KR100379761B1 - 옥심기를 측쇄로 하는 신규의 프로페노익 에스테르 및아미드 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 함유하는살균제 조성물 - Google Patents

옥심기를 측쇄로 하는 신규의 프로페노익 에스테르 및아미드 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 함유하는살균제 조성물 Download PDF

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    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/50—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids the nitrogen atom being doubly bound to the carbon skeleton

Abstract

본 발명은 살균 활성이 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 신규의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 함유하는 살균제 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R, X 및 Y는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

옥심기를 측쇄로 하는 신규의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 함유하는 살균제 조성물{New propenoic ester and amide compound having oxime side chain, process for preparing same and antifungal composition comprising same}
본 발명은 살균 활성이 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 신규의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 함유하는 살균제 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
R은또는를 나타내며, 이때, R1은 트리플루오로메틸기를 나타내고, R2는 페닐기, 또는 할로겐원자, 탄소수 1∼4 개의 알킬기, 탄소수 1∼4 개의 할로알킬기, 탄소수 1∼4 개의 알콕시기 및 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-) 중에서 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고; X는 CH 또는 N을 나타내고; Y는 O 또는 NH를 나타낸다.
최근, 담자균류의 균사로부터 얻어진 스트로빌루린(strobilurin) A, B, C 및 오데만신(Oudemansin) A, B 등의 천연물이 고활성의 항균물질로서 보고되었고, 그 이후로 이들 화합물이 공통적으로 취하고 있는 β-메톡시아크릴레이트(MOA) 구조를 모핵으로 하여 새롭게 구조변환된 프로페노익 에스테르 및 아미드계의 살균제 개발이 활발히 진행되고 있다.
프로페노익 에스테르 및 아미드계 화합물들은 저약량으로 탁월한 살균활성을 나타낼 뿐만 아니라 침투이행성이 우수하며 항균범위가 넓다는 등 살균제로서의 장점을 갖추고 있다. 이와 같은 특징은 기존에 사용되고 있는 약제들이 지니고 있는 약효가 약하거나 항균범위 등이 넓지 못하며 약효의 지속성이 짧다는 등의 문제점을 개선할 수 있는 것으로 평가된다.
특히, 현재 사용되고 있는 살균제들은 우수한 살균효과에도 불구하고 같은 구조의 유사체가 지속적으로 개발되어 사용되므로써 대상 균류들의 해당 농약에 대한 내성 발현이 문제화되고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 지속적인 노력의 일환으로 등장한 새로운 유형의 살균제인 프로페노익 에스테르 및 아미드계화합물들이 여러 문헌에 공지되어 있다[제네카(Zeneca)사의 유럽특허공개 제0,278,595호(1998), 노바티스(Novartis)사의 유럽특허공개 제0,782,982호(1996), 시바가이기(Ciba-Geigy)사의 국제특허공개 WO96/06072호, 롱프랑(Rhone-Poulenc Agro)사의 국제특허공개 WO96/33164호, BASF사의 국제특허공개 WO98/56,774호(1998), 독일특허 제724,200호(1997), 국제특허공개 WO99/06,379호(1999), 독일특허 제732,846호(1997), 아그레보 UK(Agrevo UK)사의 국제특허공개 WO99/23,066호(1999), 영국특허 제22,893호(1997)].
본 발명자들은 기존의 살균제 보다 살균 활성이 우수하고 경제성이 큰 새로운 프로페노익 에스테르 및 아미드계 화합물을 개발하기 위하여 노력하였고, 그 결과 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체로서 옥심기가 측쇄에 도입된 새로운 구조를 나타내며, 제조 공정이 간편하고, 살균력이 우수할 뿐만 아니라 살균 스펙트럼이 넓어 여러 종류의 균류들을 동시에 구제할 수 있는 신규의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체를 함성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규한 구조의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 구조의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 구조의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체가 유효성분으로 함유되어 있는 살균제 조성물을 제공하는데 또다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체를 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 :
R은또는를 나타내며, 이때, R1은 트리플루오로메틸기를 나타내고, R2는 페닐기, 또는 할로겐원자, 탄소수 1∼4 개의 알킬기, 탄소수 1∼4 개의 할로알킬기, 탄소수 1∼4 개의 알콕시기 및 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-) 중에서 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고; X는 CH 또는 N을 나타내고; Y는 O 또는 NH를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체는 분자내에 3개 또는 4개의 이중결합을 가지고 있고, 이들 이중결합에 대한 치환기의 입체적 배치에 따라 여러 이성체가 존재할수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X가 CH 또는 N이고, 상기 Y가 O 또는 NH이며, 상기 R1이 CF3이고, 상기 R2가 페닐기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기인 화합물이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 치환기 R에 의거하여 화학식 1a 또는 화학식 1b로 구분하고, 이들 각각의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1에 도시한 바와 같다.
상기 반응식 1에서 : R1, R2, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 상기 화학식 1a로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조방법을 보다 구체화하면 다음과 같다:
제 1 단계, 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물과 상기 화학식 3으로 표시되는 2,3-부탄디온 모노옥심을 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물을 얻는다.
제 2 단계, 얻어진 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 상기 화학식 5a로 표시되는 옥심계 알콜화합물을 얻는다.
제 3 단계, 상기 화학식 5a로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 상기 화학식 1b로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조방법을 보다 구체화하면 다음과 같다:
제 1 단계, 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물과 상기 화학식 3으로 표시되는 2,3-부탄디온 모노옥심을 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물을 얻는다.
제 2 단계, 얻어진 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 히드록실아민과 축합반응시켜 상기 화학식 5b로 표시되는 디옥심계 화합물을 얻는다.
제 3 단계, 상기 화학식 5b로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는다.
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법에 의하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 고수율로 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 보다 구체화하여 각 공정별로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발 물질로서 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물은 치환기 X 및 Y에 해당하는 원소에 따라 화학식 2a(X=CH, Y=O) 또는 화학식 2b(X=N, Y=O)로 구별될 수 있다.
