200mgに対応する用量で、塩Iを投与する)。深刻な有害事象(NCI毒性基準による、重症度3または4)が生じなければ、研究第3週の始めに塩Iの用量を300mgに、続いて第5週の始めに1日1回、400mgに増やし、この用量を重症度3から4の毒性に出くわさない限り、研究の最後まで用いる。重症度3または4の毒性が、用量レベル400mg/日で生じたなら、重症度1未満まで、研究対象の薬物療法を控え、続いて用量300mg/日で再開する。そして、該毒性が用量レベル300mg/日で生じたなら、用量200mg/日で再開する。重症度3または4の毒性が、用量200mg/日で生じたなら、該患者を研究から除外する。
患者が研究開始時に服用している抗リウマチ薬物療法に、研究対象である薬剤、塩Iを加える。しかしながら、塩Iと薬剤相互作用することが疑われ得る抗リウマチ薬剤を、研究開始前に中止する。該薬剤の開始用量は、1日に1回、200mgである(化合物Iの遊離塩基200mgに対応する用量で、塩Iを投与する)。深刻な有害事象(NCI毒性基準による、重症度3または4)が生じなければ、研究第3週の始めに塩Iの用量を300mgに、続いて第5週の始めに1日1回、400mgに増やし、この用量を重症度3から4の毒性に出くわさない限り、研究の最後まで用いる。重症度3または4の毒性が、用量レベル400mg/日で生じたなら、重症度1未満まで、研究対象の薬物療法を控え、続いて用量300mg/日で再開する。そして、該毒性が用量レベル300mg/日で生じたなら、用量200mg/日で再開する。重症度3または4の毒性が、用量200mg/日で生じたなら、該患者を研究から除外する。
併用するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはDMARDの用量の変更は、疾病が進行しない限りまたは医学的に必要でない限り、塩I投薬療法中なされない。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。
検診スケジュール
研究を、12週続ける計画を立てる。この期間、該患者は、スクリーニング検診(ベースライン)、および続いて全部で4回の検診(第2、4、8、および12週)を受ける。それぞれの検診において、身体検査一式(血圧、心拍数、体重を含む)を行い、かつ次のパラメーターも評価する:
1)腫脹した関節の数(66関節数中)
2)圧痛のある関節の数(66関節数中)
3)VAS(痛みのビジュアル・アナログ・スケール)
4)患者の総合的評価である疾病活動性
5)医師の総合的評価である疾病活動性
6)HAQ(健康評価の質問表)(0、2、8、12週)
7)生検由来の関節液の組織学的評価(必要に応じて)
8)付随の薬物療法
9)有害事象(患者は日記を用いる)
研究を、12週続ける計画を立てる。この期間、該患者は、スクリーニング検診(ベースライン)、および続いて全部で4回の検診(第2、4、8、および12週)を受ける。それぞれの検診において、身体検査一式(血圧、心拍数、体重を含む)を行い、かつ次のパラメーターも評価する:
1)腫脹した関節の数(66関節数中)
2)圧痛のある関節の数(66関節数中)
3)VAS(痛みのビジュアル・アナログ・スケール)
4)患者の総合的評価である疾病活動性
5)医師の総合的評価である疾病活動性
6)HAQ(健康評価の質問表)(0、2、8、12週)
7)生検由来の関節液の組織学的評価(必要に応じて)
8)付随の薬物療法
9)有害事象(患者は日記を用いる)
患者
活動性の深刻な関節リウマチの処置における、塩Iの有効性および安全性についての前向きな研究は、非盲検である。該関節リウマチは、糖質コルチコイド、および少なくとも1つの別の疾患修飾性抗関節リウマチ薬(DMARD)と共に投与される、1週間当たり用量10mgまたはそれ以上のメトトレキサートで行う以前の治療では、難治性であることが必要である。他の対象患者基準(inclusion criteria)は、腫脹した関節数>6、および次の3つの所見のうち少なくとも2つを含むことである:1)圧痛のある関節数>6、2)血清C反応性タンパク(CRP)レベル>15mg/l、または赤血球沈降速度(ESR)>28mm/時間、または3)少なくとも45分間続く、有意な朝のこわばり。経口の糖質コルチコイド用量は、15mg未満のプレトニゾン、または均等物であることを必要とする。塩Iと相互作用する可能性があると考えられる細胞増殖抑制剤を、研究開始の少なくとも4週間前に中止する。これは、メトトレキサートおよびシクロホスファミド(患者番号3)を含む。
