MX2011006426A - Metodos para la preparacion de arilamidas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para iniciar una reacción representada por el esquema de reacción 1 (Ver esquema) en donde Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno o un sulfonato; P es un radical orgánico; R es hidrógeno o un radical orgánico; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando; que comprende proporcionar el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador.

Description

METODOS PARA LA PREPARACION DE ARILAMIDAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la preparación de arilamidas, más específicamente a métodos para formar enlaces carbono de arilo-nitrógeno de amida usando catalizadores a base de cobre.

Los fungicidas para la protección de cultivos se producen en general en grandes cantidades, por ejemplo, en miles de toneladas por año. Dada la escala en la que se producen los fungicidas, cualquier mejora del proceso de producción puede representar significativos ahorros de costo.

Una cantidad de fungicidas tienen una estructura química en la que un nitrógeno de amida se une con un grupo arilo. Incluyen, por ejemplo, isopirazam, sedaxano, bixafeno, pentiopirad y otros. En general, estos enlaces químicos de carbono de arilo-nitrógeno de amida pueden formarse por acoplamiento del correspondiente cloruro de acilo y arilamina. Por ejemplo, el documento O 04/035589 revela isopirazam y describe un proceso en el cual las benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico se preparan por acoplamiento del correspondiente cloruro de acilo y amina. Sin embargo, los cloruros de acilo son muy sensibles al agua y esto puede crear enfoques técnicos cuando se operan las reacciones en escala comercial.

Ref: 220129 El documento WO 2008/006575 describe el acoplamiento de amidas y haluros de arilo usando un catalizador a base de cobre. Este tipo de reacción que incluye la formación de enlaces arilo-nitrógeno usando un catalizador que comprende cobre y un ligando se describe en general en el documento WO 02/083858. Sin embargo, hallamos que seguir los procedimientos descritos no siempre da como resultado un procedimiento que es apropiado para operar en escala comercial. En particular, a menudo, la reacción procede demasiado lenta y/o los rendimientos son demasiado bajos .

Investigamos por qué los procedimientos descritos para el acoplamiento de amidas con haluros de arilo usando catalizadores de base de cobre no siempre son óptimos y hallamos, sorprendentemente, que el éxito de estas reacciones puede depender de la disponibilidad de la amida para formar un complejo con el catalizador cuando se inicia la reacción. En particular, hallamos que la reacción puede proceder de manera más efectiva si, antes de mezclar, se provee la amida en una forma tal que sea disponible para formar un complejo con el catalizador, por ejemplo, proveyéndola en forma líquida. Sin quedar unido a la teoría, se cree que la amida estabiliza el catalizador y que, en ausencia de amida, el catalizador se puede desnaturalizar.

Conforme a ello, en un primer aspecto de la invención, se provee un método de inicio de la reacción representada por el esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 (II) (III) (I) en donde Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno o un sulfonato; P es un radical orgánico; con preferencia arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un radical orgánico; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando; que comprende proporcionar el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador.

El compuesto de la fórmula III está en forma líquida, por ejemplo, cuando se disuelve en solvente o cuando se funde .

También hallamos que, al realizar la reacción en un solvente polar orgánico, se puede mejorar sorprendentemente la eficacia de la reacción. Esto contrasta con el procedimiento descrito en el ejemplo del documento WO 2008/006575 que describe el uso de tolueno. En el grupo de compuestos fungicidas, P mostrado en el esquema de reacción 1 anterior es generalmente un grupo heteroarilo y, de conformidad con nuestras investigaciones, parece que, cuando el grupo P es heteroarilo, la amida puede ser significativamente menos soluble que cuando el grupo P es fenilo, por ejemplo. Sin quedar ligado a la teoría, creemos que al usar un solvente polar, se puede aumentar la disponibilidad de la amida para formar un complejo con el catalizador, permitiendo que la amida se disuelva más rápidamente. Así, se cree que el uso de un solvente polar reduce la posibilidad de que el catalizador se desnaturalice .

Conforme a ello, en otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula IA que comprende llevar a cabo la reacción representada por el esquema de reacción 1A: Esquema de reacción 1A (HA) (IIIA) (IA) en donde Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno o un sulfonato; P es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, con preferencia heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un radical orgánico; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando; y en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente polar orgánico.

El solvente polar orgánico puede ser el compuesto de la fórmula IIA.

Con preferencia, el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula XXII o LXIII en donde R1 es haloalquilo Ci-C4, con preferencia fluoroalquilo Ci-C4. Por ejemplo, R1 puede ser CF3, CHF2 o CH2F, en particular CHF2; (LXI1I) en donde Rx está seleccionado de CF3, CHF2 y CH3. Queda claro que los compuestos de la fórmula IA, IIA y IIIA son compuestos de la fórmula I, II y III, respectivamente y que cualquier referencia en la presente a un compuesto de la fórmula I, II o III, por ejemplo, con respecto a las definiciones preferidas de los sustituyentes y las condiciones de reacción, también se aplica a los compuestos de la fórmula IA, IIA y IIIA, respectivamente y viceversa. Asimismo, cualquier referencia a compuestos de la fórmula I, II, III también se aplica a los compuestos de la fórmula IB, IC, ID, IE, IF, IIB, IIC, IID, HE, IIF y IIIB, IIIC, IIID, IIIE y IIIF, respectivamente y viceversa.

También tuvimos éxito al aplicar el descubrimiento a reacciones que incluyen el acoplamiento de amidas con cloruro de arilos. Los enlaces de arilo-Cl son mucho menos reactivos en comparación con los correspondientes enlaces de arilo-Br o arilo-I; de hecho, se reconoce en la técnica que la elevada estabilidad de los enlaces de carbono-cloro aromáticos dificulta mucho la utilización de los cloruros de arilo (Grushin y Alper, Chem. Rev. , 1994, 1047-1062). Sin quedar ligados a la teoría, se cree que la mayor reactividad de arilos sustituidos con bromo o yodo puede permitir que estos reactivos ayuden a estabilizar el catalizador, cuya ayuda está más reducida o está ausente cuando se usan compuestos de arilo sustituidos con cloro debido a la naturaleza inerte del enlace de arilo-Cl. Con preferencia, X es Cl .

Hallamos que estas reacciones de acoplamiento, cuando se llevan a cabo de conformidad con la invención, proceden eficazmente aun cuando se usen haluros de arilo que llevan un sustituyente orto. A la luz del mecanismo propuesto que incluye la coordinación de reactivos alrededor del ion metálico, sería razonable esperar que los arilos ortosustituidos requieran una mayor cantidad de espacio de coordinación, reduciendo así la eficacia con la que el reactivo puede formar complejo con el cobre. De hecho, la técnica reconoce que el impedimento estérico tiene influencia sobre la producción de este tipo de reacción, por ejemplo, en el documento WO 02/085838.

Sin quedar ligados a la teoría, se espera que cualquier contribución a estabilizar el catalizador del haluro de arilo se reduzca cuando Q está sustituido en la posición orto con respecto a X. Con preferencia, Q está sustituido en la posición orto con respecto a X.

Por otra parte, según sabemos, no hay informes en la literatura acerca de reacciones que incluyan el acoplamiento de amidas con cloruros de arilo usando catalizadores a base de cobre en los que el arilo está sustituido también en la posición orto con respecto al sustituyente de cloro.

En otro aspecto, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula IB que comprende llevar a cabo la reacción representada por el esquema de reacción IB: Esquema de reacción IB (IIB) (IIIB) (IB) en donde Q es arilo o heteroarilo, en donde cada uno lleva un sustituyente en la posición orto con respecto a X y en donde el arilo o heteroarilo pueden llevar sustituyentes opcionales adicionales; X es Cl; P es un radical orgánico; R es hidrógeno o un radical orgánico; y en donde el catalizador comprende cobre y un ligando .

En los métodos de la invención, el compuesto de la fórmula III puede ser combinado con los componentes del catalizador en cualquier orden. Por ejemplo, el poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador puede incluir poner en contacto el compuesto de la fórmula III con una mezcla de cobre y ligando, poner en contacto el ligando con una mezcla de compuesto de la fórmula III y cobre o poner en contacto el cobre con una mezcla de compuesto de la fórmula III y ligando. Para evitar dudas, "poner en contacto el componente X con el componente Y" incluye tanto "poner en contacto X con Y" como "poner en contacto Y con X" .

La invención puede comprender la adición de cobre al ligando o viceversa, en presencia del compuesto de la fórmula III. El método puede comprender la combinación de cobre con el ligando o viceversa, para formar un complejo de cobre con el ligando en presencia del compuesto de la fórmula III. Sin quedar ligado por la teoría, se cree que el catalizador es un complejo de cobre-1igando .

Con preferencia, la invención comprende poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador de modo que el catalizador quede sustancialmente activo, por ejemplo, al menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 o 100% del catalizador queda activo.

Los métodos de la invención pueden comprender el inicio de la reacción al poner en contacto el cobre con el ligando en presencia del compuesto de la fórmula III, estando presente el compuesto de la fórmula III en forma líquida cuando el cobre se pone en contacto con el ligando. Por ejemplo, la invención puede comprender poner en contacto el cobre con el ligando en presencia del compuesto de la fórmula III, por ejemplo, para formar el catalizador, en donde el compuesto de la fórmula III se provee de modo tal que se capaz de formar un complejo con el cobre y/o catalizador, por ejemplo, cuando se pone en contacto el cobre con el ligando para formar el catalizador. Antes de realizar la etapa de puesta en contacto del cobre con el ligando, el cobre y el ligando se separarán, es decir, no estarán en contacto. La invención puede comprender la formación de complejo del compuesto de la fórmula III con el catalizador a una velocidad tal que la desactivación del catalizador se reduzca en comparación con la desactivación del catalizador en ausencia del compuesto de la fórmula III.

El período durante el cual se inicia la reacción, por ejemplo, incluye el período anterior a la formación del compuesto de la fórmula I durante el cual se combinan los reactivos y el catalizador.