상기 화학식 2a로 표시되는 메틸 (2E)-3-메톡시-2-(2'-브로모메틸)페닐-2-프로페노에이트는 잘 알려진 공지된 방법에 의해 다음 반응식 2에 도시한 바와 같이, 2-메틸페닐아세트산으로 부터 에스테르화, 포밀화, 메틸화, 브롬화 반응을 통해 합성할 수 있다[Yamada, K. 등,Tetrahedron Lett., 2745(1973); Vyas, G. N. 등,Org. Syn. Coll. Vol. 4, 836(1963); 및 Kalir, A.,Org. Syn. Coll. Vol. 5, 825(1973); 대한민국특허 제240198호; 대한민국특허 제229440호; 국제특허공개 WO99/07665호 및 대한민국특허출원 제99-33724호; 대한민국특허출원 제99-33722호; 및 국제특허출원 PCT/KR00/00906호].
또한, 상기 화학식 2b로 표시되는 메틸 (2E)-2-메톡시이미노-2-(2'-브로모메틸)페닐아세테이트는 잘 알려진 공지된 방법에 의해 다음 반응식 3에 도시한 바와 같이, 2-브로모톨루엔으로 부터 옥살산화, 축합, 메틸화, 브롬화 반응을 통해 합성할 수 있다[Rambaud, M. 등,Synthesis, 564(1988); 대한민국특허 제240198호; 대한민국특허 제229440호; 국제특허공개 WO99/07665호 및 대한민국특허출원 제99-33724호; 대한민국특허출원 제99-33722호; 국제특허출원 PCT/KR00/00906호].
한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 중간체로 생성되는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 다음 반응식 4에 도시한 바와 같이, 반응물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물과 상기 화학식 3으로 표시되는 2,3-부탄디온 모노옥심을 각각 원료로 사용하여 염기 존재 하에 치환반응을 통하여 얻을 수 있다.
상기 반응식 4에서 : X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 중간체로 생성되는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 반응물질로 사용된 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 브롬화물에 각각 상응하게, 다음 화학식 4a(X=CH, Y=O) 또는 화학식 4b(X=N, Y=O)로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 반응식 4에 따른 화학식 4로 표시되는 중간체를 합성함에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물과 화학식 3으로 표시되는 2,3-부타디온 모노옥심의 사용량은 등몰량이며, 염기는 이들 화합물에 대하여 1 ∼ 2 당량을 사용하는 것이바람직하다. 이때 사용할 수 있는 염기로는 수소화나트륨,t-부톡시화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기가 사용 가능하다. 또한, 용제로서 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 실온에서부터 100℃ 이내의 온도가 적당하고, 반응의 종료 시점은 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물이 모두 소비된 때이며 이 시기는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 쉽게 확인할 수 있다.
한편, 상기 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물은 다음 반응식 5에 도시한 바와 같이 환원반응 또는 축합반응을 통하여 각각 상기 화학식 5a로 표시되는 알콜계 화합물 또는 상기 화학식 5b로 표시되는 디옥심계 화합물로 전환할 수 있다.
상기 반응식 5에서 : X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에서 중간체로 생성되는 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는화합물은 다음 화합물을 포함할 수 있다.
상기 반응식 5에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물로부터 상기 화학식 5a로 표시되는 옥심계 알콜화합물의 합성단계인 환원반응의 경우, 옥심계 케톤화합물과 환원제의 사용량은 등몰량이며, 이때 사용할 수 있는 환원제로는 수소화나트륨,t-부톡시화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기계 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기계 환원제가 사용 가능하다. 또한, 용제로서 알콜류, 에테르, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 실온이 적당하고, 반응의 종료 시점은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 모두 소비된 때이며 이 시기는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 쉽게 확인할 수 있다.
한편, 상기 반응식 5에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물로부터 상기 화학식 5b로 표시되는 디옥심계 화합물의 합성단계인 축합반응의 경우, 옥심계 케톤화합물과 히드록실아민 염산염의 사용량은 등몰량이며, 이때 사용할 수 있는 염기로는 수소화나트륨,t-부톡시화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기가 사용 가능하다. 또한, 용제로서알콜류, 에테르, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 실온이 적당하고, 반응의 종료 시점은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 모두 소비된 때이며 이 시기는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 쉽게 확인할 수 있다.
또한, Y=O인 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 화합물은 다음 반응식 6에 도시한 바와 같이, 아민과의 통상적인 치환반응에 의해 각각 Y=NH인 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 아미드계 화합물로 전환할 수 있다.
상기 반응식 6에서 : X는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에 따른 Y=O인 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 에스테르 화합물로부터 Y=NH인 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 아미드 화합물의 합성은 공지된 방법에 의해 에스테르를 아민과 통상적인 방법에 의해 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, 에스테르 화합물을 메탄올과 같은 알콜 중에서 메틸 아민과 같은 알킬 아민과 반응시켜 아미드 화합물을 합성할 수 있으며, 아민은 상기 에스테르 화합물에 대하여 과량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이때 사용될수 있는 용제로는 메탄올을 비롯한 알콜류 이외에 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 등이 포함되며, 반응에 사용할 수 있는 아민류로는 메틸아민 및 1급 알킬아민이 포함될 수 있으며, 이로써 다양한 아미드를 제조할 수 있다. 반응 온도는 실온에서부터 용제의 비점 이내의 온도가 적당하다.
본 발명에서 Y=O인 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 화합물로부터 치환반응에 의해 중간체로 생성되는 Y=N인 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 화합물은 각각의 반응원료에 상응하게 다음 화합물을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명이 사용하는 상기 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물은 다음 반응식 7에 도시한 바와 같이 할로겐화물을 원료로 하여 그리니아 반응, Wittig 반응 등 공지된 방법을 경유하여 합성할 수 있다[Herkes, F. E. 등,J. Org. Chem.,32, 1311(1967); 및 Wheaton, G. A. 등,J. Org. Chem.,48, 917(1983)].
