JP5684897B2

JP5684897B2 - ピラゾールカルボン酸アミドの調製方法

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Publication number: JP5684897B2
Application number: JP2013505410A
Authority: JP
Inventors: グリブコフデニス; ストーラーレモ; フェティガートマス; ロメルミヒャエル
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2031-04-14
Also published as: US20130035495A1; IL222401A; ES2453919T3; CN102844306B; BR112012026752A2; EP2560958A1; BR112012026752B1; MX2012012004A; AR080921A1; TW201204703A; CN102844306A; EP2560958B1; UY33339A; TWI428324B; US8519151B2; JP2013527841A; WO2011131546A1

Description

本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製方法、およびこの方法に有用な新規中間体に関する。

化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドおよびその殺微生物特性については、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。

３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製は、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから知られている。前記化合物は、スキーム１および４に従い、
ａ）式Ａ

の化合物を亜硝酸アルキルの存在下で式Ｂ

（式中、Ｒ’およびＲ’’は、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルである）の化合物と反応させて式Ｃ

の化合物にすることと、
ｂ）式Ｃの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式Ｄ

の化合物にすることと、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン化し、次に還元剤で処理して式Ｅ

の化合物にすることと、
ｄ）式Ｅの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で反応させて式Ｆ

の２，９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｅ）式Ｆの化合物を金属触媒の存在下で水素化して式Ｇ

の２，９−ジクロロメチリデン−５−アミノ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｆ）式Ｇの化合物を式Ｈ

の化合物と反応させて３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドにすることと
によって調製され得る。

この先行技術の方法の重大な欠点は、大規模に取り扱うことが困難なオゾン分解反応である。さらに、反応工程の数が多いことが、この方法の全収率を低下させ、製造費を増加させている。前記欠点のために、この方法は非経済的となり、特に大量生産に不向きとなっている。

したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高収率で良質の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを調製することを可能にする、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造のための新規方法を提供することである。

したがって、本発明によれば、式１

の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種（例えば、Ｃ１〜６アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはＣ１〜６アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物）と反応させて式ＩＩＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された式ＩＩＩのハロベンジンを式ＩＶ

のフルベンと反応させて式Ｖ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）式Ｖの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式ＶＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ１）式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ₃と反応させて式ＶＩＩ

の化合物にする工程、および
ｄ）式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩＩ

の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程；または
ｃ２）式ＶＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモ、好ましくはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式ＶＩＩＩａ

の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する方法が提供される。

反応工程ａ）：
Ｘがブロモである式ＩＩの化合物は公知であり、例えばＲｅｃｕｅｉｌｄｅｓＴｒａｖａｕｘＣｈｉｍｉｑｕｅｓｄｅｓＰａｙｓ−Ｂａｓ，８１，３６５（１９６２）に開示されている。Ｘがクロロまたはブロモである式ＩＩの化合物は、例えば国際公開第２００８／０４９５０７号パンフレットに開示されている。１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンは、いわゆるザンドマイヤー反応により２，３−ジクロロ−アニリンから調製され得る。そのようなザンドマイヤー反応は、臭素化剤としての臭化銅（ＩＩ）の存在下で有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中の有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソ−ペンチル）を使用することにより（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，４２，２４２６−３１に記載のとおり）、または無機亜硝酸塩を使用して０℃〜１５℃の温度で酸性水性反応媒体中でジアゾ化し次いで反応混合物を臭化銅（Ｉ）溶液に添加することを含む二段反応によって（ＲｅｃｕｅｉｌｄｅｓＴｒａｖａｕｘＣｈｉｍｉｑｕｅｓｄｅｓＰａｙｓ−ＢａｓｅｔｄｅｌａＢｅｌｇｉｑｕｅ，１９３２，５１，９８−１１３および特開昭６２−１１４９２１号公報に記載のとおり）行われ得る。

式ＩＶの６，６−ジクロロ−フルベン（ＲＮ３５３１０−９７−５）は、ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０（１９７１），１２９３−１２９４に記載されている。

式Ｖの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

この反応は、−７８〜２０℃の温度で、好ましくは−２０℃で行われ得る。

この反応は、半回分条件または連続流れ条件下で、好ましくは半回分条件下で行われる。

有機金属種としては、アリールおよびアルキルリチウム化合物、例えば、フェニルリチウム、メチル−リチウムまたはｎ−ブチル−リチウム、好ましくはｎ−ブチル−リチウムが、リチウムハロゲン交換を行うために使用される。

