BR112012026752B1 - Processo para a preparação de amidas do ácido pirazol carboxílico e compostos intermediários assim obtidos - Google Patents
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Classifications
-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
processo para a preparação de amidas do ácido pirazol carboxílico. a presente invenção refere-se a um processo para a preparação da fórmula (i) em que esse processo compreende a) fazer reagir um composto de fórmula (ii) em que x é cloro ou bromo, com uma espécie organometálica, para formar (iii) em que x é cloro ou bromo; fazer reagir a halobenzina com um fulveno (iv); (iv), para formar um composto de fórmula (v); (v), em que x é cloro ou bromo; b) hidrogenar (v), na presença de um catalisador metálico adequado, para formar um composto de fórmula (vi) em que x é cloro ou bromo; e um de entre c1) fazer reagir o composto de fórmula (vi) com nh~3~na presença de um catalisador compreendendo paládio e pelo menos um ligante, para formar o composto de fórmula (vii) d) fazer reagir o composto de fórmula (vii) na presença de uma base, com um composto de fórmula (viii); (viii), para formar o composto de fórmula (i); ou c2) fazer reagir o composto de fórmula (vi), na presença de um catalisador de cobre e um ligante, com o composto de fórmula (viiia); (viiia), para formar o composto de fórmula (i).
Description
(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS DO ÁCIDO PIRAZOL CARBOXÍLICO E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS ASSIM OBTIDOS (51) Int.CI.: C07D 231/14; C07C 25/24 (30) Prioridade Unionista: 20/04/2010 EP 10 160437.9 (73) Titular(es): SYNGENTA PARTICIPATIONS AG (72) Inventor(es): DENIS GRIBKOV; REMO STOHLER; THOMAS VETTIGER; MICHAEL ROMMEL
1/18 “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AM IDAS DO ÁCIDO PIRAZOL CARBOXÍLICO E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS ASSIM OBTIDOS”
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação 5 (9diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 35 difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico e a intermediários novos úteis para esse processo.
O composto (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico e suas propriedades microbicidas são descritos, por exemplo, em WO 2007/048556.
A preparação de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4metano-naftalen-5-il)amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico é conhecida de WO 2007/048556. Esse composto pode ser preparado de acordo com os esquemas 1 e 4 por meio de
a) reação do composto de fórmula A
NO,
COOH
NH, (A), na presença de um nitrito de alquila, com um composto de fórmula B
em que R' e R são, por exemplo, Ci-C4alquila, para formar um composto de fórmula C <,o.
NO,
b) hidrogenação do composto de fórmula C, na presença de um catalisador metálico adequado, para formar um composto de fórmula D
R'
Ύ R (D),
NO,
Petição 870170084469, de 01/11/2017, pág. 7/11
2/18
c) ozonização do composto de fórmula D e tratamento subsequente com um agente redutor, para formar um composto de fórmula E
d) reação do composto de fórmula E, na presença de trifenilfosfano/tetracloreto de carbono, para formar 2,9-diclorometilideno-5-nitrobenzonorborneno de fórmula F Cl
Cl (F),
e) hidrogenação do composto de fórmula F, na presença de um catalisador metálico, para formar 2,9-diclorometilideno-5-aminobenzonorborneno de fórmula G Cl
Cl (G),
NH,
f) e reação do composto de fórmula G com um composto de fórmula H
F H
para formar (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
Uma desvantagem importante desse processo da técnica anterior é a reação de ozonólise, que é difícil de manipular em larga escala. Além disso, o grande número de etapas reacionais reduz o rendimento global do processo e aumenta os custos de fabricação. Essas desvantagens tornam esse processo dispendioso e especialmente inadequado para uma produção em larga escala.
3/18
Em consequência, o objetivo da presente invenção é prover um novo processo para a produção de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro~1,4-metano-naftalen-5-il)amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico que evite as desvantagens do processo conhecido e torne possível preparar (9diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico com altos rendimentos e boa qualidade de um modo economicamente vantajoso.
