CN1646130A - 类风湿性关节炎的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基苯基]－苯甲酰胺或其可药用盐可用于治疗类风湿性关节炎，本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐与一种或多种缓解病情的类风湿性关节炎药(DMARD)的组合。

Description

类风湿性关节炎的治疗
本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(下文称为“化合物I”)或其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病、特别是类风湿性关节炎(RA)的药物组合物中的用途，涉及化合物I或其可药用盐在治疗RA中的用途，涉及通过向需要所述治疗的所述动物施用有效剂量的化合物I或其可药用盐以治疗患有或易患RA的包括哺乳动物、特别是人在内的温血动物的方法。
本发明还涉及化合物I或其可药用盐与一种或多种缓解病情的类风湿性关节炎药(DMARD)的组合，用于治疗患有或易患RA的、包括哺乳动物、特别是人在内的温血动物。
类风湿性关节炎(RA)是一种常见的可影响寿命的慢性消耗性疾病。RA的临床病程多变，但有一点是清楚的，即类风湿性关节炎的后果比我们以前所认为的要严重得多。RA的表象多样，但在多数情况下发病隐袭，首要症状是关节的疼痛、肿胀和僵硬。RA的特征表现是外周关节持续性炎症，但也可见各种关节外症状，如类风湿节结、脉管炎、肺纤维化、神经病学症状和费尔蒂综合征。RA可导致关节能动性丧失，并且可使得难以完成简单动作。如果持续的炎症已经导致继发的涉及肾脏的淀粉样变，那么估计预期寿命只有4至5年。就费用、致残丧失生活质量和丧失劳动能力而言，RA具有严重的社会影响。RA影响人口的约1％，女性/男性比例为3/1。仅在美国，就约有两百万人患有RA。该病可发生于任何年龄，但约80％被诊断为患有RA的人在35-50岁之间确诊，且其发病率随年龄递增。由于缺乏绝对确诊RA的检验方法，导致在数月后才能确诊RA。
由于尚无治愈方法，RA的处理成为重要问题。RA的治疗方案包括缓解病情的抗风湿药(DMARD)。DMARD可改善炎症症状或减缓关节侵蚀的发展，但其常常仅部分有效且在长期治疗中耐受性差。所有的DMARD都具有明显的毒副作用，需要保健专业人员仔细比较与这些药物相关的危险和其有益作用。在治疗RA中所用的甲氨蝶呤剂量较小(每周一次，7-20mg)，但有时亦可引起严重的副作用，如肝纤维化或肺炎。尽管50至80％接受甲氨蝶呤治疗的患者的功能状态长期稳定，但尚无持久缓解的报道。此外，重度RA常采用具有毒性的剂量进行治疗，并且响应并不充分。在新近批准的治疗RA的药物中，被称做抗肿瘤坏死因子α的治疗(英夫单抗和依那西普(etanercept))已显示非常有效，但约30-40％的患者甚至对该治疗没有响应。环加氧酶(COX)-2抑制剂(塞来考昔)具有与经典的DMARD相似的功效，而且安全性相当，但其易引起危险患者中的心血管事件，并且其在有溃疡病史的患者和老年患者中必须慎用。
现已令人惊讶地证明：用化合物I或其可药用盐如盐I可以成功地治疗RA。
化合物I是具有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的制备在EP-A-0564409中述及。化合物I的单甲磺酸加成盐(下文称为“盐I”)和其优选的晶型如β晶型，在1999年1月28日公开的PCT专利申请WO99/03854中述及。
因此，本发明涉及化合物I或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎，例如重度类风湿性关节炎、对DMARD耐受的类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。
化合物I的可药用盐是可药用的酸加成盐，所述酸例如无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或适宜的有机羧酸或磺酸，例如脂肪族单-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳族-脂肪族羧酸如扁桃酸或内桂酸，杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸，或芳族磺酸例如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