非プロトン性溶媒、優先的にはトルエンなどの炭化水素が、溶媒として使用される。

溶媒中のジクロロフルベンの溶液へのアルキルリチウムおよびトリハロゲンベンゼンの両方の１５〜１８０分にわたる添加が好ましいが、溶媒中のトリハロゲンベンゼンと式ＩＶの化合物との混合物へのアルキルリチウムの添加もまた行われ得る。溶媒中のトリハロゲンベンゼンの溶液へのアルキルリチウムおよび式ＩＶの化合物の添加もまた、可能である。

完全な転化は、通常、該当する試薬の添加の完了から１５〜１８０分後に達成される。

反応工程ｂ）：
式ＶＩの化合物は、ラネーニッケル（または担体に担持させたもしくは配位子と組み合わせたＲｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｐｔ、ＣｏおよびＦｅ触媒）を用いた塩素化されていない二重結合の選択的還元によって調製され得る。この反応は、大気圧下でまたは高い水素圧で、優先的には大気圧下で、行われ得る。

この反応は、周囲温度または高温で、優先的には周囲温度、特に２０〜２５℃で、行われ得る。

この反応は、ラネーニッケルに対して不活性な溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。

式ＶＩＩの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。

反応工程ｃ１）：
工程ｃ１）〜工程ｄ）および工程ｃ２）の２つの処理変形形態（ｐｒｏｃｅｓｓｖａｒｉａｎｔ）の工程からは、変形工程ｃ１）〜ｄ）が好ましい。この処理で使用されるパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒は、概して、パラジウム前駆体および少なくとも１つの適切な配位子から形成される。この処理が溶媒中で行われる場合、錯体は通常、溶媒に可溶である。この処理の文脈において、パラジウム錯体は、環状有機パラジウム化合物（「パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）」）および第二級ホスファン配位子からなるものを、明示的に包含する。

パラジウム錯体は、ロバストな予備形成種として使用されても、インサイチューで形成されてもよい。典型的に、パラジウム錯体は、パラジウム前駆体を少なくとも１つの適切な配位子と反応させることによって作製される。

不完全な変換の場合には、残りの量のパラジウム前駆体または配位子は、反応混合物に溶解せずに存在し得る。

有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、パラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃もしくはパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）₂、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスファン）、パラジウム／炭素、パラジウムジクロロ−ビス（ベンゾニトリル）、パラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）₂またはパラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃とパラジウム−（トリス−ｔ−ブチルホスファン）₂との混合物から選択され得る。

有用な配位子は、例えば、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｃａｃｉｄ）配位子である。第三級ホスファン配位子には、一般的に、単座配位子および二座配位子の二種類がある。単座配位子は１つのパラジウム配位部位を占有し得るが、二座配位子は２つの配位部位を占有するものであり、したがってパラジウム種をキレート化することができる。

以下は、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸配位子の例、ならびに第二級ホスファン配位子を有するパラダサイクルの例である。

（Ａ）単座ホスファン配位子：
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（「Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄」）、トリス−オルト−トリルホスファン（「Ｐ（ｏＴｏｌ）₃」）、トリス−シクロヘキシルホスファン（「Ｐ（Ｃｙ）₃」）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ」）、２−ジ−シクロヘキシル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ」）、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（「ｘ−Ｐｈｏｓ」）、およびｔｅｒｔ−ブチル−ジ−１−アダマンチル−ホスファン（「Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）₂」）。

単座ホスファン配位子についてのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００４／０１７１８３３号明細書に見出され得る。

（Ｂ）二座第三級ホスファン配位子：
（Ｂ１）ビホスファン配位子：
（Ｂ１．１）フェロセニル−ビホスファン配位子（「Ｊｏｓｉｐｈｏｓ」配位子）：
１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン

（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン

およびこれらのラセミ混合物、特に１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン、１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよび１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファンのラセミ混合物。

（Ｂ１．２）ビナフチル−ビスホスファン配位子：
２，２’ビス（ジフェニルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）、ラセミ２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）。

（Ｂ１．３）９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスファノ）−キサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」）。

（Ｂ２）アミノホスファン２配位子：
（Ｂ２．１）ビフェニル配位子：
２−ジシクロヘキシルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ」）
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ」）。

（Ｃ）Ｎ−複素環式カルベン配位子：
１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｐｒ」）、１，２−ビス（１−アダマンチル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ａｄ」）および１，３−ビス−（２，６−メチルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（Ｉ−Ｍｅ」）。

