CN117402122A - 一种甲磺草胺及三唑酮草酯三唑啉酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺草胺及三唑酮草酯三唑啉酮中间体的制备方法，所述的方法包括了含乙酰亚氨肼结构单元的底物在有机溶剂中与尿素进行反应的步骤。本发明的方法关环反应选择性高，后处理过程相对地简单，与碳酸二苯酯相比，在操作上减少了苯酚的回收；尿素的成本相对低廉，更适合规模化的大生产。
Description
技术领域
本发明属于精细有机化学品合成技术领域，具体涉及一种甲磺草胺中间体2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮和三唑酮草酯的中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的制备方法。
背景技术
甲磺草胺又名磺酰唑草酮，是1985年由FMC公司开发，1996年投放市场的三唑啉酮类除草剂，属于原卟啉原氧化酶抑制剂，主要用于甘蔗、大豆、向日葵田，播前、苗前施用防除一年生阔叶杂草、禾本科杂草和莎草等。三唑酮草酯又名唑草酯，唑酮草酯同样是由FMC公司1988开发的一种高效低毒的三唑啉酮类除草剂，作用机制与甲磺草胺类似，但药效更高。从二者的合成路线来看，都是从结构相似的中间体Ⅰ经氟甲基化、硝化、还原然后再经甲磺酰化或重氮化加成分别得到甲磺草胺、三唑酮草酯，因此式I所示的中间体对于制备甲磺草胺及三唑酮草酯原料药十分关键。
现有技术已经报道了多种式I所示的中间体的制备方法，其中文献广州化工，(2010)，38(1)，79-80，95报道的甲磺草胺中间体Ia的制备方法如下：
类似地，文献现代农药，(2010)，9(3)，28-30,33报道了三唑酮草酯中间体Ⅰb的方法：
针对上述方法，首先光气无法实现商业化供给，工业上使用受到限制，也由于其高毒性在使用上存在高风险。其次尽管文献给出了高收率，然而其大多是在实验室规模，在车间我们重复该反应时，转化率远远低于预期，一种可能的解释是氨基腙含有三个NH，然而羰基化试剂光气由于氯的位阻较小，与NH结合的选择性较差，导致产物杂乱副产物增多，最后三乙胺盐酸盐需要分离、回收套用，增加了生产工序。
专利CN100349879C报道了大位阻羰基化试剂碳酸二苯酯对氨基腙的关环反应：
实验表明选择性与专利报道的结果基本一致，但该方法原子经济性差，产生的苯酚很难与产物分离彻底，工艺繁琐，生产成本高，不适合作为生产的工艺。
以氨基腙为前体制备甲磺草胺中间体Ⅰa及三唑酮草酯的中间体Ⅰb，目前的氨基腙的关环方法，因为光气的高毒性及选择性差或使用碳酸二苯酯副产物苯酚的分离困难的原因，均难以作为工业上大规模制备三唑啉酮的工艺。针对现有技术上的缺陷，本发明提供了一种廉价、操作简单、绿色环保的生产中间体Ⅰ的工艺。
发明内容
针对现有技术中存在的氨基腙关环制备三唑啉酮的繁琐、原子经济性不高等的工艺缺陷，本发制备明提供了一种简单易行易于大规模生产的中间体Ⅰ的制备技术，具体采用如下的技术方案：
提供一种式I所述化合物的方法，所述方法包括如下所述的将式II所示的化合物在尿素的存在下进行反应的步骤：
其中X选自H、F、Cl或C1-C4烷基，Y选自H、F、Cl或C1-C4烷基。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法在加热条件下进行反应。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法的加热温度为90～160℃，优选的为100～150℃，更优选的为110～130℃。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法的在惰性非质子溶剂的存在下进行反应；优选的所述惰性非质子溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO，1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选自苯、甲苯、二甲苯。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法中式II化合物与尿素的摩尔比为1：1～3；优选为1：1～2，更优选为1:1.5。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法进一步包含监测反应进展的方法，优选的所述监测反应进展的方法包括薄层层析、HPLC、HPLC-MS中的一种或多种。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法的反应时间不低于30小时，优选的所述方法的反应时间不低于40小时，更优选的所述方法的反应时间不低于48小时。
进一步的，提供一种式I所述化合物的方法，所述方法进一步包含反应结束后对反应进行后处理的步骤。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明的方法关环反应选择性高，后处理过程相对地简单，与碳酸二苯酯相比，在操作上减少了苯酚的回收；
2.尿素的成本相对低廉，更适合规模化的大生产。
附图说明
附图1为2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁氢谱；
附图2为2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁氢谱的部分放大；
附图3为2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁碳谱；
附图4为2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁氢谱；
附图5为2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁氢谱的部分放大；
附图6为2-(4-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁氢谱；
