WO2007119447A1 - 関節リウマチの処置剤 - Google Patents

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WO2007119447A1
WO2007119447A1 PCT/JP2007/055654 JP2007055654W WO2007119447A1 WO 2007119447 A1 WO2007119447 A1 WO 2007119447A1 JP 2007055654 W JP2007055654 W JP 2007055654W WO 2007119447 A1 WO2007119447 A1 WO 2007119447A1
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antibody
hgfr
binds
treatment agent
growth factor
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PCT/JP2007/055654
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Akira Otsuka
Makoto Sakuma
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Seikagaku Corporation
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    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
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    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
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    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Definitions

  • the present invention relates to a novel therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGFR hepatocyte growth factor receptor (HGF receptor)
  • RA rheumatoid arthritis
  • RA is a disease that causes nonspecific inflammation mainly in the synovial membrane of the joint and presents with a generalized image of multiple arthritis.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 there are prior arts related to therapeutic agents for RA (see Patent Document 1 and Patent Document 2), RA is a complex disease and its treatment is limited to symptomatic treatment. Providing treatment agents is desired
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-187856
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-183177
  • An object of the present invention is to provide a novel treatment agent effective against RA.
  • the present invention provides a therapeutic agent for RA (hereinafter referred to as “the therapeutic agent of the present invention”) comprising an antibody that binds to HGFR as an active ingredient.
  • the antibody that binds to HGFR is preferably one that specifically binds to HGFR.
  • the antibody that binds to HGFR is preferably an antibody that has the ability to inhibit the binding of HGF to HGFR (neutralizing antibody).
  • antibodies that bind to this HGFR The immunoglobulin class is preferably IgG.
  • the treatment agent of the present invention is preferably used for improving inflammatory symptoms.
  • the inflammatory condition is preferably edema or redness in the extremities.
  • the treatment agent of the present invention is also preferably used for improving bone degeneration.
  • the invention also relates to a method of treating RA, characterized by administering an antibody that binds to HGFR.
  • the invention also relates to the use of an antibody that binds to HGFR in the manufacture of a medicament for treating RA.
  • Fig. 1 is a graph showing an inflammation score (CIA model) by administration of an anti-HGFR antibody.
  • FIG. 2 is a graph showing a bone degeneration score (CIA model) by administration of an anti-HGFR neutralizing antibody.
  • the treatment agent of the present invention is a treatment agent for RA containing an antibody that binds to HGFR as an active ingredient.
  • the “antibody that binds to HGFR” used as an active ingredient of the treatment agent of the present invention is not particularly limited as long as it is an antibody that binds to an HGFR molecule. Of these, those that specifically bind to HGFR are preferred.
  • the animal species from which this antibody is derived is not particularly limited, but is preferably an antibody derived from a mammal.
  • mammals include humans, monkeys, dogs, cats, goats, hidges, horses, mice, rats, guinea pigs, rabbits, and pigs.
  • the antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody, but is preferably a monoclonal antibody from the viewpoint of ease of mass production, uniformity of quality, and the like.
  • This "antibody that binds to HGFR” can be obtained by an ordinary antibody production method using HGFR or a part thereof as an antigen.
  • Examples of “a part of HGFR” include the extracellular domain part of HGFR.
  • the method for obtaining such an antigen is not particularly limited, either.
  • a known chemical synthesis method for peptides for example, liquid phase synthesis method or solid phase synthesis method; Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Tohiko Aoyagi, Waki Michinori, “Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments” 1985, Maruzen Co., Ltd.
  • a polynucleotide (DNA or RNA) corresponding to the amino acid sequence of this antigen can be produced and produced by a genetic engineering technique using the polynucleotide.
  • amino acid sequence and polynucleotide sequence of human-derived HGFR may be those disclosed in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, p6379-6383 (1987).
  • amino acid sequence and polynucleotide sequence of mouse-derived HGFR can be those disclosed in Oncogene, 2, p593-599 (1988). Information on the extracellular domain portion is also disclosed in these documents.
  • an antibody that binds to HGFR can be carried out, for example, as follows depending on whether such an antigen is used and is used as a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • Monoclonal antibodies can be produced using the antigens described above, for example, by the method of Kohler and Milstein (Nature 256, 495-497 (1975)).