（Ｄ）ホスファン酸配位子：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファンオキシド。

（Ｅ）第二級ホスファン配位子を含有するパラダサイクル：
式（Ａ−１）

（式中、「ｎｏｒｂ」はノルボルニルである）の錯体、および式（Ａ−２）

の錯体。

パラジウム錯体（Ａ−１）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２５４９−２５５２（２００４）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ」で記載されている。錯体（Ａ−２）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（同書）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ」で記載されている。

ホスファン酸配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，８６７７−８６８１に、コード名「ＰＯＰｄ」、「ＰＯＰｄ２」および「ＰＯＰＤ１」で記載されている。

Ｎ−複素環式カルベン配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、ナフトキノン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（［「Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］₂」）、ジビニル−テトラメチルシロキサン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジクロリド（「Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジアセテート（「Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ」）、アリル−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムクロリド（「Ｐｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）および式（Ａ−３）：

（式中、Ｒ⁵は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）の化合物である。［Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］₂、Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ、Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ、Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒおよびＰｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒについてのさらなる情報は、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，４，２２２９−２２３１（２００２）およびＳｙｎｌｅｔｔ．，２７５−２７８（２００５）に見出され得る。式（Ａ−３）の化合物についてのさらなる情報は、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，５，１４７９−１４８２（２００３）に見出され得る。

単一のパラジウム錯体または異なるパラジウム錯体の混合物が、一般式（ＶＩＩ）の化合物を調製するための方法において使用され得る。

パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、パラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃、パラジウム−（ジベンジリデンアセトン）₂、塩化パラジウム溶液、またはパラジウム₂−（ジベンジリデンアセトン）₃とパラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）₂との混合物から選択される、パラジウム前駆体である。酢酸パラジウムは特に有用であり、塩化パラジウムも同様である。

少なくとも１つの配位子が、パラジウム錯体の形成に使用される。通常、このパラジウム錯体は、単座第三級ホスファン配位子、二座第三級ホスファン配位子およびＮ−複素環式カルベン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有し、典型的には、フェロセニル−ビホスファン配位子、ビナフチル−ビスホスファン配位子およびアミノホスファン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有する。

特に好適であるのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、Ｐ（ｏＴｏｌ）₃、Ｐ（Ｃｙ）₃、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）₂、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、ラセミ１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、Ｉ−ＡｄおよびＩ−Ｍｅから選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体、ならびに式（Ａ−３）（式中、Ｒ⁵は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）のパラジウム錯体である。

好ましいのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒから選択される少なくとも１つの配位子を有するパラジウム錯体である。

特に興味深いのは、以下の群から選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体である。
（ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、Ｐ（ｔＢｕ）₂ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）₂ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）およびＰ（ｔＢｕ）₃ＨＢＦ₄；ならびに
（ｉｖ）（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよびラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン。

好ましいのは、ＰＣｙ₂ＮＭｅ₂ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンまたはラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンを配位子として含有するパラジウム錯体である。

好ましい錯体は、前駆体が塩化パラジウムであり、配位子が（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンである、錯体である。

パラジウム錯体は、触媒量で、通常は、式（ＩＶ）の化合物に対して１：１０〜１：１００００のモル比で、典型的には、１：１００〜１：１０００、例えば１：５００〜１：７００または約１：６００の比で、式（ＩＩ）の化合物の調製において使用される。錯体は、予備形成されていても、前駆体および配位子を一緒に混合することによってインサイチューで形成されてもよく、その前駆体および配位子は、概しておよそ等モル量で使用される。

反応工程ｆ）のための特に好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂であり（好ましい添加量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４ｍｏｌ％である）、配位子は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、ＤａｖｅＰｈｏｓ（例えば、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）型またはＸａｎｔｐｈｏｓ４，５−ビス（ジフェニルホスファノ）−９，９−ジメチルキサンテン）型から選択され、好ましいのは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、特に（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセンであるＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００９−１である（好ましい量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４．４ｍｏｌ％である）。

ＮＨ₃は、有利には０．９〜１．１ＭＰａ、好ましくは１〜１．０５ＭＰａの圧力下で添加される。

好ましくは、この反応工程は、１．４〜２．６ＭＰａ、好ましくは１．５〜２．２ＭＰａの圧力、特に２．２ＭＰａで、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は、ジメチルエーテルなどのエーテルである。