상기 반응식 7에서 : X는 할로겐원자를 나태내고, R1은 CF3를 나타내고; R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
이상의 제조방법들에 의해 제조된 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물을 다음 반응식 8에 도시한 바와 같이 염기 존재 하에 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 8에서 : R1, R2, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 8에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 5a 또는 5b로 표시되는화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과의 사용량은 등몰량이며, 염기는 이들 화합물에 대하여 1 ∼ 2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이때 용제로서 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 등을 단독 사용하거나 또는 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 사용 가능한 염기로는 수산화나트륨, 수소화나트륨,t-부톡시화칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸 아민, 피리딘 등의 유기 염기가 있다. 반응 온도는 실온에서부터 100℃ 이내의 온도가 적당하며, 반응의 종료 시점은 반응물이 전부 소비된 때이며 이는 TLC 등에 의해 쉽게 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적 화합물인 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 분자내의 세곳에 이중 결합을 가지고 있다. 이들 가운데 가교를 구성하는 옥심의 이중결합에 대한 이성체를 제외하고 나머지 두 개의 이중결합에 대한 이성체만을 고려할 경우, 치환기 메톡시기가 이중 결합에 대하여 어떠한 입체적 배치를 갖느냐에 따라, 또한 불소와 트리플루오로메틸기가 이중 결합에 대하여 어떠한 입체적 배치를 갖느냐에 따라 이성체가 존재할 수 있는 바, 이론적으로는 각각 트란스, 시스의 (E,Z)-이성체와, 트란스, 트란스의 (E,E)-이성체와, 시스, 시스의 (Z,Z)-이성체와, 시스, 트란스의 (Z,E)-이성체 등의 네가지 이성체가 존재할 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 또다른 목적 화합물인 상기 화학식 1b로 표시되는화합물은 분자내의 네곳에 이중 결합을 가지고 있다. 이들 가운데 측쇄를 구성하는 디옥심의 이중결합에 대한 이성체를 제외하고 나머지 두 개의 이중결합에 대한 이성체만을 고려할 경우, 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물에서와 동일하게 이론적으로 각각 트란스, 시스의 (E,Z)-이성체와, 트란스, 트란스의 (E,E)-이성체와, 시스, 시스의 (Z,Z)-이성체와, 시스, 트란스의 (Z,E)-이성체 등의 네가지 이성체가 존재할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물의 제조시 생성되는 이성체를 정제하지 않고 혼합물 상태로 원료로서 사용할 경우, 제조되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 주로 (E,Z)-이성체와 (E,E)-이성체가 주 생성물로 생성되고, 부생성물로서는 (Z,Z)-이성체와 (Z,E)-이성체를 포함하는 혼합생성물을 얻을 수 있다.
그러나, 본 발명에서는 X=CH 이고 Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성을 위하여, 출발물질로서 X=CH 이고 Y=O인 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물 합성시[반응식 2 참조]에 생성되는 이성체 가운데 트란스 이성체만을 분리하여 사용하였다. 또한 X=N 이고 Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성을 위하여, 출발물질로서 X=N 이고 Y=O인 상기 화학식 2로 표시되는 브롬화물 합성시[반응식 3 참조] 액상과 고상의 두가지 이성체가 1:1로 생성되나 고상의 이성체를 X-선 결정법으로 구조결정 한 결과 트란스 이성체임이 밝혀져 이들 트란스 이성체만을 분리 정제하여 사용하였다. 상기 화학식 5a로 표시되는 화합물중의 트란스 이성체와 상기 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물과의 반응으로부터 생성되는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 (E,Z)-이성체와 (E,E)-이성체의 두가지 이성체의 혼합물로서 얻어지며, 이들 이성체는19F-NMR 분석(기준물질: CFCl3) 하여 비닐기에 치환된 불소와 트리플루오로메틸기의 불소의 화학적 이동(chemical shift) 및 이들의 커플링 상수(coupling constant)에 의해 확인할 수 있으며, 화합물의 (E,Z)-이성체와 (E,E)-이성체의 비율은 약 2:1로서19F-NMR 상의 F 적분치로 계산되어 진다.
결국 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 실제로 (E,Z)-이성체가 주생성물로 생성되고, (E,E)-이성체가 부생성물인 혼합물로서 얻어진다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체를 유효성분으로 하는 살균제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 우선 1 종 이상의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 적당한 담체, 희석제와 혼합하여 적당한 제형, 예를 들면, 유제, 수화제, 분제, 입제 등의 형태로 조제하여 사용할 수 있다. 이때 유효성분의 함유 비율은 예를 들어 그 조제가 유제나 수화제인 경우에는 10 ∼ 90 중량%, 분제일 경우에는 0.1 ∼ 10 중량%, 그리고 입제인 경우에는 1 ∼ 30 중량%로 하는 것이 바람직하지만, 그 조제의 사용 목적에 따라 다소의 변화도 가능하다.
본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 적당한 담체는 액체 담체 및 고체 담체가 사용가능하다. 액체 담체로는 물, 알콜류(메탄올 등 1가 알콜, 에틸렌글리콜 등 2가 알콜, 글리세린 등 3가 알콜), 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에테르류(디옥산, 테트라히드로푸란, 셀로솔브 등), 지방족 탄화수소류(가솔린, 케로센 등), 할로겐화 탄화수소류(클로로포름, 사염화탄소 등), 산 아미드 류(디메틸포름아미드 등), 에스테르류(에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 지방산 글리세린 에스테르 등), 아세토니트릴 등이 있으며, 본 발명에서는 이들을 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 고체 담체로는 광물성 입자(카올린, 점토, 벤토나이트, 산성백토, 활석, 규석, 실리카, 모래 등), 식물성 분말(목본 등) 등의 기타 광물질 입자를 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물에는 유화제, 접착제, 분산제 또는 침윤제 등을 사용할 수 있는데, 예를 들면 지방산 소오다 폴리옥시 알킬에스테르류, 알킬 설포네이트류, 폴리에틸렌글리콜에스테르류 등과 같은 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제를 사용할 수 있다.
그 밖에도 본 발명의 조성물에는 다른 종류의 농화학적 활성 성분, 예를 들면 살충제, 제초제, 식물생장조절제, 살균제 등을 혼합하여 사용할 수 있고, 필요에 따라서는 비료 등을 함께 혼합하여 사용할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 신규의 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체들의 제조방법은 다음의 제조실시예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법중에 생성되는 입체이성체 화합물 중 분리가 가능한 경우에는 분리하여 각각의 화합물에 대한 생리 활성을 평가하였으며, 분리할 수 없는 경우에는 혼합물 형태로 활성을 평가하였다.