活動性の深刻な関節リウマチの処置における、塩Iの有効性および安全性についての前向きな研究は、非盲検である。該関節リウマチは、糖質コルチコイド、および少なくとも1つの別の疾患修飾性抗関節リウマチ薬(DMARD)と共に投与される、1週間当たり用量10mgまたはそれ以上のメトトレキサートで行う以前の治療では、難治性であることが必要である。他の対象患者基準(inclusion criteria)は、腫脹した関節数>6、および次の3つの所見のうち少なくとも2つを含むことである:1)圧痛のある関節数>6、2)血清C反応性タンパク(CRP)レベル>15mg/l、または赤血球沈降速度(ESR)>28mm/時間、または3)少なくとも45分間続く、有意な朝のこわばり。経口の糖質コルチコイド用量は、15mg未満のプレトニゾン、または均等物であることを必要とする。塩Iと相互作用する可能性があると考えられる細胞増殖抑制剤を、研究開始の少なくとも4週間前に中止する。これは、メトトレキサートおよびシクロホスファミド(患者番号3)を含む。
塩Iの投与
塩Iを、カプセル剤100mgとして、食物と共に経口投与する(塩I119.5を投与し、これが化合物Iの遊離塩基100mgに対応する)。用量漸増法を用いる。開始用量は1日当たり200mgであり、2週間100mgのカプセル剤1つを午前に、そしてさらに1つを午後に投与した。該用量を、研究の第3週および第4週で300mg/日まで、さらに、研究の第5週から第12週で400mg/日まで漸増する。該研究持続期間は12週間とするが、塩I処置から利益を受けた患者が、12週間以上処置を続けることが可能なら、該研究プロトコールを後で修正する。米国国立癌研究所/米国国立衛生研究所共通の毒性基準(NCI/NIH−CTC)により定義された、重症度3または4の毒性に出くわすと、毒性が重症度1未満に消散するまで塩Iを差し控えることが必要であり、続いて塩Iを低用量で再開する。
塩Iを、カプセル剤100mgとして、食物と共に経口投与する(塩I119.5を投与し、これが化合物Iの遊離塩基100mgに対応する)。用量漸増法を用いる。開始用量は1日当たり200mgであり、2週間100mgのカプセル剤1つを午前に、そしてさらに1つを午後に投与した。該用量を、研究の第3週および第4週で300mg/日まで、さらに、研究の第5週から第12週で400mg/日まで漸増する。該研究持続期間は12週間とするが、塩I処置から利益を受けた患者が、12週間以上処置を続けることが可能なら、該研究プロトコールを後で修正する。米国国立癌研究所/米国国立衛生研究所共通の毒性基準(NCI/NIH−CTC)により定義された、重症度3または4の毒性に出くわすと、毒性が重症度1未満に消散するまで塩Iを差し控えることが必要であり、続いて塩Iを低用量で再開する。
付随の投薬療法
併用するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはDMARDの用量の変更を、研究中許可しない。研究中、患者のうち、10mg/日より高いコルチコステロイド(または均等物)を用いたものはいない(プレトニゾンまたは均等物を意味すると想定する)。1人の患者(患者番号1)は、研究開始前は経口サイクロスポリン150mg/日を用いていたが、塩Iが血中サイクロスポリン濃度を増加することを心配し、研究開始時に50mg/日まで用量を減らした。しかしながら、彼女の血清サイクロスポリン濃度は、単独療法としてサイクロスポリンを用いたときの研究前(115mg/l)より、塩I処置中低かった(56μg/l)。別の患者(患者番号3)は、塩Iと付随してヒドロキシクロロキン(300mg/日)を用いた。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。2人の患者は、研究の最初の2ヶ月間、短期作用性の糖質コルチコステロイドの関節内注射を受けた。1人の患者(患者番号2)は6つの関節に、もう1人の患者(患者番号1)は2つの関節に注射した。注射した関節は、有効性の解析から無視した。