反応工程ｄ）：
式ＶＩＩａの化合物は公知であり、例えば米国特許第５，０９３，３４７号明細書に、開示されている。

反応工程ｄ）のための好ましい塩基は、トリエチルアミンなどのアミン、または炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはＮａＯＨであり、好ましくはトリエチルアミンまたはＮａＯＨである。

好ましい溶媒は、キシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである。好ましくは、この反応は、−１０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃の温度で行われる。

反応工程ｃ２）：
式ＶＩＩＩａの化合物は、例えば国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７２８６号明細書に記載されている。反応工程ｃ２）は、１００〜１８０℃の温度で、好ましくは１３０℃で行われ得る。加熱は、密封バイアル、開放フラスコ中で、還流下またはマイクロ波照射下で可能であり、好ましくは密封バイアル中である。

溶媒としては、アミド（ＤＭＦ、ＮＭＰ）、アルコール（シクロヘキサノール）、エーテル（ジグリム、ジオキサン）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）、炭化水素（メシチレン、トルエン）、ニトリル（ブチロニトリル）およびそれらの混合物（トルエン／メタノール、トルエン／シクロヘキサノール、ジオキサン／メタノール、ジオキサン／水）、好ましくはトルエンおよびジオキサンが使用され得る。

銅源としては、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）塩が使用され得る。例は、Ｃｕ（０）粉末、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）、チオフェンカルボン酸Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）フタロシアニン、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、酸化Ｃｕ（ＩＩ）、塩化Ｃｕ（ＩＩ）、臭化Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸Ｃｕ（ＩＩ）五水和物およびそれらの混合物であり、好ましくは酸化Ｃｕ（ＩＩ）および塩化Ｃｕ（ＩＩ）である。

銅触媒は、２〜３３０ｍｏｌ％の間の量で、好ましくは８〜１２ｍｏｌ％、特に１０ｍｏｌ％で使用され得る。Ｃｕ（０）が使用される場合、この量は、好ましくは＞１００モル％である。

配位子は、概して、有効な触媒作用のために必要とされる。例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−ビスジメチルアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−フェニレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、トリス（２−アミノエチル）アミンである。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンが使用される。炭酸塩、例えば、炭酸セシウムおよび好ましくは炭酸カリウムが、塩基として使用され得る。この転化は、概して５〜２４時間後に完了する。

調製実施例：
工程ａ）：式Ｖａの５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：

トルエン中の１，２−ジクロロ−３−ブロモベンゼンの５０％溶液（４５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）および時間を５分遅らせてヘプタン中のｎＢｕＬｉの２．７Ｍ溶液（４１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン中のジクロロフルベンの１０％溶液（７７．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）に、−２０℃で３０分かけて添加した。この反応混合物をさらなる１時間にわたり攪拌した後、ｎＢｕＬｉのさらなるアリコート（４．１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらなる１５分間にわたり攪拌した。続いて、完全な転化を得るために、ｎＢｕＬｉの第３のアリコート（４．１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１５分の攪拌時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で急冷した。有機層を水で２回、ブラインで１回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。収率：６０％。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ４．４９−４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．７０−４．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
¹³Ｃ｛¹Ｈ｝ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ５０．９（ＣＨ），５３．０（ＣＨ），１０１．０（Ｃ_(q)Ｃｌ₂），１２０．１（Ｐｈ−Ｈ），１２６．４（Ｐｈ−Ｈ），１２７．２（Ｐｈ−Ｈ），１２７．９（ＣＣＣｌ₂），１４１．４（ＨＣ＝ＣＨ），１４２．４（ＨＣ＝ＣＨ），１４５．７（Ｐｈ_(q)），１４９．９（Ｐｈ_(q)），１５９．９（Ｐｈ_(q)）．

式Ｖｂ

の化合物５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンは、同様に調製され得る。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ４．５２−４．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６５−４．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．９０（ｄｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ），７．１６（ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．

工程ｂ）：式ＶＩａの５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：

ラネーニッケル（１．５ｇ）を、酢酸エチル（７５ｍＬ）中の式Ｖａの化合物（５．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液上の雰囲気を水素でパージし、水素を充填したバルーンを反応容器の上に置いた。周囲温度での４時間の攪拌時間後、ラネーニッケルのさらなるアリコート（１．５ｇ）を反応溶液に添加し、これを１８時間攪拌した。この反応溶液を、セルロースで濾過した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製した。収率：７４％。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １．３０−１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．１９（ｂｒｄ，Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
¹³Ｃ｛¹Ｈ｝ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ２５．５（ＣＨ₂），２６．５（ＣＨ₂），４５．４（ＣＨ），４７．５（ＣＨ），１０４．３（Ｃ_(q)Ｃｌ₂），１１８．７（Ｐｈ−Ｈ），１２６．８（Ｐｈ−Ｈ），１２６．９（ＣＣＣｌ₂），１２７．９（Ｐｈ−Ｈ），１４２．５（Ｐｈ_(q)），１４６．７（Ｐｈ_(q)），１５０．７（Ｐｈ_(q)）．