  • an antigen is administered to an intraperitoneal, subcutaneous, footpad, etc. of an immunized animal such as a mouse, a rat, a guinea pig, a rabbit, a goat, a hidge, a horse, a pig, an inu, a cat, and a chicken To do. Then, spleen cells, lymphocytes, peripheral blood and the like are collected from the immunized animal, and these are fused with myeloma cells, which are tumor cell lines, to prepare a hyperidoma.
  • an immunized animal such as a mouse, a rat, a guinea pig, a rabbit, a goat, a hidge, a horse, a pig, an inu, a cat, and a chicken
  • spleen cells, lymphocytes, peripheral blood and the like are collected from the immunized animal, and these are fused with myeloma cells, which are tumor cell lines, to prepare
  • myeloma cell used for cell fusion various mammalian cell lines can be used, but it is preferable to use an animal cell line of the same kind as the immunized animal.
  • myeloma cells should have a marker so that unfused myeloma cells cannot survive and only neubridoma can grow. It is preferable to use it.
  • myeloma cell it is preferable to use a strain that does not secrete a specific immunoglobulin because it is easy to obtain the target antibody from the culture supernatant of Hypridoma.
  • the resulting hyperidoma is continuously grown and a hybridoma strain that continuously produces an antibody that specifically binds to the antigen is selected.
  • a monoclonal antibody can be obtained in the medium. It is also possible to produce a large amount of monoclonal antibody by culturing the above-mentioned iridoma strain in vivo such as the abdominal cavity of a mouse and isolating it ascites.
  • the monoclonal antibody thus obtained may be purified by a conventional antibody purification method.
  • Polyclonal antibodies can be produced using the above-described antigens as follows.
  • antigens are administered to an immunized animal.
  • an adjuvant adjuvant
  • anti-serum with high titer can be obtained by boosting by the usual method 2-3 weeks.
  • Blood is collected approximately 1 week after the final immunization and serum is separated. The serum may be heat-treated to inactivate complement, and then the immunoglobulin fraction may be purified by conventional antibody purification methods! /.
  • Antibody purification methods include salting out with sodium sulfate, ammonium sulfate, etc., low-temperature alcohol precipitation, selective precipitation fractionation with polyethylene glycol or isoelectric point, electrophoresis, DEAE (Jetyl (Aminoethyl) derivatives, ion exchange chromatography using CM (carboxymethyl) derivative, etc., affinity chromatography using protein A or protein G, hydroxyapatite chromatography, immobilization of antigen Examples include immunosorbent chromatography, gel filtration, and ultracentrifugation.
  • the antibody may be treated with a protease that does not degrade the antigen-binding site (Fab) (for example, plasmin, pepsin, papain, etc.) to produce a fragment containing Fab.
  • Fab antigen-binding site
  • Examples of the fragment containing an antibody Fab include Fabc, (Fab ′) and the like in addition to Fab.
  • a monoclonal antibody when used as an antibody that binds to HGFR, the monoclonal antibody is not limited to those produced by hyperpridoma, for example, for the purpose of reducing heteroantigenicity against humans. It may be artificially modified.
  • a monoclonal antibody that binds to HGFR A chimeric antibody comprising a variable region of an antibody derived from a product and a constant region of an antibody derived from a human may be used.
  • Such a chimeric antibody can be produced by a known method using a genetic engineering technique.
  • a reconstituted humanized antibody can also be used.
  • the complementarity-determining region of an antibody derived from a human is replaced with the complementarity-determining region of an antibody derived from a mammal other than a human.
  • Obtainable. Whether an antibody binds to an antigen or whether it specifically binds can be easily determined by a person skilled in the art using an antigen by a known method.
  • the immunoglobulin class of the antibody that binds to HGFR is not particularly limited, but IgG is preferred.
  • an "antibody that binds to HGFR” preferably inhibits the binding of HGF to HGFR.
  • Antibodies that bind to HGFR '' is an antibody that inhibits the binding of HGF to HGFR to 50% or less compared to the binding in the absence of antibody, preferably 10% or less. More preferably.
  • Such an antibody can be selected by a known method using HGF and HGFR as an indicator of the ability to inhibit the binding between the two.
  • Such antibodies can be produced by the methods described above, or commercially available.
  • Antibodies that bind to HGFR are purified to a high purity and are not allowed to be mixed as pharmaceuticals. V, contain substantially no substances!
  • an antibody that binds to HGFR By using such “an antibody that binds to HGFR”, it can be used as a therapeutic agent for RA having an extremely excellent pharmacological action.