在另一项实施方案中，本发明涉及化合物I的可药用酸加成盐、优选单甲磺酸盐、特别是所述盐的β晶型在制备用于治疗类风湿性关节炎、特别是重度类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。
但是，施用盐I时，其剂量以所施用的化合物I游离碱的剂量表示。例如对于100mg的剂量，施用相当于100mg化合物I游离碱的119.5mg的盐I。例如，400mg化合物I的剂量应理解为：施用相当于400mg化合物I游离碱的478mg盐I。
根据种属、年龄、个体情况、施用方式以及所治疗的临床情况，向体重约70kg的温血动物施用有效剂量，例如日剂量约100-1000mg、例如200-800mg、优选200-600mg、特别是400mg的化合物I。对于患有类风湿性关节炎的成年患者，可推荐起始剂量为每天400mg。对于经估计对每日400mg治疗响应不足的患者，可考虑安全地逐步增加剂量。只要患者从治疗中获益且不存在限定的毒性作用，就可对患者进行治疗。
本发明还涉及向患有类风湿性关节炎、特别是重度类风湿性关节炎的人体对象施用化合物I或其可药用盐的方法，其包括施用药学有效量的化合物I或其可药用盐。本发明特别涉及其中施用日剂量100-1000mg、200-800mg、特别是400-600mg、优选400mg的化合物I例如盐I的所述方法。
本发明还涉及向患有类风湿性关节炎、特别是重度类风湿性关节炎的人体对象施用化合物I或其可药用盐的方法，其包括向所述人体对象施用药学有效量的化合物I或其可药用盐，每日一次，施用时间超过三个月。
本发明还涉及一种组合，其包含(a)化合物I或其可药用盐和(b)选自抗类风湿性关节炎药物的治疗剂，最优选其中组合伙伴以协同有效量存在的组合。
令人惊讶的是：已发现此处所定义的组合的协同作用，因为其抗类风湿作用高于单独使用任何一种类型的组合伙伴所取得的作用，即高于仅使用此处所定义的组合伙伴之一的单一治疗的作用。更令人惊讶的是发现联合施用盐I和另一种抗类风湿药物、特别是强的松，可导致令人惊讶的有益效果，即可使用较低剂量的组合的活性化合物。这符合待治疗患者的要求和需求。
抗类风湿性关节炎药(DMARD)可以是但不局限于一种或多种以下药物(大部分市售可得)：
(1)埃他利特、阿洛铜钠、布西拉明、氯丁扎利、铜克所新、双醋瑞因、葡糖胺、丁酮保太松、罗扎利特、二甲双胍、金硫乙酸钙、甲氨蝶呤、来氟洛米、环孢菌素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、环磷酰胺、米诺环素，
(2)非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、替诺昔康、萘普生或环加氧酶-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔，
(3)抗炎类固醇药如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西缩松、丙酸倍氯米松、倍他米松、步地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、二氟米松、醋丁二氟龙、甘草次酸、氟噁米松、氟氯缩松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可丁酯、氟氢缩松、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟甲叉龙、氟甲叉龙、氟氢可舒松、丙酸氟地松、氟甲酰龙、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲基泼尼松、甲泼尼龙、糠酸毛他松、帕拉米松、泼尼卡松、强的松龙、强的松龙25-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、强的松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、硫氢可的松、去炎松、曲安奈德、丙炎松氨丁酯、己酸丙炎松，