Assim, de acordo com a presente invenção, é provido um pro10 cesso para a preparação do composto de fórmula I
ch3 em que esse processo compreende
a) fazer reagir um composto de fórmula (II) X
em que X é cloro ou bromo, com uma espécie organometálica, como um haleto de Ci_6 alquil- ou fenil-lítio ou um haleto de Ci_6 alquil- ou fenilmagnésio, em uma atmosfera inerte, para formar uma halobenzina de fórmula III
X em que X é cloro ou bromo; fazer reagir a halobenzina de fórmula III formada 20 desse modo com um fulveno de fórmula IV
(IV)
4/18 para formar um composto de fórmula V ci
ci (V), x
em que X é cloro ou bromo;
b) hidrogenar o composto de fórmula V, na presença de um ca5 talisador metálico adequado, para formar um composto de fórmula VI Cl
Cl (VI),
em que X é cloro ou bromo; e um de entre c1) fazer reagir o composto de fórmula VI com NH3, na presença de um catalisador compreendendo paládio e pelo menos um ligante, para 10 formar o composto de fórmula VII
(VII);
d) fazer reagir o composto de fórmula VII, na presença de uma base, com um composto de fórmula VIII
(VIII), para formar o composto de fórmula I; ou c2) fazer reagir o composto de fórmula VI ci em que X é cloro ou bromo, de preferência bromo, na presença de um sol15
Cl (VI),
5/18 vente, uma base, um catalisador de cobre e pelo menos um ligante, com o composto de fórmula VIIla
para formar o composto de fórmula I.
Etapa reacional a):
O composto de fórmula II, em que X é bromo, é conhecido e divulgado, por exemplo, em Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 81, 365 (1962). O composto de fórmula II, em que X é cloro ou bromo, é divulgado, por exemplo, em WO 2008/049507. 1-Bromo-2,3-dicloro-benzeno pode ser preparado pela chamada reação de Sandmeyer a partir de 2,3dicloro-anilina. Essas reações de Sandmeyer podem ser realizadas usando um éster de nitrito orgânico, como nitrito de tert-butila ou nitrito de isopentila, em um solvente orgânico, como acetonitrila, na presença de brometo cúprico como agente de bromação (como descrito em Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 2426-31) ou por meio de uma reação em duas etapas envolvendo diazotização em um meio reacional aquoso acídico a temperaturas de 0°C até 15°C usando nitrito inorgânico, e então adicionando a mistura reacional a solução de brometo cuproso (como descrito em Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113, e JP6-2114-921).
6,6-Dicloro-fulveno de fórmula IV (RN 35310-97-5) é descrito em Chemical Communications, 20 (1971), 1293-1294.
O composto de fórmula V é novo, é especialmente desenvolvido para o processo de acordo com a invenção e, assim, constitui outro objetivo da invenção.
A reação pode ser realizada a temperaturas desde -78 até 20°C, de preferência a -20°C.
A reação é realizada em condições de fluxo semidescontínuas ou contínuas, de preferência em condições semidescontínuas.
6/18
Como espécie organometálica, compostos aril- e alquil-lítio são usados para efetuar a troca lítio halogênio, por exemplo, fenil-lítio, metil-lítio ou n-butil-lítio, de preferência n-butil-lítio.
Solventes apróticos são usados como solventes, de preferência hidrocarbonetos, como tolueno.
É preferida a dosagem do alquil-lítio e do trihalogenobenzeno a uma solução de diclorofulveno em um solvente ao longo de 15 a 180 minutos, mas também pode ser efetuada a dosagem do alquil-lítio a uma mistura do trihalogenobenzeno e do composto de fórmula IV em um solvente. Também é possível a dosagem do alquil-lítio e do composto de fórmula IV a uma solução do trihalogenobenzeno em um solvente.
A conversão completa é habitualmente alcançada 15 até 180 minutos depois de completada a adição dos reagentes correspondentes. Etapa reacional b):
O composto de fórmula VI pode ser preparado por meio da redução seletiva da ligação dupla não clorada usando Níquel Raney (ou catalisadores de Rh, Pd, Ir, Pt, Co e Fe suportados em um transportador ou em combinação com um ligante). A reação pode ser realizada sob pressão atmosférica ou a alta pressão de hidrogênio, de preferência sob pressão atmosférica.
A reação pode ser realizada à temperatura ambiente ou alta temperatura, de preferência à temperatura ambiente, em particular desde 20 até 25 °C.
A reação é realizada em solventes que são inertes para Níquel Raney. Um solvente preferido é acetato de etila.
O composto de fórmula VI é novo, é especialmente desenvolvido para o processo de acordo com a invenção e, assim, constitui outro objetivo da invenção.
