KR101731739B1 - (2ｚ,5ｚ)-5-(3-클로로-4-((ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체 - Google Patents

(2ｚ,5ｚ)-5-(3-클로로-4-((ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR101731739B1
KR101731739B1 KR1020157006474A KR20157006474A KR101731739B1 KR 101731739 B1 KR101731739 B1 KR 101731739B1 KR 1020157006474 A KR1020157006474 A KR 1020157006474A KR 20157006474 A KR20157006474 A KR 20157006474A KR 101731739 B1 KR101731739 B1 KR 101731739B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
iii
chloro
viii
dihydroxypropoxy
xxi
Prior art date
Application number
KR1020157006474A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150042277A (ko
Inventor
크리스뗄 에르제
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20150042277A publication Critical patent/KR20150042277A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101731739B1 publication Critical patent/KR101731739B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/77—Preparation of chelates of aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 신규한 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 신규한 중간체 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드에 관련된다. (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온은 면역억제제로 작용하는 것으로 WO 2005/054215에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 신규한 제조방법에 관련된다.

Description

(2Ｚ,5Ｚ)-5-(3-클로로-4-((Ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(Ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체{PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2Ｚ,5Ｚ)-5-(3-CHLORO-4-((Ｒ)-2,3-DIHYDROXYPROPOXY)BENZYLIDENE)-2-(PROPYLIMINO)-3-(Ｏ-TOLYL)THIAZOLIDIN-4-ONE AND INTERMEDIATE USED IN SAID PROCESS}
본 발명은 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 신규한 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 신규한 중간체 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드에 관련된다. (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온은 면역억제제로 작용하는 것으로 WO 2005/054215에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 신규한 제조방법에 관련된다.
본 발명은 그 중에서도 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (이하 “본 화합물" 또는 “화합물 (2)”로 또한 언급됨), 특히 WO 2010/046835에 그 형태가 기재된 결정형 C의 신규한 제조 방법에 관련된다. 본 화합물의 제조 및 면역억제제로의 그 활성은 WO 2005/054215에 기재된다. 또한 WO 2008/062376 은, 본 화합물 제조에 중간체로 사용 가능한 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-하이드록시-벤질리덴)-2-프로필이미노-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 신규한 제조방법을 기재한다.
하기의 실시예 1a)는 WO 2008/062376에 따른 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-하이드록시-벤질리덴)-2-프로필이미노-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 제조 방법을 개시한다. WO 2008/062376에 따르면 페놀의 알킬화 표준방법을 사용함에 의해, 수득한 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-하이드록시-벤질리덴)-2-프로필이미노-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온이 본 화합물로 변환 가능하다. 그러한 알킬화는 하기의 실시예 1b)에 기재된다. 불행하게도, 이 방법은 조 (crude) 생성물 중 약 2% w/w로 존재하는 불순물 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온을 야기하며 그 불순물을 0.4% w/w 미만으로 하기 위해 6회까지의 재결정을 필요로 하여 (표 1 및 표 2 참조), 이는, 그 독성학적 자질에 있어 특정 한계가 된다.
[표 1]
Figure 112015024638766-pct00001
표 1: HPLC 에 의해 측정된, 하기 실시예 1에 따른 본 화합물 (약 10 g 규모) 의 제조 및 정제시 수득된 불순물 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 수준. 제 2 및 제 3 컬럼에서, 실시예 1b)의 방법 중 제 1 결정화 이전 (IPC) 및 이후 (조; crude) 각각 관측된 값들이 제공된다. 마지막 5개 컬럼에서, 값들은, 실시예 1c)에 다른 재결정화 I-V 이후 관측된 것이 제공된다.
[표 2]
Figure 112015024638766-pct00002
표 2: HPLC 에 의해 측정된, 하기 실시예 1c)에 따른 재결정 I-VI을 통한 본 화합물 (약 25kg 이하 규모) 의 정제시 수득된 불순물 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 수준.
만약, 한편, 페놀성 알킬화를 Knoevenagel 축합 이전, 즉 하기 실시예 2 및 3과 같이 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과 벤즈알데히드 반응이전에 실시하면, 유사체 불순물 3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤즈알데히드가 또한 형성되어, 이는 이후에 다음 단계인 Knoevenagel 축합에서 불순물 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온을 야기한다.
그러나 놀랍게도 결정화를 통해 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드로부터 불순물 3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤즈알데히드를 용이하게 제거가능하며 (표 3 참조), 이는, WO 2008/062376에 기재된 방법과 비교하여 본 화합물 제조에 훨씬 더 효율적이고 경제적인 방법을 가능하게 한다.
[표 3]
Figure 112015024638766-pct00003
표 3: HPLC 에 의해 측정된, 실시예 3 (하기 참조)에 따른 방법을 사용한 제 1 결정화 이전 (IPC 결과, 제 2 컬럼) 및 이후 (제 3컬럼) 불순물 3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤즈알데히드의 수준.
표 4는, 하기 실시예 4에 따른 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과 본 발명의 방법에 따라 수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드를 반응시킨 경우, 단지 1회의 재결정 이후 불순물 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 매우 낮은 수준에 도달한것을 보여준다.
[표 4]
Figure 112015024638766-pct00004
표 4: 하기 실시예 4에 따른 방법을 사용하여 수득한, HPLC로 측정한 불순물 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)옥시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 수준
(R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 제조용 신규 방법을 사용하여 본 화합물을 제조하는 신규한 방법 이외, 본 발명은 또한 그와 같은 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드에 관련된다.
도 1은 결정형 A의 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 X 선 분말 회절 다이아그램을 나타내며, X 선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 조사 (radiation)에 대해 표시된다. 다이아그램에서, 굴절각 2θ를 수평축에 플롯팅하고 수직축에는 카운트를 플롯팅한다. X선 분말 회절 다이아그램은, 지시된 굴절각 2θ에서 하기백분율 (괄호 안에 주어진 상대 피크 강도)의, 다이아그램에서 최대 강도와 비교한 상대 강도를 가지는 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 가지는 5-30°의 2θ 범위내의 피크가 보고됨): 7.3° (14%), 9.7° (34%), 12.7° (100%), 12.8° (46%), 13.3° (37%), 14.5° (29%), 14.7° (43%), 16.8° (17%), 19.4° (51%), 19.6° (64%), 20.5° (15%), 21.3° (11%), 21.5° (12%), 22.1° (50%), 22.7° (58%), 23.0° (42%), 23.3° (52%), 23.5° (18%), 24.1° (17%), 24.4° (38%), 25.9° (20%), 26.3° (46%), 26.5° (15%), 26.9° (13%), 27.7° (11%), 27.9° (44%), 28.5° (54%), 및 29.7° (12%).