附图7为2-(2-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的核磁氢谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方案、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“含”等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
以下实施例中的产物含量通过液相或气相色谱仪确认，反应过程中的跟踪采用面积归一法而不是外标法计算产率，与实际产率应略有出入(与实际产率相差很小)。
LCMS：Liquid chromatography mass spectrometry，液质。
GCMS:Gas chromatography mass spectrometry，气质。
HPLC：High Performance Liquid Chromatography，高压液相色谱。
GC：Gas chromatography，气相色谱。
NMR：Nuclear magnetic resonance spectrometry,核磁共振谱。
以下实施例中的中间体Ⅰ的前体原料可以参照专利WO2001027092 A2及现代农药(2010),9(3),的方法得到。氨基腙及三唑啉酮如果没有特别说明，反应过程及结果通过高压液相色谱检测，纯度及选择性采用归一法。
实施例1：2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰa)的制备
在一只100mL的单口瓶中加入N'-(2,4-二氯苯基)乙亚胺基腙(457mg,95.5％,2mmol)、尿素(120mg，2mmol)和邻二氯苯(5ml)加热至110℃搅拌21小时，LCMS检测原料有4.8％剩余，产物及异构体占61.9％，未分离纯化。
实施例2：
反应条件同实施例1，只是加热温度升高至120℃，原料6％剩余，产物及异构体占57％。
实施例3：
反应条件同实施例1，只是加热温度升高至130℃，原料无剩余，产物及异构体占67％。
实施例4：
反应条件同实施例1，只是溶剂换为甲苯，原料占7％，产物及异构体占66％，有21％的未转化中间体。
实施例5：2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰa)的制备
在单口瓶中加入N'-(2,4-二氯苯基)乙亚胺基腙(457mg,95.5％，2mmol)、尿素(180mg，3mmol)和甲苯(5ml)加热至110℃搅拌30小时，LC-MS检测有15.5％未反应中间体剩余，LC-MS显示该中间体M+1＝261，中间体M+1＝261的生成，推测尿素的关环反应是分布进行的。继续反应17小时，浓缩除去溶剂甲苯，加入乙酸乙酯(3ml)和石油醚(30ml)，搅拌10分钟过滤得到410mg产品，纯度为92.6％，产率为77.8％。
2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的分析数据：
LCMS:[M+H]+＝244；
1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ(ppm):7.873(d,1H,J＝2.5Hz),7.667(d,J＝10.5Hz,1H),7.605(dd,J1＝2.5Hz,J2＝11.0Hz,2H),7.545(t,J＝71.0Hz,1H),2.42(s,3H)；(见附图1及附图2)；13C NMR(DMSO-d6,146MHz),δ:150.06,142.74,135.37,131.56,130.35,128.94,108.50(t,J＝357.7Hz),12.67。(见附图3)。
实施例6：2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰa)的制备
在的单口瓶中加入N’-(2,4-二氯苯基)乙亚胺酰肼(457mg,95.5％,2mmol)、尿素(360mg，6mmol)和甲苯(20ml)加热至110℃搅拌48小时，LC-MS检测原料消失，浓缩除去溶剂甲苯，加入乙酸乙酯(3ml)和石油醚(30ml)，搅拌10分钟过滤得到420mg产品，纯度为97.6％，产率为84.0％。
实施例7：2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰb)的制备。
在单口瓶中加入N'-(4-氯-2-氟苯基)乙酰亚胺酰肼(413mg,97.6％,2mmol)、尿素(180mg，3mmol)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺，10ml)加热至110℃搅拌48小时，LCMS检测原料消失。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，水洗两次后，浓缩结晶得到棕黄色固体473mg，纯度89.2％，产率92.7％。
2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的分析数据：
LC-MS:[M+H]+＝228；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):11.763(s,1H),7.650(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),7.557(t,J＝8.4Hz,1H),7.395(dd,J1＝0.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),2.156(s,3H)(见附图4及附图5，与文献A convenient synthesis of 1-aryl-3-methyl-1,2,4-triazolin-5-ones by reaction of acetone arylhydrazones with acetylisocyanate，Journal of Heterocyclic Chemistry，(1990),27(7),2017-20报道的数据一致。
实施例8：2-(4-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰc)的制备
在单口瓶中加入N'-(4-氯苯基)乙酰亚胺酰肼(372mg,98.6％,2mmol)、尿素(180mg，3mmol)和甲苯(10ml)加热至110℃搅拌48小时，LCMS检测原料消失。反应液旋蒸除去甲苯，残余物加入水(10ml)，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，水洗两次后，浓缩结晶得到棕黄色固体390mg，纯度98.2％，产率91.6％。