併用するコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬剤、またはDMARDの用量の変更を、研究中許可しない。研究中、患者のうち、10mg/日より高いコルチコステロイド(または均等物)を用いたものはいない(プレトニゾンまたは均等物を意味すると想定する)。1人の患者(患者番号1)は、研究開始前は経口サイクロスポリン150mg/日を用いていたが、塩Iが血中サイクロスポリン濃度を増加することを心配し、研究開始時に50mg/日まで用量を減らした。しかしながら、彼女の血清サイクロスポリン濃度は、単独療法としてサイクロスポリンを用いたときの研究前(115mg/l)より、塩I処置中低かった(56μg/l)。別の患者(患者番号3)は、塩Iと付随してヒドロキシクロロキン(300mg/日)を用いた。臨床的に必要なら、関節内コルチコステロイド注射を許可する。2人の患者は、研究の最初の2ヶ月間、短期作用性の糖質コルチコステロイドの関節内注射を受けた。1人の患者(患者番号2)は6つの関節に、もう1人の患者(患者番号1)は2つの関節に注射した。注射した関節は、有効性の解析から無視した。
結果の測定
主要な効力測定は:66の可動関節のうち、軟弱および腫瘍した関節数の変化、患者の視覚アナログ尺度(VAS)を用いた痛みおよび疾病活動性の評価、赤血球沈降速度(ESR)および血清C反応性タンパク(CRP)レベルでの変化、および健康評価質問表(HAQ)スコアでの変化であった。該HAQスコアは患者機能を反映し(Triggiani M. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, 88:253-5)、高スコアは障害の程度が高いことを示している。研究前、および研究の第2、4、8、および12週に、血清CRPおよび血液ESRを測定する。安全性評価は、最初の1ヶ月間2週毎、続いて月毎にバイタルサインの検査を行う。研究の最初の4週間毎週、そして研究が完了するまで2週毎に、全血液細胞数をカウントし、腎臓および肝臓化学検査を行う。研究の持続期間が比較的短かったため、関節レントゲン撮影を連続して行わなかった。
主要な効力測定は:66の可動関節のうち、軟弱および腫瘍した関節数の変化、患者の視覚アナログ尺度(VAS)を用いた痛みおよび疾病活動性の評価、赤血球沈降速度(ESR)および血清C反応性タンパク(CRP)レベルでの変化、および健康評価質問表(HAQ)スコアでの変化であった。該HAQスコアは患者機能を反映し(Triggiani M. et al., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, 88:253-5)、高スコアは障害の程度が高いことを示している。研究前、および研究の第2、4、8、および12週に、血清CRPおよび血液ESRを測定する。安全性評価は、最初の1ヶ月間2週毎、続いて月毎にバイタルサインの検査を行う。研究の最初の4週間毎週、そして研究が完了するまで2週毎に、全血液細胞数をカウントし、腎臓および肝臓化学検査を行う。研究の持続期間が比較的短かったため、関節レントゲン撮影を連続して行わなかった。
深刻な関節リウマチの3患者における結果測定での塩Iの効果
13から5週目の間、塩I処置を中断し、10週目に中止した;2正常参照範囲<10mg/l;3正常参照範囲<14IU/ml;C:ベースライン;w.:週
塩I療法中に、全測定結果が改善した。腫脹した関節数は全患者で、そして圧痛のある関節数は2人の患者で減少した。患者番号1の腫脹した関節数、および圧痛のある関節数は、塩I処置を一時的に中断した研究の第3週から第5週中に増加した。患者は痛みの減少を伝え、VASスケールでの疾病活動性は低下した。血清CRPレベルは2人の患者で減少し、1人の患者では変化せず、利用可能なベースライン値の両患者では、血液ESRが遅くなった。HAQスコアは全患者で低下した。このことは機能の改善を示している。血清リウマチ因子レベルは、最初2人の患者で増加した(そのうち1人(患者番号3)は、研究前シクロホスファミドを用いていた)が、その後減少した。
塩I作用の臨床的作用の発現は比較的早く、治療開始から2週間以内に検出可能である。しかしながら、全患者が、処置の最初の週に関節痛の増加を伝えた。これは、研究の第2週中に、ベースラインレベル以下まで引いた。研究中に朝のこわばりが、患者番号1では45分からなしに、そして患者番号3では180分から75分に減少した。1人の研究対象(患者番号2)は、研究第12週までに、アメリカリウマチ学会(ACR)診断基準により定義された塩Iに対する臨床応答の50%を示し、別の患者(患者番号1)は、研究からはずれた研究第10週に、ACR20%診断基準を満たした。患者番号3は、圧痛のある関節数の変化を示さなかったため、研究第12週以内にACR20%診断基準を満たすことができなかった。しかしながら、他の点では好ましい処置応答性のため、彼は12週間の研究期間後も、1日1回、化合物Iの遊離塩基400mgに対応する用量での塩I投薬療法を好んで続け、塩Iを用いた後合計24週間で、ACR50%診断基準を満たした。塩Iの抗リウマチ効果は、12週間の研究を完了した2人の患者において、研究期間中持続した。