Etapa reacional c1):
Das duas variantes do processo etapa c1) até etapa d) e etapa c2), é preferida a variante etapa c1) até d). O catalisador que compreende paládio e pelo menos um ligante usado no processo será, em geral, formado
7/18 a partir de um precursor de paládio e pelo menos um ligante adequado. Quando o processo é realizado em um solvente, o complexo será normalmente solúvel no solvente. No contexto desse processo, complexos de paládio incluem expressamente os que consistem em compostos orgânicos cíclicos de paládio (paladaciclos) e ligantes de fosfano secundário.
O complexo de paládio pode ser usado como uma espécie robusta, pré-formada ou pode ser formado in situ. Tipicamente é preparado fazendo reagir um precursor de paládio com pelo menos um ligante adequado. No caso de transformações incompletas, quantidades residuais do precursor de paládio ou ligante podem estar presentes na mistura reacional sem estarem dissolvidas.
Precursores de paládio úteis podem ser escolhidos de acetato de paládio, cloreto de paládio, solução de cloreto de paládio, (dibenzilideno acetona)3-paládio2 ou (dibenzilideno acetona)2-paládio, tetraquis(trifenilfosfano)-paládio, paládio/carbono, dicloro-bis(benzonitrila)paládio, (tris-ferf-butilfosfano)2-paládio ou uma mistura de (dibenzilideno acetona)3-paládio2 e (tris-t-butilfosfano)2-paládio.
Ligantes úteis são, por exemplo, ligantes de fosfano terciário, ligantes de carbeno /V-heterocíclicos e ligantes de ácido fosfânico. Ligantes de fosfano terciário são, em geral, de dois tipos: ligantes monodentados e bidentados. Um ligante monodentado pode ocupar um sítio de coordenação do paládio, ao passo que um ligante bidentado ocupa dois sítios de coordenação e, assim, é capaz de quelar a espécie de paládio.
Em seguida são apresentados exemplos de ligantes de fosfano terciário, carbeno /V-heterocíclico e ácido fosfânico e um paladaciclo com um ligante de fosfano secundário.
(A) Ligantes de fosfano monodentados:
Tri-terí-butilfosfano, tetrafluoroborato de tri-ferí-butilfosfônio (P(tBu)3HBF4), tris-orfo-tolilfosfano (P(oTol)3), tris-ciclo-hexilfosfano (P(Cy)3), 2-di-ferf-butil-fosfano-1,1'-bisfenila (P(tBu)2BiPh), 2-di-ciclo-hexilfosfano-1,1 '-bisfenila (P(Cy)2BiPh), 2-diciclo-hexilfosfano-2',4',6'-tri/'sopropil-1,T-bisfenila (x-Phos), e ferf-butil-di-1-adamantil-fosfano
8/18 (P(tBu)(Adam)2).
Mais informações respeitantes a ligantes de fosfano monodenta· dos podem ser encontradas em US-2004-0171833.
(B) Ligantes de fosfano terciário bidentados:
(B1) Ligantes de bifosfano:
(B1.1) Ligantes de Ferrocenil-Bifosfano (ligantes Josiphos): 1,1'-bis(difenilfosfano)ferroceno (dppf), 1,1'-bis(di-fe/fbutilfosfano)-ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(4-trifluorometilfenil)fosfano)ferrocenil]etil-di-ferfbutilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfano)ferrocenil]etil-diciclo-hexilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2(di(3,5-bis-trifluorometilfenil)fosfano)ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfano, (R) -(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-teAf-butilfosfano, (R)-(-)-1[(S)-2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano, (S)-(+)-1-[(R)-2(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano, (S)-(+)-1-[(R)-2(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildifenilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5dimetil-4-metoxifenil)fosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano, (S)-(+)-1 -[(R)2-(di-furilfosfano)ferrocenil]etildi-3,5-xililfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2(difenilfosfano)ferrocenil]etildi-fe/í-butilfosfano, (S) -(+)-1-[(R)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildi-ferf-butilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexílfosfano, (R)-(+)-1-[(R)-2(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano, (S)-(+)-1-[(R)-2(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildifenilfosfano, (R)-(-)-1 -[(S)-2(difenilfosfano)ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfano, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-tertbutil-fosfano)ferrocenil]etil-di-o-tolilfosfano
(R)-(-)-1-[(S)-2~(bis(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfano)ferrocenil]-etil-di-ferfbutilfosfano
9/18
(R)-(-)-1-[(S)-2-(dietilfosfano)ferrocenil]-etil-di-te/í-butilfosfano
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-/sopropil-fosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-fenil-fosfano)ferrocenil]etil-di-terf-butilfosfano
e suas misturas racêmicas, em especial misturas racêmicas de 1-[2-(di-terfbutilfosfano)ferrocenil]etil-di-o-tolilfosfano, 1 -[2-(diciclo10 hexilfosfano)ferrocenil]etildi-íert-butilfosfano e 1-[2(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano.