제 1 구현 (구현 i))에서, 본 발명은 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)의 제조 방법에 관련되고;
Figure 112015024638766-pct00005
상기 방법은, 수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드를 결정화로 분리함을 특징으로 하는, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드를 반응시키는 것을 포함한다.
(R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드의 반응은, 일례로 March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure; 3rd edition; John Wiley & Sons: New York, 1985, 342-343에 기재된 바와 같이, 페놀의 알킬화 표준방법을 사용하여 실시 가능하다. 구현 i)의 알킬화 반응은 바람직하게 특히 n-프로판올인, 에탄올 또는 n-프로판올 용매 중에서 발생한다.
ii) 본 발명의 추가의 구현은, 구현 i)에 따른 방법에 관련된 것으로, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드의 반응을, 염기인 포타슘 t-부톡사이드 및 용매인 n-프로판올 존재 하에 승온하에서 실시한다.
바람직하게 1.0 내지 1.3 당량, 특히 1.2 당량의 포타슘 t-부톡사이드 및 1.0 당량의 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드를 사용한다. 가장 바람직하게는, 1.0 당량의 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드, 1.2 당량의 포타슘 t-부톡사이드 및 1.3 당량의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 사용한다. 승온은, 50 ℃ 초과, 특히 70 ℃ 초과, 바람직하게는 50 내지 100 ℃, 특히 70 내지 100 ℃, 및 특히 바람직하게는 약 95 ℃를 의미한다.
바람직한 구현에서, 하기의 첨가 순서가 이용된다: 먼저 n-프로판올, 제2번으로 포타슘 t-부톡사이드, 제 3번으로 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 및 마지막으로 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올.
iii) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 i) 또는 ii)에 따른 방법에 관한 것으로, 수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)을 물 및 공용매로 결정화한다.
바람직하게 공용매는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드의 반응에 사용되는 용매이다.
적합한 공용매는, 일례로, 에탄올 또는 n-프로판올이다. 바람직하게, 공용매는 n-프로판올이다. 매우 바람직한 구현에서 물과 n-프로판올의 비율은 14:1 [v/v] 이고, 재결정 혼합물 중 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 농도는 약 18 w%이다.
iv) 추가의 구현에서 본 발명은 따라서 또한 구현 iii)에 따른 방법에 관련되며, 공용매가 n-프로판올이고, 특히 물과 n-프로판올의 비율은 14:1 [v/v] 이고 결정화 혼합물 중 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 농도는 약 18 w%인 것이다.
v) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 i) 내지 iv) 중 하나에 따른 방법에 관련되며, 수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1) 를 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과 반응시켜 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (2)을 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112015024638766-pct00006
(R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1) 과 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 반응은, Knoevenagel 축합에 통상적인 조건하에 실시 가능하다. 그러한 조건은 일례로, Jones, G., Knoevenagel Condensation in Organic Reaction, Wiley: New York, 1967, Vol. 15, p 204; 또는 Prout, F. S., Abdel-Latif, A. A., Kamal, M. R., J. Chem. Eng. Data, 2012, 57, 1881-1886과 같은 문헌에 기재된다.
2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온은, WO 2008/062376에 기재된 바와 같이 제조가능하며, 바람직하게는, o-톨릴-이소-티오시아네이트와 n-프로필아민과의 반응 이후 발생하는 티오유레아 중간체와 같은 중간체의 분리 및/또는 정제 없이 제조 가능하다. 바람직하게, WO 2008/062376에 따라 수득한 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온은, 또한 Knoevenagel 축합 이전, 즉 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)의 반응이전에 분리 및/또는 정제되지 않으며, 즉, 바람직한 구현에서 화합물 (2)는 WO 2008/062376에 기재된 바와 유사한 원-팟 방식으로 제조된다.
vi) 추가의 구현에서, 본 발명은 따라서 구현 v)에 따른 방법에 또한 관련되며, 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온은 o-톨릴-이소-티오시아네이트와 n-프로필아민을 반응 및, 이후 브로모-아세틸 브로마이드 및 염기 피리딘과 반응시켜 제조되고, 이때 중간체의 분리 및/또는 정제가 없으며, 수득한 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온은, (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)과의 반응 이전에 분리 및/또는 정제되지 않으며, 즉, 일례로, 임의의 추출성 수성 워크업 및 건조를 위한 농축이 없다.
바람직하게, 하기의 o-톨릴-이소-티오시아네이트, n-프로필아민, 브로모-아세틸 브로마이드 및 피리딘 당량을 구현 vi)에 따른 방법에서 사용한다: 각각, 1, 1-1.4, 약 1, 및 약 2. 매우 바람직하게, 다음과 같은 당량의 o-톨릴-이소-티오시아네이트, n-프로필아민, 브로모-아세틸 브로마이드 및 피리딘을 사용한다: 각각, 1.00, 1.02, 1.02, 및 2.05. 다른 바람직한 구현에서 하기 당량의 o-톨릴-이소-티오시아네이트, n-프로필아민, 브로모-아세틸 브로마이드 및 피리딘을 사용한다: 각각, 1.00, 1.32, 1.10, 및 2.05. 바람직하게, 구현 vi)에 따른 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 제조는 디클로로메탄의 용매에서 발생한다.
구현 vi)에 따른 방법에서, Knoevenagel 축합은 용매 에탄올, 아세토니트릴, 또는 아세트산, 바람직하게는 에탄올에서, 염기로 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트 또는 피리딘과, 특히 소듐 아세테이트 또는 포타슘 아세테이트, 바람직하게는 소듐 아세테이트, 특히 1 내지 3 당량, 바람직하게는 약 2.3 당량의 소듐 아세테이트로 바람직하게 실시한다. 바람직하게, Knoevenagel 축합은 50 ℃ 초과, 특히 60 ℃ 초과, 바람직하게는 50 내지 85 ℃, 특히 60 내지 85 ℃, 및 특히 바람직하게는 약 78 ℃의 승온에서 실시한다.