(4)金盐，如硫代苹果酸金钠、金硫醋苯胺、3-金硫-2-丙醇-1磺酸钙、萄糖硫金、金诺芬，
(5)抗疟药，如氯喹、羟氯喹，
(6)血管生成抑制剂，抗粘着分子和生长因子的单克隆抗体、ICE抑制剂、5-HT3受体拮抗剂例如托烷司琼、p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、淋巴因子拮抗剂如IL-1受体拮抗剂，或抗肿瘤坏死因子α活性剂例如依那西普、英夫单抗。
在本发明的一项优选实施方案中，组合伙伴(b)是抗炎类固醇药、最优选强的松。
所述组合中所采用的每一种组合伙伴的有效剂量可因各种因素而异，这些因素包括具体的药物化合物伙伴的组合、施用途径、疾病严重程度、患者的肝肾功能。其中组合伙伴的摩尔比(a)/(b)为约0.1至10、最优选0.3至3。单位剂量形式含有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的单甲磺酸盐，最优选为β晶型，剂量相当于20至200mg、优选50至150mg的化合物I的游离碱。
患重度RA达30年的一名患者，由于疾病的持续作用，其关节活动严重受限。对她采用强的松(5mg/天)和盐I(口服剂量相当于600mg、继之以400mg/天的化合物I的游离碱)。治疗几天后，其报告总体状况有所改善，如关节能动性改善和腕部肿胀减轻。治疗2个月和5个月后，注意到更为明显的改善。
重要的是，口服盐I治疗的临床毒性情况相当令人满意。盐I毒性较低，其安全性可与甲氨蝶呤或金制剂相媲美。
实施例1：应用化合物I如盐I治疗一名重度RA患者的结果
对于一名伴有类风湿性关节炎和胃肠道肿瘤肝转移的患者，以相当于600mg化合物I游离碱的盐I的日剂量对其进行治疗。该患者已患RA约30年，此前曾采用多种治疗方法，包括金制剂、甲氨蝶呤、NASID、强的松以及趾、足和腕的纠正手术。该患者在1988年被诊断患有系膜(mesangial)肾小球肾炎，同时还诊断患有高血压和克罗恩氏病(局限性回肠炎)。由于持续RA，她的关节活动严重受限，但无拐杖时尚可行走。将盐I施用9天，中断11天，于4月11日恢复给药，日剂量相当于400mg化合物I游离碱。4月17日进行对照访问，患者报告总体状况改善。有趣的是，她报告关节能动性改善、肿胀减轻，特别是腕关节，表明RA的活动度降低。2001年6月14日，患者又报告主观感觉其RA改善。例如她可以梳头，这是此前由于肩部运动严重受限所不能做到的。可能由于风湿性节结体积减小，其左侧拇趾已由直立位变为水平位，其腕部水肿已消退且腕部运动得到改善。有趣的是，她偶发的肉眼血尿已经停止，表明与RA相关的肾小球肾炎得到改善。尽管该患者减少了其抗风湿用药，但仍产生了这些变化。此患者一直口服强的松10mg q.i.d和布洛芬600mg t.i.d作为其抗RA药物，但因肾脏问题已于4月4日起停用布洛芬，并将强的松减至5mg o.d.。2001年9月，其RA和GIST均仍在缓解。2003年1月，其RA仍处于缓解期。其目前用药为盐I，日剂量相当于400mg化合物I。以前所有RA药物均停用(强的松)。
实施例2：临床试验
患有根据修订的美国风湿病学会标准(ACR，1987)为重度类风湿性关节炎的3名患者接受循证医学研究。
药物治疗研究：
在研究开始时在患者正在使用的抗风湿药基础上添加研究药物盐I。但是在研究开始前停止使用那些怀疑与盐I存在相互作用的抗风湿药。盐I的起始剂量是200mg，每日一次(盐I的施用剂量相当于200mg化合物I游离碱)。如果没有严重的不良事件(NCI毒性标准的3或4级)发生，将盐I的剂量在研究第三周开始时增加至300mg每日一次，第五周开始时增加至400mg每日一次，除非发生3或4级的毒性反应，此剂量一直应用至研究结束。如果在400mg/日的剂量水平发生了3或4级的毒性反应，则停止研究药物，直至毒性反应降至1级或更低，然后重新以300mg/日剂量施用。如果在300mg/日剂量水平下发生所述的毒性反应，则将盐I的剂量改为200mg/日。如在200mg/日的剂量下发生3或4级毒性反应，则将此患者从研究中剔除。
除非疾病的进展或治疗必需，在盐I药物研究中，同时应用的皮质类甾醇、非甾体抗炎药或DMARD的剂量不作变更。如临床适用，在研究中可行关节内皮质类甾醇注射。
访问表