(B1.2) Ligantes de binaftil-bisfosfano:
2,2'bis(difenilfosfano)-1,1 ’-binaftila (BINAP), R-(+)-2,2'-bis(di-ptolilfosfano)-1,1 ’-binaftila (Tol-BINAP), 2,2'-bis(di-p-tolilfosfano)-1,1 ’-binaftila racêmico (Tol-BINAP racêmico).
(B1.3) 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenil-fosfano)-xanteno (Xantphos). (B2) Ligantes de aminofosfano2:
(B2.1) Ligantes de bifenila:
10/18
2-diciclo-hexilfosfano-(/V,/V-dimetilamino)-1,1 '-bifenila (PCy2NMe2BiPh)
2-di-tert-butilfosfano-(/V,/V-dimetilamino)-1,1 '-bifenila (P(tBu)2NMe2BiPh).
(C) Ligantes de carbeno A/-heterocíclicos:
cloreto de 1,3-bis-(2,6-di-/sopropilfenil)-imidazólio (l-Pr), cloreto de 1,2-bis(1-adamantil)-imidazólio (l-Ad) e cloreto de 1,3-bis-(2,6metilfenil)-imidazólio (l-Me).
(D) Ligantes de ácido fosfânico:
di-fe/í-butil-fosfanóxido.
(E) Paladaciclos contendo um ligante de fosfano secundário: o complexo de fórmula (A-1)
em que norb é norbornila, e o complexo de fórmula (A-2)
O complexo de paládio (A-1) é descrito em Synlett., 2549-2552 (2004) com o nome de código SK-CC01-A. O complexo (A-2) é descrito em Synlett. (ibid) com o nome de código SK-CC02-A.
Outros exemplos de complexos de paládio contendo ligantes de 20 ácido fosfânico são descritos em J. Org. Chem. 66, 8677-8681, com os nomes de código POPd, POPd2 e POPD1.
Outros exemplos de complexos de paládio contendo ligantes de carbeno A/-heterocíclicos são naftoquinona-1,3-bis(2,6-di11/18 /sopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio ([Pd-NQ-IPr]2), diviniltetrametilsiloxano-1,3-bis(2,6-di-/sopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio (PdVTS-IPr), dicloreto de 1,3-bis(2,6-di-/sopropilfenil)imidazol-2-ilideno-paládio (Pd-CI-IPr), diacetato de 1,3-bis(2,6-di-/sopropilfenil)imidazol-2-ilidenopaládio (Pd-OAc-IPr), cloreto de alil-1,3-bis(2,6-di-/sopropilfenil)imidazol-2ilideno-paládio (Pd-AI-CI-IPr) e um composto de fórmula (A-3):
em que R5 é 2,6-di-/sopropilfenila ou 2,4,6-trimetilfenila. Mais informações respeitantes a [Pd-NQ-IPr]2, Pd-VTS-IPr, Pd-CI-IPr, Pd-OAc-IPr e Pd-AI-CIIPr podem ser encontradas em Organic Letters, 4, 2229-2231 (2002) e Synlett., 275-278, (2005). Mais informações respeitantes ao composto de fórmula (A-3) podem ser encontradas em Organic Letters, 5, 1479-1482 (2003).
Um único complexo de paládio ou uma mistura de diferentes complexos de paládio pode ser usado no processo para a preparação do composto de fórmula geral (VII).
Precursores de paládio que são particularmente úteis para a formação dos complexos de paládio são os selecionados de acetato de paládio, (dibenzilideno acetona)3-paládio2, (dibenzilideno acetona)2-paládio, solução de cloreto de paládio ou uma mistura de (dibenzilideno acetona)3paládio2 e (tris-fenf.-butilfosfano)2-paládio. O acetato de paládio é especialmente útil, tal como é cloreto de paládio.