  • the treatment agent of the present invention can be used for the treatment of RA.
  • “RA” includes not only RA in the strict medical definition but also what is recognized as RA in the art by exhibiting disease symptoms similar to or similar to RA.
  • the treatment agent of the present invention is a treatment of RA comprising an antibody that binds to HGFR as described above as an active ingredient.
  • its administration purpose, administration subject, administration route, administration method, dosage form, compounding amount of active ingredient, dose, administration interval, etc. are not particularly limited.
  • agent for treating RA in the present application document is not particularly limited as long as it is an agent used for some treatment for RA. Therefore, for example, any agent used for the purpose of prevention, maintenance (prevention of deterioration), reduction (symptom improvement), treatment, etc. of RA is included in the concept of the treatment agent of the present invention. That is, the present invention also includes concepts such as an RA preventive agent, a maintenance agent (aggravation preventive agent), an alleviating agent (symptom improving agent), a therapeutic agent, etc., which comprise an antibody that binds to HGFR as an active ingredient.
  • the treatment agent of the present invention exhibits a particularly excellent ameliorating action on inflammatory symptoms in RA, and therefore is preferably used for improving inflammatory symptoms in RA.
  • the inflammatory symptoms here are not particularly limited as long as they are symptoms caused by inflammation, but are preferably edema or redness in the extremities.
  • the treatment agent of the present invention exhibits a particularly excellent improving action on bone degeneration in RA, it is preferably used for improving bone degeneration in RA.
  • the animal to which the treatment agent of the present invention is administered is not particularly limited as long as it is an animal that may suffer from RA.
  • Examples of such animals include mammals, among which humans, monkeys, dogs, cats, goats, hidges, horses, mice, rats, guinea pigs, rabbits, pigs, and the like. Of these, humans are preferable. Since the treatment agent of the present invention contributes to the treatment of RA, it can be applied to animals in a situation where treatment for RA is desired.
  • the route of administration of the treatment agent of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the treatment agent of the present invention on RA is exerted.
  • injection intra-articular cavity, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, abdominal cavity
  • nasal oral, transdermal, inhalation and the like.
  • the administration method can be appropriately selected depending on the desired site, such as direct administration to a specific site by injection.
  • an antibody that binds to HGFR which is an active ingredient, can be appropriately formulated to prepare the treatment agent of the present invention.
  • the dosage forms include injections (solutions, suspensions, emulsions, solid preparations for use), tablets, capsules, solutions, granules, powders, liposizing agents, ointments, Examples include plasters, lotions, pastes, patches, gels, suppositories, powders for external use, sprays, and inhaled powders.
  • liquid forms such as injections.
  • the liquid preparation can be produced, for example, by dissolving an antibody binding to HGFR as an active ingredient in a suitable aqueous solvent or a solvent commonly used in the pharmaceutical field.
  • a suitable aqueous solvent or a solvent commonly used in the pharmaceutical field.
  • a solvent include distilled water, buffer solution, physiological saline, water containing a water-miscible organic solvent, and the like.
  • the form thereof may be any of a solution, a frozen product, a freeze-dried product, and the like. This can be filled and sealed in an appropriate container such as an ampoule, vial, or syringe for injection, and distributed or stored as it is for administration as an injection.
  • an appropriate container such as an ampoule, vial, or syringe for injection, and distributed or stored as it is for administration as an injection.
  • Known methods can be used to formulate the treatment agent of the present invention.
  • other pharmaceutically active ingredients for example, anti-inflammatory agents, analgesics, vitamins, anti-inflammatory agents, etc.
  • other pharmaceutically active ingredients for example, anti-inflammatory agents, analgesics, vitamins, anti-inflammatory agents, etc.
  • Fungi, growth factors, adhesion factors, etc. stabilizers, emulsifiers, osmotic pressure adjusters, pH adjusters, buffers, isotonic agents, preservatives, soothing agents, colorants, excipients, binding
  • Ingredients commonly used in the pharmaceutical field such as agents, lubricants and disintegrants, can be used.
  • the compounding amount of the antibody that binds to HGFR, which is the active ingredient in the treatment agent of the present invention, the dose per administration, the administration interval, etc. are the type of active ingredient substance, the purpose of administration of the treatment agent of the present invention, This should be determined individually according to the subject, administration route, administration method, dosage form, specific symptoms of patient, age, sex, body weight, etc. It is done.