제조실시예 1: 메틸 (2 E )-3-메톡시-2-(2'-브로모메틸)페닐-2-프로페노에이트(화학식 2a; X=CH, Y=O)의 제조
제 1 단계: 메틸 2-메틸페닐아세테이트의 제조
2-메틸페닐아세트산(30.0 g, 0.2 mol)을 메탄올(100 ㎖)에 용해시킨 뒤 산 촉매로서 진한 황산(5 ㎖)을 가하고, 생성 혼합물을 6 내지 12 시간 교반하며 가열시켰다. 반응액을 냉각시킨 뒤 용매를 감압하에 제거하고, 물로 2 내지 3회 세척한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤, 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 액상로 표시되는 화합물로 메틸 2-메틸페닐아세테이트 32.15 g을 얻었다(수율 98%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.21∼7.01(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.60(s, 2H), 2.35(s, 3H); MS(m/e): 164(M+, 42), 133(100), 31(82)
제 2 단계: 메틸 3-히드록시-2-(2'-메틸)페닐-2-프로페노에이트의 제조
상기 제 1 단계에서 얻은 메틸 2-메틸페닐아세테이트(24.6 g, 0.15 mol)를 메톡시화 나트륨(24.3 g, 0.45 mol)과 혼합한 뒤, 톨루엔(300 ㎖)을 가하고 냉각하에 포름산메틸(27.02 g, 0.45 mol)을 30 분 내지 1 시간에 걸쳐 적가하며 교반하였다. 반응액을 상온에서 12 시간 교반시킨 뒤 물로 2 내지 3회 추출하였다. 수층을 진한 염산 용액으로 산성화한 뒤에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여 무색 액상로 표시되는 화합물로 메틸 3-히드록시-2-(2'-메틸)페닐-2-프로페노에이트 27.36 g을 얻었다(수율 95%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 11.92(d, 1H), 7.32∼7.01(m, 4H), 3.71(s, 3H), 2.21(s, 3H); MS(m/e): 192(M+, 26), 160(52), 132(48), 84(100)
제 3 단계: 메틸 3-메톡시-2-(2'-메틸)페닐-2-프로페노에이트의 제조
상기 제 2 단계에서 얻은 메틸 3-히드록시-2-(2'-메틸)페닐-2-프로페노에이트(19.2 g, 0.1 mol)를 디메틸설페이트(15.13 g, 0.12 mol)와 탄산칼륨(13.82 g, 0.1 mol)을 아세톤(200 ㎖)과 혼합한 뒤 반응액을 12 시간 교반하며 가열시켰다. 용매를 제거하고 에틸 에세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 액상의 화합물로 메틸 3-메톡시-2-(2'-메틸)페닐-2-프로페노에이트 17.1 g을 얻었다(수율 83%).
생성물은 두가지 이성체의 혼합물로서 이를 분리한 결과 성분비는 각각E(트란스) 이성체(upper spot) 82%,Z(시스) 이성체(down spot) 18%로E-이성체가 주생성물로 얻어졌으며,E-이성체만을 분리하여 다음 단계에 사용하였다.
E-이성체(upper spot) : 무색 액상의 화합물, 수율 82%
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.51(s, 1H), 7.35∼6.98(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.21(s, 3H); MS(m/e): 206(M+, 10), 176(73), 117(100), 77(57)
Z-이성체(down spot) : 무색 액상의 화합물, 수율 18%
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.34∼6.98(m, 4H), 6.50(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68( s, 3H), 2.21(s, 3H); MS(m/e): 206(M+, 8), 176(100), 117(92), 77(30)
제 4 단계: 메틸 (2E)-3-메톡시-2-(2'-브로모메틸)페닐-2-프로페노에이트의 제조
상기 제 3 단계에서 분리하여 얻은 메틸 (2E)-3-메톡시-2-(2'-메틸)페닐-2-프로페노에이트(18.54 g, 0.09 mol)와N-브로모숙신이미드(NBS; 16.0 g, 0.09 mol)를 사염화탄소(100 ㎖)와 혼합한 뒤 반응액에 라디칼 개시제로 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN; 0.16 g, 1 mmol)을 가하고 12 시간 교반하면서 가열시켰다. 반응액을 냉각시켜 숙신이미드를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하여 얻은 유상의 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 고상의 화합물로서 메틸 (2E)-3-메톡시-2-(2'-브로모메틸)페닐-2-프로페노에이트 21.73 g을 얻었다(수율 85%, 융점 64∼65℃)
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.63(s, 1H), 7.51∼7.09(m, 4H), 4.40(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.69(s, 3H); MS(m/e): 284(M+, 10), 253(12), 205(21), 173(38), 145(100)
제조실시예 2: 메틸 (2 E )-2-메톡시이미노-2-(2'-브로모메틸)페닐아세테이트(화학식 2b; X=N, Y=O)의 제조
제 1 단계: 메틸 2-메틸벤조일포메이트의 제조
질소기류하에서 건조시킨 에테르와 마그네슘(5.1 g, 0.21 mol)을 혼합 교반하면서 2-브로모톨루엔(34.18 g, 0.2 mol)을 서서히 가하여 그리니아 시약을 제조하였다. 마그네슘과 2-브로모톨루엔이 완전히 반응한 것을 확인한 후에 반응액을 -78℃로 냉각하여 디메틸 옥살레이트(23.6 g. 0.2 mol)를 서서히 적가하였다. 0.5 시간 교반한 뒤 반응액을 얼음과 혼합하고, 20% 염산 수용액으로 산성화한 후 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 2∼3회 세척하여 건조시킨 뒤 용매를 감압 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여 무색 액상의 화합물로 메틸 2-메틸벤조일포메이트 24.2 g을 얻었다(수율 68%)
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.88∼7.01(m, 4H), 3.98(s, 3H), 2.65(s, 3H);MS(m/e): 178(M+, 21), 119(100), 91(71), 65(37)
제 2 단계: 메틸 2-메톡시이미노-2-(2'-메틸)페닐아세테이트의 제조
O-메틸히드록실아민 염산염(8.35 g, 0.1 mol)과 피리딘(8.1 ㎖ 0.1 mol)을 메틸알콜(100 ㎖)과 혼합한 뒤 상기 제 1 단계에서 얻은 메틸 2-메틸벤조일포메이트(17.8 g, 0.1 mol)를 가하고 12 시간 교반하며 가열시켰다. 반응액을 감압 하에 건조한 뒤 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 액상의 화합물로서 메틸 2-메톡시이미노-2-(2'-메틸)페닐아세테이트 19.04 g을 얻었다(수율 92%).
생성물은 두가지 이성체의 혼합물로서 이를 분리한 결과 성분비는 각각 액상의 생성물(upper spot) 50%, 고상의 생성물(down spot) 50%로 1:1의 비율로 얻어졌으며, 이를 분리하여 고상의 생성물만을n-헥산으로 재결정하여 융점 63 내지 64 ℃의 생성물을 X-선 결정법으로 구조결정한 결과E-이성체 임을 확인하였다. 이후의 반응단계에서는E-이성체만 사용하였다.