Pelo menos um ligante é usado para a formação do complexo de paládio. Normalmente, o complexo de paládio terá pelo menos um ligante escolhido de um ligante de fosfano terciário monodentado, um ligante de fosfano terciário bidentado e um ligante de carbeno /V-heterocíclico, e tipicamente pelo menos um ligante escolhido de um ligante de ferrocenilbifosfano, um ligante de binaftil-bisfosfano e um ligante de aminofosfano.
12/18
São particularmente adequados complexos de paládio que contêm pelo menos um ligante selecionado de tri-ferí-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(oTol)3, P(Cy)3, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, P(tBu)(Adam)2, (R)-(-)-1[(S)-2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano, 1 -[2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-fe/Y-butilfosfano racêmico, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(di-tertbutil-fosfano)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfano, 1-[2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfano racêmico, dppf, 1,r-bis(di-fertbutilfosfano)-ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclohexilfosfano, 1-[2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfano racêmico, (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenilfosfano)ferrocenil]etildi-íe/t-butilfosfano, BINAP, TolBINAP, Tol-BINAP racêmico, Xantphos, PCy2NMe2BiPh, P(tBu)2NMe2BiPh, l-Pr, l-Ad e l-Me, e um complexo de paládio de fórmula (A-3), em que R5 é 2,6-di-isopropilfenila ou 2,4,6-trimetilfenila.
São preferidos complexos de paládio com pelo menos um ligante selecionado de tri-ferí-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, x-Phos, (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-íerf-butilfosfano, 1-[2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-ferí-butilfosfano racêmico, (R)-(-)-1[(S)-2-(di-tert-butil-fosfano)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfano, 1-[2-(di-tert-butilfosfano)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfano racêmico, dppf, PCy2NMe2BiPh e l-Pr.
Especialmente interessantes são complexos de paládio que contêm pelo menos um ligante selecionado dos grupos seguintes:
(i) tri-ferf-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, P(tBu)2BiPh, P(Cy)2BiPh, xPhos, PCy2NMe2BiPh e l-Pr;
(ii) tri-fe/í-butilfosfina, P(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh e l-Pr;
(iii) tri-ferf-butilfosfina e P(tBu)3HBF4; e (iv) (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-ferfbutilfosfano e 1-[2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-ferf-butilfosfano racêmico.
São preferidos complexos de paládio que contêm como ligante PCy2NMe2BiPh, l-Pr, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-íerfbutilfosfano ou 1-[2-(diciclo-hexilfosfano)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfano racêmico.
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Um complexo preferido é um complexo em que o precursor é cloreto de paládio e o ligante é (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfano)ferrocenil]etildi-terf-butilfosfano.
O complexo de paládio é usado na preparação do composto de fórmula (II) em uma quantidade catalítica, normalmente em um rácio molar desde 1:10 até 1:10000 relativamente ao composto de fórmula (IV), tipicamente em um rácio de 1:100 até 1:1000, por exemplo, 1:500 até 1:700 ou cerca de 1:600. O complexo pode ser pré-formado ou formado in situ misturando conjuntamente o precursor e o ligante, que, em geral, serão usados em quantidades equimolares, ou perto dessas.
Um catalisador de paládio especialmente preferido para o etapa reacional f) é Pd(OAc)2 (a carga preferida é 3-5 % molar, em particular 4 % molar), um ligante selecionado dos tipos Josiphos, DavePhos (por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfano-2'-(/\/,/\/-dimetilamino)bifenila) ou Xantphos (4,5Bis(difenilfosfano)-9,9-dimetilxanteno), sendo preferido o tipo Josiphos, em particular Josiphos SL-J009-1, que é (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1dimetiletil)fosfano]etil]-2-(diciclo-hexilfosfano)ferroceno (a quantidade preferida é 3-5 % molar, em particular 4,4 % molar).
NH3 é vantajosamente adicionado sob uma pressão de 0,9 até 1,1 MPa, de preferência 1 até 1,05 MPa.
A etapa reacional é, de preferência, realizado a temperaturas desde 80 até 150°C, de preferência 100 até 120 °C, a pressões desde 1,4 até 2,6 MPa, de preferência 1,5 até 2,2 MPa, em particular 2,2 MPa. Solventes preferidos são éteres, como éter de dimetila.
Etapa reacional d):
O composto de fórmula VIII é conhecido e é divulgado, por exemplo, em US-5,093,347.
