KR970001474B1 - 5-아미노피라졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 5-아미노피라졸 유도체 및 이 유도체의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 벼에 대한 약해가 거의 없으면서 제초력이 우수한 다음 일반식(Ⅰ)의 5-아미노피라졸 유도체 및 이 유도체만을 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소원자, 메틸, 에틸 또는 페닐기를 나타내고, R2는 수소원자, 메틸 또는 에틸키를 나타낸다.
피라졸은 2개의 질소원자와 3개의 탄소원자로 구성된 이종원자 고리화합물로 살균력, 제초력 등의 생화학적 활성을 지니고 있으므로 의약 및 농약의 제조에 기본 모핵으로 사용되고 있다.
이와 같은 피라졸 유도체를 제조하는 방법으로 아놀드제법이 있으며, 이 방법은 다음식과 같은 메틸히드라진과 클로로아클리로니트릴을 축합반응시켜 N-메틸-3 또는 5-아미노피라졸을 합성하는 방법(Ege. G. Arnold, P. Agnew, Chem, Internat. Edit. Vol 13(1994)/ No. 3,206-207)으로 합성수율이 메틸히드라진 기준으로 70%나 5-아미노피라졸만을 선택적으로 합성할 수 없는 문제가 있다.
또한 일본공개특허공보 소62-4271호 역시 의약, 농약 등의 중간체로 사용되는 피라졸 유도체를 제조하는 방법을 기술하고 있으며, 이 방법을 다음식(Ⅱ)의 아미노피라졸 유도체를 유기산의 존재하에 아질산공급원을 이용하여 디아조늄염으로 만들고 나서 Cu계 촉매 존재하에 분해시켜 다음식(Ⅲ)의 피라졸 유도체, 즉 4-카르복시-3,5-디클로로피라졸 유도체를 제조하는 것이다.
상기 식에서 R1및 R2는 각각 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.
그러나 상기 일본공개특허공보에는 5-아미노피라졸 유도체를 선택적으로 제조하기 위한 방법을 제시하지 못하고 있으며, 아울러 농약 및 의약으로서의 약효의 효과에 대한 설명이 없다.
또한 독일의 슈미트 등은 다음식과 같이 에탄올을 합성용매로 사용하여 에틸 2-시아노-3-에톡시아클리레이트와 모노메틸히드라진을 축합반응(Schmidt. P., Eichenmberger, K., and Druey. J., Helv. Chim. Acta 956,39,986)시켜 아미노피라졸을 합성하였으나 5-아미노피라졸 위치 이성질체만의 선택적 합성은 성공하지 못하였다.
피라졸을 기본 모핵으로 하는 피라졸설포닐우레아 제초제의 구조와 제초활성간의 상관관계를 분석해 보면 설포닐아미드기의 위치에 따라 벼에 대한 약해가 다음 표 1에 나타나 있는 바와 같이 다르다. 즉 모든 피라졸위치 이성질체는 광엽 잡초에 대한 제초효과가 있으나 피라졸의 5번 위치에 설포닐아미드기(SU)가 존재하는 경우 벼에 대하여 약해가 가장 없다(JohnCoumo, Stephen K. Gee, and Stephen L. Hartzell, Sythesis of Heterocyclic Sulfonylamides in synthesis and Chemisty of Agrochemicals, ACS. 1991. p62).
이상과 같이 5-아미노피라졸만의 선택적인 합성이 필요하지만 기존의 발명들은 선택성 및 고가의 에탄올 사용에 따른 경제성에 부합하지 못하였다. 이러한 단점을 해결하기 위해 노력한 결과 본 발명자들은 다음과 같이 5-아미노피라졸 유도체를 합성함에 있어 톨루엔, 물, 디메틸설폭시드, n-부탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등을 합성용매로 사용하고, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 유기염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄 등의 무기 염기를 촉매로 사용하여 시아노아크릴레이트와 히드라진을 친핵축합 반응시키므로서 히드라진 기준으로 85% 이상의 합성수율로 일반식(Ⅰ)과 같은 5-아미노피라졸 위치이성질체만을 선택적으로 제조할 수 있음을 알았다.