Z-이성체(upper spot) : 무색 액상의 화합물
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.41∼7.15(m, 4H), 4.01(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.45(s, 3H); MS(m/e): 207(M+, 8), 176(41), 116(100), 89(62)
E-이성체(down spot) : 무색 고상의 화합물
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.38∼7.05(m, 4H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.19(s, 3H); MS(m/e): 207(M+, 11), 176(82), 116(100), 89(70)
제 3 단계: 메틸 (2E)-2-메톡시이미노-2-(2'-브로모메틸)페닐아세테이트(V-b)의 제조
상기 제 2 단계에서 분리하여 얻은 메틸 (2E)-2-메톡시이미노-2-(2'-메틸)페닐 아세테이트(9.0 g, 0.0435 mol)과N-브로모숙신이미드(NBS; 7.74 g, 0.0435 mol)를 사염화탄소(50 ㎖)와 혼합한 뒤 반응액에 라디칼 개시제로 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN; 0.16 g, 1 mmol)을 가하고 12 시간 교반하며 가열시켰다. 반응액을 냉각시키고 숙신이미드를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 제거하여 얻은 유상의 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 액상의 화합물로 메틸 (2E)-2-메톡시이미노-2-(2'-브로모메틸)페닐아세테이트 11.16 g을 얻었다(수율 90%)
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.62∼7.01(m, 4H), 4.39(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H); MS(m/e): 285(M+, 46), 252(35), 175(100), 146(94), 116(78)
제조실시예 3: 화학식 4a 화합물(X=CH, Y=O)의 제조
2,3-부탄디온 모노옥심(5.06 g, 50 mmol)과 탄산칼륨(7.6 g, 55 mmol)을 아세톤(100 ㎖)과 혼합한 다음 메틸 (2E)-3-메톡시-2-(2'-브로모메틸)페닐-2-프로페노에이트(화학식 2a; X=CH, Y=O)(14.25 g, 50 mmol)를 가하고 24 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각 후 고상의 염을 여과하여 제거하고 얻어진 용액을 농축하였다. 잔류물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출(50 ㎖×3회)하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 농축하여 얻어지는 고상의 생성물을n-헥산으로 재결정하여 백색 결정의 표제화합물 4a 12.5 g을 얻었다(수율 82%, 융점 73∼74℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.47∼7.15(m, 4H), 5.19(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.90(s, 3H); MS(m/e): 305(M+, 36), 205(41), 189(54), 84(100), 47(37)
제조실시예 4: 화학식 4b 화합물(X=N, Y=O)의 제조
메틸 (2E)-3-메톡시-2-(2'-브로모메틸)페닐-2-프로페노에이트(화학식 2a; X=CH, Y=O) 대신 메틸 (2E)-2-메톡시이미노-2-(2'-브로모메틸)페닐아세테이트(화학식 2b; X=N, Y=O)를 사용하여 상기 제조실시예 3과 유사하게 실시하여 백색 결정의 표제화합물 4b을 얻었다(수율 86%, 융점 79∼80℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.46∼7.17(m, 4H), 5.15(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.88(s, 3H); MS(m/e): 306(M+, 25), 206(41), 131(68), 116(95), 59(47), 43(100).
제조실시예 5: 화학식 5a-1 화합물(X=CH, Y=O)의 제조
상기 제조실시예 3에서 제조한 화학식 4a 화합물(X=CH, Y=O)(9.15 g, 0.02 mol)을 메탄올 (100 ㎖)에 용해시킨 후 소듐보로하이드라이드(0.57 g, 15 mmol)를 서서히 가하였다. 실온에서 1 시간 교반시킨 후 용매를 농축 제거하였다.잔류물에 20% 염산용액을 가하여 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과하여 여액을 농축하였다. 용매를 감압 제거한 후 생성물을 칼럼 크로마토크라피로(용리제: 헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 분리하여 무색 액상의 표제화합물 5a-1 8.01 g을 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.57(s, 1H), 7.42∼7.16(m, 4H), 5.00(s, 2H), 4.26(q, 1H), 3.82(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.21(bs, 1H), 1.82(s, 3H), 1.30(d, 3H); MS(m/e): 307(M+, 14), 145(49), 103(37), 89(28), 77(30), 45(100)
제조실시예 6: 화학식 5a-2 화합물(X=N, Y=O)의 제조
상기 제조실시예 4에서 제조한 화학식 4b 화합물(X=N, Y=O)을 사용하여 상기 제조실시예 5와 유사하게 실시하여 무색 액상의 표제화합물 5a-2를 얻었다(수율 92%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.44∼7.16(m, 4H), 4.97(s, 2H), 4.25(q, 1H), 4.04(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.38(bs, 1H), 1.79(s, 3H), 1.27(d, 3H); MS(m/e):308(M+, 28), 206(54), 131(96), 116(100), 59(45), 45(44)
제조실시예 7: 화학식 5b-1 화합물(X=CH, Y=O)의 제조
상기 제조실시예 3에서 제조한 화학식 4a의 화합물(X=CH, Y=O)(14.3 g, 47 mmol)을 메틸알콜 (100 ㎖)에 용해시키고 히드록실아민 염산염(3.5 g, 50 mmol)과 피리딘(4 ㎖, 50 mmol)를 가하고 2 시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응액의 용매를 감압 제거한 후 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을을 농축하여 생성되는 고상의 생성물을n-헥산으로 재결정하여 백색 고상의 표제화합물 5b-1 13.08 g을 얻었다(수율 87%, 융점 107∼108℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 8.45(bs, 1H), 7.58(s, 1H), 7.48∼7.13(m, 4H), 5.11(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.00(s, 3H); MS(m/e): 320(M+, 21), 303(23), 145(100)
제조실시예 8: 화학식 5b-2 화합물(X=N, Y=O)의 제조
상기 제조실시예 4에서 제조한 화학식 4b 화합물(X=N, Y=O)을 사용하여 상기 제조실시예 7과 동일하게 실시하여 백색 결정의 표제화합물 5b-2를 얻었다(수율 98%, 융점 102∼103℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 8.38(bs, 1H), 7.43∼7.19(m, 4H), 5.07(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.84(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.97(s, 3H); MS(m/e): 321(M+, 16), 131(70), 116(100), 59(55)