Bases preferidas para o etapa reacional d) são aminas, como trietilamina, ou carbonato ou bicarbonato de sódio ou potássio, ou NaOH, de preferência trietilamina ou NaOH.
Solventes preferidos são xileno, tolueno ou clorobenzeno. A reação é realizada, de preferência, a temperaturas desde -10 até 90°C, de pre14/18 ferência desde 70 até 80°C.
Etapa reacional c2):
O composto de fórmula Vllla é descrito, por exemplo, em PCT/EP2009/067286. O etapa reacional c2) pode ser realizado a temperaturas desde 100 até 180 °C, de preferência a 130 °C. O aquecimento é possível em um frasco selado, balão aberto, sob refluxo ou sob irradiação com micro-ondas, de preferência em um frasco selado.
Como solventes podem ser usadas amidas (DMF, NMP), álcoois (ciclo-hexanol), éteres (diglima, dioxano), sulfóxidos (DMSO), hidrocarbonetos (mesitileno, tolueno), nitrilas (butironitrila) e misturas desses (tolueno/metanol, tolueno/ciclo-hexanol, dioxano/metanol, dioxano/água), de preferência tolueno e dioxano.
Como fontes de cobre podem ser usados sais de Cu(0), Cu(l) ou Cu(ll). Exemplos são Cu(0) em pó, iodeto de Cu(l), tiofenocarboxilato de Cu(l), ftalocianina de Cu(ll), acetato de Cu(ll), óxido de Cu(ll), cloreto de Cu(ll), brometo de Cu(ll), sulfato de Cu(ll) pentahidratado e misturas desses, de preferência óxido de Cu(ll) e cloreto de Cu(ll).
O catalisador de cobre pode ser usado em quantidades entre 2 e 330 % molar, de preferência 8-12 % molar, em particular 10 % molar. Se for usado Cu(0), a quantidade é, de preferência, >100 % molar.
Ligantes são requeridos, em geral, para uma catálise efetiva. Exemplos são Λ/,Λ/'-dimetiletilenodiamina, 1,2-bisdimetilaminociclo-hexano, 1,2-diaminociclo-hexano, 1,2-fenilenodiamina, 4-dimetilaminopiridina, 1,2bis(3-aminopropilamino)etano, trietilenotetramina, dietilenotriamina, Tris(2aminoetil)amina. De preferência é usada Λ/,Λ/'-dimetiletilenodiamina. Carbonatos podem ser usados como base, por exemplo, carbonato de césio e, de preferência, carbonato de potássio. A conversão fica completada, em geral, passadas 5-24 horas.
Exemplos de preparação:
Etapa a): Preparação de 5-cloro-9-diclorometileno-1,4-di-hidro-1,4-metanonaftaleno de fórmula Va:
15/18
Cl ci (Va).
Cl
Uma solução 50% de 1,2-dicloro-3-bromobenzeno em tolueno (45,2 g, 0,10 mol) e, com 5 minutos de atraso, uma solução 2,7 M de nBuLi em heptanos (41 mL, 0,11 mmol) foram adicionadas ao longo de 30 minutos a uma solução 10% de diclorofulveno em tolueno (77,3 g, 0,06 mol) a -20 °C. A mistura reacional foi agitada por uma hora adicional antes de ser adicionada outra alíquota de nBuLi (4,1 mL, 0,01 mol), e a mistura reacional foi agitada por 15 minutos adicionais. Subsequentemente foi adicionada uma terceira alíquota de nBuLi (4,1 mL, 0,01 mol) para obter uma conversão com10 pleta. Após um período de agitação de 15 minutos, a mistura reacional foi rapidamente esfriada com uma solução aquosa saturada de NH4CI. A camada orgânica foi extraída duas vezes com água, uma vez com solução salina, e foi seca em Na2SO4. Rendimento: 60%.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,49-4,50 (m, 1H, CH), 4,70-4,71 (m, 1H, CH), 6,90-6,94 (m, 2H, HC=CH), 6,94-7,02 (m, 2H, Ph-H), 7,15 (d largo, J(H,H)=8,0 Hz, 1H, Ph-H).