En algunos casos, puede ser conveniente combinar el cobre y el ligando antes de añadirlos al compuesto de la fórmula III. A pesar de que nuestros resultados indican que el catalizador es inestable en ausencia de amida, la pérdida de la actividad del catalizador se puede minimizar mezclando el cobre y el ligando a bajas temperaturas, por ejemplo, a temperatura ambiente o si la mezcla se produce a mayor temperatura, minimizando el tiempo entre la combinación de cobre y ligando y adición al compuesto de la fórmula III. Con preferencia, el catalizador no se calienta en ausencia del compuesto de la fórmula III.

Por ejemplo, la invención puede comprender las etapas de : a) proporcionar el compuesto de la fórmula III en forma líquida, b) poner en contacto el cobre con el compuesto de la fórmula III, c) poner en contacto el ligando con el compuesto de la fórmula III, en donde la etapa b) o la etapa c) pueden llevarse a cabo antes de la etapa a) , pero con preferencia al menos una de las etapas b) y e) se lleva a cabo después de la etapa a) . La etapa a) puede comprender poner en contacto, por ejemplo, disolver el compuesto de la fórmula III, en solvente. Esto puede dar por resultado o no que todo el compuesto de la fórmula III usado se disuelva en el solvente. Al proporcionar al menos un poco de compuesto de la fórmula III disuelto en solvente, el compuesto de la fórmula III estará entonces disponible para formar un complejo con el catalizador. Con preferencia, al menos 0.5, 0.7, 1.0, 1.5, 2, 3, 4 o incluso 5 equivalentes molares de compuesto de la fórmula III se disuelven, respecto de la cantidad de cobre, antes del contacto del compuesto de la fórmula III con el catalizador. Con mayor preferencia, al menos un equivalente molar de compuesto de la fórmula III se disuelve respecto de la cantidad de cobre.

La etapa a) puede comprender el calentamiento del compuesto de la fórmula III. Con preferencia, el compuesto de la fórmula III se calienta hasta al menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 105 o incluso al menos 110°C en la etapa a) por ejemplo, antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III tanto con el cobre como con el ligando.

La reacción se puede llevar a cabo en un solvente, con preferencia, un solvente polar orgánico. El compuesto de la fórmula II y/o el ligando pueden servir como el solvente o el solvente puede ser un componente diferente. En algunos casos, el compuesto de la fórmula III puede servir como el solvente .

El método puede comprender poner en contacto el compuesto de la fórmula III con solvente, por ejemplo, el compuesto de la fórmula II y calentar antes de poner en contacto tanto el ligando como el cobre con el solvente. El calentamiento puede facilitar la solvatación del compuesto de la fórmula III, permitiendo así que haya más compuesto de la fórmula III disponible para formar un complejo con el catalizador. Con preferencia, el solvente y el compuesto de la fórmula III se calienta hasta al menos 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 o incluso al menos 140 °C, por ejemplo, 50-200 °C, 80 a 180 °C 100-170 °C, 130-160 °C en la etapa a) por ejemplo, antes de poner en contacto tanto el cobre como el ligando en el solvente. El solvente y el compuesto de la fórmula III pueden calentarse a cualquiera de las temperaturas precedentes durante cualquier período deseado, por ejemplo, 1 segundo a 24 horas, por ejemplo, 1-1000 minutos, por ejemplo, 10 a 500 minutos, por ejemplo, 30 a 300 minutos. El solvente y el compuesto de la fórmula III pueden calentarse a cualquiera de las temperaturas anteriores durante al menos 1, 10, 30, 60 o incluso al menos 200 minutos. Con preferencia, el solvente con el compuesto de la fórmula III disuelto dentro se calienta al menos a 100°C durante al menos 100 minutos antes de poner en contacto el cobre y el ligando con el solvente.

Cuando el solvente es el compuesto de la fórmula II, el método puede incluir la etapa adicional de fundir el compuesto de la fórmula II antes de ponerlo en contacto con el compuesto de la fórmula III.

El compuesto de la fórmula II puede ser combinado con otros reactivos en cualquier etapa.

Con preferencia, el compuesto de la fórmula III es uno que es un sólido a 25°C y presión atmosférica.

Las siguientes definiciones de sustituyentes preferidas se aplican a todos los aspectos de la invención y pueden combinarse en cualquier combinación.

P puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o heteroarilo; cada uno de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido.

P puede ser alquilo Ci-C4f alquenilo C2-C4( alquinilo C2-C4; cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo - ^, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-C4, por ejemplo, el término heteroarilo tal como se define más abajo; cada uno de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C-¡_-C4 , alquiltio Ci-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcanoilo C1-C4, hidroxilo, halógeno (con preferencia flúor) , ciano, nitro, amino, alquilamino C -C^, dialquilamino C1-C4, carbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo Ci-C4, alqueniloxicarbonilo C2-C4, alquiniloxicarbonilo C2-C4; en donde cada uno de los anteriores sustituyentes puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con preferencia átomos de flúor, de ser posible.

P puede ser fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, pirrol o pirazol, por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo Cx-Ci, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, alquiltio x- 4, alquilsulfonilo C1-C4, alcanoilo C1-C4, hidroxilo, halógeno (con preferencia flúor) , ciano, nitro, amino, alquilamino C!-C4, dialquilamino Ci-C4, carbonilo Ci-C4í alcoxicarbonilo C1-C4, alqueniloxicarbonilo C2-C4, alquiniloxicarbonilo C2-C4; en donde cada uno de los anteriores sustituyentes puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con preferencia átomos de flúor, de ser posible.

Con preferencia, P es fenilo, piridilo, pirrol o pirazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1-C4, haloalquilo !-C4 (con preferencia fluoroalquilo C1-C4) y halógeno (con preferencia flúor) .

Con preferencia, P es pirrol o pirazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 (con preferencia fluoroalquilo C1-C4) y halógeno (con preferencia flúor) .

Con preferencia, P es pirazol opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 y halógeno (con preferencia flúor) .

Con preferencia, P es grupo VIII o IX: (VIII) en donde R1 es CF3; CHF2 o CH2F; en donde Rx está seleccionado de CF3, CHF2 y CH3. R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo , arilo o heteroarilo; cada uno de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido.

R puede ser hidrógeno, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo Ci-C4, fenilo, fenil-alquilo Ci-C4 o heteroarilo, por ejemplo, tal como se define más abajo; cada uno de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo Cx-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo Ci-C4, fenilo, fenil-alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4/ alcoxi C!-C4-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcanoilo Ci-C4, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, carbonilo C^-C^, alcoxicarbonilo C1-C4, alqueniloxicarbonilo C2-C4, alquiniloxicarbonilo C2-C4; en donde cada uno de los anteriores sustituyentes puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno (con preferencia átomos de flúor) de ser posible.

Con preferencia, R es hidrógeno o alquilo Ci-C4, con preferencia hidrógeno o metilo, con máxima preferencia, hidrógeno .

Q puede ser arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde arilo y heteroarilo son tal como se define más abajo. En particular, Q puede ser fenilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, opcionalmente sustituido tal como se describe más abajo.

Con preferencia, Q es fenilo o heteroarilo de 5-6 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, N y S, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Cx-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, ciano, hidroxilo y amino; y en donde, además de lo anterior, el fenilo o el heteroarilo está sustituido en la posición orto con respecto a X con un grupo seleccionado de fenilo, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 o cicloalquilo C3-C6 y en donde cada fenilo, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno a tres grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo Ci-C8, haloalcoxi 0?-08 y halocicloalquilo C3-C6; o cuando Q es fenilo, está sustituido en la posición orto y meta con respecto a X con un anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] septeno fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno a tres grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Cx-Ce, alquiltio Ci-C8, alquilamino Ci-C8, ciano e hidroxilo, en donde cualquier sustituyente alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino se puede unir con otro sustituyente alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino para formar un anillo, y/o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =N-N (R4b) R5 , en donde R4b y R5b están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8, y/o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =C(R3a)R4a, en donde R3a y R4a están seleccionados, de modo independiente, de alquilo C^-Ce y haloalquilo Ci-C8.

Con preferencia, Q es fenilo o un heteroarilo de 5-6 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de 0, ' N y S, en donde el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, de flúor, alquilo Ci-C8, fluoroalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, ciano, hidroxilo y amino; y en donde, además de lo anterior, el fenilo o el heteroarilo está sustituido en la posición orto con respecto un X con fenilo, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 o cicloalquilo C3-C6 y en donde cada fenilo, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8 y cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, de flúor, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo Cx-Ce, fluoroalcoxi Ci-C8 y fluorocicloalquilo C3-C6; o cuando Q es un fenilo sustituido en la posición orto y meta con respecto un X con un anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado, cada uno está opcionalmente sustituido con uno o varios, por ejemplo, uno a tres grupos seleccionados, de modo independiente, de flúor, alquilo 0?-08, fluoroalquilo Ci-C8, alcoxi Cx-Ce, alquiltio Ci-C8, alquilamino Ci-C8, ciano, hidroxilo y amino-alquilo Ci-C4, en donde cualquier sustituyente alquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino se puede unir con otro sustituyente alquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino para formar un anillo, y/o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =N-N (R4b) R5b, en donde R4b y R5b están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8, y/o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =C(R3a)R4a en donde R3a y R4a están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8 y fluoroalquilo Ci-C8 - Con preferencia, Q es fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, con preferencia uno a tres átomos de flúor, en donde además de lo anterior, el grupo fenilo o tienilo está sustituido en la posición orto con respecto a X con alquilo Ci-C8, fluoroalquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, con preferencia uno a tres átomos de flúor o fenilo sustituido en la posición orto y meta con respecto a X con un anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] septeno fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C8, fluoroalquilo Cx-C8, alcoxi Ci-C8, alquiltio Ci-C8, alquilamino Ci-C8, en donde cualquier sustituyente alquilo, fluoroalquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino se puede unir con otro sustituyente alquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino para formar un anillo, y/o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =N-N (R4b) R5b, en donde R4b y R5b están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8, y/o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =C(R3a)R4a en donde R3a y R4a están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8 y fluoroalquilo Ci-C8.