제조실시예 9: 화학식 5a-3 화합물(X=CH, Y=NH)의 제조
상기 제조실시예 5에서 제조한 화학식 5a-1 화합물(X=CH, Y=O)(10.13 g, 33 mmol)을 메틸알콜(50 ㎖)에 용해시킨 후 메틸 아민(10 ㎖, 40% 수용액)을 가하였다. 반응액을 24 시간 교반시킨 다음에 용매를 감압 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 액상의 표제화합물 5a-3 8.89 g을 얻었다(수율 88%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.64(s, 1H), 7.58∼7.07(m, 4H), 6.71(bs, 1H), 5.05(s, 2H), 4.26(q, 1H), 4.12(bs, 1H), 3.61(s, 3H), 3.00(d, 3H), 1.85(s, 3H), 1.29(d, 3H); MS(m/e): 306(M+, 18), 188(100), 144(79), 42(29)
제조실시예 10: 화학식 5a-4 화합물(X=N, Y=NH)의 제조
상기 제조실시예 6에서 제조한 화학식 5a-2 화합물(X=N, Y=O)을 사용하여 상기 제조실시예 9와 동일하게 실시하여 백색 결정의 표제화합물 5a-4를 얻었다(수율 94%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.42∼7.12(m, 4H), 6.81(bs, 1H), 4.95(s, 2H), 4.20(q, 1H), 4.02(bs, 1H), 3.95(s, 3H), 2.90(d, 3H), 1.75(s, 3H), 1.25(d, 3H); MS(m/e): 307(67), 221(49), 205(100), 132(56), 116(70), 58(26)
제조실시예 11: 화학식 5b-3 화합물(X=CH, Y=NH)의 제조
상기 제조실시예 7에서 제조한 화학식 5b-1 화합물(X=CH, Y=O)을 사용하여 상기 제조실시예 9와 동일하게 실시하여 백색 결정의 표제화합물 5b-3를 얻었다(수율 91%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 8.17(bs, 1H), 7.61(s, 1H), 7.56∼7.15(m, 4H), 6.71(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.98(d, 3H), 2.06(s, 3H), 2.02(s, 3H); MS(m/e): 319(11), 188(71), 144(100), 115(27), 58(34), 42(69)
제조실시예 12: 화학식 5b-4 화합물(X=N, Y=NH)의 제조
상기 제조실시예 8에서 제조한 화학식 5b-2 화합물(X=N, Y=O)을 사용하여 상기 제조실시예 9와 동일하게 실시하여 백색 결정의 표제화합물 5b-4를 얻었다(수율 90%, 융점 126∼127℃).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 8.14(bs, 1H), 7.44∼7.17(m, 4H), 6.77(bs, 1H),5.07(s, 2H), 3.94(s, 3H), 2.90(d, 3H), 2.01(s, 3H), 1.96(s, 3H); MS(m/e): 320(17), 221(33), 132(41), 116(100), 58(81), 43(81)
제조실시예 13: 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌(화학식 6; R 1 =CF 3 , R 2 =C 6 H 5 )의 제조
제 1 단계: 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤의 제조
건조된 용기에 질소기류를 통과시키며 마그네슘(5.1 g, 0.21 mol)과 건조시킨 에테르(300 ㎖)를 가하고 브로모벤젠(31.4 g, 0. 2mol)을 서서히 적가하여 그리니아 시약을 제조하였다. -78℃로 냉각 하에 반응액에 에틸트리플루오로아세테이트 28.4 g(0.2 mol)를 적가하고 0.5∼1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음과 혼합하고 진한 염산으로 산성화하여 에테르로 2∼3회 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 감압 증류하여 33 mmHg에서 64∼65℃의 무색 유상의 생성물인 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤 24.74 g을 얻었다(수율 71%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.52∼7.12(m, 5H); MS(m/e): 174(M+, 21), 105(100), 77(82), 69(54)
제 2 단계: 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌의 제조
질소기류하에서 건조된 테트라히드로푸란(THF; 100 ㎖)과 트리페닐포스핀((C6H5)3P; 26.2 g, 0.1mol)을 플라스크에 가하고 반응온도를 10℃ 이하로 유지시키며 디브로모디플루오로메탄(CF2Br2; 12.6 g, 0.06 mol)을 적가하였다. 30분간 교반시킨 후 상기 제조실시예 13의 제 1 단계에서 합성한 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤(8.71 g, 0.05 mol)을 가하고 48 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하여 감압증류하여 얻은 유상의 생성물을 재증류하여 44 mmHg에서 51∼52℃의 유분인 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌 6.97 g을 얻었다.(무색 액상의 화합물, 수율 67%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.59∼7.31(m, 5H); MS(m/e): 208(M+, 48), 84(83), 43(100)
제조실시예 14 ∼ 31
상기 제조실시예 13의 제 1 단계 제조방법에 의거하여 여러 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤을 합성하고, 이를 원료로 하여 상기 제조실시예 13의 제 2 단계에 기재한 바와 같이 유사하게 실시하여 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물을 제조하였다. 제조한 여러 치환된 2,2,2-트리플루오로메틸페닐케톤 및 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물 각각의 분석 결과는 다음 표 1a 및 표 1b에 나타내었다.
(표 1a 계속)
(표 1b 계속)
실시예 1: 메틸 (2E)-3-메톡시-2-[2-[[3-[2-(1-플루오로-3,3,3-트리플루오로-2-페닐-1-프로페닐옥시)부틸라이덴]이미노]옥시]메틸페닐]프로페노에이트의 제조
상기 제조실시예 5에서 얻은 화학식 5a-1 화합물(X=CH, Y=O)(154 mg, 0.5 mmol)과 상기 제조실시예 13에서 얻은 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌(104 mg, 0.5 mmol)을 아세톤(5 ㎖)과 혼합한 뒤 10 M 농도 수산화나트륨 수용액(0.055 ㎖, 0.55 mmol)을 가하였다. 반응액을 상온에서 0.5∼1 시간 교반하였다. 반응액 중 아세톤을 감압 제거한 후 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 액상의 표제 화합물 210 mg을 얻었다(수율 85%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.58(s, 1H), 7.51∼7.08(m, 9H), 5.03(s, 2H), 4.89(q, 1H), 3.80(s, 3H), 3.68(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.32(d, 3H); MS(m/e): 495(M+, 24), 349(33), 290(12), 205(100), 189(28), 145(82)
실시예 2 ∼ 55
상기 제조실시예 5, 6, 9 및 10에서 제조한 5a-1, 5a-2, 5a-3, 5a-4 등의 화학식 5a로 표시되는 화합물과 상기 제조실시예 13 ∼ 31에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물들을 사용하여 상기 실시예 1에 기재한 바와 유사하게 실시하여 다음 표 2에 도시한 바와 같은 화합물을 수득하였다.
