JP2004537537A - 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細には非毒性で選択的かつ強力なc-kit阻害剤を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む、リウマチ性関節炎（RA）のような炎症性疾患を治療する方法に関する。好ましくは、阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細には非毒性の選択的かつ強力なc-kit阻害剤を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む、リウマチ性関節炎（RA）のような炎症性疾患を治療する方法に関する。好ましくは、阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【背景技術】
【０００２】
アメリカだけでも何百万もの人々がリウマチ性関節炎に罹患しており、これは、全成人集団の約1％を占める（Mitchell, D.、1985、「Rheumatoid Arthritis」、J.B. Lippincott社編、フィラデルフィア、133〜150頁）。進行性の炎症性疾患は、患者に後遺障害と費用に関する苦しみを与えることから、社会的および経済的に非常に重要である。罹患および変形関節の分布は典型的に、手および足の関節を含むが、肩および股関節のようなより大きい四肢の関節もしばしば、確立された疾患において罹患する。
【０００３】
リウマチ性関節炎を治療する現在の方法には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、ナプロキセン、cox2阻害剤のような非ステロイド性抗炎症剤、ならびにペニシラミン、メソトレキセート、細胞障害剤（例えば、アザチオプリン）、4-アミノキノリン剤、および免疫調節物質のような他の物質の投与が含まれる。しかし、現在のところ、満足のゆく治療はない。さらに、疾患改変抗リウマチ剤（DMARD）および非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）のような、疾患に関連した疼痛および炎症を軽減するために投与される治療物質の多くは、認容できない副作用を生じる。免疫系全体を抑制する非特異的免疫抑制剤の使用も同様に提案されているが、感染の危険性を増加させる。さらに、そのような薬剤を持続的に使用すると、重度の毒性副作用を伴うことがあり、リウマチ性関節炎の症状を緩和するために部分的に有効であるに過ぎない。
【０００４】
したがって、炎症、腫脹、異常な血管新生、骨侵食、または軟骨侵食のような症状を抑制できるリウマチ性関節炎の改善された治療が必要である。
【０００５】
リウマチ性関節炎の原因は依然としてわかっていないが、現在では、感染物質または毒素、遺伝的素因、および免疫または自己免疫反応が直接または間接的な役割を果たすと一般的に容認されている。疾患のプロセスの開始後、活性化T細胞およびその産物が、リウマチ性関節炎の特徴である関節軟骨および軟骨下骨の進行的破壊に関与すると考えられている。
【０００６】
疾患の症状は、関節の滑膜に沿って並ぶ多くの細胞数の急激な増加が原因である。存在する様々な細胞タイプには、単球または最終分化マクロファージの特徴を有するA型滑膜細胞と、線維芽細胞様であるB型滑膜細胞とが含まれる。これらの細胞の数が増加すると、持続的な炎症が最初の症状を引き起こす。最終的に、滑膜内膜による酵素の局所放出によって細胞外マトリクスが分解され、変形を引き起こす。Panayiら、1992、Arth. Rheum. 35、729〜735は、リウマチ因子が、T細胞、抗原提示細胞（APC）、マクロファージ、滑膜細胞、およびサイトカインを含む細胞媒介プロセスによって引き起こされると述べた。T細胞（Panayiら、1992、Arthritis. Rheum. 35、729〜735）、B細胞（Zvaifler、1973、Adv. Immunol. 265、265〜336）、ならびに樹状細胞、マクロファージおよび好中球のような他の白血球（ThomasおよびLipsky、1996、Arthritis. Rheum. 39、183〜190）は、この炎症性疾患の発病において役割を有することが示されている。リウマチ性関節炎はまた、自己反応性T細胞の活性に関連すると考えられる自己免疫性疾患であると一般的に考えられている（Harris E.、1990、The New England Journal of Medicine、322：1277〜1289）。
【０００７】
サイトカインも同様に、リウマチ性関節炎の病理生理学に関係していることが示されている。腫瘍壊死因子（TNF-α）は、リウマチ性関節炎を有する患者の滑膜において一貫して認められることから注目を集めている。さらに、抗ヒトTNFは、トランスジェニックヒトTNF-αマウスモデルにおいて関節炎の発症を予防することが証明された。Elliottら（Arthritis. Rheum. 1993、36：1681〜1690）は、活動性リウマチ性関節炎患者を治療するためにTNF-αに対するキメラ（マウス-ヒト）抗体を用いた。しかし、TNF-αは、この炎症性疾患に関与する唯一の要因ではない可能性がある。
【０００８】
したがって、上記の知見に関して長期間より有効であり、そして特に反復投与した場合に認容性が良好な、これらの疾患の代替治療が必要である。
【０００９】
本発明に関連して、本発明者らは、正常被験者およびリウマチ性関節炎（RA）患者の滑膜における肥満細胞サブセットの分布およびその密度を調べた。正常な滑膜では、肥満細胞の大多数がMCTCサブセットに属し、MCT細胞の数を5：1の比率で上回った。肥満細胞の平均密度は、正常滑膜と比較してRA滑膜では有意に増加した。RAでは、双方のサブセットが増加して、これらは浸潤性炎症細胞または高度に細胞性の繊維様組織領域（主にMCTC）に関連した。さらに、リウマチ様疾患の活動性または進行の臨床パラメータとMCTC細胞の密度、特に、滑膜表層の密度とのあいだに相関を認めた。
【００１０】
その結果、MCTC肥満細胞はRAにおいて増殖し、「活動性」線維症領域に関連して、RAの疾患の活動度または進行のパラメータと相関する。これらの知見は、RAにおける組織損傷を媒介する病理メカニズムに肥満細胞のMCTCサブセットが関与していることを意味する。
【００１１】
肥満細胞（MC）は、CD34、c-kit、およびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要因である（Kirshenbaumら、Blood 94：2333〜2342、1999、およびIshizakaら、Curr. Opin. Immunol. 5：937〜43、1993）。未成熟なMC前駆体は血流中を循環して組織において分化する。これらの分化および増殖プロセスはサイトカインの影響下にあり、最も重要な一つは、Kitリガンド（KL）、スチール因子（SL）、または肥満細胞増殖因子（MCGF）とも呼ばれる幹細胞因子（SCF）である。SCF受容体は、III型受容体チロシンキナーゼサブファミリーに属する癌原遺伝子であるc-kitによってコードされる（BoissanおよびArock、J. Leukoc Biol. 67：135〜48、2000）。この受容体はまた、他の造血細胞または非造血細胞上で発現される。SCFによってc-kit受容体がライゲーションされると、その二量体形成を誘導し、その後トランスリン酸化が起こり、様々な細胞質内物質が動員および活性化される。これらの活性化物質は、細胞の増殖および活性化に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する（BoissanおよびArock、2000）。肥満細胞は、組織での位置および構造が不均一であるのみならず、機能的および組織化学的レベルにおいても不均一であるという特徴を有する（AldenborgおよびEnerback、Histochem. J. 26：587〜96、1994；Braddingら、J. Immunol. 155：297〜307、1995；Iraniら、J. Immunol. 147：247〜53、1991；Millerら、Curr. Opin. Immunol. 1：637〜42、1989；ならびにWelleら、J. Leukoc Biol. 61：233〜45、1997）。
【００１２】
本発明に関連して、リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎病態のような、肥満細胞に関連した炎症性疾患の発病において肥満細胞が重要な役割を果たすと提案され、肥満細胞は、本明細書において三つの群に分類される非常に多様なメディエータを産生する：
‐予め形成された顆粒関連メディエータ（ヒスタミン、プロテオグリカン、および中性プロテアーゼ）、
‐脂質由来メディエータ（プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン）、
‐ならびに様々なサイトカイン（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、およびIFN-γ）。
【００１３】
次に、活性化肥満細胞によってメディエータ（TNF-α、ロイコトリエン、プロスタグランジン等）が遊離されると、これらの炎が疾患を誘導されうる。さらに、肥満細胞はT細胞およびマクロファージを活性化して、これらはさらに、例えばリウマチ性関節炎において認められる炎症および破壊プロセスに関与する。
【００１４】