  • the treatment agent of the present invention may be administered once or multiple times. When administered multiple times, it may be administered every day or at intervals of 1 to 7 days. Alternatively, it can be administered once a day. It can be divided into 2 to 3 times a day.
  • the CIA model consists of 6-7 week old male DBAZU mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) ridge skin and type II collagen (3mg / ml dissolved in 0.01M acetic acid) and complete Freund
  • the sensitization was performed by injecting 150 ⁇ g / 0.1 ml of an emulsion mixed with an equal volume of adjuvant, followed by additional sensitization on the 21st day after the first sensitization.
  • the method of additional sensitization is the same as the first sensitization.
  • inflammation occurs in the extremities on the 4th to 5th day after the booster sensitization, and the peak of inflammation occurs on the 10th to 20th day after the booster sensitization.
  • the CIA model is widely used as a model for human rheumatoid arthritis and as a tool for the development of therapeutics.
  • This anti-HGFR antibody was used at a final concentration of 2 mg / ml in physiological saline.
  • the anti-HGFR antibody was intraperitoneally administered at 200 ⁇ g / 0.1 ml / animal (approximately 10 mg / kg body weight).
  • an anti-HGFR antibody as an active ingredient can be an effective treatment for RA.

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Abstract

肝細胞増殖因子受容体に結合する抗体を関節リウマチの処置剤、特に関節リウマチにおける炎症症状や骨変性の改善のための処置剤の有効成分とする。

Description

関節リウマチの処置剤
技術分野
[0001] 本発明は、新規な関節リウマチの処置剤に関する。
背景技術
[0002] まず、本出願書類において用いた略号について説明する。
CIA:コラーゲン誘発関節炎（collagen- induced arthritis)
HGF :肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor)
HGFR:肝細胞増殖因子受容体（hepatocyte growth factor receptor, HGF receptor )
RA:関節リウマチ (rheumatoid arthritis)
[0003] RAは、主に関節の滑膜に非特異的炎症を起こし、全身の多発性関節炎の病像を 呈する疾患である。 RAに対する治療剤等に関する先行技術も存在するが (特許文 献 1及び特許文献 2参照）、 RAは複雑な疾患であり、かつその処置も対症療法的な ものに止まっており、 RAに対する新規な処置剤の提供が望まれている
特許文献 1 :特開 2002— 187856号公報
特許文献 2 :特開 2003— 183177号公報
発明の開示
[0004] 本発明は、 RAに対して有効な、新規な処置剤を提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、 HGFRに結合する抗 体を有効成分とすることによって、新規かつ有効な RAの処置剤を提供できることを 見い出し、本発明を完成した。