Con preferencia, Q es grupo V, grupo VI o grupo VI la, grupo VI Ib o grupo VI Ic: (Vlla) (Vllb) (VIIc) B es un enlace simple o doble; T es un enlace simple o doble; Rla es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (con preferencia átomos de flúor) o Rla es alquilo C;L-C8, haloalquilo Ci-C8 (con preferencia fluoroalquilo Ci-C8) o R2a, R3a y R4a son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci-C8 o haloalquilo Cx-Cs (con preferencia fluoroalquilo Ci-C8) ; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde Rb y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; R5a es hidrógeno o halógeno, con preferencia hidrógeno o flúor.

Con preferencia, Q es un grupo Vlla, grupo Vllb o grupo VIIc, con mayor preferencia, grupo Vlla.

En general, se prefiere que P, Q y R no tengan ningún sustituyente Cl , Br o I distinto de, por ejemplo, sustituyente X en Q.

En general, el término arilo incluye anillos hidrocarbonados aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo . El término heteroarilo incluye sistemas de anillos aromáticos que comprenden sistemas mono-, bi- o tricíclicos en donde al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre está presente como un miembro del anillo.

Los ejemplos son furilo, tienilo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y naftiridinilo .

Los grupos anteriores arilo, heteroarilo pueden llevar uno o varios sistemas de anillos fusionados no aromáticos, por ejemplo, sistemas de anillos 1 , 2-fusionados . El arilo, el heteroarilo y los sistemas de anillos fusionados pueden llevar uno o varios, por ejemplo, 3 sustituyentes iguales o diferentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales de grupos arilo, heteroarilo y anillos fusionados son: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo y fenil-alquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, formilo, alcanoilo, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo ; en donde cada uno de los sustituyentes precedentes puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno de ser posible.

Por ejemplo, los sustituyentes opcionales de grupos arilo, heteroarilo y anillos fusionados pueden ser alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6( cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4/ alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcanoilo Ci-C4, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C!-C4, dialquilamino Cx-C4, carbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alqueniloxicarbonilo C2-C4, alquiniloxicarbonilo C2-C4; en donde cada uno de los sustituyentes precedentes puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno de ser posible.

El término "sulfonato" está reconocido en la técnica e incluye un resto que puede estar representado por la fórmula general : o 11 -G0?* O en el que R* es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo. Por ejemplo, X puede ser triflato, tosilato, mesilato o nonaflato, por ejemplo, puede ser éster de trifluorometansulfonato, éster de p-toluensulfonato, éster de metansulfonato o éster de nonafluorobutansulfonato . En particular, X puede ser tosilato o mesilato.

Las cadenas de carbono, por ejemplo, alquilo y/o alcoxi, pueden ser ramificadas o no ramificadas.

El término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I. Con preferencia, todo sustituyente de halógeno, distinto de por ejemplo X, es un sustituyente de flúor .

En otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula IC que comprende la realización de la reacción representada por el i esquema de reacción IC: Esquema de reacción IC - catalizador _ /s Q-X NHR N-Q R (IIC) (me) (IC) en donde Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es cloro; R es hidrógeno; P es grupo VIII o IX: (VIII) en donde R1 es CF3, CHF2 o CH2F; (IX) en donde Rx está seleccionado de CF3í CHF2 y CH3 ; en donde el catalizador comprende cobre y un 1 igando .

Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en un solvente polar orgánico.

En otro aspecto de la invención, se provee un método de preparación de un compuesto de la fórmula ID que comprende realizar la reacción representada por el esquema de reacción ID: Esquema de reacción ID (IID) (IIID) (ID) en donde Q es grupo V, grupo VI o grupo grupo Vllb o grupo VIIc: (V) (VI) (Vlla) (Vllb) (VIIc) B es un enlace simple o doble; T es un enlace simple o doble; Rla es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (con preferencia átomos de flúor) o Rla es alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8 (con preferencia fluoroalquilo Ci-C8) o R2a, R3a y R4a son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci-C8 o haloalquilo Ci-C8 (con preferencia fluoroalquilo Ci-C8) ; Y2 e Y3 son, de modo independiente, O, S, N ; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; l y R son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; i5a es hidrógeno o halógeno, con preferencia hidrógeno o flúor; X es cloro; R es hidrógeno; P es grupo VIII o IX: (VIII) en donde R1 es CF3, CHF2 o CH2F; (IX) en donde R está seleccionado de CF3, CHF2 y CH3; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando.

Con preferencia la reacción se lleva a cabo en un solvente polar orgánico.

En otro aspecto de la invención, se provee un método de inicio de una reacción representada por el esquema de reacción 1E : Esquema de reacción 1E / O catalizador i-, // 0 Q-X + P~ P <M NHR N-Q R (HE) (IIIE) (IE) en donde Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es cloro; R es hidrógeno; P es grupo VIII o IX: (VIH) en donde R1 es CF3, CHF2 o CH2F; (IX) en donde Rx está seleccionado de CF3, CHF2 y CH3 ; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando; y en donde el método comprende proporcionar el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula IIIE con el catalizador .

En otro aspecto de la invención, se provee un método de inicio de la reacción representada por el esquema de reacción 1F: Esquema de reacción 1F (IIF) (IIIF) (IF) en donde Q es grupo V, grupo VI o grupo VIla, grupo VIIb o grupo VIIc: (V) (VI) (Vlla) (Vllb) (VIIc) B es un enlace simple o doble; T es un enlace simple o doble; Rla es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (con preferencia átomos de flúor) o Rla es alquilo Cx-C8, haloalquilo Ci-C8 (con preferencia fluoroalquilo Ci-C8) o R2a, R3a y R4a son cada uno, de modo independiente, alquilo i-C8 o haloalquilo Cx-C8 (con preferencia fluoroalquilo Ci-C8) ,· Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; R5a es hidrógeno o halógeno, con preferencia hidrógeno o flúor; X es cloro; R es hidrógeno; P es grupo VIII o IX: en donde R1 es CF3, CHF2 o CH2F; en donde Rx está seleccionado de CF3í CHF2 y CH3; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando; y en donde el método comprende proporcionar el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula IIIF con el catalizador .

Con preferencia, el cobre se provee en una forma soluble. El cobre puede ser átomo o ion cobre, por ejemplo, puede estar en un estado de oxidación (0), (I) o (II) . Con preferencia, el cobre se provee en un estado de oxidación (I) .

El cobre se puede derivar de una sal de cobre . Por ejemplo, el cobre puede ser provisto como CuCl , CuBr, Cul , Cu20, CuSCN, CuCl2, CuBr2, Cul2, CuO, CuSCN o una mezcla de ellos. Con preferencia, el cobre se provee como CuCl, CuBr, Cul o una mezcla de ellos. El término "cobre" se refiere a cualquier forma de cobre (0) , (I) , (II) , (III) , por ejemplo, una sal de cobre, ion o átomo solvatado de cobre y/o complejo de cobre .

El ligando puede ser alcohol de alquilo, alcohol de arilo por ejemplo, fenol, alquilamina, diamina por ejemplo, 1,2-diamina o 1,3 diamina, 1 , 2-aminoalcohol , 1 , 2-aminoéter, por ejemplo, tris (3 , S , -dioxaheptil) amina, 1, 2-aminoácido, por ejemplo, ácido pipecolínico, 1,2-diol, carbeno de imidazolio, piridina, 1 , 10-fenantrolina , 1, 3-dicetona, por ejemplo, 2,4-pentadiona; cada uno opcionalmente sustituido. Con preferencia, el ligando es una diamina, por ejemplo, una 1,2-o 1,3-diamina opcionalmente sustituida y/o una 1,10-fenantrolina opcionalmente sustituida. Cada uno de los anteriores puede estar opcionalmente sustituido.

Por ejemplo, el ligando puede ser 1,2-diaminoalcano, 1, 3-diaminoalcano, 1 , 2-diaminociclohexano, 1 , 10-fenantrolina, 2-hidroxietilamina o 1 , 2-diaminoetano, cada uno opcionalmente sustituido. Con preferencia, el ligando es 1 , 2-diaminociclohexano opcionalmente sustituido tales como 1 , 2-diaminociclohexano, N, N-dimetil-1 , 2-diaminociclohexano, y/o N-tolil-1 , 2-diaminociclohexano .

Por ejemplo, el ligando puede ser ?,?,?',?'-tetrametil-1 , 2-diaminoetano, 4 , 7-difenil-1 , 10-fenantrolina, 4 , 7-dimetil-l , 10-fenantrolina , 5-metil-l , 10-fenantrolina , 5-cloro-1 , 10-fenantrolina, 5-nitro-l , 10-fenantrolina , 4- (dimetilamino) iridina, 2- (aminometil) iridina, ácido (metilimino) diacético, etanolamina, 1 , 2-diaminoetano, ?,?'- dimetil-1, 2-diaminoetano, ?,?' -dimetiletilendiamina, etilendiamina, N-metiletilendiamina , N-butiletilendiamina, ?,?,?' -trimetiletilendiamina, fluoruro de tetra-n-butilamonio, y/o tris (3 , 6-trioxaheptil) amina . Con preferencia, el ligando es ?,?' -dimetil-1, 2-diamina, ciclohexano, N, ' -dimetil-1 , 2-dietilamina o Nl-metil-propan-1 , 3-diamina .

Cuando son posibles isómeros de un ligando particular, por ejemplo, isómeros y/o estereoisómeros cis-trans, el ligando puede ser un isómero particular, por ejemplo, un isómero cis o trans o se puede emplear una mezcla de isómeros. Por ejemplo, cuando el ligando compuesto por el catalizador es 1 , 2-diaminociclohexano, el ligando puede ser cis-1, 2-diaminociclohexano, trans-1 , 2-diaminociclohexano o una mezcla de cis- y trans-1 , 2-diaminociclohexano .