2-(4-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的分析数据：
LC-MS:[M+H]+＝210；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):11.88(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),2.19(s,3H)(见附图6)。
实施例9：2-(2-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰd)的制备
在单口瓶中加入N'-(2-氯苯基)乙酰亚胺酰肼(384mg,95.7％,2mmol)、尿素(180mg，3mmol)和甲苯(10ml)加热至110℃搅拌48小时，LCMS检测原料消失。反应液旋蒸除去甲苯，残余物加入水(10ml)，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，水洗两次后，浓缩结晶得到棕黄色固体389mg，纯度96.0％，产率89.3％。
2-(2-氯苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的分析数据：
LCMS:[M+H]+＝210；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm):11.67(brs.,1H),7.61～7.63(m,1H),7.44～7.50(m,3H),2.15(s,3H)(见附图7)。
实施例10：5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰe)的制备
在单口瓶中加入N'-苯基乙酰亚胺酰肼(343mg,86.9％,2mmol)、尿素(180mg，3mmol)和甲苯(10ml)加热至110℃搅拌48小时，LCMS检测原料消失。反应液旋蒸除去甲苯，残余物加入水(10ml)，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，水洗两次后，浓缩结晶得到棕黄色固体360mg，纯度91.3％，产率93.9％。
5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮的分析数据：
LC-MS:[M+H]+＝176。
对比例1：参照专利CN 1927827A的方法。
在一只100mL的单口瓶中加入N'-(2,4-二氯苯基)乙酰亚胺酰肼(2.28g,95.5％，10mmol)、碳酸二苯酯(2.14g，10mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶,61mg,0.5mmol)和甲苯(15g)加热回流3小时，LCMS跟踪显示原料反应完全。冷却至室温，减压除去甲苯得到残余物，向残余物中加入正己烷(10ml)，升温至回流搅拌2小时，冷至室温过滤得到2.3g淡黄色的固体，纯度96.8％，产率81.2％。
对比例2
在一只100mL的单口瓶中加入N'-(2,4-二氯苯基)乙亚胺基腙(2.28g,95.5％,10mmol)、碳酸二苯酯(2.35g，11mmol)、乙醇钠(68mg,1mmol)和甲苯(10g)加热回流3小时，LCMS跟踪显示原料反应完全。冷却至室温，减压除去甲苯得到残余物，向残余物中加入正己烷(10ml)，升温至回流，搅拌2小时，冷至室温过滤得到2.2g淡黄色的固体，纯度95.6％，产率86.2％。
对比例3
在一只100mL的单口瓶中加入N'-(2,4-二氯苯基)乙亚胺基腙(2.28g,95.5％,10mmol)、碳酸二苯酯(2.35g，11mmol)和甲苯(10g)加热回流3小时，LCMS跟踪显示原料反应完全。冷却至室温，减压除去甲苯得到残余物，向残余物中加入正己烷(10ml)，升温至回流搅拌2小时，冷至室温过滤得到2.3g淡黄色的固体，纯度94.2％，产率82.8％。
以上内容不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。
Claims (7)
1.一种式I化合物的方法，其特征在于所述方法包括如下所述的将式II所示的化合物在尿素的存在下进行反应的步骤：
其中X选自H、F、Cl或C1-C4烷基，Y选自H、F、Cl或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于所述方法在加热条件下进行反应。
3.根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于所述方法的反应温度为90～160℃，优选的为100～150℃，更优选的为110～130℃。
4.根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于所述方法的在惰性非质子溶剂的存在下进行反应；优选的所述惰性非质子溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO，1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选自苯、甲苯、二甲苯。
5.根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于所述方法中式II化合物与尿素的摩尔比为1：1～3；优选为1：1～2，更优选为1:1.5。
6.根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于所述方法进一步包含监测反应进展的方法，优选的所述监测反应进展的方法包括薄层层析、HPLC、HPLC-MS中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于所述方法的反应时间不低于30小时，优选的所述方法的反应时间不低于40小时，更优选的所述方法的反应时间不低于48小时。
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