구현 vi)에 따른 바람직한 방법에서, 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 제조는, 용매 디클로로메탄의 존재 하에 발생하며, 디클로로메탄은 이에 의해 Knoevenagel 축합 개시이전에 단지 일부만이 제거된다.
vii) 추가의 구현에서 본 발명은 따라서, 구현 vi)에 따른 방법에 또한 관련한 것으로 용매 에탄올 및 염기 소듐 아세테이트 존재 하에 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)와 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 승온에서 반응시키는 것이다.
viii) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 v) 내지 vii) 중 어느 하나에 따른 방법에 관련되며, 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과의 반응이전에 단일 결정화로 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1) 를 분리함에 특징이 있다.
ix) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 v) 내지 viii) 중 어느 하나에 따른 방법에 관련되며, 제 1 분리 단계에서 수득한 화합물 (2)를 결정화에 의해 분리한다.
제 1 분리 단계의 결정화는, 아세토니트릴 및 물의 혼합물 또는 에탄올 및 물의 혼합물, 바람직하게는 에탄올 및 물의 혼합물 중 실시한다.
x) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 ix)에 따른 방법에 관련되며, 제 1 분리 단계 이후 수득한 화합물 (2)는, 하기의 굴절각 2θ에서 X선 분말 회절 다이아그램 중 피크의 존재에 의해 특징지어지는 결정형이다: 10.5°, 11.1°, 11.4°, 13.6°, 13.9°, 16.3°, 20.8°, 22.2°, 23.4°, 24.1°, 25.7°, 27.7°, 27.9°, 28.7°, 및 29.3°, 이때 X선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 조사 (λ = 1.5406 Å)를 이용하고 Kα2 성분 스트리핑에 의해 수득하며 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위 이내이다.
구현 x)에 따라 XRPD 다이아그램 중의 피크 존재로 특징지어지는 결정형은 WO 2010/046835에 기재된 바와 같은 화합물 (2)의 결정형 C 이다. 굴절각 2θ에 나타나는 피크 존재 검증을 위해 사용되는 방법은, WO 2010/046835의 11면 마지막 단락에 기재되어 있다.
xi) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 ix) 또는 x)에 따른 방법에 관련되며, 수득한 결정성 화합물 (2)를 하나 이상의 재결정 단계, 바람직하게는 단일 재결정 단계로 추가 정제한다.
그러한 재결정 단계는 일례로 에탄올 중에서 실시 가능하다.
xii) 추가의 구현에서 본 발명은 화합물 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드에 관련된다.
xiii) 추가의 구현에서 본 발명은 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 본질적으로 순수 결정형과 같은 결정형의 구현 xii)의 화합물에 관련된다.
xiv) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 xiii)에 따른 결정형에 관련되며, 하기의 굴절각 2θ에서 X선 분말 회절 다이아그램 중 피크의 존재에 의해 특징지어진다: 7.3°, 9.7°, 12.7°, 13.3°, 19.6°, 22.1°, 27.9°, 및 28.5°, 이때 X선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 조사 (λ = 1.5406 Å)를 이용하고 Kα2 성분 스트리핑에 의해 수득하며 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위 이내다.
xv) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 xiii) 또는 xiv) 의 결정형에 관련되며, 이는 도 1에 개시한 X선 분말 회절 패턴을 본질적으로 나타내는 것이다.
xvi) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 xiii) 내지 xv) 중 어느 하나에 따른 결정형에 관련되며, 이는 본원에 기재한 방법을 사용하는 시차주사열량법에 의해 측정한 바 약 94℃의 융점을 나타내는 것이다.
xvii) 추가의 구현에서 본 발명은 하기에 의해 수득되는 화합물 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 결정형에 관련된다:
i) 포타슘 tert-부톡시드 (118 g, 1.20 eq.) 를 n-프로판올 (963 mL)에 첨가하고 이어서 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (137 g, 1.00 eq.) 첨가;
ii) 혼합물 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (126 g, 1.30 eq.)에 첨가하고, 현탁액을 90 ℃로 가열 및 그 온도에서 17 시간 동안 교반;
iii) 외부온도 120 ℃ 및 감압에서 용매 (500 mL) 를 증류제거;
iv) 물 (1.1 L) 을 가하고 증류로 용매 (500 mL) 제거;
v) 혼탁 용액을 20 ℃로 냉각하고 1시간 교반하여 백색 현탁액 수득;
vi) 물 (500 mL) 을 가하고 현탁액을 10 ℃로 냉각;
vii) 현탁액을 여과하고, 결과의 필터 케이크를 물로 세정 (500 mL); 및
viii) 생성물을 50 ℃ 및 감압에서 건조.
xviii) 추가의 구현에서 본 발명은 하기에 의해 수득가능한 화합물 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 결정형에 관련된다:
i) 1H-NMR 어세이에 의해 99.5% 이상의 순도인 10 mg의 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드에, 1 mL의 순수 에탄올 (puriss p.a.)을 첨가하여 4 mL 바이알 중에 용해시킴; 및
ii) 완전 건조까지 바이알 뚜껑의 작은 구멍 (직경 2 mm)을 통해 용매가 증발되도록 함.
xix) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 xvii) 또는 xviii)에 따른 결정형에 관련되며, 이는 상기한 방법을 사용하는 시차주사열량법에 의해 측정한 바 약 94℃의 융점을 나타내는 것이다.
xx) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 xiii) 내지 xvi) 중 어느 하나에 따른 결정형에 관련되며, 이는 구현 xvii) 또는 xviii)의 방법에 의해 수득 가능한 것이다.
xxi) 추가의 구현에서 본 발명은 구현 i) 내지 xi) 중 어느 하나에 따른 방법을 포함하는, (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법에 관련된다.
xxii) 추가의 구현에서 본 발명은 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조를 위한 구현 xii) 내지 xx) 중 어느 하나의 화합물의 용도에 관련된다.