したがって、本発明は、RAに関与する肥満細胞の活性化の遮断をねらいとした新しい治療戦略を提供する。
【００１５】
米国特許第6,211,228号において、トリプターゼ阻害剤が肥満細胞媒介炎症障害の予防および治療のために提唱されており、米国特許第5,861,264号では、抗トリプターゼの検出が、炎症性疾患の診断として用いられている。しかし、活性化肥満細胞によって放出された遊離のトリプターゼ活性の減少は、上記の他の肥満細胞放出因子によって引き起こされた連鎖反応を遮断できるほど十分ではない。
【００１６】
対照的に、本発明は、肥満細胞の増殖、生存および活性化を阻害するためにc-kit特異的キナーゼ阻害剤を用いることを提唱する。これらの障害の病因において役割を有する肥満細胞を破壊することからなる、炎症性疾患を治療する新しい経路が提供される。チロシンキナーゼ阻害剤およびより詳細にはc-kit阻害剤は、この目標に達するために特に適していることが判明した。
【発明の開示】
【００１７】
説明
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に関する。
【００１８】
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物（国際公開公報第92/20642号）、ビニレン-アザインドール誘導体（国際公開公報第94/14808号）、および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン（米国特許第5,330,992号）、スチリル化合物（米国特許第5,217,999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第5,302,606号）、セレオインドール（seleoindole）およびセレニド（国際公開公報第94/03427号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（国際公開公報第92/21660号）、ならびにベンジルホスホン酸化合物（国際公開公報第91/15495号）、ピリミジン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）から選択される。
【００１９】
好ましくは、このチロシンキナーゼ阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明は、c-kit阻害剤をそのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に向けられる。
【００２１】
好ましくは、c-kit阻害剤は非毒性の選択的かつ強力なc-kit阻害剤である。そのような阻害剤は、インドリノン、ピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ピラゾール誘導体、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物、ビニレン-アザインドール誘導体およびピリジル-キノロン誘導体、スチリル化合物、スチリル置換ピリジル化合物、セレオインドール、セレニド、三環式ポリヒドロキシル化合物、ならびにベンジルホスホン酸化合物からなる群より選択することができる。
【００２２】
好ましい化合物の中でも、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）のようなピリミジン誘導体、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、4-アミノ置換キナゾリン（米国特許第3,470,182号）、4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン、6,7-ジアルコキシキナゾリン（米国特許第3,800,039号）、アリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）、4-アニリノキナゾリン化合物（米国特許第4,464,375号）、および4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン（米国特許第3,551,427号）に注目することは興味深い。
【００２３】
そのため、好ましくは本発明は、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に関する。このような阻害剤は、ピリミジン誘導体、より詳細には式IのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体から選択されうる：
式中、R1、R2、R3、R13〜R17基は、本明細書の説明に組み入れられる、欧州特許第564 409 B1号に記載される意味を有する。
【００２４】
好ましくは、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体は、式IIに対応する化合物から選択される：
式中、R1、R2、およびR3は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキルまたは環状もしくは複素環基、特にピリジル基から独立して選択され；
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基のように少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２５】
好ましくはR7は以下の基である：
これらの化合物において、以下のように定義されることが好ましい：
R1は、複素環基、特にピリジル基であり、
R2およびR3はHであり、
R4はC1-C3アルキル、特にメチル基であり、
R5およびR6はHであり、
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基、例えば以下の基：
のように、少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２６】
したがって好ましい態様において、本発明は、以下の式に対応するCGP57148B：4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドとして当技術分野で公知である化合物の有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に関する：
【００２７】
本化合物の調製は、欧州特許第564 409号の実施例21に記載され、特に有用であるβ型は国際公開公報第99/03854号に記載されている。
【００２８】
または、c-kit阻害剤は以下から選択することができる：
‐インドリノン誘導体、より詳細にはピロール置換インドリノン；
‐単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物、キナゾリン誘導体；ならびに
‐2-フェニル-キナキソリン誘導体、例えば2-フェニル-6,7-ジメトキシキナキソリンのようなキナキソリン。
【００２９】
好ましい局面において、本発明は、c-kit阻害剤がIL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、上記の方法を意図する。
【００３０】
「炎症性疾患」という表現は、本明細書において、本発明に含まれるリウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎病態のような、肥満細胞に関連した炎症性疾患を意味する。
【００３１】
さらなる態様において、上記のc-kit阻害剤は、活性化c-kitの阻害剤である。本発明の枠組みにおいて、「活性化c-kit」という表現は、点突然変異、欠失、挿入から選択される少なくとも一つの変異を含む、構成的に活性化された変異体c-kitを意味するが、天然のc-kit配列（配列番号：1）の改変および変化型も意味する。そのような変異、欠失、挿入、改変および変化は、トランスホスホリラーゼドメイン、膜近傍ドメイン、ならびにc-kit活性を直接または間接的に担う任意のドメインにおいて起こりうる。「活性化c-kit」という表現はまた、本明細書においてSCF活性化c-kitを意味する。c-kitを活性化するために好ましい、選択的なSCF濃度は、5×10-7 M〜5×10-6 Mを含み、好ましくは2×10-6 M付近である。好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kitの自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位に、少なくとも一つの変異、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を有する。もう一つの好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、c-kitの膜近傍ドメインに欠失を有する。そのような欠失は、例えば、c-kit d(573-579)と呼ばれるコドン573と579の間にある。c-kitの膜近傍ドメインに近位の点突然変異V559Gもまた重要である。
【００３２】
この点において、本発明は、以下を含むスクリーニング法によって得ることができる活性化c-kitの、選択的で強力な非毒性の阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法を意図する：
