DK170858B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af methylpropenoater - Google Patents

Description

DK 170858 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af methyl-propenoater, som er egnede som fungicider eller som kemiske mellemprodukter ved fremstillingen af fungicider.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til 5 fremstillingen af methylpropenoater med den almene formel (I):

C

/\ ch3o2c CH.0CH3 hvor de aromatiske ringe M og P eventuelt har en eller flere substituenter, som er ikke-reaktive under fremgangsmådebetingelserne, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel (II): r^ii

X

(II) c / ^ ch3o2c ch.och3 10 hvor X er halogen (fortrinsvis jod, chlor eller brom), med en phenol med den almene formel (III) : DK 170858 Bl i 2 (III)

OH

i nærværelse af en base, eller med et salt af phenolen (III) , fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, som omfatter et egnet overgangsmetal eller en egnet overgangsmetalforbindelse eller en blanding deraf.

5 Ved denne fremgangsmåde kan forbindelser med den almene formel (I) opnås ved omsætning af forbindelser (II) med salte hidrørende fra phenoler med den almene formel (III) ved forudgående behandling af phenolerne med base. I dette aspekt ifølge opfindelsen er den yderligere tilstedeværelse af en base under 10 koblingsreaktionen ikke nødvendig.

Der kan anvendes et opløsningsmiddel ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Egnede opløsningsmidler er sådanne, hvori begge forbindelser (II) og (III) (eller salte hidrørende derfra) er opløselige eller delvis opløselige, og som 15 ikke reagerer med den ene eller den anden af disse forbindelser under reaktionsforholdene. Opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylacetamid og methylisobutylketon. I visse tilfælde, når enten det ene 20 eller det andet af substraterne er en væske under reaktionsbetingelserne, er det muligt at udføre reaktionen ved fravær af et tilsat opløsningsmiddel.

Egnede baser til anvendelse ved fremgangsmåden er sådanne som enten virker ved fjernelse af forbindelse (III)'s phenoliske 25 proton før omsætning med forbindelsen (II) eller ved neutralisering af eventuel syre, som er fremstillet under reaktionen, uden at reagere signifikant med forbindelsen (II) eller produktet (I). Et eksempel på en sådan base er vandfrit kalium-carbonat.

DK 170858 B1 3

Egnede overgangsmetaller eller overgangsmetalforbindelser, som kan katalysere fremgangsmåden, omfatter kobbermetal, kobberforbindelser og nikkelforbindelser, såsom kobberbronce og kobber(I)chlorid, der kan anvendes separat eller i blanding 5 (se f.eks. A.A. Moroz og M.S. Shvartsberg, Russian Chemical Reviews, 1974, 43 (8), 679-689).

Fremgangsmåden kan udføres over et bredt temperaturområde. I praksis vil temperaturen vælges således, at reaktionen foregår med en fornuftig og hensigtsmæssig hastighed. Dette vil sæd-10 vanligvis være i området fra 100°C til 200°C afhængig af reaktiviteten af forbindelserne (II) og (III) og katalysatorens natur.

Typisk behandles forbindelsen (II) med en phenol i nærværelse af kaliumcarbonat i Ν,Ν-dimethylformamid ved ca. 150°C. Ved 15 reaktionens afslutning (som bedømt ved GC- eller TLC-analyse) isoleres produktet ved ekstraktion ind i ether efterfulgt af inddampning og omkrystallisation (fra et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding). Alternativt kan produktet oprenses ved kromatografi.

20 Tilstedeværelsen af propenoatdobbeltbindingen giver anledning til geometriske isomerer af forbindelserne (I) og (II). Disse isomerer betegnes ved hjælp af de almindeligt anvendte udtryk (E) og (Z) ifølge Cahn-Ingold-Prelog-systemet, som er fuldstændigt beskrevet i litteraturen (se f.eks. J. March, 25 "Advanced Organic Chemistry", 3. udgave, Wiley-Interscience, side 109 og følgende). Enten kan (E)- eller (Z)-isomererne af forbindelserne med den almene formel (II) eller blandinger deraf anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Under reaktionens betingelser undergår (Z)-isomeren af forbindel-30 serne med den almene formel (II) sædvanligvis stereomutation til den tilsvarende (E)-isomer, hvorefter reaktionen foregår til opnåelse af forbindelser med den almene formel (I) med (E)-geometri. D.v.s. forbindelser med formlen (I) med (E)-geometri dannes sædvanligvis uanset geometrien af forstadierne DK 170858 B1 4 med formlen (II).

Det må betegnes som overraskende, at den kemisk følsomme β-methoxyacrylatgruppe i øvrigt bevares umodificeret under reaktionsbetingelserne .

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af særlig interesse ved fremstillingen af fungicide forbindelser, f.eks. de der er beskrevet i EP-A-0243012, og især sådanne forbindelser med den almene formel (IV): f>( (IV)

D I

c=choch3

CH302C

hvor A, B, D og Y, som kan være ens eller forskellige, er hy-10 drogen eller halogenatomer, eller eventuelt substituerede alkyl-, eventuelt substituerede alkenyl-, eventuelt substituerede aryl-, eventuelt substituerede heteroaryl-, eventuelt substituerede alkynyl-, eventuelt substituerede alkoxy-, eventuelt substituerede aryloxy-, eventuelt substituerede hete-15 roaryloxy-, eventuelt substituerede arylalkoxy-, eventuelt substituerede acyloxy-, eventuelt substituerede sulfonyloxy-, eventuelt substituerede amino-, eventuelt substituerede aryl-azo-, acylamino-, nitro-, cyano-, -CCUR1, -CONR2R3, -COR4, -CR =NR eller -N=CR R°-grupper, eller hvor grupperne A og B, 20 når de er i nabostillinger på phenyl ringen kan forbindes til dannelse af en kondenseret ring, eventuelt indeholdende et eller flere heteroatomer, og R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og R8, som kan være ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller DK 170858 B1 5 alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, eventuelt substituerede aryl-, eventuelt substituerede heteroaryl-, eventuelt substituerede aralkyl- eller cykloalkylgrupper.