工程ｃ１）：５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンから出発する式ＶＩＩの９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの調製：

触媒調製：８．９８ｍｇの酢酸パラジウム（０．０４０ｍｍｏｌ）および２２ｍｇのＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子（ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００９−１、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセン（ＳｏｌｖｉａｓＡＧ）、０．０４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化（ｉｎｅｒｔｉｚｅ）した。２．５ｍＬのジメチルエーテルを添加し、この触媒を１５分にわたり攪拌状態にしておいた。

出発物質溶液：６０８ｍｇの５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化した。次いで、この出発物質に、２．５ｍＬの脱ガスしたジメチルエーテルを添加した。

反応：３８４ｇのＮａＯｔＢｕ（４ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼の５０ｍＬオートクレーブに入れた。このオートクレーブの蓋を締め（ｓｃｒｅｗｅｄｏｎ）、アルゴン下に置いた。アルゴンの絶え間ない流れの下で、出発物質溶液をオートクレーブに移し入れ、続いて触媒溶液を移し入れた。ＮＨ₃を、圧力が１．０５ＭＰａに達するまで添加した。オートクレーブを１０５℃まで加熱し、圧力を１．６ＭＰａまで上昇させた。３２時間の反応後、反応を停止させた。７９％の生成物を、ＨＰＬＣにより同定した。

式ＶＩＩの化合物は、５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として用いて同様に調製され得る。

工程ｄ）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：

９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（１６６ｇ、３５％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびキシレン（１３ｇ）を反応器中に投入し、混合物を８０℃まで加熱した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１８２ｇ、２６％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。転化後、生成物を抽出し、濃縮し、キシレン／メチシクロヘキサン（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）の混合物中で結晶させた。８３ｇの純粋な生成物を単離した。（純度：９７％、収率：８２％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）；７．８３−７．８０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．１９−７．１５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０２−６．７６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ₂）；４．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；３．９５−４．０（ｂｓ，４Ｈ，ＣＨ＆ＣＨ₃）；２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．５５−１．３（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）．

工程ｃ２）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：
２０ｍＬねじ蓋バイアルに、次の固体を充填した：ＣｕＯ（０．０５ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）、無水ＣｕＣｌ₂（０．０５ｍｍｏｌ，６．７ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．０ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．１ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）および５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．０ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）。磁気攪拌棒を加え、開けたままのバイアルをＮ₂で静かにフラッシした。ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４５ｍｍｏｌ、４８μＬ）を添加した。このバイアルを密封し、余熱した１３０℃の遮蔽ブロック（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｂｌｏｃｋ）の中に入れた。転化は２４時間後に完了した。式Ｉの化合物の収率（ＨＰＬＣ分析）は、７０％であった。

この反応は、５，９，９−トリクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として使用して同様に行われ得る。

Claims

式Ｉ

の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種と反応させて式ＩＩＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された前記式ＩＩＩのハロベンジンを式ＩＶ

のフルベンと反応させて式Ｖ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）前記式Ｖの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式ＶＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ１）前記式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ₃と反応させて式ＶＩＩ

の化合物にする工程、および
ｄ）前記式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩＩ

の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程；または
ｃ２）前記式ＶＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式ＶＩＩＩａ

の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する、方法。
工程ａ）において、前記有機金属種が、Ｃ１〜６アルキルリチウムまたはフェニルリチウムのハロゲン化物およびＣ１〜６アルキルマグネシウムまたはフェニルマグネシウムのハロゲン化物から選択される、請求項１に記載の方法。
工程ｃ）において、前記配位子が、フェロセニル−ビホスファン配位子から選択される、請求項１に記載の方法。
前記式ＶＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ₃と反応させて前記式ＶＩＩＩ

の化合物にする工程、および前記式ＶＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＶＩＩＩ

の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程を包含する、請求項１に記載の方法。
式Ｖ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。
式ＶＩ

（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。