[0005] すなわち本発明は、 HGFRに結合する抗体を有効成分とする RAの処置剤（以下、 「本発明処置剤」という。）を提供する。
この HGFRに結合する抗体は、 HGFRに特異的に結合するものであることが好まし い。またこの HGFRに結合する抗体は、 HGFRに対する HGFの結合を阻害する能 力を有するもの（中和抗体)であることが好ましい。また、この HGFRに結合する抗体 の免疫グロブリンクラスは、 IgGであることが好ま 、。
また本発明処置剤は、炎症症状の改善に用いられるものであることが好ましい。こ の炎症症状は、四肢における浮腫又は発赤であることが好ま 、。
また本発明処置剤は、骨変性の改善に用いられるものであることも好ましい。
本発明はまた、 HGFRに結合する抗体を投与することを特徴とする、 RAの処置法 に関する。
本発明はまた、 RAを処置するための薬剤の製造における HGFRに結合する抗体 の使用に関する。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]抗 HGFR抗体投与による炎症スコア（CIAモデル）を示す図である。
[図 2]抗 HGFR中和抗体投与による骨変性スコア（CIAモデル）を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
[0007] 以下、本発明を発明の実施の形態により詳説する。
(1)本発明処置剤の有効成分
本発明処置剤は、 HGFRに結合する抗体を有効成分とする、 RAの処置剤である。 本発明処置剤の有効成分として用いる「HGFRに結合する抗体」は、 HGFR分子 に結合する抗体である限りにおいて特に限定されない。そのなかでも、 HGFRに特 異的に結合するものであることが好ましい。
また、この抗体が由来する動物種も特に限定されないが、哺乳類由来の抗体であ ることが好ましい。哺乳類としては、ヒト、サル、ィヌ、ネコ、ャギ、ヒッジ、ゥマ、マウス、 ラット、モルモット、ゥサギ、ブタ等を例示することができる。
またこの抗体は、モノクローナル抗体であってもよくポリクローナル抗体であってもよ いが、大量生産の容易性、品質の均一性等の観点からすると、モノクローナル抗体 であることが好ましい。
[0008] この「HGFRに結合する抗体」は、 HGFR又はその一部分を抗原として、通常の抗 体の製造方法によって取得することができる。「HGFRの一部分」としては、 HGFRの 細胞外ドメイン部分を例示することができる。
このような抗原の取得方法も特に限定されず、天然物力 公知の方法で製造したり 、それ自体既知である HGFRのアミノ酸配列又はその一部分の配列に基づいて、ぺ プチドの公知の化学合成法 (例えば液相合成法や固相合成法等；泉屋信夫、加藤 哲夫、青柳東彦、脇 道典、「ペプチド合成の基礎と実験」 1985、丸善 (株)参照）によ り製造することもできる。またこの抗原のアミノ酸配列に対応するポリヌクレオチド (DN Aあるいは RNA)を製造し、当該ポリヌクレオチドを用いた遺伝子工学的手法により 製造することちできる。
例えば、ヒト由来の HGFRのアミノ酸配列やポリヌクレオチド配列は、 Proc. Natl. Ac ad. Sci. U.S.A., 84, p6379-6383 (1987)等に開示されたものを用いることができる。ま た例えば、マウス由来の HGFRのアミノ酸配列やポリヌクレオチド配列は、 Oncogene, 2, p593-599 (1988)等に開示されたものを用いることができる。また、細胞外ドメイン 部分の情報も、これらの文献に開示されている。
[0009] そして HGFRに結合する抗体の製造は、このような抗原を用い、モノクローナル抗 体とするかポリクローナル抗体とするかに応じて、例えば以下の通り行うことができる。 モノクローナルな抗体は、前記の抗原を用いて、例えば Kohlerと Milsteinの方法（Na ture 256,495-497(1975))によって製造することができる。
[0010] 例えば抗原をマウス、ラット、モルモット、ゥサギ、ャギ、ヒッジ、ゥマ、ブタ、ィヌ、ネコ 、 -ヮトリ等の被免疫動物の腹腔内、皮下、足躕 (footpad)等に投与する。そして、被 免疫動物から脾臓細胞、リンパ細胞、末梢血液等を採取し、これらと腫瘍細胞株であ るミエローマ細胞とを細胞融合させてハイプリドーマを調製する。なお細胞融合に用 いるミエローマ細胞は、種々の哺乳動物の細胞株を利用することができるが、被免疫 動物と同種の動物の細胞株を用いることが好ましい。またミエローマ細胞は、細胞融 合の後に未融合細胞と融合細胞とを区別できるようにするために、未融合のミエロー マ細胞が生存できずノヽイブリドーマだけが増殖できるように、マーカーを有するものを 用いることが好ましい。またミエローマ細胞は、固有の免疫グロブリンを分泌しない株 を使用することが、ハイプリドーマの培養上清から目的の抗体を取得することが容易 となる点で好ましい。