a）（i）活性化c-kitと（ii）試験する少なくとも一つの化合物とを、（i）と（ii）の成分が複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c）IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階b）で同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階。
【００３３】
本スクリーニング法はさらに、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、活性化変異体c-kitの阻害剤（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）である段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階からなる段階を含みうる。または、段階a）において活性化c-kitは、SCF活性化野生型c-kitである。
【００３４】
本発明を実施するための最良の様式は、段階a）において10μMを超える濃度で推定の阻害剤を試験する段階からなる。適切な濃度は、例えば10、15、20、25、30、35、または40μMである。
【００３５】
段階c）において、IL-3は、好ましくはIL-3依存的細胞の培養培地において、0.5 ng/ml〜10 ng/mlの濃度で、好ましくは1 ng/ml〜5 ng/mlの濃度で存在する。
【００３６】
IL-3依存的細胞の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
増殖および生存に関して、c-kitを本来発現してそれに依存している細胞株。そのような細胞において、以下の技法を用いてヒト肥満細胞株を確立することができる：正常なヒト肥満細胞を、c-kitシグナルペプチドとTAG配列とを含む変異体c-kitをコードする配列を含むレトロウイルスベクターに感染させることができ、それによって変異体c-kitおよび造血細胞において発現された野生型c-kitを、抗体によって区別することができる。
【００３７】
この技術は、細胞の死を誘導せず、遺伝子移入が安定であり満足できる収率（約20％）を生じることから都合がよい。純粋な正常ヒト肥満細胞は、ヒト臍帯静脈から得られた血液に由来する前駆細胞を培養することによって、日常的に得ることができる。この点において、他の血液成分から単核球を分離するために、臍帯静脈からのヘパリン処置（heparinated）血をフィコール勾配上で遠心する。次に、免疫磁気選択系MACS（Miltenyi biotech）を用いて、上記の単離細胞からCD34+前駆細胞を精製する。次に、CD34+細胞をMCCM培地（L-グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、5×10-5 Mβ-メルカプトエタノール、20％仔ウシ胎児血清、1％ウシ血清アルブミン、および100 ng/ml組換え型ヒトSCFを添加したα-MEM）において、105個/mlの細胞濃度で5％CO2大気中、37℃で培養する。培地を5〜7日ごとに交換する。培養物中に存在する肥満細胞の割合（％）は、メイ・グリュンワルド・ギムザ染色またはトルイジンブルー染色を用いて毎週評価する。抗トリプターゼ抗体も同様に、培養物における肥満細胞を検出するために用いることができる。培養10週間後、肥満細胞の純粋な細胞集団（＞98％）が得られる。
【００３８】
標準的な技法を用いて、上記のように確立された細胞株をトランスフェクトするために、c-kitを発現するベクターを調製することが可能である。ヒトc-kitのcDNAは、Yardenら（1987）EMBO J. 6（11）、3341〜3351に記載されている。c-kitのコード部分（3000 bp）は、以下のオリゴヌクレオチドを用いて、PCRによって増幅することができ、かつクローニングすることができる：
【００３９】
NotIおよびXhoIによって消化したPCR産物を、T4リガーゼを用いてpFlag-CMVベクター（SIGMA）に挿入して、ベクターをNotIおよびXhoIによって消化して、CIP（Biolabs）を用いて脱リン酸化する。pFlag-CMV-c-kitを用いて細菌クローンXL1-blueを形質転換する。クローンの形質転換は、以下のプライマーを用いて確認する：
適切なカセットを用いて、当技術分野において日常的で一般的な技法によって部位特異的変異誘発を行う。
【００４０】
ベクターMigr-1（ABC）は、成熟肥満細胞をトランスフェクトするために用いられるレトロウイルスベクターを構築するための基礎として用いることができる。このベクターは、IRESの3'末端でGFPをコードする配列を含むことから都合がよい。これらの特徴によって、蛍光血球計算器による直接分析を用いてレトロウイルスに感染した細胞を選択することができる。先に述べたように、c-kit cDNAのN末端配列は、異種のc-kitを内因性のc-kitと区別するために有用であるFlag配列を導入するために、改変することができる。
【００４１】
用いることができる他のIL-3依存的細胞株には以下が含まれるが、これらに限定されない：
‐c-kitの野生型または変異型（膜近傍および触媒部位において）を発現するBaf3マウス細胞は、Kitayamaら（1996）、Blood 88：995〜1004、およびTsujimuraら（1999）、Blood 93：1319〜1329に記述される。
‐c-kitWTまたはc-kitD814Yのいずれかを発現するIC-2マウス細胞は、Piaoら（1996）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93：14665〜14669に示される。
【００４２】
IL-3非依存的細胞株は以下の通りである：
‐HMC-1、肥満細胞白血病患者に由来する因子非依存的細胞株は、構成的キナーゼ活性を有する膜近傍変異体c-kitポリペプチドを発現する（Furitsu Tら、J. Clin. Invest. 1993、92：1736〜1744；Butterfieldら、「Establishment of immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia.」、Leuk Res. 1988、12：345〜355、およびNagataら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995、92：10560〜10564）。
‐P815細胞株（814位でc-kit変異を本来発現する肥満細胞腫）は、Tsujimuraら（1994）、Blood、83：2619〜2626に記述されている。
【００４３】
成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度は、インビトロまたはインビボで測定することができる。インビボで測定する場合、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kit自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間に、少なくとも一つの変異を有する活性化変異体c-kit、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を発現する細胞株が好ましい。活性化変異体c-kitを発現する細胞株の例は先に述べた通りである。
【００４４】
もう一つの好ましい態様において、方法はさらに、1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、試験して選択することからなる段階を含む。これは、インビトロまたはインビボで測定することができる。
【００４５】
インビボ試験は、ヒトにおけるリウマチ性関節炎の特徴の多くを有する疾患を自然に発症する、関節炎のトランスジェニックモデルマウスにおいて、チロシンキナーゼ阻害剤が関節炎の症状を緩和する能力を測定する段階を含みうる（Kouskoffら、1996、および米国特許第5,675,060号）。または、トランスジェニックヒトTNF-aモデルマウスを使用することができる。
【００４６】
したがって、上記の方法に従って同定および選択された化合物は、強力で選択的な非毒性の野生型c-kit阻害剤である。
【００４７】
または、上記のスクリーニング法はインビトロで実施することができる。この点において、免疫沈降およびウェスタンブロットのような標準的な生化学技術を用いて、活性化変異体c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害を測定することができる。好ましくは、c-kitリン酸化の量を測定する。
【００４８】
なおさらなる態様において、本発明はスクリーニングが以下を含む、先に記載した炎症性疾患を治療する方法を意図する：
a）それぞれがIC50＜10μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって同定するために、永続的な活性化c-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）を発現する細胞を用いて、複数の被験化合物によって増殖アッセイを行う段階、
b）特にc-kitを標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞である、野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階a）において同定された候補化合物のサブセットによって増殖アッセイを行う段階、