13C{1H} RMN (100 MHz, CDCI3): δ 50,9 (CH), 53,0 (CH), 101,0 (C(q)CI2), 120,1 (Ph-H), 126,4 (Ph-H), 127,2 (Ph-H), 127,9 (CCCI2), 141,4 (HC=CH), 142,4 (HC=CH), 145,7 (Ph(q)), 149,9 (Ph(q)), 159,9 (Ph(q)).
O composto 5-bromo-9-diclorometileno-1,4-di-hidro-1,4-metanonaftaleno de fórmula Vb
Cl
Cl (Vb),
Br pode ser preparado de modo análogo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,52-4,54 (m, 1H, CH), 4,65-4,66 (m, 1H, CH), 6,90 (dd, J(H,H)=8 Hz, J(H,H)=8 Hz, 1H, Ph-H), 6,91-6,96 (m,
2H, HC=CH), 7,16 (d, J(H,H)=8 Hz, 1H, Ph-H), 7,17 (d, J(H,H)=8 Hz, 1H, PhH).
Etapa b): Preparação de S-Cloro-g-diclorometileno-I^.SA-tetra-hidro-IA16/18 metano-naftaleno de fórmula Via:
ci (Via).
Cl ci
Níquel Raney (1,5 g) foi adicionado a uma solução do composto de fórmula Va (5,4 g, 18,6 mmol) em acetato de etila (75 mL). A atmosfera por cima da solução foi purgada com hidrogênio e um balão cheio com hidrogênio foi colocado sobre o reator. Após um período de agitação de 4 horas à temperatura ambiente, foi adicionada à solução reacional mais uma alíquota de Níquel Raney (1,5 g), tendo sido agitada por 18 horas. A solução reacional foi filtrada em celulose. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (hexano). Rendimento: 74%.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,30-1,45 (m, 2H, CH2), 2,07-2,15 (m, 2H, CH2), 3,98 (d largo, J(H,H)=4 Hz, 1H, CH), 4,19 (d largo, J(H,H)=4 Hz, 1H, CH), 7,05-7,15 (m, 3H, Ph-H).
13C{1H} RMN (100 MHz, CDCI3): δ 25,5 (CH2), 26,5 (CH2), 45,4 (CH), 47,5 (CH), 104,3 (C(q)CI2), 118,7 (Ph-H), 126,8 (Ph-H), 126,9 (CCCI2), 127,9 (Ph-H), 142,5 (Ph(q)), 146,7 (Ph(q>), 150,7 (Ph(q)).
Etapa c1): Preparação de 9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metanonaftalen-5-ilamina de fórmula VII partindo de 5-bromo-9-diclorometileno1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno:
Cl
Cl (VII).
H2N
Preparação do catalisador:
As quantidades de 8,98 mg de acetato de paládio (0,040 mmol) e 22 mg de Ligante Josiphos (Josiphos SL-J009-1, (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1dimetiletil)fosfano]etil]-2-(diciclo-hexilfosfano)ferroceno (Solvias AG), 0,040 mmol) foram colocadas em um tubo Schlenk de 5 mL e foram tornadas inertes com argônio/vácuo. Foram adicionados 2,5 mL de éter de dimetila e o
17/18 catalisador foi deixado com agitação por 15 minutos.
Solução do material de partida:
A quantidade de 608 mg de 5-bromo-9-diclorometileno-1,2,3,4tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno (2 mmol) foi colocada em um tubo Schlenk de 5 mL e foi tornada inerte com argônio/vácuo. Então foram adicionados ao material de partida 2,5 mL de éter de dimetila desgaseificado.
Reação:
A quantidade de 384 mg de NaOtBu (4 mmol) foi colocada na autoclave de aço inoxidável de 50 mL. A autoclave foi rosqueada e colocada sob argônio. Sob um fluxo constante de argônio, a solução do material de partida foi transferida para a autoclave, seguida da solução do catalisador. Foi adicionado NH3 até a pressão ter alcançado 1,05 MPa. A autoclave foi aquecida para 105°C, a pressão aumentou para 1,6 MPa. Após 32 horas de reação, a reação foi terminada. Foram identificados 79% de produto por meio de HPLC.
O composto de fórmula VII pode ser preparado de modo análogo com 5-cloro-9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno como material de partida.