El ligando puede ser trans-N, 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano . Con preferencia, la relación molar de trans-N, 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano a cis-N, N 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano en la mezcla de reacción es de al menos 55% al 45%, al menos del 60% al 40%, al menos del 70% al 30%, al menos del 80% al 20%, al menos del 90% al 10%, al menos del 95% al 5%, al menos del 99% al 1%. En algunos casos, el ligando pueden ser todos sustancialmente trans-N, N 1 -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano, por ejemplo, 100% de trans-N, ' -dimetil-1 , 2-diaminociclohexano .

Para evitar dudas, la expresión general "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido con uno o varios grupos. Por ejemplo, "1,2-diamina opcionalmente sustituida" significa 1,2-diamina o 1,2-diamina sustituida. "1,2-diamina sustituida" incluye 1,2-diaminas sustituidas con uno o varios grupos (funcionales) .

En general, la relación molar de ligando a cobre puede ser de al menos 10 a 1, al menos 5 a 1, al menos 3 a 1, al menos 2.5 a 1, al menos 2 a 1, al menos 1.5 a 1, al menos 1 a 1, al menos 0.5 a 1, al menos 0.1 a 1. Por ejemplo, la relación molar de ligando a cobre puede ser menor que 10 a 1, menor que 5 a 1 , menor que 3 a 1 , menor que 2.5 a 1 , menor que 2 a 1, menor que 1.5 a 1 o menor que 1 a 1. Por ejemplo, la relación molar de ligando a cobre puede estar en el intervalo de 10:0.1 a 0.1:10, 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 2.5:1 a 1:2.5, 2:1 a 1:2 o 1.5:1 a 1:1.5. Con preferencia, la relación molar de ligando a cobre es al menos de 1 a 1, por ejemplo, al menos 2 a 1, por ejemplo, aproximadamente 2.2 a 1.

El ligando adicional se puede añadir a la mezcla de reacción después de comenzada la reacción, por ejemplo, en uno o varios puntos temporales después del inicio. El ligando adicional puede ser añadido en lotes, de modo continuo o. con una combinación de ambos métodos. El ligando adicional puede ser añadido, por ejemplo, después de al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50 o al menos 60 minutos, por ejemplo, después de al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o al menos 5 horas después del inicio. La cantidad molar de ligando adicional añadido durante el curso de la reacción puede ser al menos 0.1, al menos 0.5, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la cantidad molar de cobre presentes al inicio de la reacción. Por ejemplo, al inicio de la reacción, el ligando puede estar presente en aproximadamente la misma concentración molar que el cobre, con ligando adicional añadido durante la reacción, de modo que la concentración molar final del ligando sea de al menos 2, al menos 2.5, al menos 3, al menos 3.5, al menos 4, al menos 4.5, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la concentración molar del cobre.

De la misma manera, el cobre, adicional puede ser añadido a la mezcla de reacción después de comenzada la reacción, por ejemplo, en uno o varios puntos temporales después del inicio. El cobre adicional puede ser añadido en lotes, de modo continuo o con una combinación de ambos métodos. El cobre adicional puede ser añadido, por ejemplo, después de al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50 o al menos 60 minutos, por ejemplo, después de al menos 1 , al menos 2 , al menos 3 , al menos 4 o al menos 5 horas después del inicio. La cantidad molar de cobre adicional añadido durante el curso de la reacción puede ser de al menos 0.1, al menos 0.5, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la cantidad de cobre presente al inicio de la reacción. La concentración molar final del cobre puede ser de al menos 2, al menos 2.5, al menos 3, al menos 3.5, al menos 4, al menos 4.5, al menos 5, al menos 8 o incluso al menos 10 veces la concentración molar del cobre al comienzo de la reacción .

De la misma manera, el cobre adicional y el ligando pueden ser añadidos a la mezcla de reacción después de comenzada la reacción, por ejemplo, de modo simultáneo, secuencial o por separado. A los fines de la seguridad de la reacción, el compuesto de la fórmula (II) puede ser añadido lentamente a la reacción. El solvente y/o agua puede ser destilado durante la reacción. El solvente se puede recargar luego, por ejemplo, para mantener la movilidad de la reacción.

La reacción puede ser llevada a cabo usando un solvente que tiene un punto de ebullición (como se determina en condiciones estándar) por sobre 100 °C, por sobre 110 °C, por sobre 120°C, por sobre 130°C, por sobre 140°C, por sobre 150°C, por sobre 160° o incluso por sobre 170°C. Con preferencia, la reacción de la invención se lleva a cabo usando un solvente que tiene un punto de ebullición por sobre 150°C.

El solvente es con preferencia un solvente polar orgánico, es decir, el solvente contiene al menos un átomo de carbono. El solvente puede ser prótico o aprótico. Los ejemplos de solventes incluyen éteres tales como éter dietílico, 1 , 2-dimetoxietano, dietoximetano, diglime, éter t-butilmetílico, THF, 2-metil-THF, dioxano; solventes halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, monoclorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, 4-fluorotolueno; ésteres y cetonas tales como acetato de etilo, acetona 2-butanona, metilisobutilcetona ; aminas tales como anisol, solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida y alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, t-BuOH, ciclohexanol , heptanol, octanol o alcoholes de cadena más larga y dietilenglicol . Se puede emplear una combinación de más de un solvente, que puede incluir uno o varios solventes no polares.

Con preferencia, el solvente está seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, solventes halogenados, aminas, amidas, nitrilos y sulfóxidos, por ejemplo, alcoholes, éteres, cetonas, aminas, amidas, nitrilos y sulfóxidos. Con mayor preferencia el solvente está seleccionado de alcoholes, éteres, aminas y cetonas de cadena lineal y ramificada, por ejemplo, alcoholes, éteres y cetonas de cadena lineal y ramificada. Con preferencia, el solvente es diglime, etildiglime, DMF, NMP, ciclohexanol , ciclohenanona o tBuOH. En algunas formas de realización, el solvente es el compuesto de la fórmula II.

Cuando X es haluro, el solvente puede ser uno en el que las sales de haluro tienen baja solubilidad, en donde las sales son sustancialmente insolubles, de modo que los iones haluro liberados durante la reacción se eliminan sustancialmente de la solución de reacción. De modo alternativo, se puede usar una combinación de solventes para regular la polaridad del solvente aparente respecto de la solvatación de la sal de haluro, en donde uno o varios solventes polares, en particular solventes apróticos polares, y/o uno o varios solventes no polares se combinan. Un ejemplo es una mezcla de DMF con xileno, que en algunos casos pueden contener aproximadamente 50% v/v de cada solvente.

Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. La base puede ser cualquier base de Bronsted, por ejemplo, un carbonato, carboxilato, fosfato, óxido, hidróxido, alcóxido, arilóxido, amina, amida de metal, fluoruro o guanidina o una mezcla de uno o varios de ellos. La base puede ser una sal metálica de un ácido carboxílico, por ejemplo, acetato de sodio. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen K3P04, K2C03, Na2C03, Ti2C03, Cs2C03, K(OtBu) , Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) , Na(OPh) o mezclas de ellas. Con preferencia, la base es un carbonato, por ejemplo, carbonato de potasio. El experto en el arte será capaz de determinar la cantidad de base necesaria.

La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0 a 200 °C, en particular al menos 100 °C, al menos 110°C, al menos 120°C, al menos 130°C, al menos 140°C, al menos 150°C, al menos 160°C, al menos 170°C, al menos 180 °C o incluso al menos 190 °C. La reacción puede ser realizada en el intervalo de 0°C-200°C, 100°C-200°C, 110-200°C, 120°C-200°C, 130°C-200°C, 140°C-200°C, 150°C-200°C, 160°C-200°C, 170°C -200°C, 180°C -200°C, 190°C -200°C, 100°C-190°C, 100°C-180°C, 100°C-170°C, 120°C-160°C, 130°C-190°C, 140°C-180°C, 140°C-170°C, 140°C-160°C o en el intervalo de 145°C -155°C.

La reacción puede ser llevada a cabo a una presión mayor que la presión atmosférica. Por ejemplo, la reacción puede ser llevada a cabo a una presión de aproximadamente 1 bar o al menos 1.1 bar, al menos 1.2 bar, al menos 1.3 bar, al menos 1.4 bar, al menos 1.5 bar, al menos 1.6 bar, al menos 1.7 bar, al menos 1.8 bar, al menos 1.9 bar, al menos 2 bar, al menos 3 bar, al menos 4 bar o incluso al menos 5 bar, por ejemplo, menor que 10 bar, menor que 5 bar, menor que 2 bar, por ejemplo, en el intervalo de 1 bar a 10 bar, 1 bar a 5 bar, 1 bar a 4 bar, 1 bar a 3 bar, 1 bar a 2 bar, 1 bar 1,9 bar, 1 bar a 1.8 bar, 1 bar a 1.7 bar, 1 bar a 1.6 bar, 1 bar a 1.5 bar, 1 bar a 1.4 bar, 1 bar a 1.3 bar, 1 bar a 1.2 bar o incluso de 1 bar a 1.1 bar. Se puede usar una presión mayor que 1 bar cuando el solvente seleccionado tiene un punto de ebullición menor que la temperatura de reacción deseada. A los presentes fines, 1 bar puede ser considerado en general para representar la presión atmosférica.

La provisión puede realizarse para eliminar, por ejemplo, eliminar de forma continua, el agua de la mezcla de reacción. Un método apropiado es remoción azeotrópica de agua. El aparato apropiado para realizar la remoción azeotrópica del agua será conocido por los expertos en el arte .

La cantidad de cobre empleada puede ser menor que 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , por ejemplo, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (II). La cantidad de cobre empleada puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (II), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1, al menos 2, al menos 5 o al menos 10% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de cobre empleada puede estar en el intervalo de 0.01 a 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (II), en el intervalo de 0.1 a 25% en moles, 1 a 20% en moles o en el intervalo de 5 a 15% en moles en base a la cantidad de compuesto (II). Con preferencia, la cantidad de cobre es de aproximadamente 1% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , pero puede ser de hasta el 20% en moles .