c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階b）において同定された化合物のサブセットによって増殖アッセイを行い、それぞれがIC50＜10μM、好ましくはIC50＜1μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって選択する段階。
【００４９】
本明細書において、細胞死の程度は、3Hチミジンの取り込み、トリパンブルー排除法、またはヨウ化プロピジウムによるフローサイトメトリーによって測定することができる。これらは、当技術分野において日常的に実施される一般的な技術である。
【００５０】
本発明に従う方法には、ヒトにおいて炎症性疾患を予防する、発病を遅らせる、および／または治療する段階が含まれる。
【００５１】
したがって、本発明は、リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、多発関節炎、および他の関節炎病態のような炎症性疾患と共に、これらの炎症性疾患に関連した疼痛を治療する薬剤を製造するために上記の化合物を用いることを含む。
【００５２】
本発明において用いられる薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、または直腸手段を含むがこれらに限定されない任意の数の経路によって投与してもよい。
【００５３】
活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適した薬学的に許容される担体を含んでもよい。製剤および投与に関する技術に関するさらなる詳細は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版に見いだされるかも知れない。
【００５４】
経口投与のための薬学的組成物は、経口投与に適した用量で、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。そのような担体によって、薬学的組成物は、患者が摂取するための錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として調製することができる。
【００５５】
本発明において用いるために適した薬学的組成物には、意図する目的を達成するためにc-kit阻害剤が有効量で含まれる組成物が含まれる。有効量の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。治療的有効量は、症状または病態を改善する活性成分の量を意味する。治療の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法、例えばED50（集団の50％において治療的に有効である用量）、およびLD50（集団の50％に対して致死的である用量）によって決定してもよい。毒性効果対治療効果の用量比が治療指数であり、LD50/ED50比として表記することができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。先に述べたように、本発明に従うチロシンキナーゼ阻害剤およびより詳細にはc-kit阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００５６】
本発明はまた、上記のチロシンキナーゼ阻害剤と、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、ナプロキセン、およびcox2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの抗炎症化合物とを含む産物にも関する。
【００５７】
本発明の有用性は、以下の詳細な説明から得られるであろう。
【００５８】
実施例1：関節炎を治療するための4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-ベンズアミドの利用
治療プロトコール
関節炎を誘導する前に、マウスに様々な濃度の化合物を2日間（第2日、第1日）前処置した。関節炎は、0日目および2日目に血清150μlの腹腔内注射によって誘導した。異なる濃度の化合物による処置は、疾患の経過のあいだ継続した。対照マウスには、関節炎の誘導前および疾患の経過のあいだ酸PBSを注射した。足首の厚みおよび関節炎スコアを12日間評価した。関節炎スコア：それぞれの四肢のスコアの総和（0、疾患なし；0.5、足または指数本の軽度の腫脹；1、明確な関節の炎症；最大スコア＝4）。結果を図1および2に示す。表1は、本試験において用いたマウスの数を示す。
【００５９】
【表１】
* 3 mg用量は致死的であった。
【００６０】
化合物をpH 3の酸PBSに溶解した。この低いpHのあらゆる毒性作用を除外するために、B細胞およびT細胞の本来の活性化に関する試験をモニターした。マウス3匹に酸PBSを4日間注射して、PBSを注射した対照マウス3匹と比較した。
【００６１】
組織学
実験終了時に、後肢を採取した。後肢の皮膚を除去した後、脚を2％パラホルムアルデヒドにおいて固定した。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
（図１および図２）異なる濃度の化合物による処置の結果を示す。
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細には非毒性の選択的かつ強力なc-kit阻害剤を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む、リウマチ性関節炎（RA）のような炎症性疾患を治療する方法に関する。好ましくは、阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【背景技術】
【０００２】
アメリカだけでも何百万もの人々がリウマチ性関節炎に罹患しており、これは、全成人集団の約1％を占める（Mitchell, D.、1985、「Rheumatoid Arthritis」、J.B. Lippincott社編、フィラデルフィア、133〜150頁）。進行性の炎症性疾患は、患者に後遺障害と費用に関する苦しみを与えることから、社会的および経済的に非常に重要である。罹患および変形関節の分布は典型的に、手および足の関節を含むが、肩および股関節のようなより大きい四肢の関節もしばしば、確立された疾患において罹患する。
【０００３】
リウマチ性関節炎を治療する現在の方法には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、ナプロキセン、cox2阻害剤のような非ステロイド性抗炎症剤、ならびにペニシラミン、メソトレキセート、細胞障害剤（例えば、アザチオプリン）、4-アミノキノリン剤、および免疫調節物質のような他の物質の投与が含まれる。しかし、現在のところ、満足のゆく治療はない。さらに、疾患改変抗リウマチ剤（DMARD）および非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）のような、疾患に関連した疼痛および炎症を軽減するために投与される治療物質の多くは、認容できない副作用を生じる。免疫系全体を抑制する非特異的免疫抑制剤の使用も同様に提案されているが、感染の危険性を増加させる。さらに、そのような薬剤を持続的に使用すると、重度の毒性副作用を伴うことがあり、リウマチ性関節炎の症状を緩和するために部分的に有効であるに過ぎない。
【０００４】
したがって、炎症、腫脹、異常な血管新生、骨侵食、または軟骨侵食のような症状を抑制できるリウマチ性関節炎の改善された治療が必要である。
【０００５】
リウマチ性関節炎の原因は依然としてわかっていないが、現在では、感染物質または毒素、遺伝的素因、および免疫または自己免疫反応が直接または間接的な役割を果たすと一般的に容認されている。疾患のプロセスの開始後、活性化T細胞およびその産物が、リウマチ性関節炎の特徴である関節軟骨および軟骨下骨の進行的破壊に関与すると考えられている。
【０００６】
疾患の症状は、関節の滑膜に沿って並ぶ多くの細胞数の急激な増加が原因である。存在する様々な細胞タイプには、単球または最終分化マクロファージの特徴を有するA型滑膜細胞と、線維芽細胞様であるB型滑膜細胞とが含まれる。これらの細胞の数が増加すると、持続的な炎症が最初の症状を引き起こす。最終的に、滑膜内膜による酵素の局所放出によって細胞外マトリクスが分解され、変形を引き起こす。Panayiら、1992、Arth. Rheum. 35、729〜735は、リウマチ因子が、T細胞、抗原提示細胞（APC）、マクロファージ、滑膜細胞、およびサイトカインを含む細胞媒介プロセスによって引き起こされると述べた。T細胞（Panayiら、1992、Arthritis. Rheum. 35、729〜735）、B細胞（Zvaifler、1973、Adv. Immunol. 265、265〜336）、ならびに樹状細胞、マクロファージおよび好中球のような他の白血球（ThomasおよびLipsky、1996、Arthritis. Rheum. 39、183〜190）は、この炎症性疾患の発病において役割を有することが示されている。リウマチ性関節炎はまた、自己反応性T細胞の活性に関連すると考えられる自己免疫性疾患であると一般的に考えられている（Harris E.、1990、The New England Journal of Medicine、322：1277〜1289）。
【０００７】