得られたハイプリドーマを連続増殖させ、抗原に対して特異的に結合する抗体を継 続的に産生するハイブリドーマ株を選別する。 こうして選別されたハイブリドーマ株を好適な培地で培養することによって、培地中 にモノクローナル抗体が得られる。なお、マウスの腹腔などの生体内にて前記ノ、イブ リドーマ株を培養し、腹水等力ゝら単離することによって、モノクローナル抗体を大量に 製造することもできる。このようにして得られたモノクローナル抗体は、通常の抗体の 精製方法によって精製してもよ ヽ。
[0011] またポリクローナルな抗体は、前記の抗原を用いて以下の通り製造することができる 前記のモノクローナル抗体の製造方法と同様に、抗原を被免疫動物に投与する。 被免疫動物を免疫する際に、補助剤 (アジュバント)を併用することは、抗体産生細 胞を賦活するので望ましい。また初回免疫後、 2〜3週目に常法によって追加免疫を 行うと力価の高い抗血清が得られる。最終免疫から約 1週間後に血液を採取し、血清 を分離する。この血清を熱処理して補体を失活させた後、通常の抗体の精製方法に よってィムノグロブリン画分を精製してもよ!/、。
[0012] 抗体の精製法としては、硫酸ナトリウム、硫酸アンモ-ゥム等による塩析、低温アル コール沈殿およびポリエチレングリコールまたは等電点による選択的沈殿分別法、電 気泳動法、 DEAE (ジェチルアミノエチル） 誘導体、 CM (カルボキシメチル） 誘 導体等のイオン交換体を用いたイオン交換クロマトグラフィー、プロテイン Aまたはプ 口ティン Gを用いたァフィユティークロマトグラフィー、ハイドロキシアパタイトクロマトグ ラフィー、抗原を固定ィ匕した免疫吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過法および超遠心 法等を挙げることができる。
なお抗体を、抗原結合部位 (Fab)を分解しないプロテアーゼ (例えばプラスミン、ぺ プシン、パパイン等）で処理して、 Fabを含むフラグメント等としても良い。抗体の Fab を含むフラグメントとしては、 Fab以外に、 Fabc、 (Fab')等が例示される。このようなも
2
のも、本出願書類における「抗体」の概念に包含される。
[0013] また、 HGFRに結合する抗体としてモノクローナル抗体を用いる場合、そのモノクロ ーナル抗体は、ハイプリドーマが産生するものに限定されるものではなぐ例えばヒト に対する異種抗原性を低下させることなどを目的として人為的に改変されたものであ つてもよい。例えば、 HGFRに結合するモノクローナル抗体として、ヒト以外の哺乳動 物に由来する抗体の可変領域と、ヒトに由来する抗体の定常領域とからなるキメラ抗 体を使用してもよい。このようなキメラ抗体は、遺伝子工学的手法を用いた公知の方 法で製造することができる。
[0014] また、再構成したヒト化抗体を用いることもできる。例えば、公知の遺伝子工学的手 法を用いて、ヒトに由来する抗体の相補性決定領域をヒト以外の哺乳動物に由来す る抗体の相補性決定領域で置換することにより、このような抗体を得ることができる。 抗体が抗原に結合するか否か、あるいは特異的に結合するか否かは、抗原を用い 、公知の方法によって当業者が容易に決定することができる。
また、 HGFRに結合する抗体の免疫グロブリンクラス等も特に限定されないが、 IgG であることが好ましい。
[0015] また、このような「HGFRに結合する抗体」は、 HGFRに対する HGFの結合を阻害 するものであることが好ましい。「HGFRに結合する抗体」は、 HGFRに対する HGF の結合を、抗体非存在下での結合と比較して、 50%以下に阻害するものであること が好ましぐ 10%以下に阻害するものであることがより好ましい。このような抗体は、 H GFと HGFRとを用いて、その両者の結合を阻害する力否かを指標とした公知の方法 によって選択することができる。
このような抗体は、以上のような方法で自ら製造してもよぐまた市販のものを用いて ちょい。
なお「HGFRに結合する抗体」は、高純度に精製され、医薬として混入が許されな V、物質を実質的に含有しな!、ものが好ま 、。
このような「HGFRに結合する抗体」を用いることにより、極めて優れた薬理作用を 有する RAの処置剤とすることができる。
[0016] (2)本発明処置剤の投与方法等
本発明処置剤は、 RAの処置に用いることができる。本出願書類において「RA」は 、医学上の厳密な定義における RAはもちろん、 RAと同様又は類似の疾患症状を呈 することにより、当技術分野において RAであると認識されるものをも含む趣旨である 本発明処置剤は、上記のような HGFRに結合する抗体を有効成分とする RAの処 置剤である限りにおいて、その投与目的、投与対象、投与経路、投与方法、剤型、有 効成分の配合量、投与量、投与間隔等も特に限定されない。