상기 식에서 R1과 R2는 상술한 바와 같다.
모노알킬(메틸, 에틸) 또는 페닐하드라진과 알킬(메틸 또는 에틸) 2-시아노-3-알콕시(메톡시 또는 에톡시) 아크릴레이트를 친핵성 축합반응시키면 알킬 1-알킬-3-아미노피라졸-4-카르복실페이트와 알킬 1-알킬-5-아미노피라졸-4-카르복실레이트의 2가지 위치이성질체가 생성된다. 이에 대한 반응 메카니즘을 살펴보면 모노알킬히드라진의 1번 질소가 시아노아크릴레이트의 메틸레닉 탄소를 공격하고 2번 질소가 메틸레닉 탄소를 공격하면 3-아미노파라졸 위치이성질체가 합성되고, 1번 질소가 니트릴 탄소를 공격하고 2번 질소가 메틸레닉 탄소를 공격하면서 축합반응이 진행되면 5-아미노피라졸 위치이성질체가 다음과 같이 합성된다.
촉매를 사용하지 않은 톨루엔, 물, 디메틸설폭시도, n-부탄올, 아세토니트릴 등의 유기 용매하에서는 3-또는 5-아미노피라졸의 2가지 위치이성질체가 모두 생성되었으며 유기 용매의 극성이 높을수록 5-아미노피라졸 위치이성질제 합성선택성이 증가하는 경향을 나타내었다.
상기 합성용매와 유기 또는 무기 염기 촉매를 사용한 경우 5-아미노피라졸 합성 선택성이 17-45로 증가한다. 촉매의 사용량은 시아노아크릴레이트 mol비로 0.1에서 3.0범위에서 가능하면 1.0에서 가장 경제적이다. 동력학을 분석하여 본 결과 반응액 중의 유기 또는 무기 염기 촉매가 시아노아크릴레이트 유도체와 결합하여 반응 중간체가 생성된 후 알킬히드라진의 1번 질소와 2번 질소가 각각 반응 중간체의 니트릴 탄소와 메틸레닉 탄소를 선택적으로 공격하여 축합반응하므로써 5-아미노피라졸 위치이성질체의 합성 선택성이 증가함을 알았다.
이상에서 살펴본 내용과 같이 친핵 화합물과 친전자 화합물간의 축합 반응의 방향성을 조절하므로써 일반식(Ⅰ)의 이 위치이성질 화합물을 선택적으로 합성할 수 있는 본 발명의 제조방법은 농약 및 의약에 사용도는 피라졸 유도체 및 그 중간체의 합성에 중간체로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명을 실시예를 참고로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
실시예1
에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 136.0gr(1.0mol), 촉매로 탄산칼륨 13.8gr(0.1mol)과 물 1.0ℓ를 2ℓ 반응기에 넣고 교반한다. 반응기의 온도를 20℃로 유지하면서 모노메틸히드라진 50.6gr(1.1mol)을 첨가한다. 첨가완료 후 온도 60℃에서 1시간동안 더 반응시킨다. 반응완료후 염산용액을 사용하여 반응액의 pH를 7.0으로 조정한다. 메틸렌클로라이드 1ℓ를 사용하여 반응생성물을 2회 추출한다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 탈수한 후 감암 농축하면 에틸 1-메틸-5-아미노피라졸-4-카르복실레이트가 얻어진다. 합성선택성 43, 합성순도 95%이고, 모노메틸히드라진을 기준으로 한 합성수율은 90%이다. 프로톤NMR(DMSO-d6)로 확인한 구조는 다음과 같다.