본원에 기재한 상이한 구현 i) 내지 xix)의 의존성에 따라, 하기의 구현들이 따라서 가능 및 의도되며 개별형태로 특정하여 기재한다:
i), ii)+i), iii)+i), iii)+ii)+i), iv)+iii)+i), iv)+iii)+ii)+i), v)+i), v)+ii)+i), v)+iii)+i), v)+iii)+ii)+i), v)+iv)+iii)+i), v)+iv)+iii)+ii)+i), vi)+v)+i), vi)+v)+ii)+i), vi)+v)+iii)+i), vi)+v)+iii)+ii)+i), vi)+v)+iv)+iii)+i), vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), vii)+vi)+v)+i), vii)+vi)+v)+ii)+i), vii)+vi)+v)+iii)+i), vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+v)+i), viii)+v)+ii)+i), viii)+v)+iii)+i), viii)+v)+iii)+ii)+i), viii)+v)+iv)+iii)+i), viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+vi)+v)+i), viii)+vi)+v)+ii)+i), viii)+vi)+v)+iii)+i), viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+i), viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+v)+i), ix)+v)+ii)+i), ix)+v)+iii)+i), ix)+v)+iii)+ii)+i), ix)+v)+iv)+iii)+i), ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+vi)+v)+i), ix)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vi)+v)+iii)+i), ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+i), ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+v)+i), ix)+viii)+v)+ii)+i), ix)+viii)+v)+iii)+i), ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+i), ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+v)+i), x)+ix)+v)+ii)+i), x)+ix)+v)+iii)+i), x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+i), x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+i), x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+v)+i), xi)+ix)+v)+ii)+i), xi)+ix)+v)+iii)+i), xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+i), xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+i), xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+i), xi)+x)+ix)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xii), xiii)+xii), xiv)+xiii)+xii), xv)+xiii)+xii), xv)+xiv)+xiii)+xii), xvi)+xiii)+xii), xvi)+xiv)+xiii)+xii), xvi)+xv)+xiii)+xii), xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii), xvii), xviii), xix)+xvii), 및 xix)+xviii).
상기한 리스트에서 숫자는 상기 제공한 번호 붙이기에 따른 구현을 나타내고, “+”는 다른 구현에 대한 의존성을 나타낸다. 상이한 별개의 구현들을 콤마에 의해 분리한다. 즉, 일례로 “iii)+ii)+i)”는 구현 i) 의존 구현 ii) 의존 구현 iii)을 나타내고, 즉 구현 “iii)+ii)+i)”는 구현 ii) 및 iii)의 양태에 의해 추가로 한정되는 구현 i)에 해당한다. 동일한 명명법을 사용하여, 본 발명은 또한 구현 xx)의 의존성에 기초한 하기의 개별화 구현들에 관련된다: xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xv)+xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xvi)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xvi)+xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xvi)+xv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xvii), xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), xv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), xv)+xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), xvi)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), xvi)+xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), xvi)+xv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii), 및 xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) 로 다음에 의해 수득가능 - xviii). 유사하게, 본 발명은 또한 구현 xxi)에 기초한 하기의 개별화 구현들에 관련된다: xxi)로 다음을 포함 - i), xxi)로 다음을 포함 - ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - v)+i), xxi)로 다음을 포함 - v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), 및 xxi)로 다음을 포함 - xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i). 유사하게, 본 발명은 구현 xxii)에 기초한 하기의 개별화 구현들에 또한 관련된다: xxii)로 다음을 이용 - xii), xxii)로 다음을 이용 - xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xiv)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xv)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xv)+xiv)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xvi)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xvi)+xiv)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xvi)+xv)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii), xxii)로 다음을 이용 - xvii), xxii)로 다음을 이용 - xviii), xxii)로 다음을 이용 - xix)+xvii), xxii)로 다음을 이용 - xix)+xviii), xxii)로 xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xv)+xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xvi)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xvi)+xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xvi)+xv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xvii), xxii)로 xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), xxii)로 xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), xxii)로 xv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), xxii)로 xv)+xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), xxii)로 xvi)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), xxii)로 xvi)+xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), xxii)로 xvi)+xv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii), 및 xxii)로 xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) 을 이용하여 다음에 의해 수득가능 - xviii).
“본질적으로 순수”라는 용어는 특히 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 결정의 90중량% 이상, 바람직하게 95중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 99중량% 이상이 단일 결정형, 특히 본원에 개시한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 결정형 A와 같이 존재함을 의미한다.
일례로 X선 분말 회절 다이아그램의 피크 존재 확인시, 통상의 방법은 S/N 비 (S=시그널, N=노이즈)로서 실행하는 것이다. 본 정의에 따라, X선 분말 회절 다이아그램중에 피크가 존재하여야만 한다고 서술되면, X선 분말 회절 다이아그램 중의 피크가 x 초과 (x는 1 초과의 수치임), 통상 2 초과, 특히 3 초과의 S/N 비 (S=시그널, N=노이즈)를 가지는 것에 의해 정의된다.
결정형이 도 1에 개시한 X선 분말 회절 패턴을 본질적으로 나타낸다는 서술의 내용에서, 용어 “본질적으로”는, 적어도 상기 도면에 개시한 다이아그램의 주요 피크, 즉 다이아그램 중 가장 강한 피크와 비교하여 10% 초과, 특히 20% 초과의 상대 강도를 가지는 것이 존재해야한다는 것을 의미한다. 그러나, X선 분말 회절분야 당업자는, X선 분말 회절 다이아그램 중 상대강도가, 바람직한 배향 효과에 따라 강한 강도 변이를 가질 수 있다는 것을 인지 가능하다.
온도 관련하여 사용되는 경우 이외, 수치 “X” 앞에 놓인 용어 “약”은 본원에서 X-X의 10% 내지 X+X의 10% 구간, 바람직하게는 X-X의 5% 내지 X+X의 5% 구간을 나타낸다. 온도의 특정 경우, 온도 “Y” 앞에 놓인 용어 “약”은 본원에서 온도 Y-5℃ 내지 Y+5℃ 의 구간, 바람직하게는 Y-3℃ 내지 Y+3℃ 의 구간을 나타낸다.