Etapa d): Preparação de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metanonaftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico
ch3
9-Diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5ilamina (166 g, solução em xileno 35%, 0,25 mol), trietilamina (28 g, 0,275 mol) e xileno (13 g) foram carregados em um reator e a mistura foi aquecida para 80°C. Cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (182 g, solução em xileno 26%, 0,25 mol) foi adicionado ao longo de 2 horas. Após a conversão, o produto foi extraído, foi concentrado e cristalizado em uma mis18/18 tura de xileno/metilciclo-hexano. Foram isolados 83 g de produto puro. (Pureza: 97%, Rendimento: 82%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 8,12 (s largo, 1H, NH); 8,05 (s, 1H, Pyr-H); 7,83-7,80 (d, 1H, Ar-H); 7,19-7,15 (t, 1H, Ar-H); 7,04 (d, 1H, Ar5 H); 7,02-6,76 (t, 1H, CHF2); 4,1 (s, 1H, CH); 3,95-4,0 (s largo, 4H, CH &
CH3); 2,18-2,08 (m, 2H, CH2); 1,55-1,3 (2m, 2H, CH2).
Etapa c2): Preparação de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metanonaftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico de fórmula I:
Um frasco com tampa de rosca de 20 mL foi cheio com os sólidos seguintes: CuO (0,05 mmol, 4,0 mg), CuCI2 anidro (0,05 mmol, 6,7 mg), K2CO3 (2,0 mmol, ΤΠ mg), amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (1,1 mmol, 193 mg) e 5-bromo-9-diclorometileno1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno (1,0 mmol, 304 mg). Foi adicionada uma barra de agitação magnética, e o frasco aberto foi sujeito a descarga suave de N2. Foi adicionado dioxano (2 mL), seguido de N,N'~ dimetiletilenodiamina (0,45 mmol, 48 pL). O frasco foi selado e colocado em um bloco de rastreio pré-aquecido a 130 °C. A conversão ficou completada passadas 24 horas. O rendimento (análise de HPLC) do composto de fórmu20 Ia I foi 70%.
A reação pode ser realizada de modo análogo usando 5,9,9triclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno como material de partida.
1/3
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação do composto de fórmula (l)Cl (I), caracterizado pelo fato de que o processo compreende a) fazer reagir um composto de fórmula (II)X .ClBr (II), em que X é cloro ou bromo, com uma espécie organometálica em uma atmosfera inerte, para formar uma halobenzina de fórmula (III) (III),X10 em que X é cloro ou bromo; fazer reagir a halobenzina de fórmula (III) formada desse modo com um fulveno de fórmula (IV)Ck XI (IV),W h para formar um composto de fórmula (V)X em que X é cloro ou bromo;b) hidrogenar o composto de fórmula (V), na presença de um catalisador metálico adequado, para formar um composto de fórmula (VI)ClCl (VI),Petição 870170084469, de 01/11/2017, pág. 8/11
- 2/3 em que X é cloro ou bromo; e um de entre c1) fazer reagir o composto de fórmula (VI) com NH3, na presença de um catalisador compreendendo paládio e pelo menos um ligante, para formar o composto de fórmula (VII) (VII), e d) fazer reagir o composto de fórmula (VII), na presença de uma base, com um composto de fórmula (VIII)C OH3CCHF para formar o composto de fórmula (l); ou c2) fazer reagir o composto de fórmula (VI)ClCl (VI),X (VIII), em que X é cloro ou bromo, na presença de um solvente, uma base, um catalisador de cobre e pelo menos um ligante, com o composto de fórmula (VIIIa) (VIIIa),H3C para formar o composto de fórmula (l).2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa a), a espécie organometálica é selecionada de haletos de C1-6 alquil- ou fenillítio e haletos de C1-6 alquil- ou fenilmagnésio.
- 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa c), o ligante é selecionado de ligantes de ferrocenil-bifosfano.
- 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende fazer reagir o composto de fórmula (VI) com NH3, na presença de umPetição 870170084469, de 01/11/2017, pág. 9/113/3 catalisador compreendendo paládio e pelo menos um ligante, para formar o composto de fórmula (VII) e fazer reagir o composto de fórmula (VII), na presença de uma base, com um composto de fórmula (VIII)ClCHF (VIII),H3C para formar o composto de fórmula (l).
- 5. Composto, caraterizado pelo fato de apresentar a fórmula (V)X em que X é cloro ou bromo.
- 6. Composto, caraterizado pelo fato de apresentar a fórmula (VI)ClCl (VI),X em que X é cloro ou bromo.Petição 870170084469, de 01/11/2017, pág. 10/11
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