La cantidad de cobre empleada puede ser menor que 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), por ejemplo, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (III). La cantidad de cobre empleada puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1, al menos 2, al menos 5 o al menos 10% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de cobre empleada puede estar en el intervalo de 0.01 a 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), en el intervalo de 0.1 a 25% en moles, 1 a 20% en moles o en el intervalo de 5 a 15% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . Con preferencia, la cantidad de cobre es de aproximadamente el 1% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) , pero puede ser de hasta el 20% en moles .

La cantidad de ligando empleado puede ser menor que 100% en moles, en base a la cantidad de compuesto (II), por ejemplo, menor que 50% en moles, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o incluso menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de ligando empleado puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (II), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1% en moles, al menos 2% en moles, al menos 5% en moles, al menos 10% en moles, al menos 20% en moles o al menos 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) . La cantidad de ligando empleado puede estar en el intervalo de 0.01 a 100% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) , en el intervalo de 1 a 50% en moles, 5 a 40% en moles, 10 a 30% en moles o en el intervalo de 15 a 25% en moles en base a la cantidad de compuesto (II) .

La cantidad de ligando empleado puede ser menor que 100% en moles, en base a la cantidad de compuesto (III), por ejemplo, menor que 50% en moles, menor que 25% en moles, menor que 20% en moles, menor que 10% en moles, menor que 5% en moles, menor que 2% en moles, menor que 1% en moles, menor que 0.5% en moles o incluso menor que 0.1% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de ligando empleado puede ser al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de compuesto (III), por ejemplo, al menos 0.1% en moles, al menos 1% en moles, al menos 2% en moles, al menos 5% en moles, al menos 10% en moles, al menos 20% en moles o al menos 50% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) . La cantidad de ligando empleado puede estar en el intervalo de 0.01 a 100% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) , en el intervalo de 1 a 50% en moles, 5 a 40% en moles, 10 a 30% en moles o en el intervalo de 15 a 25% en moles en base a la cantidad de compuesto (III) .

En la reacción de la invención, la relación molar de compuesto (II) a (III) puede estar en el intervalo de 10:1 a 1:10, 5:1 a 1:5, 2:1 a 1:2 O 1.2:1 a 1:1.2. Con preferencia, el compuesto (II) está en exceso molar en comparación con el compuesto (III) . Con preferencia, la relación molar de (II) a (III) es al menos de 1.1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1 o incluso al menos 4:1.

Sin embargo, los reactivos se pueden alimentar durante el curso de la reacción, en cuyo caso la relación de los reactivos puede variar considerablemente durante el curso de la reacción.

La elaboración de la mezcla de reacción se lleva a cabo de conformidad con procedimientos bien conocidos de la química de las síntesis orgánicas. Por ejemplo, se puede realizar una elaboración acuosa por adición de agua (u otra solución acuosa) y filtración del producto como un precipitado o extracción del producto deseado con un solvente orgánico apropiado. De modo alternativo, el producto puede ser aislado eliminando cualquier solvente presente por destilación, por ejemplo, a presión reducida. La purificación del producto puede ser llevada a cabo por medio de una cantidad de métodos, por ejemplo, destilación, recristalización y cromatografía.

En una forma de realización, la invención se refiere a un método de preparación de los compuestos descritos en el documento O 04/035589, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (X) : (X) en donde Het es pirrolilo o pirazolilo sustituido con grupos R8, R9 y R10 ; Y es CR12R13(CHR14R15)m(CHR16R17)n, CY2 (R2b) Y3 (R3b) o C=N-NR4b(R5b); Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; Rb y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4b y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci—Cs; B es un enlace simple o un enlace doble; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4 o haloalcoxi C1-C4 ; R4, R5, R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1.- C4 , alquiltio C1-C4, haloalquilt io C1-C4, hidroximetilo, alcoxi C1-C4-metilo, C(0)CH3 o C(0)OCH3; R8, R9 y R10 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4-alquileno (C1-C4 ) o haloalcoxi C1-C4-alquileno (C!-C4) , con la condición de que al menos uno de R8, R9 y R10 no sea hidrógeno; R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci~C6, CH2OH, CH(0), cicloalquilo C3-C6, CH20-C (=0) CH3, CH2 , cicloalquilo C3-C6 o bencilo; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono a los que están unidos forman el grupo C=0 o un anillo carbocíclico de 3-5 elementos; o R12 y R13 forman juntos alquilideno Ci-C6 o cicloalquilideno C3-C6; y R14, R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, H o alquilo Ci-C6; que comprenden la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : O Her NH2 (XI) en donde Het es como se define para el compuesto de la fórmula (X) ; con un compuesto de la fórmula (XII) : en donde Y, B, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se definen para el compuesto de la fórmula (X) , X es F, Cl , Br, I o un sulfonato; R8, R9 y R10 puede ser cada uno, de modo independiente, hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, CF3, CHF2 o CH2F, con la condición de que al menos uno de R8, R9 y R10 no sea hidrógeno. m y n pueden ser ambos 0.

R12 y R13 puede ser cada uno, de modo independiente, 4 hidrógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.

R14 y R15 pueden ser ambos CH3.

R2 puede ser hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C4. R3 puede ser hidrógeno o metilo.

R4, R5, R6 y R7 puede ser hidrógeno.

Het puede ser pirazolilo o pirrolilo, con preferencia pirazolilo.

La invención incluye métodos de preparación de isómeros de compuestos de la fórmula (X) , incluyendo estereoisómeros , isómeros geométricos y cualquier tautómero. En particular, la invención incluye métodos de preparación de los estereoisómeros de compuestos de la fórmula (X) , por ejemplo, compuestos en los que el resto Y es antes o después el plano del anillo aromático. La invención también incluye métodos de preparación de sales del compuesto de la fórmula (X) . En general, cualquier referencia a un compuesto particular incluye referencias a cualquier estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales del compuesto a menos que se establezca otra cosa.

Queda claro para un experto en el arte que cuando m es 1 y n es 1, R12 y R13 están ausentes. Cuando m es l y n es O o m es O y n es 1, R12 está ausente y R13 está presente, o viceversa. Cuando m es 0 y n es 0 , R12 y R13 están ambos presentes .

Queda claro que el compuesto de la fórmula (X) corresponde al compuesto de la fórmula (I) en el esquema de reacción 1, el compuesto de la fórmula (XI) corresponde al compuesto de la fórmula (III) en el esquema de reacción I y el compuesto de la fórmula (XII) corresponde a los compuestos de la fórmula (II) en el esquema de reacción 1.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende preparar un compuesto de la fórmula XX: CH3 (XX) en donde : Y es CR12R13 (CHR14R15)m(CHR16R17)n, CY2 (R2b) Y3 (R3b) o C=N- NR4b(R5b) ; B es un enlace simple o un enlace doble; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo d-C, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; m es 0 o 1; n es 0 o 1 ,- R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, CH(0), cicloalquilo C3-C6, CH20-C(=0)CH3, CH2-cicloalquilo C3-C6 o bencilo; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono a los que están unidos forman el grupo C=0 o un anillo carbocíclico de 3-5 elementos; o R12 y R13 forman juntos cicloalquilideno C3_6; R14, R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-C6; R1 es haloalquilo Ci-C4; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXI : (XXI) en donde : X es un grupo saliente, tales como F, Cl , Br, I o un sulfonato; Y y B son como se definen para el compuesto de la fórmula XX; con un compuesto de la fórmula XXII: (XXII) en donde R1 es haloalquilo Cx-Cj; En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXA: (XXA) que son compuestos de la fórmula XX en donde Y es CHCHR18(R19) o C=C(A)Z, CY2 (R2b) Y3 (R3b) , C=N- NR4b(R5b) ; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; B es un enlace simple o un enlace doble; A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6 ; R1 es CF3 O CF2H; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un añil! de 5-8 elementos; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C y R18 y R19 son, de modo independiente, hidrógeno alquilo C!-C6; 5 que comprenden la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIA: (XXIA) en donde X es F, Cl, Br, I o un sulfonato; B es un enlace simple o un enlace doble; y Y es como se definió para el compuesto de la fórmula XXA; con un compuesto de la fórmula XXIIA: (XXIIA) en donde 1 es CF3 o CF2H.

Lo siguiente establece definiciones preferidas de sustituyentes de los sustituyentes anteriores que pueden ser combinados en cualquier combinación.

Con preferencia, A y Z son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci-C4.

Con preferencia, A y Z son cada uno, de modo independiente, CH3.

Con preferencia, Y es CHCHR18 (R19) o C=C(A)Z.

Con preferencia, Y es CHCH(CH3)CH3 o C=C(CH3)CH3.

Con preferencia, Y es CHCH (CH3) CH3.

Con preferencia, Y2 e Y3 son cada uno, de modo independiente, 0 o S.

Con preferencia, Y2 e Y3 son cada uno 0.

Con preferencia, B es un enlace simple.

Con preferencia, R1 es CF3, CHF2 o CH2F.

Con preferencia, R1 es CF3 o CHF2.

Con preferencia, R1 es CHF2.

Con preferencia m es 0 y n es 0.

Con preferencia, R2b y R3b son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci-4; o R2 y R3 son juntos un anillo de 4-6 elementos.

Con preferencia, R2b y R3b son cada uno, de modo independiente, metilo o etilo; o R2b y R3b son juntos un grupo etileno o propileno.

Con preferencia, R2b y R3b son cada uno, de modo independiente, metilo o R2b y R3b son juntos un grupo etileno.

Con preferencia, R4 y R5b son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci-4.

Con preferencia, R4b y R5b son cada uno, de modo independiente, metilo o etilo, con preferencia metilo.

Con preferencia, R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-C o alcoxi Ci-C4.

Con preferencia, R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-C4.

Con preferencia, R12 es hidrógeno y R13 es alquilo Ci~C4.

Con preferencia, R12 es hidrógeno y R13 es CH(CH3)CH3.

Con preferencia, R18 es metilo o etilo.

Con preferencia, R19 es metilo.