본원에서 피크의 회절각 2쎄타 (2θ) 특정시, 주어진 수치는, 수치-0.2° 내지 수치+0.2° 구간, 바람직하게는 수치-0.1° 내지 수치+0.1° 구간으로 이해되는 것으로 이해하여야만 한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
사용 방법:
X선 분말 회절 분석:
(R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴을, 반사 (Bragg-Brentano) 기하의 CuKα 조사를 사용하는, LynxEye 검출기 구비 Bruker D8 Advance 분말 X선 회절기 상에서 수합하였다. X 선 관은 40kV/40mA로 작동시켰다. 발산 슬릿 및 항-스캐터 슬릿 모두 0.3에 고정하였다. 스텝사이즈는 0.02° 2θ이며 스텝시간은 0.9초, 스캐닝 범위는 2θ 에서 2-50° 범위로 적용하였다. 분말을 0.5mm 깊이 및 동공 직경 20 mm 의 규소 단결정 샘플 홀더내로 약하게 눌렀다. 측정 동안 샘플을 그 고유면에서 회전시킨다. 회절 데이터를, 장치 평가 소프트웨어 (Diffrac.EVA v1.3)를 이용하여 Kα2 (파장 λ = 1.5444 Å) 성분을 스트리핑한후, Cu Kα1 (파장 λ = 1.5406 Å)을 사용하여 기록한다. 여기 제공된 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2°의 범위내이며, 이는 통상 기록되는 X선 분말 회절 패턴의 일반 경우이다.
시차 주사 열량법:
(R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 결정형 A의 DSC 데이터를 Mettler Toledo STAR System DSC822e 모듈상에서 수합하여, STAR software version 9.2로 평가하였다. 공인된 인듐을 사용하여 기기를 에너지 및 온도에 대해 보정하였다. 통상, 샘플 2-3mg 을, 측정 이전 자동으로 피어싱되는 표준 40마이크로리터 알루미늄 팬에 가한다. 측정조건은 -20 내지 320 ℃ 범위에서 10˚C min-1이다. 피크 온도를 기록한다.
약자 (본원에 사용된):
approx. 약
DSC 시차 주사 열량법
eq. 당량
Fig. 도면
h 시 (hour)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPC 인프로세스 컨트롤 (in-process control)
min 분 (minute)
NMR 핵자기공명
v/v 부피당 부피
w% 중량 백분율
w/w 중량당 중량
XRPD X선 분말 회절
실시예 1: (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온
Figure 112015024638766-pct00007
a) (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-하이드록시-벤질리덴)-2-프로필이미노-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온의 제조:
Figure 112015024638766-pct00008
아세트산 용액: 아세트산 (149.2 mL) 에 소듐 아세테이트 (11.11 g, 2.00 eq.) 및 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (10.60 g, 1.00 eq.) 을 20 ℃에서 가한다. 완전 용해까지 혼합물을 20 ℃ 에서 교반한다 (2 내지 3 시간).
20 ℃에서 디클로로메탄 (100mL) 중 o-톨릴-이소-티오시아네이트 (10 g, 1.00 eq.)의 용액에 n-프로필아민 (4.04 g, 1.00 eq.) 을 가한다. 결과의 담황색 용액을 IPC (전환 사양≥ 99.0 %) 이전에, 40분간 20 ℃에서 교반한다. 반응물을 -2 ℃ 로 냉각한다. 브로모아세틸 브로마이드(13.53 g, 1.00 eq.) 를 가하고, 결과의 용액을 -2 ℃에서 15분간 교반한다. 피리딘(10.92 g, 2.05 eq)을 이후 서서히 -2 ℃에서 가한다. 강한 황색의 반응 혼합물을 IPC (전환 사양≥ 93.0 %) 이전에, -2 ℃에서 15분간 교반한다. 디클로로메탄 70mL를 대기압 및 재킷 온도 60 ℃ 에서 증류해버린다. 온도를 42 ℃로 조절하고 아세트산 용액을 반응 혼합물에 가한다. 결과의 용액을 58 ℃로 가열하고, IPC (전환 사양≥ 95 %) 이전에 동일 온도에서 15시간 교반한다. 25mL의 용매를 900-500 mbar의 진공 및 재킷 온도 80 ℃ 에서 증류해버린다. 온도를 60 ℃로 맞추고 물(80.1 mL) 을 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 가한다. 결과의 황색 현탁액은 30분 동안 60 ℃에서 교반한다. 현탁액을 1시간동안 20 ℃로 냉각하고 동일온도에서 30분간 교반한다.
생성물을 아세트산 (30 mL) 및 물 (16 mL) 의 혼합물 및 물 (50 mL)로 20 ℃에서 여과 및 세척한다. 생성물을 50 ℃에서 40시간 진공하 건조하여 담황색 고체를 수득한다; 수율: 25.93 g (78 %).
b) 조 (crude) (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조:
에탄올 (47.2 mL) 중 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-하이드록시-벤질리덴)-2-프로필이미노-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (10.00 g, 1.00 eq.) 현탁액에 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (3.37 g, 1.18 eq.)을 20 ℃에서 첨가한다. 포타슘 tert-부톡시드 (3.39 g, 1.13 eq.) 를 소량씩 20 ℃에서 가한다. 결과의 미세 현탁액을 환류 (88 ℃)로 가열이전에 25 분간 20 ℃에서 교반한다. IPC (전환 사양≥ 96.0 %) 이전에, 반응 혼합물을 이 온도에서 24시간 교반한다. 60 ℃ 로 냉각후, 아세토니트릴 (28.6 mL) 및 물 (74.9 mL) 을 가한다. 결과의 맑은 용액을 60 ℃ 에서 0 ℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자 (0.010 g, 0.001 eq.; 결정형 C는 WO 2010/046835에 기재된 바에 따라 제조가능) 을 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 0 ℃ 에서 50 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 12시간 교반한다.
생성물을 여과하고 0 ℃에서 아세토니트릴 (23.4 mL) 및 물 (23.4 mL) 혼합물로 세척한다. 생성물을 24시간동안 45℃에서 진공하 건조하여 담황색 고체를 수득한다: 수율 11.91 g (84 %).
c) (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 정제:
재결정 I: 조 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (10 g)을 70 ℃에서 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 70 ℃ 에서 0 ℃ 로 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자 (0.0075 g, 0.00075 eq.) 을 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 52 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 2시간 교반한다. 생성물을 여과하고 -10 ℃에서 아세토니트릴 (2 x 12.8 mL)로 세척한다.
재결정 II: 습윤 생성물을 아세토니트릴 (27.0 mL)에 70 ℃에서 용해시킨다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 70 ℃ 에서 0 ℃ 로 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자 (0.0075 g, 0.00075 eq.) 을 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 52 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 2시간 교반한다. 생성물을 여과하고 -10 ℃에서 아세토니트릴 (2 x 11.3 mL)로 세척한다.