実施例3:4−[(4−メチル−1−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミドモノメタンスルホン酸塩、β結晶形を有するカプセル剤
化合物I(遊離塩基)100mgに対応する表題化合物(=塩I)119.5mgを、活性物質として含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
化合物I(遊離塩基)100mgに対応する表題化合物(=塩I)119.5mgを、活性物質として含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。
Claims (20)
- 式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドが、医薬的に許容される酸付加塩の形である、請求項1に記載の使用。
- 式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドが、モノメタンスルホン酸塩の形である、請求項2に記載の使用。
- 深刻な関節リウマチの処置のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
- DMARD抵抗性関節リウマチの処置のための、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。
- 関節リウマチに罹患しているヒトを処置する方法であって、かかる処置が必要な該ヒトに、式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩の一定量を投与することを含む、方法。
- 式Iの化合物がモノメタンスルホン酸塩の形である、請求項6に記載の方法。
- 式Iの化合物のモノメタンスルホン酸塩が、式Iの化合物の遊離塩基100から1000mgに対応する1日用量で投与される、請求項7に記載の方法。
- 1日用量が、式Iの化合物の遊離塩基200から800mgに対応する、請求項8に記載の方法。
- 投与が、3ヶ月を超える期間1日1回である、請求項6から9のいずれか1項に記載の方法。
- 関節リウマチに罹患している哺乳類を処置する方法であって、かかる処置が必要な該哺乳類に、
(a)関節リウマチに対して有効な用量の、式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
(b)治療上有効量の、疾患修飾性関節リウマチ薬(DMARD)から選択された第2の薬剤、
を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。 - 第2の薬剤(b)が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項11に記載の方法。
- 第2の薬剤(b)が抗炎症性ステロイド剤である、請求項11に記載の方法。
- 第2の薬剤(b)がプレドニゾンである、請求項13に記載の方法。
- 関節リウマチの処置用の薬剤の製造のための、
(a)式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
(b)疾患修飾性関節リウマチ薬(DMARD)から選択される、第2の薬剤、
を含む、組合せの使用。 - (a)式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩、および
(b)疾患修飾性関節リウマチ薬(DMARD)から選択される、第2の薬剤、
の相乗的有効量を含む、組合せ。 - (b)第2の薬剤が、プレドニゾン、サイクロスポリンおよびヒドロキシクロロキンから選択される、請求項16に記載の組合せ。
- 組合せパートナーが相乗的有効量で存在する、請求項17に記載の組合せ。
- 組合せパートナーのモル比(a)/(b)が、0.1から10の間である、請求項16から18のいずれかに1項に記載の組合せ。
- モル比が0.3から3の間である、請求項19に記載の組合せ。
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