Fremgangsmåden kan også anvendes til at fremstille kemiske 5 mellemprodukter, som er egnede ved fremstillingen af fungici der.

Forbindelsen med den almene formel (II) kan fremstilles efter de i EP-A-0243012 beskrevne fremgangsmåder.

Forbindelser med den almene formel (III) kan fremstilles ved 10 hjælp af kendte metoder, som er beskrevet i den kemiske litteratur.

Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen. Overalt i dette eksempel blev reaktioner, som involverer vand- eller luft-følsomme mellemprodukter, udført under nitrogenatmosfære i tørre 15 opløsningsmidler, udtrykket "ether" refererer til diethyl-ether, magnesiumsulfat blev anvendt til at tørre opløsningsmidler, opløsningerne blev koncentreret under reduceret tryk og kromatografi blev udført på søjler af silicagel. Med mindre andet er anført, blev NMR-spektre optaget ved 270 MHz under 20 anvendelse af deuteriochloroformopløsninger og tetramethyl-silan, som den indre standard. Når vist, er spektroskopi data selektive. Der blev ikke gjort noget forsøg på at angive hver absorption i alle tilfælde.

Der blev anvendt de følgende forkortelser: 25 NMR - Kernemagnetisk resonans s - Singlet smp - Smeltepunkt DMF - N,N-dimethylformamid TLC - Tyndtlagskromatografi DK 170858 B1 6

Eksempel

Dette eksempel illustrerer fremstillingen af (E)-methyl-2-(2-(3-fluorphenoxy)pyrid-3-yl)-3-methoxypropenoat ((IV), A=3-F, B=D=Y=H).

5 Der blev til en iskold omrørt suspension af benzinvasket na-triumhydrid (1,04 g, 50% dispersion i olie, 22 mmol) i DMF (16 ml) sat en opløsning af methyl-2-chlorpyrid-3-ylacetat (2 g, 11 mmol) og methylformiat (12,95 g, 0,22 mol) i DMF (8 ml). Reaktionsblandingen fik lov til at opvarmes til stuetemperatur 10 og omrøring blev fortsat indtil TLC-analyse viste, at der ikke var noget begyndelsesmateriale tilbage (ca. 3 timer). Reaktionsblandingen blev hældt i vand og derefter syrnet med fortyndet saltsyre. Opløsningen blev ekstraheret gentagne gange med ether og de forenede ekstrakter tørret, filtreret og ind-15 dampet. Resten blev genopløst i DMF og derefter behandlet med dimethylsulfat (1,32 g, 10,5 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (1,52 g, 11 mmol) ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer, fortyndet med vand og derefter gentagne gange ekstraheret med ether. De forene-20 de etherekstrakter blev tørret, filtreret og inddampet til opnåelse af en gul olie. Kromatografi på silica (elueringsmiddel benzin-ether, 50:50) gav (E)-methyl-2-(2-chlorpyrid-3-yl)-3-methoxypropenoat som et hvidt voksagtigt stof (0,9 g, 36%), smp. 39-40°C, infrarød maks. 1711, 1638 cm"1, 1H NMR delta 25 3,74 (3H,s), 3,89 (3H,s), 7,21-7,26 (IH), 7,55-7,57 (IH), 7,60 (IH,s) , 8,32-8,36 (IH) .

(E) -methyl-2- (2-chlorpyrid-3-yl) -3-methoxypropenoat (0,1 g, 0,4 mmol), 3-fluorphenol (0,045 g, 0,4 mmol) og kaliumcarbonat (0,028 g, 0,2 mmol) blev sammen opvarmet ved ca. 180°C i nær-30 værelse af katalytiske mængder af kobber(I)chlorid og kobberbronze .

Efter 4 timer blev reaktionsblandingen afkølet og resten op-

Claims (4)

1. I 0 c / ^ CH302C CH.0CH3 hvor de aromatiske ringe M og P eventuelt har en eller flere substituenter, som er ikke-reaktive under fremgangsmådebetin-15 gelserne, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel (II): N L p ' (II) c ch3o2c ^ch.och3 DK 170858 Bl 8 hvor X er halogen, med en phenol med den almene formel (III) : m|1 <iii! X0H i nærværelse af en base, eller med et salt af phenolen (III), fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, som omfatter et egnet overgangsmetal eller overgangsmetalforbindelse eller en 5 blanding deraf.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af methylpropenoater med den almene formel (I):

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der er en katalytisk mængde kobbermetal eller kobberforbindelse eller en blanding deraf tilstede.

3. Fremgangsmåde ifølge krav l eller 2, kendetegnet 10 ved, at den udføres ved en temperatur på fra 100°C til 200°C.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at basen er vandfrit kalium-carbonat.