研究计划持续12周，期间对患者进行筛选访问(基线)和共计4次随访(第2、4、8和12周)。每次访问将进行彻底的身体检查(包括血压、脉搏、体重)，并对以下参数进行评估：
(1)(在66个关节中)肿胀的关节数
(2)(在66个关节中)触痛的关节数
(3)VAS(视觉模拟疼痛评分量表(visual analog pain scale))
(4)患者对疾病活动度的总体评估
(5)医生对疾病活动度的总体评估
(6)HAQ(健康评估调查表)(第0、2、8、12周)
(7)活组织检查的滑液组织学评估(任选)
(8)伴随用药
(9)不良作用(可采用患者记录形式)
血液检测：在基线(-7至0天)和每次访问(访问1至4)时进行血液检测：
A.血液学：血红蛋白、WBC总数、分类计数，包括嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。
B.血液化学：肌酸酐、尿酸、白蛋白、总蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、AST、SLT、LDH。
C.CRP、ESR和尿液分析。
D.在基线和4、8和12周访问时，进行类风湿因子和免疫球蛋白评估。
在研究的前4周，每周进行血液检测(以上A至C)，在研究的第2个月(4至8周)中每2周检测一次，以监测药物的安全性。
在基线和4周、12周访问时，收集研究用血样，以监测治疗前和治疗期间的促炎和抗炎细胞因子水平(IL-2、-6、-10、-12、TNF-α、SCF)。
在开始应用盐I前(-7至0天)和治疗12周后进行手部X射线检查。
滑液抽取。如果患者在膝关节患有滑膜炎，需要抽出滑液，则可从滑液中采集样品以检测SCF水平、肥大细胞类胰蛋白酶水平以及滑液基质金属蛋白酶的活性。
可在开始使用盐I前2周内的基线时进行滑液活组织检查，并在入选后2至3个月重复进行(任选)。
患者
该研究是针对盐I在治疗活动性重度类风湿性关节炎中的有效性和安全性的开放、前瞻性研究。要求类风湿性关节炎是以往的治疗难以控制的，以往的治疗包括每周10mg或更多剂量的甲氨蝶呤，辅以糖皮质激素和至少一种缓解病情的抗风湿药(DMARD)。其它进入标准包括：肿胀关节数≥6，并包括下面3种表现中的至少2种：1)触痛关节数≥6，2)血清C-反应蛋白(CRP)水平≥15mg/l或血液红细胞沉降速率(ESR)≥28mm/h，或3)持续至少45分钟的明显的晨僵。要求口服糖皮质激素剂量为15mg或更少的强的松或等价物。考虑到抑制细胞药与盐I存在潜在的相互作用，故在研究开始前至少停用4周以上。这些药物包括甲氨蝶呤和环磷酰胺(3号患者)。
一名男性患者和两名女性患者入组，他们使用甲氨蝶呤失败，出现了严重的抗DMARD的侵蚀性血清反应阳性类风湿性关节炎，符合美国风湿病学会修订的标准(Arnett F.C.等人，1988.Arthritis Rheum.31：315-24)。他们的平均年龄为56岁(范围41至64岁)。平均病程21年(范围19至23年)。1名患者(3号患者)HLA-B27阳性，有双侧骶髂关节炎病史，但无活动性脊椎疾病迹象。这名患者还患有继发性干燥综合征，斑点型抗核抗体呈阳性。
施用盐I
盐I以100mg胶囊形式经口与食物同服(施用119.5mg的盐I相当于100mg游离碱形式的化合物I)。采用剂量渐增方案。初始剂量为连续2周，每天200mg，上午和下午各服用一粒100mg胶囊。在研究的第3、4周，剂量增至300mg/日，于第5至12周进一步增至400mg/日。研究计划持续12周，但后来对研究计划进行了修订，以允许那些收益于盐I治疗的患者持续治疗超过12周。无论何时发生依据国家癌症研究所/国立卫生研究所的通用毒性标准(NCI/NIH—CTC)所规定的3或4级毒性反应，即要求停止使用盐I，直至毒性反应降至1级或更低，随之，以较低剂量重新开始使用盐I。
伴随用药
在研究期间，同时使用的皮质类甾醇、非甾体抗炎药或DMARD的剂量不得改变。在研究中，没有患者使用超过10m/日的皮质类固醇(或等价物)(意指强的松或等价物)。一名患者(1号患者)在进入该研究前每天口服环孢菌素150mg，由于考虑到盐I可能提高环孢素的血药浓度，故在进入研究时将环孢菌素的剂量降低至每日50mg。但是，其血清环孢素浓度在盐I治疗期间(56μg/l)低于研究前单独应用环孢素时的浓度(115μg/l)。另一患者(3号患者)在盐I的同时使用羟氯喹(300mg/日)。在研究中，如临床适用，可关节内注射皮质类甾醇。在该研究的前两个月，两名患者接受了关节内短效糖皮质激素注射。一名患者(2号患者)有6处关节接受关节内注射，另一名患者(1号患者)有2处关节接受注射。注射的关节在功效分析中忽略不计。