재결정 III: 습윤 생성물을 아세토니트릴 (24.3 mL)에 70 ℃에서 용해시킨다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 70 ℃ 에서 0 ℃ 로 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자 (0.0075 g, 0.00075 eq.)를 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 52 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 2시간 교반한다. 생성물을 여과하고 -10 ℃에서 아세토니트릴 (2 x 10.1 mL)로 세척한다.
재결정 IV: 습윤 생성물을 아세토니트릴 (21.9 mL)에 70 ℃에서 용해시킨다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 70 ℃ 에서 0 ℃ 로 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자 (0.0075 g, 0.00075 eq.)를 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 52 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 2시간 교반한다. 생성물을 여과하고 -10 ℃에서 아세토니트릴 (2 x 9.1 mL)로 세척한다.
재결정 V: 습윤 생성물을 아세토니트릴 (19.7 mL)에 70 ℃에서 용해시킨다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 70 ℃ 에서 0 ℃ 로 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자 (0.0075 g, 0.00075 eq.)를 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 52 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 2시간 교반한다. 생성물을 여과하고 -10 ℃에서 아세토니트릴 (2 x 8.2 mL)로 세척한다.
재결정 VI: 습윤 생성물을 아세토니트릴 (23.9 mL)에 70 ℃에서 용해시킨다. 물 (20 mL) 을 70 ℃ 에서 가한다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 70 ℃ 에서 0 ℃ 로 냉각한다. 냉각 램프 동안, 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 종자0.0075 g, 0.00075 eq.)를 50 ℃에서 첨가한다. 현탁액을 52 ℃로 가열하고, 6시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고 그 온도에서 2시간 교반한다. 생성물을 여과하고 -10 ℃에서 아세토니트릴 (4.5 mL) 및 물 (4.5 mL) 혼합물로 2회 세척한다. 생성물을 24시간동안 45℃에서 진공하 건조하여 담황색 고체를 수득한다: 수율 7.0 g (70 %).
실시예 2: (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드
Figure 112015024638766-pct00009
포타슘 tert-부톡시드 (118 g, 1.20 eq.) 를 n-프로판올 (963 mL)에 가하고 이후 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (137 g, 1.00 eq.)를 가한다. 혼합물에, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (126 g, 1.30 eq.)를 가한다. 현탁액을 90 ℃로 가열하고 그 온도에서 17시간 교반한다. 용매 (500 mL) 를 외부온도 120 ℃ 및 감압하에서 증류해버린다. 물을 가하고 (1.1 L) 용매 (500 mL) 를 증류제거한다. 탁한 용액을 20 ℃로 냉각한다. 1시간 교반이후 백색 현탁액이 수득된다. 물 (500 mL) 을 가하고 현탁액을 10 ℃ 로 냉각한다. 현탁액을 여과하고 결과의 필터 케이크를 물(500 mL)로 세척한다. 생성물을 50 ℃ 및 감압하 건조하여 백색고체 149g (73%), 즉 결정형 A의 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드를 수득한다.
실시예 3: (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드
포타슘 tert-부톡시드 (8.60 g, 1.20 eq.) 를 15 ℃ 미만에서 n-프로판올 (70 mL)에 가하고 온도가 상승되도록한다. 첨가이후 온도를 다시 15 ℃ 미만으로 조절하고 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (10 g, 1.00 eq.)를 가한다. 현탁액을 40 ℃로 가열하고 30분간 교반한다. 40 ℃ 에서 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (9.18 g, 1.30 eq.) 를 첨가한다. 결과의 현탁액을 60 ℃ 로 가열하고, 15시간동안 그 온도에서 교반한 후, IPC 사양을 만족할때까지 94 ℃에서 가열한다 (사양 전환율 ≥ 90.0 %). 혼합물을 30 ℃로 냉각하고 감압 및 최대온도 50 ℃에서 n-프로판올을 일부 증류해버린다 (~50 mL을 증류해버림). 재킷 온도는 60 ℃ 초과가 되지 않도록한다.
물 (81 mL) 을 가하고, 동일한 조건에서 제2의 증류를 실시한다 (24 mL을 증류해버림). 혼합물을 균질까지 가열하여 (최대 54 ℃) 이후 24 ℃로 냉각한다. 24 ℃에서 혼합물에 결정형 A의 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 종자를 (0.013 g, 0.00085 eq.) 첨가한다. 결정형 종자 수득방법은 실시예 2 및 5에 기재된다. 반응혼합물을 7.5시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각한다.
생성물을 여과하고 5℃에서 물 (2 x 35 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (20 mL)로 1회 세척한다. 생성물을 20시간동안 40℃에서 진공하 건조하여 탁한 백색의 고체를 수득한다: 수율 10.6 g (72%). 이는 결정형 A의 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드이다.
실시예 4: (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온
a) 조 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조:
n-프로필아민 (5.23 g, 1.32 eq.) 을 디클로로메탄 중 o-톨릴-이소-티오시아네이트 (10 g, 1.00 eq.) 용액에 20 ℃에서 첨가한다. 결과의 담황색 용액을 IPC (전환 사양≥ 99.0 %) 이전에, 15분간 20 ℃에서 교반한다. 반응물을 -2 ℃ 로 냉각한다. 브로모아세틸 브로마이드(14.88 g, 1.10 eq.)를 가하고, 결과의 용액을 -2 ℃에서 15분간 교반한다. 피리딘(10.92 g, 2.05 eq)을 이후 서서히 -2 ℃에서 가한다. 강한 황색의 반응 혼합물을 IPC (전환 사양≥ 93.0 %) 이전에, -2 ℃에서 15분간 교반한다. 디클로로메탄을 대기압 및 재킷 온도 60 ℃ 에서 일부 증류해버린다 (66 mL을 증류해버림). 에탄올 (111.4 mL), 소듐 아세테이트 (12.75 g, 2.30 eq.) 및 실시예 3의 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (14.38 g, 0.93 eq.) 를 첨가한다. 나머지 디클로로메탄 및 에탄올 일부를 대기압 및 재킷 온도 최대 85 ℃ 에서 증류해버린다 (49.5 mL을 증류해버림). 반응 혼합물 (오렌지 현탁액)을 IPC (전환 사양≥ 96.0 %) 이전에 환류 (78 ℃)하에 3-5시간 교반한다. 물(88.83 mL) 을 가하고 온도를 40 ℃로 맞춘 후, 미세화한 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (0.075 g, 0.0024 eq.)의 종자를 가한다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 0 ℃ 로 냉각하고, 40℃ 까지 가열하고, 0 ℃ 로 6 시간에 걸쳐 냉각하고, 그 온도에서 2시간 교반한다.