(표 2 계속)
(표 2 계속)
(표 2 계속)
(표 2 계속)
(표 2 계속)
실시예 56: 메틸 (2E)-3-메톡시-2-[2-[[3-[2-(1-플루오로-3,3,3-트리플루오로-2-페닐-1-프로페닐옥시이미노)부틸라이덴]이미노]옥시]메틸페닐]프로페노에이트의 제조
상기 제조실시예 7에서 제조한 화학식 5b-1 화합물(X=CH, Y=O)(160 mg, 0.5 mmol)과 상기 제조실시예 13에서 얻은 2,2-디플루오로-1-트리플루오로메틸스티렌(104 mg, 0.5 mmol)을 아세톤(5 ㎖)과 혼합한 뒤 10 M 농도 수산화나트륨 수용액(0.055 ㎖, 0.55 mmol)을 가하였다. 반응액을 상온에서 0.5∼1 시간 교반하였다. 반응액 중 아세톤을 감압 제거한 후 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 뒤 용매를 감압 하에 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제:n-헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 무색 액상의 표제 화합물(화합물 56) 200 mg을 얻었다(수율 79%).
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm): 7.58(s, 1H), 7.41∼7.14(m, 9H), 5.12(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.61(s, 3H), 2.04(s, 6H); MS(m/e): 508(M+, 43), 303(21), 205(26), 189(29), 145(100)
실시예 57 ∼ 116
상기 제조실시예 7, 8, 11 및 12에서 제조한 5b-1, 5b-2, 5b-3, 5b-4 등의 화학식 5b로 표시되는 디옥심류의 화합물과 상기 제조실시예 13 ∼ 31에서 제조한화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐계 화합물을 사용하여 상기 실시예 56에 기재한 바와 유사하게 실시하여 다음 표 3에 도시한 바와 같은 화합물을 수득하였다.
(표 3 계속)
(표 3 계속)
(표 3 계속)
(표 3 계속)
(표 3 계속)
약효 시험
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 식물 병원균에 대한 예방 효과 조사를 위하여, 10% 아세톤 용액에 본 발명 화합물을 녹인 후, 일정 크기의 여러가지 기주 식물에 50 ㎖씩 엽면 살포하였다. 이때 용액에는 전착제(Tween-20) 성분이 2250 ppm 농도가 되도록 첨가하였다(벼의 경우 500 ppm). 약제가 살포된 식물을 실내 온도에서 24 시간 동안 방치하여 용매 및 물을 휘산시킨 뒤, 각기 하기 시험예에서 언급한 병원균을 접종하였다. 모든 실험은 2회 반복으로 실시하였다. 이때 약액의 1차 시험 농도(250 ppm)에서 방제가가 90%이상인 경우에는 그 농도를 낮추어 실험하여 2차 시험 농도(50 ppm)에서 각각의 균류에 대한 방제효과를 측정하였다.
상기 실시예 1 ∼ 44에서 수득한 화합물 모두에 대해 상기 방제 효과를 시험하였으며, 방제 효과는 사용한 화합물 각각의 식물 병원균에 대한 방제가(Control Value; C.V.)로서 나타내었고, 방제가는 다음 수학식 1에 따라 구하였다.
대조구의 이병면적률과 처리구의 이병면적률은 한국 화학연구소의 "식물병 병반 면적률 조사기준표[조광연, 1989, 신규 농약 개발을 위한 스크리닝체제 확립, 한국화학 연구소 연구보고서]"에 의해서 산출하였다.
시험예 1: 벼도열병(Rice Blast, RCB)에 대한 시험
병원균인 피리쿨라리아 오라이제 카바라(Pyricularia oryzae Cavara) KA301 균주를 쌀겨 한천배지(쌀겨 20 g, 덱스트로스 10 g, 아가 15 g, 증류수 1ℓ)에 접종하여 26℃ 배양기에서 1 주간 배양하였다. 병원균이 자란 배지를 고무 쓸개로 배지 표면을 긁어 기중 균자를 제거하고, 형광등이 켜진 선반(25℃∼28℃)에서 48 시간 동안 배양하여 포자를 형성시켰다. 병균접종을 형성시킨 분생포자를 살균 증류수를 이용하여 일정 농도의 포자 현탁액(포자 농도 1×106개 포자/㎖)을 제조한 뒤 벼 도열병에 감수성인 낙동벼(3∼4엽기)에 흘러내릴 정도로 충분히 분무접종하였다. 접종된 벼는 습실상에서 암상태로 24 시간 놓아둔 뒤에 상대 습도 80% 이상이며 온도가 26±2℃인 항온 항습실로 옮겨 5일간 발병을 유도한 후 발병 면적률의 조사를 실시하였다. 병조사는 3∼4엽기의 벼유묘에서 최상엽 바로 밑의 완전 전개된 잎에 형성된 병반 면적율을 조사하여 약제 처리하지 않은 표준 이병면적률 대비표에 준하여 조사하였다.
시험예 2: 벼잎집얼룩병(Rice Sheath Blight, RSB)에 대한 시험
적당한 양의 밀기울을 1 ℓ배양병에 넣고 멸균한 후 PDA 평판에서 3 일간 자란 병원균인 라이족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) AG-1의 아가 디스크(Agar Disc)를 접종한 후 27±1℃ 항온기에서 7 일간 배양하였다. 병접종은 배양된 균사 덩어리를 적당하게 잘게 마쇄하여 2∼3엽기의 낙동벼(5 cm)가 자란 폿트에 고르게 접종하여 습실상(28±1℃)에서 5 일간 발병을 유도한 후 발병면적률 조사를 실시하였다. 병조사는 2∼3엽기의 벼유묘의 잎집에 발명된 병반 면적율을 잎집면적에 대한 병반 면적이 차지하는 비율을 기준으로하여 작성한 표준이병면적률 대비표에 준하여 조사하였다.