观察指标(outcome measures)
主要功效指标为：在66个动关节中触痛关节和肿胀关节数的改变；应用视觉模拟量表(VAS)，患者评估的疼痛和疾病的活动度；血液红细胞的沉降速率(ESR)和血清C-反应蛋白(CRP)水平的变化，以及健康评估调查表(HAQ)记分的改变。HAQ记分反映患者的身体机能(Triggiani M等人，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.1989，88：253-5)，高分意味着高度失能。在研究开始前及研究的2、4、8和12周测量血清CRP和血液ESR。安全评估包括在研究开始的第一个月内，每两周进行一次生命体征检查，然后是每月一次。在研究开始的4周内，每周行全血细胞计数和肝、肾化学检查，然后是每两周一次，直至研究结束。鉴于研究期相对较短，未对关节进行系列X射线检查。
盐I的效果-基于3名重度类风湿性关节炎患者的观察指标
      1号患者      2号患者       3号患者
要素     C     W81     C     W12     C    W12
肿胀关节数(n)     7     1     9     4     31     19
触痛关节数(n)     15     4     7     3     10     10
疼痛(VAS)(mm)     79     42     77     26     37     22
患者评估的疾病活动度(VAS)(mm)     77     39     96     35     69     23
血清C-反应蛋白(mg/l)2     10     11     36     12     42     10
红细胞沉降速率(mm/h)     38     23     ---     13     28     12
HAQ     1.75     1.5     1.75     0.75     1.5     1.1
类风湿因子(IU/ml)3     197     65     501     270     90     237
1.在3至5周，盐I治疗中断，并在第10周中断2.正常参考值范围＜10mg/l；
3.正常参考值范围＜14IU/ml；C：基线；W：周。
在盐I治疗期间，所有观察指标均得到改善。所有患者的肿胀关节数均减少，两名患者的触痛关节数减少。1号患者的肿胀关节数和触痛关节数在研究的3至5周均有所增加，此时盐I的治疗暂时中断。根据VAS量表，患者报告疼痛减少和疾病活动度下降。2名患者的血清CRP水平下降，1名未变。两名患者的血液ESR下降，可获得基线值。所有患者的HAQ记分均下降，提示患者身体机能改善。最初有两名患者(其中一名是3号患者，在研究开始前使用环磷酰胺)的血清类风湿因子水平上升，但随后下降。
盐I的临床起效较为迅速，在开始治疗的两周内即可观察到。然而，所有患者报告在治疗的第一周出现关节疼痛加重，在第2周期间，均消退至基线水平以下。在本研究中，晨僵现象在1号患者由45分钟至不再发生，3号患者由180分钟下降至75分钟。根据美国风湿病学会(ACR)标准判定，至研究的第12周，一名研究对象(2号患者)对盐I产生了50％的临床响应，而另一名患者(1号患者)在第10周退出研究时达到了ACR20％的标准。3号患者在12周研究期间未能符合ACR 20％的标准，因为其触痛关节数未见改变。然而，由于存在其它有益的反应，他愿意在12周研究结束后继续盐I治疗，剂量为相当于400mg化合物I游离碱o.d.，且在使用盐I共计24周后，他达到了ACR50％的标准。在两名完成12周研究的患者中，在研究期间，盐I的抗风湿效果持续存在。
所有3名患者的类风湿性关节炎对盐I治疗均反应良好。肿胀关节数、血清CRP水平和患者评估的疾病活动度和疼痛程度均下降，血液红细胞沉降速率改善。完成研究的两名患者愿意在使用药物12周后不中止盐I的使用。3号患者已应用盐I达24周，其类风湿关节炎状况持续改善，肿胀关节数进一步减少(从12周时的19处减少至24周时的15处)。其晨僵持续时间也进一步缩短(从12周时的75分钟缩短至24周时的30分钟)，血清类风湿因子水平下降(12周时237IU/ml降至24周时139IU/ml)，并且其血清CRP水平和血液红细胞沉降速率均维持低水平(24周时分别为9mg/l和17mm/h)。