실시예 2
메틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 155.0gr(1.0mol), 촉매로 탄산칼륨 13.8gr(0.1mol)과 물 1.0ℓ를 2ℓ 반응기에 넣고 교반한다. 반응기의 온도를 20℃로 유지하면서 모노에틸히드라진 66.0gr(1.1mol)을 첨가한다. 첨가완료 후 온도 60℃에서 1시간동안 더 반응시킨다. 반응완료후 염산용액을 사용하여 반응액의 pH를 7.0으로 조정한다. 메틸렌클로라이드 1ℓ를 사용하여 반응생성물을 2회 추출한다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 탈수한 후 감압 농축하면 에틸 1-메틸-5-아미노피라졸-4-카르복실레이트가 얻어진다. 합성선택성 45, 합성순도 95%이고, 모노에틸히드라진을 기준으로 한 합성수율은 85%이다. 프로톤NMR(DMSO-d6)로 확인한 구조는 다음과 같다.
프로톤NMR(DMSO-d6, ppm) 1.2(t, 3H)
3.5(s, 2H)
4.2(q, 2H)
6.2(s, 2H)
7.5(s, 1H)
에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 169.0gr(1.0mol), 촉매로 탄산칼륨 13.8gr(0.1mol)과 물 1.0ℓ를 2ℓ 반응기에 넣고 교반한다. 반응기의 온도를 20℃로 유지하면서 모노페닐히드라진 119.0gr(1.1mol)을 첨가하며, 그 다음 반응온도 60℃에서 1시간동안 반응시킨다. 반응완료후 염산용액을 사용하여 반응액의 pH를 7.0으로 조정한다. 메틸렌클로라이드 1ℓ를 사용하여 반응 생성물을 2회 추출한다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 탈수한 후 감압 농축하여 에틸 1-메틸-5-아미노피라졸-4-카르복실레이트를 얻는다. 합성선택성 42, 합성순도 95%, 모노페닐히드라진을 기준으로 합성수율 85%이다. 프로톤NMR(DMSO-d6)로 구조를 확인한다.
프로톤NMR(DMSO-d6,ppm) 1.2(t, 3H)
3.6(s, 2H)
4.2(q, 2H)
6.2(s, 2H)
7.2-7.8(m, 5H)
실시예 4-6
실시예 1에서 설명한 방법과 동일한 합성법에 따라 실시하지만 히드라진 및 시아노아크릴레이트 유도체를 달리하여 실시한 결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 7
메틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 1.69gr(10mmol)을 100㎖ 블루엔에 용해한다. 촉매로 탄산카륨 1.3gr(10mmol)을 첨가한 후 20℃로 유지하여 교반하면서 모노 메틸히드라진 0.5gr(11mmol)을 첨가한다. 그리고 나서 반응온도 60℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응완료후 10㎖의 반응액을 취하여 50㎖d㎖ 메틸렌클로라이드와 50㎖의 물용액에 넣고 교반한다. 유기층을 분리, 탈수, 농축한 후 가스크로마토그래피를 사용하여 분석한 결과 위치이성질체의 합성선택성은 17.3이다.
실시예 8-11
상기 실시예 7에서 설명한 방법과 동일한 합성법에 따라 실시하되 합성용매를 달리하여 수행한 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 12-22
상기 실시예 1에서 설명한 방법과 같은 합성법에 따라 실시하되 물을 합성용매로 사용하고 촉매를 달리하여 실시한 결과를 다음 표4에 나타내었다.
Claims (3)
- 합성용매로 물을 사용하고 촉매로 모노메틸아민, 모노에틸아민, 디메틸아민 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 유기염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄등의 무기염기를 사용하여 시아노아크릴레이트와 히드라진을 친핵축합반응시키므로서 다음 일반식(Ⅰ)의 5-아미노피라졸 유도체 화합물을 선택적으로 제조하는 것을 특징으로 하는 5-아미노피라졸 유도체의 제조방법.상기 식에서 R1은 수소원자, 메틸, 에틸 또는 페닐기를 나타내고, R2는 수소원자, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
- 제1항에서 있어서, 촉매량을 시아노아크릴레이트 대비 0.1당량에서 3.0당량 사용하는 것을 특징으로 하는 5-아미노피라졸 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 톨루엔, 디메틸설폭시드, n-부탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴을 합성용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 5-아미노피라졸 유도체의 제조방법.
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