サイトカインも同様に、リウマチ性関節炎の病理生理学に関係していることが示されている。腫瘍壊死因子（TNF-α）は、リウマチ性関節炎を有する患者の滑膜において一貫して認められることから注目を集めている。さらに、抗ヒトTNFは、トランスジェニックヒトTNF-αマウスモデルにおいて関節炎の発症を予防することが証明された。Elliottら（Arthritis. Rheum. 1993、36：1681〜1690）は、活動性リウマチ性関節炎患者を治療するためにTNF-αに対するキメラ（マウス-ヒト）抗体を用いた。しかし、TNF-αは、この炎症性疾患に関与する唯一の要因ではない可能性がある。
【０００８】
したがって、上記の知見に関して長期間より有効であり、そして特に反復投与した場合に認容性が良好な、これらの疾患の代替治療が必要である。
【０００９】
本発明に関連して、本発明者らは、正常被験者およびリウマチ性関節炎（RA）患者の滑膜における肥満細胞サブセットの分布およびその密度を調べた。正常な滑膜では、肥満細胞の大多数がMCTCサブセットに属し、MCT細胞の数を5：1の比率で上回った。肥満細胞の平均密度は、正常滑膜と比較してRA滑膜では有意に増加した。RAでは、双方のサブセットが増加して、これらは浸潤性炎症細胞または高度に細胞性の繊維様組織領域（主にMCTC）に関連した。さらに、リウマチ様疾患の活動性または進行の臨床パラメータとMCTC細胞の密度、特に、滑膜表層の密度とのあいだに相関を認めた。
【００１０】
その結果、MCTC肥満細胞はRAにおいて増殖し、「活動性」線維症領域に関連して、RAの疾患の活動度または進行のパラメータと相関する。これらの知見は、RAにおける組織損傷を媒介する病理メカニズムに肥満細胞のMCTCサブセットが関与していることを意味する。
【００１１】
肥満細胞（MC）は、CD34、c-kit、およびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要因である（Kirshenbaumら、Blood 94：2333〜2342、1999、およびIshizakaら、Curr. Opin. Immunol. 5：937〜43、1993）。未成熟なMC前駆体は血流中を循環して組織において分化する。これらの分化および増殖プロセスはサイトカインの影響下にあり、最も重要な一つは、Kitリガンド（KL）、スチール因子（SL）、または肥満細胞増殖因子（MCGF）とも呼ばれる幹細胞因子（SCF）である。SCF受容体は、III型受容体チロシンキナーゼサブファミリーに属する癌原遺伝子であるc-kitによってコードされる（BoissanおよびArock、J. Leukoc Biol. 67：135〜48、2000）。この受容体はまた、他の造血細胞または非造血細胞上で発現される。SCFによってc-kit受容体がライゲーションされると、その二量体形成を誘導し、その後トランスリン酸化が起こり、様々な細胞質内物質が動員および活性化される。これらの活性化物質は、細胞の増殖および活性化に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する（BoissanおよびArock、2000）。肥満細胞は、組織での位置および構造が不均一であるのみならず、機能的および組織化学的レベルにおいても不均一であるという特徴を有する（AldenborgおよびEnerback、Histochem. J. 26：587〜96、1994；Braddingら、J. Immunol. 155：297〜307、1995；Iraniら、J. Immunol. 147：247〜53、1991；Millerら、Curr. Opin. Immunol. 1：637〜42、1989；ならびにWelleら、J. Leukoc Biol. 61：233〜45、1997）。
【００１２】
本発明に関連して、リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎病態のような、肥満細胞に関連した炎症性疾患の発病において肥満細胞が重要な役割を果たすと提案され、肥満細胞は、本明細書において三つの群に分類される非常に多様なメディエータを産生する：
‐予め形成された顆粒関連メディエータ（ヒスタミン、プロテオグリカン、および中性プロテアーゼ）、
‐脂質由来メディエータ（プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン）、
‐ならびに様々なサイトカイン（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、およびIFN-γ）。
【００１３】
次に、活性化肥満細胞によってメディエータ（TNF-α、ロイコトリエン、プロスタグランジン等）が遊離されると、これらの炎が疾患を誘導されうる。さらに、肥満細胞はT細胞およびマクロファージを活性化して、これらはさらに、例えばリウマチ性関節炎において認められる炎症および破壊プロセスに関与する。
【００１４】
したがって、本発明は、RAに関与する肥満細胞の活性化の遮断をねらいとした新しい治療戦略を提供する。
【００１５】
米国特許第6,211,228号において、トリプターゼ阻害剤が肥満細胞媒介炎症障害の予防および治療のために提唱されており、米国特許第5,861,264号では、抗トリプターゼの検出が、炎症性疾患の診断として用いられている。しかし、活性化肥満細胞によって放出された遊離のトリプターゼ活性の減少は、上記の他の肥満細胞放出因子によって引き起こされた連鎖反応を遮断できるほど十分ではない。
【００１６】
対照的に、本発明は、肥満細胞の増殖、生存および活性化を阻害するためにc-kit特異的キナーゼ阻害剤を用いることを提唱する。これらの障害の病因において役割を有する肥満細胞を破壊することからなる、炎症性疾患を治療する新しい経路が提供される。チロシンキナーゼ阻害剤およびより詳細にはc-kit阻害剤は、この目標に達するために特に適していることが判明した。
【発明の開示】
【００１７】
説明
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に関する。
【００１８】
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物（国際公開公報第92/20642号）、ビニレン-アザインドール誘導体（国際公開公報第94/14808号）、および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン（米国特許第5,330,992号）、スチリル化合物（米国特許第5,217,999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第5,302,606号）、セレオインドール（seleoindole）およびセレニド（国際公開公報第94/03427号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（国際公開公報第92/21660号）、ならびにベンジルホスホン酸化合物（国際公開公報第91/15495号）、ピリミジン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）から選択される。
【００１９】
好ましくは、このチロシンキナーゼ阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００２０】
もう一つの態様において、本発明は、c-kit阻害剤をそのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に向けられる。
【００２１】
好ましくは、c-kit阻害剤は非毒性の選択的かつ強力なc-kit阻害剤である。そのような阻害剤は、インドリノン、ピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ピラゾール誘導体、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物、ビニレン-アザインドール誘導体およびピリジル-キノロン誘導体、スチリル化合物、スチリル置換ピリジル化合物、セレオインドール、セレニド、三環式ポリヒドロキシル化合物、ならびにベンジルホスホン酸化合物からなる群より選択することができる。
【００２２】
好ましい化合物の中でも、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）のようなピリミジン誘導体、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、4-アミノ置換キナゾリン（米国特許第3,470,182号）、4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン、6,7-ジアルコキシキナゾリン（米国特許第3,800,039号）、アリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）、4-アニリノキナゾリン化合物（米国特許第4,464,375号）、および4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン（米国特許第3,551,427号）に注目することは興味深い。
【００２３】
そのため、好ましくは本発明は、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に関する。このような阻害剤は、ピリミジン誘導体、より詳細には式IのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体から選択されうる：