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXX (compuesto XXX es isopirazam) : (XXX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : ( XI) con un compuesto de la fórmula XXXII (XXXII) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXV: (XXXV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula XXXVI: (XXXVI) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXVII: (XXXVII) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula XXXIII (XXXIII) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXX: (XXXX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula XXXXI : (XXXXI) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

En una modalidad adicional la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXXVII: (XXXXVII) en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci_6, en donde R2b y R3 se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXXIV: (XXXX1V) en donde Y2, Y3, R2b y R3b son como se definen para la fórmula XXXXVII; X es F, Cl, Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl; con un compuesto de la fórmula XXXI : En una modalidad adicional, la invención se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXXVIII: (XXXXVIII) en donde R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-B; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXXV: (XXXXV) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl ; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo con un compuesto de la fórmula XXXI (XXXI) La invención también se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXXIX (compuesto XXXXIX es Sedaxano) : (XXXXIX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula L: (L) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

La invención también se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LI (compuesto de la fórmula LI es Bixafeno) : (LI) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula LII (LII) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

La invención también se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LV (compuesto LV es Pentiopirad) : (LV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (LVI) compuesto de la fórmula LVII (LVII) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

La invención también se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LX (compuesto LX es Penflufeno) : (LX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula LXI : (LXI) con un compuesto de la fórmula LXII (LXII) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

La invención también se refiere a una reacción que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LXV: (LXV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula LXVI (LXVI) en donde X es halógeno o un sulfonato, con preferencia Cl .

En otro aspecto de la invención, se provee un método que comprende i. preparación de un compuesto de la fórmula XXXXII : (XXXXII) que comprende las etapas de : (a) proteger el grupo cetona en el compuesto de la fórmula XXXXIII: (??????) en donde X es F, Cl , Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl ; usando un reactivo de protección apropiado; (b) hacer reaccionar el compuesto producido en la etapa (a) con un compuesto de la fórmula XXXI: (XXXI) en presencia de un catalizador, catalizador que comprende cobre y un ligando; y (c) desproteger la cetona.

Los grupos protectores apropiados serán obvios para el experto en el arte e incluyen, por ejemplo, alcoholes, tales como 1 , 2-alcoholes , tioles, tales como 1,2-tioles, aminas, tales como 1,2-aminas e hidrazinas.

Por ejemplo, el producto de la etapa (a) puede ser un compuesto de la fórmula XXXXIV o XXXXV: en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci_8, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; Rb y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci_8; X es F, Cl, Br, I o un sulfonato, con preferencia Cl . Por ejemplo, el producto de la etapa (b) puede ser un compuesto de la fórmula (XXXXVII) o un compuesto de la fórmula (XXXXVII-I) .

El método puede comprender ii. opcionalmente convertir el compuesto de la (XXXXI1) en un compuesto de la fórmula XXXXVI (XXXXVI) por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (XXXXII) con un reactivo apropiado tales como trifenilfosfina y tetracloruro de carbono.

La invención también incluye compuestos de la fórmula LI, LVII y LXVI , en donde X es halógeno o sulfonato, con preferencia cloro.

La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula XXXXIII, XXXXIV, XXXXV, XXXXI , XXXIII, XXXXVII, XXXXVIII: (XXXXIII) (XXXXIV) (XXXXV) (XXXXI) (?????) en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, O, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8/ en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4b y R5 son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; X es F, Cl , Br, I o un sulfonato; excluyendo los compuestos de la fórmula XXXXVIII: Y2 es O, Y3 es O, R2b es C3H7- (n) , R3b es C3H7-(n) ; ii. Y2 es 0, Y3 es 0, R2b es C2H5, R3b es C2H5; iii. Y2 es O, Y3 es 0, R2b y R3b son juntos -CH2-CH2- . Con preferencia, X es Cl .

En general, los compuestos de la fórmula III se pueden preparar a partir de los correspondientes cloruros de ácido, por ejemplo, de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 2 0 NH3 o p^: P-Í Cl NH2 Se puede usar amoníaco acuoso o gaseoso o una sal de amonio, tal como acetato de amonio. Los solventes apropiados, por ejemplo, THF y las condiciones de reacción pueden ser seleccionados por el experto en el arte. El cloruro de ácido se puede preparar tal como se describió, por ejemplo, en el documento WO 04/035589. De modo alternativo, la amida se puede preparar haciendo reaccionar amoníaco con el éster del correspondiente heterociclo.

Los compuestos de la fórmula X y XII se pueden preparar usando la metodología descrita en los documentos WO 04/035589 y WO 2007/068417, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula (XXXII) se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 3 (XXXU1) (XXXII) (XXXXI) Los compuestos de la fórmula XXXVI, XXXII y XXXXI se pueden preparar usando la metodología tal como se describió en el documento WO 2007/068417. Las reacciones a y c se pueden llevar a cabo tal como se describe en el documento WO 2007/068417, por ejemplo, usando un catalizador de hidrogenación como Pd/C al 5%, níquel Raney al 5% o rodio sobre carbón al 5%, en un solvente tales como metanol, etanol, THF o acetato de etilo. Las reacciones b también se pueden llevar a cab usando la metodología descrita en el documento WO 2007/068417 para los correspondientes norbornenos sustituidos con nitro/amina. La extensión de la hidrogenacion también se puede controlar, por ejemplo, usando catalizador de Wilkinson (RhCl (PPh3) 3) . El compuesto XXXIII puede ser producido durante el curso de la reacción a o b. Los compuestos pueden ser aislados de conformidad con procedimientos conocidos, por ejemplo, HPLC.

El pentiopirad se describe en el documento EP0737682. El bixafeno se describe en el documento EP1490342. El sedaxano se describe en el documento WO 03/074491; el isopirazam se describe en el documento WO 02/083858; penflufeno se describe en el documento WO 2008/006575.

La presente invención se describirá ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los expertos en el arte reconocerán rápidamente variaciones apropiadas de los procedimientos tanto respecto de los reactivos como de las condiciones de reacción y técnicas .

Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. Todos los aspectos y características preferidas de la invención pueden ser combinados entre sí, excepto cuando evidentemente no sea posible.

Figura 1 - La Figura 1 muestra el perfil de reacción en términos de conversión en porcentaje de reactivos en productos cuando (i) todos los reactivos están incluidos al inicio de la reacción (ii) el ligando se añade a lo último y (iii) la amida se añade a lo último. La reacción se describe en el Ejemplo 6 y se refiere a la amidación del 4-clorotolueno con amida de ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico.

Figura 2 - La Figura 2 muestra el perfil de reacción en términos de conversión en porcentaje de reactivos en productos cuando (i) todos los reactivos están incluidos al inicio de la reacción (método 1) y (ii) cuando el ligando se añade después de disolver la amida (método 2) . La reacción se describe en el Ejemplo 7 y se refiere a la amidación de 4-clorotolueno con benzamida .

Ej emplos Ejemplo 1: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metaño-naftaleno con amida de ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico que se disolvió parcialmente antes de la adición de ?,?' -dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr Un recipiente de múltiples bocas secado al horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se cargaron amida de ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.75 g, 10 mmol) , 5-cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol), carbonato de potasio (0.77 g, 5.5 mmol) y solvente etilenglicoldietiléter (5 mL) en el recipiente y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más. Esta suspensión se calentó hasta 150 °C, con agitación, durante 20 minutos. Una vez a la temperatura, la mezcla se agitó durante otras dos horas, antes de añadir bromuro de cobre I premezclado (280 mg, 20% en moles) y ?,?'-dimetilciclohexandiamina (0.69 mL, 44% en moles) y se agitó durante otras 12 horas a 150 °C, rendimiento del producto in situ = 92%, resto materiales de partida residuales. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y un pequeño volumen de acetona (1-2 mL) se añadió para mejorar la movilidad de la suspensión. Se añadió agua con 0.1% de H3PO4 a la suspensión hasta que los sólidos comenzaron a romperse. La suspensión resultante se dejó durante 1.5 horas para permitir que el producto sólido se rompiera de la solución acuosa (azul) . El producto sólido se filtró al vacío y se lavó con tolueno (5-10 mL) , que eliminó una gran cantidad de color oscuro de los sólidos recuperados. El rendimiento de producto aislado (no optimizado) era del 86%.

Ejemplo 2: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con ?,?'-Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr cuando se añade a lo último amida del ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico o 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3, 4-tetrahidro-l , 4-metano-naftaleno Un recipiente de múltiples bocas secado al horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se cargaron amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.75 g, 10 mmol) o 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol), con carbonato de potasio (0.77 g, 5.5 mmol) y dietilenglicoldietiléter (5 mL) en el recipiente y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más. Esta suspensión se calentó hasta 150 °C, con agitación, durante 20 minutos. Una vez a la temperatura, la mezcla se agitó durante otras dos horas, antes de añadir bromuro de cobre I premezclado (280 mg, 20% en moles) y ?,?'-Dimetilciclohexandiamina (0.69 mL, 44% en moles) y se agitó durante otra hora a 150 °C. El reactivo restante, cloruro de arilo o amida se añadió a la mezcla de reacción y la suspensión se agitó durante otras 12 horas a 150 °C. El rendimiento del producto in situ = 88% cuando se añadió a lo último 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metano- naftaleno y 26% cuando se añadió a lo último amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, siendo el remanente los materiales de partida.

Ejemplo 3: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno con amida del ácido 3-difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con ?,?'-dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr cuando se añade CuBr o ?,?' -Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina a lo último (i) Sal de CuBr última Se cargó un Schlenk secado en horno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.39 g, 8 mmol), 5-Cloro-9-isopropil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , -metano-naftaleno (1.75 g, 8 mmol), carbonato de potasio (600 mg, 4.4 mmol), se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. Diglime (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 150 °C durante dos horas. Luego se añadió N, N' -Dimetil-trans-1 , 2-ciclohexandiamina (500 mg, 3.4 mmol, 44% en moles) a la reacción a 150 °C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos. Bromuro de cobre (I) sólido (230 mg, 1.6 mmol, 20% en moles) luego se añadió a la mezcla de reacción a 150°C y la reacción verde profundo/marrón resultante se agitó a 150 °C durante otras 18 horas. El análisis de GC después de 18 horas indicó una conversión del 84%. (ii) ?,?' -Dimetil-trans-1 , 2-ciclohexandiamina última Se cargó un Schlenk secado en horno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.39 g, 8 mmol) , 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metano-naftaleno (1.75 g, 8 mmol), carbonato de potasio (600 mg, 4.4 mmol), se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. Diglime (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 150 °C durante dos horas. Bromuro de cobre (I) sólido (230 mg, 1.6 mmol, 20% en moles) luego se añadió a la reacción a 150°C y se dejó bajo agitación durante 5 minutos para obtener una mezcla de color anaranjado profundo. N, ' -Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina (500 mg, 3.4 mmol, 44% en moles) luego se añadió a la mezcla de reacción a 150°C y la reacción verde profundo/marrón resultante se agitó a 150°C durante otras 18 horas. El análisis de GC después de 18 horas indicó una conversión del 90%.