생성물을 여과하고 1:1 에탄올과 물의 혼합물 (2 x 48 mL)로 0 ℃에서 세척한다. 생성물을 45 ℃에서 10시간 진공하 건조하여 담황색 고체를 수득한다; 수율: 24.71 g (86 %).
b) (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온의 정제:
조 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (10 g) 를 에탄올 (40 mL)에 70 ℃에서 용해시킨다. 미세화한 결정형 C의 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온(0.016 g, 0.0016 eq.)의 종자를 가하기 위해 온도를 50 ℃로 맞춘다. 반응혼합물을 4시간에 걸쳐 50 ℃ 에서 0 ℃로 냉각하고, 50℃ 까지 가열하고, 0 ℃ 로 6 시간에 걸쳐 냉각하고, 그 온도에서 2시간 교반한다.
생성물을 여과하고 에탄올(2 x 12.8 mL)로 0 ℃에서 세척한다. 생성물을 45 ℃에서 10시간 진공하 건조하여 담황색 고체를 수득한다; 수율: 9.2 g (92 %).
실시예 5: (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 결정성 종자 제조
1H-NMR 어세이에 의해 적어도 99.5% 순도의 10 mg (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드에, 순수 에탄올 (puriss p.a.) 1mL를 가하여 4 mL 바이알에 녹인다. 완전 건조까지, 바이알 뚜껑의 작은 구멍 (지름 약 2 mm)를 통해 용매가 증발되도록한다. 백색 고체 잔류물은 결정형 A의 결정성 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드이다. 이와 다르게는, 메탄올 또는 메틸 이소부틸 케톤 (모두 puriss p.a. 품질)를 사용한다. 충분한 종자가 이용 가능할때까지 본 공정을 반복한다.
[표 5]
Figure 112015024638766-pct00010

Claims (20)

  1. (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)의 제조 방법으로;
    Figure 112015024638766-pct00011

    수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드를 결정화로 분리함을 특징으로 하는, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드를 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올과 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드의 반응을 염기인 포타슘 t-부톡사이드 및 용매인 n-프로판올 존재 하에 승온하에서 실시하는 방법.
  3. 제 1 또는 제 2 항에 있어서, 수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드를 물과 공용매 내에서 결정화하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 공용매가 n-프로판올인 방법.
  5. (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (2)의 제조 방법으로:
    Figure 112016121071294-pct00014

    제 1 항에 따라 수득한 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1) 를 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과 반응시켜 (2Z,5Z)-5-(3-클로로-4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(o-톨릴)티아졸리딘-4-온 (2)을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온은 o-톨릴-이소-티오시아네이트와 n-프로필아민을 반응 및 이후 브로모-아세틸 브로마이드 및 염기 피리딘과 반응시켜 제조되며, 이때 중간체의 분리 및/또는 정제가 없으며, 수득한 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온은, (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)과의 반응 이전에 분리 및/또는 정제되지 않는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 용매 에탄올 및 염기 소듐 아세테이트 존재 하에 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1)와 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온을 승온에서 반응시키는 방법.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온과의 반응이전에 단일 결정화로 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드 (1) 를 분리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 분리 단계에서, 수득한 화합물 (2)를 결정화에 의해 분리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 1 분리 단계 이후 수득한 화합물 (2)는, 하기의 굴절각 2θ에서 X선 분말 회절 다이아그램 중 피크의 존재에 의해 특징지어지는 결정형인 방법: 10.5°, 11.1°, 11.4°, 13.6°, 13.9°, 16.3°, 20.8°, 22.2°, 23.4°, 24.1°, 25.7°, 27.7°, 27.9°, 28.7°, 및 29.3°, 이때 X선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 조사 (λ = 1.5406 Å)를 이용하고 Kα2 성분 스트리핑에 의해 수득하며 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위 이내임.
  11. 제 9 항에 있어서, 수득한 결정성 화합물 (2)를 하나 이상의 재결정화 단계로 추가 정제하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 하기의 굴절각 2θ에서 X선 분말 회절 다이아그램 중 피크의 존재에 의해 특징지어지는 (R)-3-클로로-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-벤즈알데히드의 결정형: 7.3°, 9.7°, 12.7°, 13.3°, 19.6°, 22.1°, 27.9°, 및 28.5°, 이때 X선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 조사 (λ = 1.5406 Å)를 이용하고 Kα2 성분 스트리핑에 의해 수득하며 2θ 값의 정확도는 +/- 0.1-0.2° 범위 이내임.
  13. 제 12 항에 있어서, 시차주사열량법에 의해 측정한 바 94 ± 5 ℃의 융점을 나타내는 결정형.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020157006474A 2012-08-17 2013-08-15 (2ｚ,5ｚ)-5-(3-클로로-4-((ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체 KR101731739B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12180920.6 2012-08-17
EP12180920 2012-08-17
PCT/IB2013/056662 WO2014027330A1 (en) 2012-08-17 2013-08-15 Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150042277A KR20150042277A (ko) 2015-04-20
KR101731739B1 true KR101731739B1 (ko) 2017-05-11

Family

ID=46940231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157006474A KR101731739B1 (ko) 2012-08-17 2013-08-15 (2ｚ,5ｚ)-5-(3-클로로-4-((ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9340518B2 (ko)
EP (1) EP2885266B1 (ko)
JP (2) JP6322630B2 (ko)
KR (1) KR101731739B1 (ko)
CN (1) CN104540800B (ko)
CA (1) CA2895172C (ko)
CY (1) CY1123300T1 (ko)
DK (1) DK2885266T3 (ko)
ES (1) ES2795105T3 (ko)
HR (1) HRP20200883T1 (ko)
HU (1) HUE050733T2 (ko)
IL (1) IL237198A (ko)
LT (1) LT2885266T (ko)
MX (1) MX350891B (ko)
PL (1) PL2885266T3 (ko)
PT (1) PT2885266T (ko)
RS (1) RS60408B1 (ko)
SI (1) SI2885266T1 (ko)
TW (1) TWI606036B (ko)
WO (1) WO2014027330A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
CA2895172C (en) * 2012-08-17 2020-08-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
KR20200013086A (ko) 2014-12-11 2020-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
MX2018007887A (es) 2015-12-25 2019-02-20 Crystal Pharmatech Co Ltd Formas cristalinas de modulador selectivo del receptor s1p1 y método de preparación del mismo.