【００２４】
好ましくは、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体は、式IIに対応する化合物から選択される：
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基のように少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２５】
好ましくはR7は以下の基である：
R1は、複素環基、特にピリジル基であり、
R2およびR3はHであり、
R4はC1-C3アルキル、特にメチル基であり、
R5およびR6はHであり、
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基、例えば以下の基：
【００２６】
したがって好ましい態様において、本発明は、以下の式に対応するCGP57148B：4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドとして当技術分野で公知である化合物の有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法に関する：
本化合物の調製は、欧州特許第564 409号の実施例21に記載され、特に有用であるβ型は国際公開公報第99/03854号に記載されている。
【００２８】
または、c-kit阻害剤は以下から選択することができる：
‐インドリノン誘導体、より詳細にはピロール置換インドリノン；
‐単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物、キナゾリン誘導体；ならびに
‐2-フェニル-キナキソリン誘導体、例えば2-フェニル-6,7-ジメトキシキナキソリンのようなキナキソリン。
【００２９】
好ましい局面において、本発明は、c-kit阻害剤がIL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、上記の方法を意図する。
【００３０】
「炎症性疾患」という表現は、本明細書において、本発明に含まれるリウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎病態のような、肥満細胞に関連した炎症性疾患を意味する。
【００３１】
さらなる態様において、上記のc-kit阻害剤は、活性化c-kitの阻害剤である。本発明の枠組みにおいて、「活性化c-kit」という表現は、点突然変異、欠失、挿入から選択される少なくとも一つの変異を含む、構成的に活性化された変異体c-kitを意味するが、天然のc-kit配列（配列番号：1）の改変および変化型も意味する。そのような変異、欠失、挿入、改変および変化は、トランスホスホリラーゼドメイン、膜近傍ドメイン、ならびにc-kit活性を直接または間接的に担う任意のドメインにおいて起こりうる。「活性化c-kit」という表現はまた、本明細書においてSCF活性化c-kitを意味する。c-kitを活性化するために好ましい、選択的なSCF濃度は、5×10-7 M〜5×10-6 Mを含み、好ましくは2×10-6 M付近である。好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kitの自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位に、少なくとも一つの変異、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を有する。もう一つの好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、c-kitの膜近傍ドメインに欠失を有する。そのような欠失は、例えば、c-kit d(573-579)と呼ばれるコドン573と579の間にある。c-kitの膜近傍ドメインに近位の点突然変異V559Gもまた重要である。
【００３２】
この点において、本発明は、以下を含むスクリーニング法によって得ることができる活性化c-kitの、選択的で強力な非毒性の阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法を意図する：
a）（i）活性化c-kitと（ii）試験する少なくとも一つの化合物とを、（i）と（ii）の成分が複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c）IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階b）で同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階。
【００３３】
本スクリーニング法はさらに、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、活性化変異体c-kitの阻害剤（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）である段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階からなる段階を含みうる。または、段階a）において活性化c-kitは、SCF活性化野生型c-kitである。
【００３４】
本発明を実施するための最良の様式は、段階a）において10μMを超える濃度で推定の阻害剤を試験する段階からなる。適切な濃度は、例えば10、15、20、25、30、35、または40μMである。
【００３５】
段階c）において、IL-3は、好ましくはIL-3依存的細胞の培養培地において、0.5 ng/ml〜10 ng/mlの濃度で、好ましくは1 ng/ml〜5 ng/mlの濃度で存在する。
【００３６】
IL-3依存的細胞の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
増殖および生存に関して、c-kitを本来発現してそれに依存している細胞株。そのような細胞において、以下の技法を用いてヒト肥満細胞株を確立することができる：正常なヒト肥満細胞を、c-kitシグナルペプチドとTAG配列とを含む変異体c-kitをコードする配列を含むレトロウイルスベクターに感染させることができ、それによって変異体c-kitおよび造血細胞において発現された野生型c-kitを、抗体によって区別することができる。
【００３７】
この技術は、細胞の死を誘導せず、遺伝子移入が安定であり満足できる収率（約20％）を生じることから都合がよい。純粋な正常ヒト肥満細胞は、ヒト臍帯静脈から得られた血液に由来する前駆細胞を培養することによって、日常的に得ることができる。この点において、他の血液成分から単核球を分離するために、臍帯静脈からのヘパリン処置（heparinated）血をフィコール勾配上で遠心する。次に、免疫磁気選択系MACS（Miltenyi biotech）を用いて、上記の単離細胞からCD34+前駆細胞を精製する。次に、CD34+細胞をMCCM培地（L-グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、5×10-5 Mβ-メルカプトエタノール、20％仔ウシ胎児血清、1％ウシ血清アルブミン、および100 ng/ml組換え型ヒトSCFを添加したα-MEM）において、105個/mlの細胞濃度で5％CO2大気中、37℃で培養する。培地を5〜7日ごとに交換する。培養物中に存在する肥満細胞の割合（％）は、メイ・グリュンワルド・ギムザ染色またはトルイジンブルー染色を用いて毎週評価する。抗トリプターゼ抗体も同様に、培養物における肥満細胞を検出するために用いることができる。培養10週間後、肥満細胞の純粋な細胞集団（＞98％）が得られる。
【００３８】
標準的な技法を用いて、上記のように確立された細胞株をトランスフェクトするために、c-kitを発現するベクターを調製することが可能である。ヒトc-kitのcDNAは、Yardenら（1987）EMBO J. 6（11）、3341〜3351に記載されている。c-kitのコード部分（3000 bp）は、以下のオリゴヌクレオチドを用いて、PCRによって増幅することができ、かつクローニングすることができる：
NotIおよびXhoIによって消化したPCR産物を、T4リガーゼを用いてpFlag-CMVベクター（SIGMA）に挿入して、ベクターをNotIおよびXhoIによって消化して、CIP（Biolabs）を用いて脱リン酸化する。pFlag-CMV-c-kitを用いて細菌クローンXL1-blueを形質転換する。クローンの形質転換は、以下のプライマーを用いて確認する：
【００４０】
ベクターMigr-1（ABC）は、成熟肥満細胞をトランスフェクトするために用いられるレトロウイルスベクターを構築するための基礎として用いることができる。このベクターは、IRESの3'末端でGFPをコードする配列を含むことから都合がよい。これらの特徴によって、蛍光血球計算器による直接分析を用いてレトロウイルスに感染した細胞を選択することができる。先に述べたように、c-kit cDNAのN末端配列は、異種のc-kitを内因性のc-kitと区別するために有用であるFlag配列を導入するために、改変することができる。
【００４１】
用いることができる他のIL-3依存的細胞株には以下が含まれるが、これらに限定されない：
‐c-kitの野生型または変異型（膜近傍および触媒部位において）を発現するBaf3マウス細胞は、Kitayamaら（1996）、Blood 88：995〜1004、およびTsujimuraら（1999）、Blood 93：1319〜1329に記述される。