Ejemplo 4: Efecto del solvente sobre la amidación de 5-Cloro-9-isopropil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico El método descrito en el Ejemplo 1 se repitió en un intervalo de solventes a diferentes temperaturas, ver la Tabla 1. 7 Tabla 1 Ejemplo 5: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico usando ?,?'-Dimetiletilendiamina como ligando Un recipiente de múltiples bocas secado al horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se cargaron amida de ácido 3-Difluorometil-l-met il-lH-pirazol-4-carboxílico (1.75 g, 10 mmol) , 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol) , carbonato de potasio (0.77 g, 5.5 mmol) , bromuro de cobre (280 mg, 20% en moles) y ciclohexanol (5 mL) en el recipiente y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más. Esta suspensión se calentó hasta 150 °C, con agitación durante 20 minutos. Una vez a la temperatura, la mezcla se agitó durante otras dos horas, antes de añadir ?,?'- dimetiletilendiamina (0.47 mL, 44% en moles) por debajo de la superficie y se agitó durante otras 12 horas a 150°C. El rendimiento del producto in situ era del 88%, siendo el resto los materiales de partida.

La repetición en un tubo sellado para evitar la pérdida del ligando volátil dio como resultado una reacción mucho más rápida y el 78% de conversión después de sólo 5 horas, siendo el resto los materiales de partida.

Ejemplo 6: Efecto del orden de adición sobre la amidación de 4-clorotolueno con amida de ácido 3- Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (i) Todos dentro Se evacuó un Schlenk secado en horno con amida del ácido difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (723 mg, 4 mmol) , 4-clorotolueno (2 mL, 17 mmol) , K2C03 (1.2 g, 8.7 mmol) , bromuro de cobre (I) sólido (60 mg, 0.21 mmol, 11% en moles) y se rellenó con nitrógeno 3 veces. Luego se añadieron diglime (4 mL) y N, ' -dimetil-trans-1 , 2-ciclohexandiamina (70 uL, 0.44 mmol, 22% en moles) y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 140 °C con muestreo periódico. (ii) N, N' -Dimetil-trans-1 , 2-ciclohexandiamina añadida a lo último Se evacuó un Schlenk secado en horno con amida del ácido difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (723 mg, 4 mmol), 4-clorotolueno (2 mL, 17 mmol), K2C03 (1.2 g, 8.7 mmol), bromuro de cobre (I) sólido (60 mg, 0.21 mmol, 11% en moles) y se rellenó con nitrógeno 3 veces. Luego se añadió diglime (4 mL) y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 140°C durante dos horas. N, N' -Dimetil-trans-1 , 2-ciclohexandiamina (70 uL, 0.44 mmol, 22% en moles) luego se añadió y la reacción verde profundo/marrón resultante se agitó a 140 °C con muestreo periódico. (iii) Amida de ácido difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico añadida a lo último Se evacuó un Schlenk secado en horno con 4-clorotolueno (2 mL, 17 mmol), K2C03 (1.2 g, 8.7 mmol), bromuro de cobre (I) sólido (60 mg, 0.21 mmol, 11% en moles), ?,?'-Dimetil-trans-1 , 2-ciclohexandiamina (70 uL, 0.44 mmol, 22% en moles) y se rellenó con nitrógeno 3 veces. El diglime (4 mL) luego se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 140 °C durante 2 horas. Luego se añadió amida de ácido difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (723 mg, 4 mmol) y la reacción marrón resultante se agitó a 140°C con muestreo periódico.

Resultados Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Reacción (i) - todos dentro Tiempo (horas) Conversión 0.5 13% 1 18% 2 29% 3.5 36% 4.5 61% 5.5 69% Reacción (ii) - N,_V'-Dimetil- trans-1, 2-ciclohexandiamina última Tiempo (horas) Conversión 0.5 23% 1 38% 2 53% 3.5 79% 4.5 85% 5.5 91% Reacción (iii) - amida de ácido l-metil-3-difluorometil-lH- pirazol-4-carbox lico última.

Tiempo (horas) Conversión 0.5 8% 1 11% 2 9% 3.5 13% 4.5 20% 5.5 25% Ejemplo 7: Efecto del orden de adición sobre la amidación de 4-clorotolueno con benzamida Método 1: Un recipiente seco se evacuó y se rellenó con nitrógeno y luego se cargó con benzamida (1.2 g, 10 mmol) , clorotolueno (1.27 g, 10 mmol), CuBr (0.14 g, 10% en moles), carbonato de potasio (1.7 g, 12 mmol), N, N' -Dimetilciclohexandiamina (0.2 mL, 22% en moles) y diglime (4 mL) . La suspensión resultante se calentó hasta 150 °C durante 15 minutos y se agitó durante dos noches a 150°C con muestreo.

Método 2 : Un recipiente seco se evacuó y se rellenó con nitrógeno y luego se cargó con benzamida (1.2 g, 10 mmol), clorotolueno (1.27 g, 10 mmol), CuBr (0.14 g, 10% en moles) , carbonato de potasio (1.7 g, 12 mmol) y diglime (4 mL) . La suspensión se calentó hasta 150°C durante 15 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante dos horas antes de añadir ?,?'-dimetilciclohexandiamina (0.2 mL, 22% en moles). La suspensión resultante se agitó durante dos noches a 150°C con muestreo.

Resultados Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Ejemplo 8: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftaleno con amida de ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico con ?,?'-Dimetil-trans-1, 2-ciclohexandiamina/catalizador de CuBr Se pesó 5-Cloro-9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metano-naftaleno (2.2 g, 10 mmol) en un recipiente de base redonda y se calentó con agitación, dejando que fundiera por completo. Se añadieron luego amida de ácido 1-Met il-3-dif luorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.44 g, 2.5 mmol) y K2C03 (0.2 g, 1.4 mmol) y la suspensión se dejó calentar hasta 150°C y se mantuvo a esta temperatura durante dos horas . Se añadieron luego bromuro de cobre (70 mg , 20% en moles) y , ' -Dimet i let i lendiamina (0.12 mL , 44% en moles) a la suspensión y la reacción se agitó durante la noche a 150°C bajo una ligera presión positiva de nitrógeno. Después de este tiempo, se eliminó una muestra de la reacción para analizar con HPLC . La conversión tal como se midió por medio de HPLC era del 89% (en base a DFP-amida) .

Ejemplo 9: Amidación de 5-Cloro-9-isopropil-1,2,3, 4-tetrahidro-l, 4-metano-naf taleno con amida de ácido 3-Dif luorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxí lico con Nl-metil-propan-1 , 3-diamina/catali zador de CuBr Un recipiente secado en horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces antes de añadir 5-Cloro-9-isopropil-l ,2, 3, 4-tetrahidro-l, 4 -metano-naftaleno (2.20 g, 10 mmol), amida de ácido l-Metil-3-di fluoromet i 1 -lH-pirazol -4-carboxí 1 ico (1.75 g, 10 mmol), carbonato de potasio (0.8 g, 5.7 mmol) y CuBr (280 mg, 20% en moles) y diglime (5 mL) . La suspensión se calentó con agitación hasta 150°C y se dejó agitar a esta temperatura durante 2 horas antes de añadir el ligando Nl-met il-propan-1 , 3-diamina (0.31 mL , 44% en moles) y agitar a 150°C durante la noche. Después de este tiempo, se eliminó una muestra para analizar con HPLC. La conversión fue del 64% tal como se midió con HPLC.

Ejemplo 10: Preparación de (9-diclorometilen-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-l, 4-metano-naftalen-5-il) -amida del ácido 3-Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Preparación de 5-Cloro-9 , 9-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metano-naftaleno (compuesto 2) Un recipiente de 3 bocas de 50 mi secado en horno se cargó con compuesto 1 (4 g, 20.8 mmol) , ortoformiato de trimetilo (2.9 mL, 28.2 mmol) seguido de metanol 5 mL bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a 60 °C. Luego se añadió ácido sulfúrico (200 uL, 50% en p/v) gota a gota y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Resultaron evidentes bajos niveles de producto de precipitación después de 10 minutos (sólido blanco) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C durante 20 y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lava con metanol frío (10 mL) para obtener el compuesto 2 en forma de un sólido blanco en 95% de rendimiento (4.7 g) . El material de partida residual se puede recuperar por extracción del filtrado en éter dietílico seguido de concentración al vacío (150 mg, 4%) .