[0017] 本出願書類における「RAの処置剤」の用語は、 RAに対する何らかの処置のため に用いられる剤である限りにおいて特に限定されない。したがって、例えば、 RAの予 防、維持 (悪化防止）、軽減 (症状改善)、治療等の目的で用いられる剤は、いずれも 本発明処置剤の概念に包含される。すなわち本発明は、 HGFRに結合する抗体を 有効成分とする RA予防剤、維持剤 (悪化防止剤)、軽減剤 (症状改善剤)、治療剤 等の概念をも包含するものである。
[0018] また本発明処置剤は、 RAにおける炎症症状に対して特に優れた改善作用を発揮 することから、 RAにおける炎症症状の改善のために用いられるものであることが好ま しい。ここにいう炎症症状は、炎症によって呈される症状である限りにおいて特に限 定されないが、四肢における浮腫又は発赤であることが好ましい。
さらに本発明処置剤は、 RAにおける骨変性に対して特に優れた改善作用を発揮 することから、 RAにおける骨変性の改善のために用いられるものであることが好まし い。
[0019] 本発明処置剤の投与の対象となる動物は、 RAに罹患する可能性がある動物であ る限りにおいて特に限定されない。このような動物としては哺乳動物が例示され、そ のなかでもヒト、サル、ィヌ、ネコ、ャギ、ヒッジ、ゥマ、マウス、ラット、モルモット、ゥサ ギ、ブタ等が例示される。なかでもヒトが好ましい。本発明処置剤は、 RAの処置に資 せんとするものであるから、 RAに対する処置が望まれる状況にある動物に対して適 用することができる。
[0020] 本発明処置剤の投与経路は、本発明処置剤による RAに対する作用が発揮される 限りにおいて特に限定されないが、例えば注射（関節腔内、静脈内、筋肉内、皮下、 皮内、腹腔内等）、経鼻、経口、経皮、吸入等が例示される。その投与方法は、注射 による特定部位への直接投与など、所望の部位等によって適宜選択することができ る。
このような投与経路や投与方法等に応じて、有効成分とする HGFRに結合する抗 体を適宜製剤化して、本発明処置剤とすることができる。 [0021] その剤型としては、注射剤 (溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶解用固形剤等）、錠剤、 カプセル剤、液剤、顆粒剤、散剤、リポ化剤、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、パスタ 剤、貼付剤、ゲル剤、坐剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤等が挙げられるが、注 射剤等の液剤の形態とすることが好まし 、。
液剤は、例えば適当な水性溶媒あるいは医薬分野において慣用されている溶媒に 、有効成分とする HGFRに結合する抗体を溶解させることにより製造することができる 。このような溶媒としては、蒸留水、緩衝液、生理食塩水、水混和性有機溶媒を含有 する水等が例示される。
本発明処置剤を注射剤として提供する場合、その形態は、溶液、凍結物、凍結乾 燥物等のいずれであってもよい。これをアンプル、バイアル、注射用シリンジ等の適 当な容器に充填'密封し、そのまま流通させあるいは保存して、注射剤として投与す ることがでさる。
[0022] 本発明処置剤の製剤化には公知の方法を用いることができる。また製剤化にあたり 、 HGFRに結合する抗体に対して悪影響を与えず、かつ本発明の効果に影響を与 えない限りにおいて、他の医薬活性成分 (例えば抗炎症剤、鎮痛剤、ビタミン剤、抗 菌剤、成長因子、接着因子など)や、安定化剤、乳化剤、浸透圧調整剤、 pH調整剤 、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊 剤等、医薬分野にぉ 、て通常用いられて 、る成分を使用できる。
[0023] 本発明処置剤における有効成分である HGFRに結合する抗体の配合量、 1回あた りの投与量、投与間隔等は、有効成分物質の種類、本発明処置剤の投与目的、投 与対象、投与経路、投与方法、剤型、患者の具体的症状、年齢、性別、体重等に応 じて個別に決定されるべき事項であり、成人 1人 1回当り 5mg〜50g程度が例示され る。
また本発明処置剤の投与は、 1回限りでもよぐ複数回投与してもよい。複数回投与 する場合には、連日投与してもよぐまた 1日間〜 7日間程度の間隔をあけて投与し てもよい。また 1日 1回投与してもよぐ 1日 2〜3回に分けて投与することもできる。 実施例
[0024] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。 1. RAのモデル動物（CIAモデル）の作製方法
CIAモデルは、 6〜7週齢の雄性 DBAZUマウス（日本チャールズリバ一社）の尾 根部皮内に、ゥシ由来の II型コラーゲン（3mg/ml、 0.01M酢酸で溶解したもの）と完全 フロインドアジュバントとを等量混和したェマルジヨンを 150 μ g/0. lml注入することに よって感作し、さらに初回感作から 21日目に追加感作することによって作成した。追 加感作の方法は、初回感作と同様である。この CIAモデルでは、追加感作後 4〜5日 目に四肢における炎症が惹起され、追加感作後 10〜20日目に炎症がピークになる ことが知られている。 CIAモデルは、ヒトの関節リウマチのモデルとして、また治療薬 開発のためのツールとして広く利用されている。