‐c-kitWTまたはc-kitD814Yのいずれかを発現するIC-2マウス細胞は、Piaoら（1996）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93：14665〜14669に示される。
【００４２】
IL-3非依存的細胞株は以下の通りである：
‐HMC-1、肥満細胞白血病患者に由来する因子非依存的細胞株は、構成的キナーゼ活性を有する膜近傍変異体c-kitポリペプチドを発現する（Furitsu Tら、J. Clin. Invest. 1993、92：1736〜1744；Butterfieldら、「Establishment of immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia.」、Leuk Res. 1988、12：345〜355、およびNagataら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995、92：10560〜10564）。
‐P815細胞株（814位でc-kit変異を本来発現する肥満細胞腫）は、Tsujimuraら（1994）、Blood、83：2619〜2626に記述されている。
【００４３】
成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度は、インビトロまたはインビボで測定することができる。インビボで測定する場合、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kit自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間に、少なくとも一つの変異を有する活性化変異体c-kit、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を発現する細胞株が好ましい。活性化変異体c-kitを発現する細胞株の例は先に述べた通りである。
【００４４】
もう一つの好ましい態様において、方法はさらに、1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、試験して選択することからなる段階を含む。これは、インビトロまたはインビボで測定することができる。
【００４５】
インビボ試験は、ヒトにおけるリウマチ性関節炎の特徴の多くを有する疾患を自然に発症する、関節炎のトランスジェニックモデルマウスにおいて、チロシンキナーゼ阻害剤が関節炎の症状を緩和する能力を測定する段階を含みうる（Kouskoffら、1996、および米国特許第5,675,060号）。または、トランスジェニックヒトTNF-aモデルマウスを使用することができる。
【００４６】
したがって、上記の方法に従って同定および選択された化合物は、強力で選択的な非毒性の野生型c-kit阻害剤である。
【００４７】
または、上記のスクリーニング法はインビトロで実施することができる。この点において、免疫沈降およびウェスタンブロットのような標準的な生化学技術を用いて、活性化変異体c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害を測定することができる。好ましくは、c-kitリン酸化の量を測定する。
【００４８】
なおさらなる態様において、本発明はスクリーニングが以下を含む、先に記載した炎症性疾患を治療する方法を意図する：
a）それぞれがIC50＜10μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって同定するために、永続的な活性化c-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）を発現する細胞を用いて、複数の被験化合物によって増殖アッセイを行う段階、
b）特にc-kitを標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞である、野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階a）において同定された候補化合物のサブセットによって増殖アッセイを行う段階、
c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階b）において同定された化合物のサブセットによって増殖アッセイを行い、それぞれがIC50＜10μM、好ましくはIC50＜1μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって選択する段階。
【００４９】
本明細書において、細胞死の程度は、3Hチミジンの取り込み、トリパンブルー排除法、またはヨウ化プロピジウムによるフローサイトメトリーによって測定することができる。これらは、当技術分野において日常的に実施される一般的な技術である。
【００５０】
本発明に従う方法には、ヒトにおいて炎症性疾患を予防する、発病を遅らせる、および／または治療する段階が含まれる。
【００５１】
したがって、本発明は、リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、多発関節炎、および他の関節炎病態のような炎症性疾患と共に、これらの炎症性疾患に関連した疼痛を治療する薬剤を製造するために上記の化合物を用いることを含む。
【００５２】
本発明において用いられる薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、または直腸手段を含むがこれらに限定されない任意の数の経路によって投与してもよい。
【００５３】
活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適した薬学的に許容される担体を含んでもよい。製剤および投与に関する技術に関するさらなる詳細は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版に見いだされるかも知れない。
【００５４】
経口投与のための薬学的組成物は、経口投与に適した用量で、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。そのような担体によって、薬学的組成物は、患者が摂取するための錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として調製することができる。
【００５５】
本発明において用いるために適した薬学的組成物には、意図する目的を達成するためにc-kit阻害剤が有効量で含まれる組成物が含まれる。有効量の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。治療的有効量は、症状または病態を改善する活性成分の量を意味する。治療の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法、例えばED50（集団の50％において治療的に有効である用量）、およびLD50（集団の50％に対して致死的である用量）によって決定してもよい。毒性効果対治療効果の用量比が治療指数であり、LD50/ED50比として表記することができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。先に述べたように、本発明に従うチロシンキナーゼ阻害剤およびより詳細にはc-kit阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００５６】
本発明はまた、上記のチロシンキナーゼ阻害剤と、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、ナプロキセン、およびcox2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの抗炎症化合物とを含む産物にも関する。
【００５７】
本発明の有用性は、以下の詳細な説明から得られるであろう。
【００５８】
実施例1：関節炎を治療するための4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-ベンズアミドの利用
治療プロトコール
関節炎を誘導する前に、マウスに様々な濃度の化合物を2日間（第2日、第1日）前処置した。関節炎は、0日目および2日目に血清150μlの腹腔内注射によって誘導した。異なる濃度の化合物による処置は、疾患の経過のあいだ継続した。対照マウスには、関節炎の誘導前および疾患の経過のあいだ酸PBSを注射した。足首の厚みおよび関節炎スコアを12日間評価した。関節炎スコア：それぞれの四肢のスコアの総和（0、疾患なし；0.5、足または指数本の軽度の腫脹；1、明確な関節の炎症；最大スコア＝4）。結果を図1および2に示す。表1は、本試験において用いたマウスの数を示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
化合物をpH 3の酸PBSに溶解した。この低いpHのあらゆる毒性作用を除外するために、B細胞およびT細胞の本来の活性化に関する試験をモニターした。マウス3匹に酸PBSを4日間注射して、PBSを注射した対照マウス3匹と比較した。
【００６１】
組織学
実験終了時に、後肢を採取した。後肢の皮膚を除去した後、脚を2％パラホルムアルデヒドにおいて固定した。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
（図１および図２）異なる濃度の化合物による処置の結果を示す。
Claims (31)
- チロシンキナーゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法。
- チロシンキナーゼ阻害剤が、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、請求項1記載の方法。
- c-kit阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法。
- c-kit阻害剤が非毒性で選択的かつ強力なc-kit阻害剤である、請求項3記載の方法。
- 阻害剤が、インドリノン、ピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ピラゾール誘導体、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物、ビニレン-アザインドール誘導体およびピリジル-キノロン誘導体、スチリル化合物、スチリル置換ピリジル化合物、セレオインドール、セレニド、三環式ポリヒドロキシル化合物、ならびにベンジルホスホン酸化合物からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
- 阻害剤が以下からなる群より選択される、請求項4記載の方法：
‐ピリミジン誘導体、より詳細にはN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、
‐インドリノン誘導体、より詳細にはピロール置換インドリノン、
‐単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール化合物、
‐ならびにキナゾリン誘導体。 - 阻害剤が、以下の式IIを有するN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体からなる群より選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法：
式中、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、または環状もしくは複素環基、特にピリジル基から独立して選択され；
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；
ならびにR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基、好ましくは以下の基：
のように少なくとも一つの塩基性部位を有する。 - 阻害剤が、4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドである、請求項7記載の方法。
- c-kit阻害剤がIL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、請求項3から8のいずれか一項に記載の方法。
- c-kit阻害剤が活性化c-kitの阻害剤である、請求項3から9のいずれか一項に記載の方法。
- 活性化c-kit阻害剤がSCF活性化c-kitを阻害することができる、請求項10記載の方法。
- 阻害剤が構成的に活性化された変異体c-kitを阻害することができる、請求項10記載の方法。
- 以下を含むスクリーニング法によって得ることができる、選択的で強力かつ非毒性の活性化c-kit阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法：
a）（i）活性化c-kit、および（ii）試験する少なくとも一つの化合物を、成分（i）と成分（ii）とが複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c）IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階。 - スクリーニング法が、SCF活性化野生型c-kitを同様に阻害することができる変異体活性化c-kitの阻害剤である、段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択することからなる段階をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 活性化c-kitが、段階a）のSCF活性化野生型c-kitである、請求項13記載の方法。
- 推定の阻害剤が、段階a）において10μMより高い濃度で試験される、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。
- IL-3が、好ましくはIL-3依存的細胞の培養培地において、0.5 ng/mlから10 ng/ml、好ましくは1 ng/mlから5 ng/mlの濃度で存在する、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- IL-3依存的細胞が、肥満細胞、トランスフェクトした肥満細胞、BaF3およびIC-2からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度をインビトロまたはインビボで測定する、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
- 1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、試験して選択することからなる段階をさらに含む、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
- 試験がインビトロまたはインビボで行われる、請求項20記載の方法。
- 変異体活性化c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害が、免疫沈降およびウェスタンブロットのような標準的な生化学的技術を用いて測定される、請求項13から21のいずれか一項に記載の方法。
- c-kitリン酸化の量が測定される、請求項13から22のいずれか一項に記載の方法。
- 同定および選択された化合物が、強力で選択的かつ非毒性の野生型c-kit阻害剤である、請求項13から23のいずれか一項に記載の方法。
- 以下を含むスクリーニング法によって得ることができるc-kit阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患を治療する方法：
a）永続的に活性化されたc-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおける変異）を発現する細胞を用いて、細胞死の程度を測定することによって、それぞれがIC50＜10μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、複数の被験化合物について増殖アッセイを行う段階、
b）c-kitを特異的に標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞である野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階（a）において同定された候補化合物のサブセットについて増殖アッセイを行う段階、
c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階b）において同定された化合物のサブセットについて増殖アッセイを行い、細胞死の程度を測定することによって、それぞれがIC50＜10μMを有する、好ましくはIC50＜1μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを選択する段階。 - 細胞死の程度を3Hチミジンの取り込み、トリパンブルー排除法、またはヨウ化プロピジウムによるフローサイトメトリーによって測定する、請求項25記載の方法。
- ヒトにおける炎症性疾患を予防する、発病を遅らせる、および／または治療するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、多発関節炎、および他の関節炎症状からなる群より選択される炎症性疾患、ならびにこれらの炎症性疾患に関連した疼痛を予防する、発症を遅らせる、および／または治療するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性疾患を治療する薬剤を製造するための、c-kit阻害剤の使用。
- リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、多発関節炎、および他の関節炎症状のような炎症障害、ならびにこれらの炎症性疾患に関連した疼痛を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはc-kit阻害剤を含む、経口投与に適した組成物。
- リウマチ性関節炎、結膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、多発関節炎、および他の関節炎症状のような炎症障害、ならびにこれらの炎症性疾患に関連した疼痛を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤、より詳細にはc-kit阻害剤を含む、局所、鼻腔内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、腸内、舌下、または直腸投与に適した組成物。
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