Otro grupo protector potencial es, por ejemplo: O/S/N mezclado en donde n es, por ejemplo, 1 a 4. (b) Preparación de (9, 9-dimetoxi-l, 2, 3, 4 tetrahidro-1, 4-metano-naftalen-5-il) -amida del ácido 3 Difluorometil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (compuesto 4) Se cargó un Schlenk secado en horno con compuesto 3 (1.39 g, 8 mmol), compuesto 2 (1.89 g, 8 mmol) , K2C03 (600 mg , 4.4 mmol) , se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. El diglime (4 mL) se añadió y la mezcla se agitó magnéticamente bajo nitrógeno a 150 °C durante dos horas. Bromuro de cobre (I) sólido (230 mg , 1.6 mmol, 20% en moles) luego se añadió a la mezcla de reacción a 150°C seguido de N, N' -Dimet i 1 - trans- 1 , 2 -c i c lohexandi amina (500 mg, 3.4 mmol , 44% en moles) . La reacción verde profundo/marrón resultante se agitó a 150 °C durante otras 18 horas. El análisis de GC después de 18 horas indicó una conversión del 81% en el compuesto 4. (c) Preparación de ( 9-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-1 , 4 -metano-naf talen-5 - i 1 ) - amida del ácido 3-di f luorome t i 1- 1-me til- ??- irazol-4 -carboxí 1 ico (compuesto 5) Se cargó un Schlenk secado en horno con compuesto 4 (100 mg, 0.26 mmol) y se disolvió en acetona (1 mL) . El ácido clorhídrico se añadió (37%, 2 gotas) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos a 50°C. El análisis de GCMS indicó la conversión competa del material de partida y se añadió agua a la mezcla (5 mL) . La extracción en acetato de etilo (3 x 5mL) seguido de concentración al vacío dio el compuesto 5 (conversión cuantitativa) . (d) Preparación de ( 9-diclorometilen- 1,2,3, - te trahidro- 1 , 4 -me taño-na f talen- 5 - i 1 ) -amida del ácido 3 -Di f luorometi 1- 1-me ti 1- ??-pi razol - 4 -carboxílico (compuesto 6) Una suspensión de compuesto 5 (400 mg , 1.2 mmol) y trifenilfosfina ( mg, 2.7 mmol 2.2 eq) en acetonitrilo (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente. Luego se añadió tetracloruro de carbono (mg, mmol, eq) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción luego se agitó a 60°C y se volvió rápidamente una solución de color anaranjado profundo. Después de 6 horas, se detuvo la reacción y se enfrió hasta temperatura ambiente (se juzgó completa por GCMS) . El rendimiento químico del compuesto 6 en esta etapa se calculó como el 76%.

Cualquier experto en el arte apreciará que los Ejemplos 10a, 10b y 10c se pueden condensar con facilidad en una única etapa con protección/desprotección realizada in situ.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenc ión .

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Método para iniciar una reacción representada por el esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 /, o catalizador _ // o Q-X + P- ^ P^X n NHR -Q R (II) (III) (I) caracterizado porque Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno o un sulfonato; P es un radical orgánico; R es hidrógeno o un radical orgánico; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando ; que comprende proporcionar el compuesto de la fórmula III en forma líquida antes de poner en contacto el compuesto de la fórmula III con el catalizador.

2. Método de preparación de un compuesto de la fórmula IA que comprende llevar a cabo la reacción representada por el esquema de reacción 1A: Esquema de reacción 1A Q R (HA) (IIIA) (IA) caracterizado porque Q es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; X es halógeno o un sulfonato; P es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un radical orgánico; en donde el catalizador comprende cobre y un ligando; y en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente polar orgánico.

3. Método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Q es fenilo o heteroarilo de 5-6 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, ciano, hidroxilo y amino; y en donde, además de lo anterior, el fenilo o el heteroarilo está sustituido en la posición orto con respecto a X con un grupo seleccionado de fenilo, alquilo C!-C8, alcoxi Ci-C8 o cicloalquilo C3-C6 y en donde cada fenilo, alquilo Ci-C8 , alcoxi Ci-C8 y cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C8 , alcoxi Ci-C8 , cicloalquilo C3-C3 , haloalquilo Ci-C8 , haloalcoxi Ci-C8 y halocicloalquilo C3-C6; o cuando Q es fenilo está sustituido en la posición orto y meta con respecto a X con un anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C8 , haloalquilo Cx-Cs , alcoxi Ci-C8 , alquiltio Ci - C8 , alquilamino Cx-Cs, ciano e hidroxilo, en donde cualquier sustituyente alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino se puede unir con otro sustituyente alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o alquilamino para formar un anillo; o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =N-N (R4b) R5b, en donde R4b y R5b están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8 ; o el anillo biciclo [2 , 2 , 1] heptano o biciclo [2 , 2 , 1] hepteno fusionado está opcionalmente sustituido con =C(R3a)Ra en donde R3a y Ra están seleccionados, de modo independiente, de alquilo Ci-C8 y haloalquilo Ci-C8; P es fenilo, piridilo, pirrol o pirazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo CX-C4, haloalquilo C1-C4 y halógeno; y R es hidrógeno o metilo.

4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III o IIIA es un compuesto de la fórmula XXII o LXIII : (XXII) en donde R1 es CF3, CHF2 o CH2F; (LXIII) en donde Rx está seleccionado de CF3, CHF2 y CH3.

5. Método de conformidad con cualquiera' de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X es Cl .

6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Q es grupo V, grupo VI o grupo Vlla, grupo Vllb o grupo VIIc: (V) (VI) (Vlla) (Vllb) (VIIc) B es un enlace simple o doble; T es un enlace simple o doble; ,1a es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno o R a es alquilo Ci-C8, haloalquilo Cx-Cg o R2a, R3a y Ra son cada uno, de modo independiente, alquilo Cx-Cs o haloalquilo Ci-C8; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R y R se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; R5a es hidrógeno o halógeno.

7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende las etapas de : a) proporcionar el compuesto de la fórmula III o IIIA en forma líquida, b) poner en contacto el cobre con el compuesto de la fórmula III o IIIA, c) poner en contacto el ligando con el compuesto de la fórmula III o IIIA, en donde al menos una de las etapas b) y c) se lleva a cabo después de la etapa a) .

8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la etapa a) comprende disolver el compuesto de la fórmula III o IIIA en solvente.

9. Método de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa a) comprende calentar el compuesto de la fórmula III o IIIA.

10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ligando es una 1,2-diamina opcionalmente sustituida o una 1,3-diamina opcionalmente sustituida.

11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ligando es ?,?' -dimetil-1, 2-diaminaciclohexano, N, ' -dimetil-1 , 2-dietilamina o Nl-metil-propan-1 , 3-diamina .

12. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

13. Método para preparar un compuesto de la fórmula ID, caracterizado porque comprende llevar a cabo la reacción representada por el esquema de reacción ID: Esquema de reacción ID O /, catalizador _ / Q -X + P - ^ P~ NHR N - Q R (IID) (IIID) (ID) en donde en donde Q es grupo V, grupo VI o grupo VIla, grupo VIIb o grupo VIIc: (Vlla) (Vllb) (Vllc) B es un enlace simple o doble; T es un enlace simple o doble; Rla es fenilo opc ionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno o Rla es alquilo Ci-C8 haloalquilo R2a, R3a y R4a son cada uno, de modo independiente, alquilo Ci-C8 o haloalquilo Ci-C8; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R2b y R3b se unen opc ionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; R4 y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci- C8 ; R5a es hidrógeno o halógeno; X es cloro; R es hidrógeno; P es grupo VIII o grupo IX: (VIII) en donde R1 es CF3, CHF2 o CH2F; (IX) en donde R está seleccionado de CF3, CHF2 y CH3 ,- en donde el catalizador comprende cobre y un ligando .

14. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXX: (XXX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula XXXII (XXXII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXV: (XXXV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI (XXXI) compuesto de la fórmula XXXVI (XXXVI) en donde X es halógeno o un sulfonato; en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXVII: (XXXVII) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) compuesto de la fórmula XXXIII (XXXIII) en donde X es halógeno o un sulfonato; en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXX: (XXXX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) compuesto de la fórmula XXXXI (XXXXI) en donde X es halógeno o un sulfonato; o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXXVII: (XXXXVII) en donde Yr2 e_ ,Y,3 son, de modo independiente, 0, S, N ; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo C i - C 8 , en donde R2b y R3b se unen opc ionalmente para formar un anillo de 5 - 8 elementos; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXXIV: (XXXXIV) en donde Y2, Y3, R2b y R3b son como se definen para la fórmula XXXXVII; X es halógeno o un sulfonato; con un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) o en donde la reacción comprende preparación de un compuesto de la fórmula XXXXVIII (XXXXVIII) en donde R4b y R5Ü son, de modo independiente, alquilo C^—Cg; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXXV: (XXXXV) en donde X es halógeno o un sulfonato; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; con un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula XXXXIX: (XXXXIX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula L (L) en donde X es halógeno o un sulfonato; o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LI : (LI) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) con un compuesto de la fórmula LII (LII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LV: (LV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula LVI : (LVI) con un compuesto de la fórmula LVII (LVII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LX : (LX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula LXI : (LXI) con un compuesto de la fórmula LXII (LXII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o en donde la reacción comprende la preparación de un compuesto de la fórmula LXV: (LXV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXXI : (XXXI) compuesto de la fórmula LXVI (LXV1) en donde X es halógeno o un sulfonato.

15. Compuesto de la fórmula LII: (LII) caracterizado porque X es halógeno o sulfonato; o un compuesto de la fórmula LVII: (LVII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o compuesto de LXVI en donde X es halógeno o un sulfonato; o un compuesto de la fórmula XXXXIII: (XXXXIII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o un compuesto de la fórmula XXXXIV: (XXXXIV) en donde X es halógeno o un sulfonato; Y2 e Y3 son, de modo independiente, 0, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; o un compuesto de la fórmula XXXXV: ( XXXV) en donde X es halógeno o un sulfonato; R4b y R5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8; compuesto de la fórmula XXXXI (XXXXI) en donde X es halógeno o un sulfonato; o un compuesto de la fórmula XXXIII: (XXXIII) en donde X es halógeno o un sulfonato; o un compuesto de la fórmula XXXXVII: (XXXXVII) en donde Y2 e Y3 son, de modo independiente, O, S, N; R2b y R3b son, de modo independiente, alquilo Ci-C8, en donde R2b y R3b se unen opcionalmente para formar un anillo de 5-8 elementos; excluyendo los compuestos: Y2 es O, Y3 es O, R2b es C3H7- (n) , R3b es C3H7- (n) ; ii. Y2 es O, Y3 es O, R2b es C2H5, R3b es C2H5; iii. Y2 es O, Y3 es 0, R2b y R3b son juntos -CH2-CH2-; o un compuesto de la fórmula XXXXVIII: (XXXXVIII) 10 R y R ,5b son, de modo independiente, alquilo Ci-C3.