시험예 3: 오이 잿빛 곰팡이병(Cucumber Gray Mold Rot, CGM)에 대한 시험
오이 잿빛 곰팡이 병으로부터 분리한 보트라이티스 시너레아(Botrytis cinerea)를 감자 한천 배지(PEC)에 접종하고 25℃의 광암상태하에서 15 일간 배양하여 포자를 형성시켰다. 배지에 형성된 포자를 긁어 이를 가제로 걸러서 포자를 수확한 후 포자 농도가 1×106개/㎖가 되게 한 뒤 1 엽기 오이에 분무 접종하였다. 이를 20℃ 습실상에서 3 일간 습실 처리한 후 본엽 1 엽의 병반 면적율을 조사하였다. 발병 조사는 오이의 잎에 형성된 병반면적율을 조사하여 약제 처리하지 않은 표준이병면적률(대조구에 대한 방제가, Control Value; C. V.) 대비표에 준하여 조사하였다.
시험예 4: 토마토 역병(Tomato Late Blight, TLB)에 대한 시험
역병균(Phytophthora infestans)을 쥬스 한천(V-8 쥬스 200 ㎖, CaCO34.5 g, 한천 15 g, 증류수 800 ㎖) 배지에 올려놓고 20℃에서 16 시간 광처리와 8 시간 암처리하여 14 일간 배양한 후 포자를 수확하였다. 이때 플레이트에 살균 증류수를 넣고 흔들어서 유주자낭을 균총으로부터 떼어낸 후 4 겹 헝겊 조각을 사용하여 유주자낭만을 수확하였다. 수확한 유주자낭의 농도를 1×105개/㎖로 조정하였고, 이 접종원을 토마토 유묘에 분무 접종하여 20℃ 습실상에서 1 일 동안 습실 처리한 후 20℃ 상대 습도 80% 이상의 항온 항습실로 옮겨 4일 동안 발병시킨 후 토마토 1 엽과 2 엽의 병반 면적율(%)을 조사하였다. 발병조사는 토마토의 잎에 형성된 병반 면적율을 조사하여 약제 처리하지 않은 표준 이병면적률 대비표에 준하여 조사하였다.
시험예 5: 밀 붉은 녹병(Wheat Leaf Rust, WLR)에 대한 시험
병원균인 푹시니아 레콘디타(Puccinia recondita)는 실험실에서 식물체에 계대 배양하여 사용하였다. 균주의 계대 배양 및 약효 조사를 위하여 일회용 폿트(직경 6.5 cm)에 15 g 씩의 밀종자(은파밀)를 파종하여 온실에서 7 일간 재배한 1 엽기의 밀에 포자를 털어서 접종하였다. 접종한 1 엽기의 밀은 20℃의 습실 상에서 1 일간 습실 처리한 뒤에 상대 습도 70%이며 온도가 20℃인 항온 항습실로 옮겨 발병을 유도하고 접종 10일 후에 발병율을 조사하였다. 발병 조사는 밀의 잎에 형성된 병반 면적율을 조사하여 약제 처리하지 않은 표준이병면적률 대비표에 준하여 조사하였다.
시험예 6: 보리흰가루병(Barley Powdery Mildew, BPM)에 대한 시험
병원균인 에리시프 그라미니스(Erysiphe graminis)는 실험실에서 식물체에 계대배양하여 사용하였다. 균주의 계대 배양 및 약효 조사를 위하여 일회용 폿트(직경 6.5 cm)에 15 g 씩의 보리종자(동보리 1호)를 파종하여 온실(25+5℃)에서 7 일간 재배한 1 엽기의 보리에 흰가루병 포자를 털어서 접종하였다. 접종한 보리를 상대 습도 50%이며 온도가 22∼24℃인 항온 항습실로 옮겨 7일간 발병을 유도한 뒤 발병 면적률을 조사하였다. 발병조사는 보리의 잎에 형성된 병반 면적율을 조사하여 약제 처리하지 않은 표준이병면적률 대비표에 준하여 조사하였다.
상기 시험예 1 ∼ 6에서 1차 시험 농도 250 ppm에서 90% 이상의 방제가를 나타낸 화합물들은 2차 시험 농도 10 ppm, 50 ppm, 100 ppm에서 살균활성을 검정한결과를 종합하여 그 결과를 다음 표 7에 나타내었다.
다음 표 4 및 표 5의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체들은 기존의 화합물에 비하여 표적 균주에 대한 방제 범위가 넓고 약효 역시 우수하고 바람직한 살균활성을 보여주고 있다. 특히 벼도열병, 밀녹병 및 보리흰가루병에 대하여는 탁월한 방제 효과를 나타내었다.
(표 5 계속)
상기 약효 시험 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체들은 낮은 농도에서도 우수한 살균 활성을 나타내며 항균범위가 매우 넓다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 :
    R은또는를 나타내며, 이때, R1은 트리플루오로메틸기를 나타내고, R2는 페닐기, 또는 할로겐원자, 탄소수 1∼4 개의 알킬기, 탄소수 1∼4 개의 할로알킬기, 탄소수 1∼4 개의 알콕시기 및 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-) 중에서 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고; X는 CH 또는 N을 나타내고; Y는 O 또는 NH를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이성체 또는 이성체의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 X가 CH 또는 N이고, 상기 Y가 O 또는 NH이며, 상기 R1이 CF3이고, 상기 R2가 페닐기 또는 할로겐원자로 치환된 페닐기인 것임을 특징으로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체.
  4. 다음 화학식 2로 표시되는 브롬화물과 다음 화학식 3으로 표시되는 2,3-부탄디온 모노옥심을 염기 존재 하에 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물을 얻는 과정;
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응시켜 다음 화학식 5a로 표시되는 옥심계 알콜화합물을 얻는 과정; 그리고
    상기 화학식 5a로 표시되는 화합물과 다음 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐 프로페닐계 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 다음 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 과정이
    포함되는 것을 특징으로 하는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체의 제조방법.
    상기 화학식에서 : R1, R2, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  5. 다음 화학식 2로 표시되는 브롬화물과 다음 화학식 3으로 표시되는 2,3-부탄디온 모노옥심을 염기 존재 하에 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 옥심계 케톤화합물을 얻는 과정;
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 히드록실아민과 축합반응시켜 다음 화학식 5b로 표시되는 디옥심계 화합물을 얻는 과정; 그리고
    상기 화학식 5b로 표시되는 화합물과 다음 화학식 6으로 표시되는 불소화 프로페닐 프로페닐계 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 다음 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 과정이
    포함되는 것을 특징으로 하는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 6
    상기 화학식에서 : R1, R2, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  6. 다음 화학식 1로 표시되는 옥심기를 측쇄로 하는 프로페노익 에스테르 및 아미드 유도체 유효량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 살균제 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 : R, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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