[0025] 2.薬効薬理試験
(l) HGFRに結合する抗体によってモデル動物の病態が改善される力調べるため、 このモデルに HGFRに結合する抗体を投与する試験を行った。この抗体は、 HGFR に対する HGFの結合を阻害する能力を有する抗体 (抗マウス HGFR抗体 (Anti-mou se HGF R Antibody)； R&D SYSTEMS社；カタログ番号： AF527)を用いた。この抗体 は、マウス由来 HGFRの細胞外ドメイン部分を抗原として得られたポリクローナル抗 体の精製品であり、 HGFRに対して特異的に結合し、その免疫グロブリンクラスは Ig Gである（以下、この抗体を「抗 HGFR抗体」という）。
この抗 HGFR抗体は、生理食塩水で終濃度 2mg/mlとしたものを用いた。
[0026] (2) RAモデルとして、前記の方法で作成された CIAモデルを用いた。
初回感作後 24日目、 27日目、 30日目及び 33日目に（計 4回）、前記の抗 HGFR 抗体を 200 μ g/0. lml/匹 (約 10mg/kg体重）で腹腔内に投与した (抗 HGFR群; n= 1 0)。また抗 HGFR抗体の対照群は、初回感作後 24日目、 27日目、 30日目及び 33 日目に（計 4回）、抗 HGFR抗体のアイソタイプコントロールである正常ャギ IgG (Capp el社； 55926)を g/0.1ml/匹（約 10mg/kg体重）で腹腔内に投与したものとした（Is otype群、 n= 10) o
また正常群は、前記の CIAモデルと同じ週齢の正常マウスを用い、試験開始後 24 日目、 27日目、 30日目及び 33日目に（計 4回）、生理食塩水を 0.1ml/匹で腹腔内に 投与したものとした (n= 3)。 [0027] (3)関節炎の病態改善は、四肢における炎症スコア（両足の親指を除く指、甲及び 踵並びに両手の親指を除く指及び甲（計 22箇所)を観察し、浮腫、発赤の見られた 個所に 1点をつける。従って、スコアの最高は 22点/匹となる。 )によって評価した (追 加感作の後、週 3回評価した。 )0
各群及び各時点における炎症スコアの平均値士標準偏差をグラフ化した。その結 果を図 1に示す。
その結果、抗 HGFR群でも、 Isotype群（陰性対照）に比して炎症スコアが改善して いることが示された（図 1)。
[0028] (4)また初回感作後 41日目に、マウス後肢 (両足）のレントゲン写真を撮影して、足 根骨、距踵骨、中足骨及び頸骨における足根骨側の 4箇所の骨変性の程度を観察 した。骨の変性の程度に応じて、 0 (無変化）、 1 (軽度の変性)、 2 (中度の変性)、 3 ( 重度の変性）としたスコア（1匹あたりのスコアの最高は 24点となる。）をつけ、両後肢 の骨変性の程度を評価し、各群における平均値士標準偏差をグラフ化した。結果を 図 2に示す。
その結果、抗 HGFR群において、対照群 (Isotype群）に比して骨変性スコアが改善 していることが示された。
この結果から、抗 HGFR抗体を投与することによって、 RAの病態が改善されること が示された。
以上の結果から、抗 HGFR抗体を有効成分とすることにより、 RAに対して有効な 処置剤とすることができることが示された。
産業上の利用可能性
[0029] 本発明によれば、 RAに対する新規かつ有効な処置剤が提供されることから、極め て有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 肝細胞増殖因子受容体に結合する抗体を有効成分とする、関節リウマチの処置剤。
[2] 肝細胞増殖因子受容体に結合する抗体が、肝細胞増殖因子受容体に特異的に結 合するものである、請求項 1に記載の処置剤。
[3] 肝細胞増殖因子受容体に結合する抗体が、肝細胞増殖因子受容体に対する肝細 胞増殖因子の結合を阻害する能力を有するものである、請求項 1又は 2に記載の処
[4] 肝細胞増殖因子受容体に結合する抗体の免疫グロブリンクラスが IgGである、
項 1〜3のいずれ力 1項に記載の処置剤。
[5] 炎症症状の改善に用いられる、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の処置剤。
[6] 炎症症状が、四肢における浮腫又は発赤である、請求項 5に記載の処置剤。
[7] 骨変性の改善に用いられる、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の処置剤。
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