在类风湿性关节炎的研究中，普遍观察到较大的安慰剂效应，这可因疾病活动度的自发波动而部分得到解释。但是参与本研究的患者的病情活动度非常高，对包括甲氨蝶呤在内的数种抗风湿治疗均耐受。3号患者的疾病也对英夫单抗和环磷酰胺均耐受。总之，本研究的结果提示：盐I可有效治疗重度类风湿性关节炎。
实施例3：含有β晶型的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3- 吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺单甲磺酸盐的胶囊剂
按照以下组成制备胶囊剂，其含有119.5mg标题化合物(盐I)作为活性物质，相当于100mg化合物I(游离碱)：
组成   盐I                      119.5mg
        微精纤维素(Avicel)       200mg
        PVPPXL                   15mg
        二氧化硅(Aerosil)        2mg
        硬脂酸镁                 1.5mg
                                 338.0mg
通过将各成分混合并灌装入1号硬明胶胶囊中制备胶囊剂。

Claims (19)

1.式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺，
或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是可药用酸加成盐的形式。
3.根据权利要求2的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是单甲磺酸盐的形式。
4.根据上述任一项权利要求的用途，用于治疗重度类风湿性关节炎。
5.根据上述任一项权利要求的用途，用于治疗对DMARD耐受的类风湿性关节炎。
6.治疗患有类风湿性关节炎的人的方法，其包括向需要所述治疗的所述人施用一定剂量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐。
7.根据权利要求6的方法，其中的式I化合物是单甲磺酸盐的形式。
8.根据权利要求7的方法，其中的式I化合物的单甲磺酸盐以相当于100至1000mg式I化合物游离碱的日剂量施用。
9.根据权利要求8的方法，其中的日剂量相当于200至800mg式I化合物的游离碱。
10.根据权利要求6至9中任一项的方法，其中的施用为每日一次，施用时间超过3个月。
11.治疗患有类风湿性关节炎的哺乳动物的方法，其包括向需要所述治疗的所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)可有效对抗类风湿性关节炎的剂量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐，和
(b)治疗有效量的选自缓解病情的类风湿性关节炎药(DMARD)的第二种药物。
12.根据权利要求11的方法，其中的第二种药物(b)是非甾类抗炎药。
13.根据权利要求11的方法，其中的第二种药物(b)是抗炎类固醇药。
14.根据权利要求13的方法，其中的第二种药物(b)是强的松。
15.一种组合，其包含(a)式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐和(b)选自缓解病情的类风湿性关节炎药(DMARD)的第二种药物。
16.根据权利要求15的组合，其中的组合伙伴以协同有效量存在。
17.根据权利要求15或16的组合，其中的(b)是强的松。
18.根据权利要求15至17中任一项的组合，其中组合伙伴的摩尔比(a)/(b)为0.1至10。
19.根据权利要求18的组合，其中的摩尔比为0.3至3。
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