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
WO2019060147A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-28 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. NEW CRYSTALLINE POLYMORPHE FROM PONESIMOD
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
KR102365655B1 (ko) 2018-11-29 2022-02-22 원광대학교 산학협력단 콩 발효 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물
JP2023501217A (ja) 2019-10-31 2023-01-18 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤
WO2023022896A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Teva Czech Industries S.R.O Polymorphs of ponesimod
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152691A1 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 Metrochem Api Pvt Ltd Process for the preparation of ponesimod and its intermediates thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007511563A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規チアゾリジン−４−オン誘導体
JP2008546758A (ja) 2005-06-24 2008-12-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
WO2010065760A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, their use as s1p1 agonists and methods for their production

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3077402A (en) 1954-12-06 1963-02-12 Polaroid Corp Photographic color processes, products, and compositions
NL270002A (ko) 1960-10-08
GB1001479A (en) * 1962-10-10 1965-08-18 Angeli Inst Spa Glycerol ethers
OA03835A (fr) 1970-07-17 1971-12-24 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la thiazolidine, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5362733A (en) 1990-04-27 1994-11-08 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active catechol derivatives
TW221689B (ko) 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
AU669427B2 (en) 1993-02-26 1996-06-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole or imidazole derivatives as maillard reaction inhibbitors
KR960022486A (ko) 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
US6353006B1 (en) 1999-01-14 2002-03-05 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
CA2384757A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
DE69934027T2 (de) 1999-11-12 2007-06-21 Fujimoto Brothers Co., Ltd., Matubara 2-(n-cyanimino)thiazolidin-4-on derivate
US20050019825A9 (en) 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
BR0312752A (pt) 2002-07-10 2005-04-26 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
US20050069522A1 (en) 2002-08-12 2005-03-31 Richard Colonno Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
EP1567112B1 (en) 2002-11-22 2008-10-15 Smithkline Beecham Corporation THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
US20040167192A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
JP2007510136A (ja) 2003-10-06 2007-04-19 ソルヴィーアス　アクチェンゲゼルシャフト 分子状固体の結晶形態を並行検出する方法
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
WO2005082901A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
AU2005309378B2 (en) 2004-11-29 2010-02-11 Novartis Ag Dosage regimen of an S1P receptor agonist
WO2006094233A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N,n'-dicyclic isothiourea sirtuin modulators
PT1863787E (pt) 2005-03-23 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzo(c)tiofenos hidrogenados como imunomoduladores
KR20080002850A (ko) 2005-03-23 2008-01-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
CN101146529B (zh) 2005-03-23 2012-08-29 埃科特莱茵药品有限公司 新颖噻吩衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸酯-1受体激动剂
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
KR20080092385A (ko) 2006-01-24 2008-10-15 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리딘 유도체
US7879821B2 (en) 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
CA2661105C (en) 2006-09-07 2015-01-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
RU2454413C2 (ru) 2006-09-08 2012-06-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные пиридин-3-ила в качестве иммуномодулирующих агентов
JP5250556B2 (ja) 2006-09-21 2013-07-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド フェニル誘導体及びそれらの免疫調節薬としての使用
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
CN103087004A (zh) * 2006-11-23 2013-05-08 埃科特莱茵药品有限公司 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
WO2008114157A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
MY153975A (en) 2007-08-17 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
GB0819182D0 (en) * 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
EP2379067B1 (en) 2008-12-22 2015-09-02 Novartis AG Dosage regimen for fingolimod for the treatment of multiple sclerosis
BRPI0923213A2 (pt) 2008-12-22 2016-01-26 Novaris Ag regime de dosagem de um agonista do receptor para s1p.
CA2895172C (en) * 2012-08-17 2020-08-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007511563A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規チアゾリジン−４−オン誘導体
JP2008546758A (ja) 2005-06-24 2008-12-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
WO2010065760A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, their use as s1p1 agonists and methods for their production

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem., Vol.53, pp.4198-4211 (2010)*

Also Published As

Publication number Publication date
EP2885266B1 (en) 2020-03-18
IL237198A0 (en) 2015-04-30
EP2885266A1 (en) 2015-06-24
HRP20200883T1 (hr) 2020-09-04
MX2015002127A (es) 2015-05-11
CY1123300T1 (el) 2021-12-31
KR20150042277A (ko) 2015-04-20
SI2885266T1 (sl) 2020-10-30
US20150203459A1 (en) 2015-07-23
IL237198A (en) 2017-12-31
JP6322630B2 (ja) 2018-05-09
WO2014027330A1 (en) 2014-02-20
JP2017160223A (ja) 2017-09-14
PT2885266T (pt) 2020-05-29
DK2885266T3 (da) 2020-06-08
TW201408634A (zh) 2014-03-01
TWI606036B (zh) 2017-11-21
CA2895172C (en) 2020-08-18
CN104540800A (zh) 2015-04-22
US9340518B2 (en) 2016-05-17
ES2795105T3 (es) 2020-11-20
JP2015530373A (ja) 2015-10-15
PL2885266T3 (pl) 2020-11-16
MX350891B (es) 2017-09-22
RS60408B1 (sr) 2020-07-31
LT2885266T (lt) 2020-07-10
JP6424250B2 (ja) 2018-11-14
CA2895172A1 (en) 2014-02-20
CN104540800B (zh) 2017-05-10
HUE050733T2 (hu) 2021-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101731739B1 (ko) (2ｚ,5ｚ)-5-(3-클로로-4-((ｒ)-2,3-디하이드록시프로폭시)벤질리덴)-2-(프로필이미노)-3-(ｏ-톨릴)티아졸리딘-4-온의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체
RU2647851C2 (ru) Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов
WO2017016921A1 (en) New crystalline forms of (6s)-10-methoxy-6-isopropyl-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid
RU2523793C2 (ru) Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
US9624221B2 (en) Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters
RU2650110C2 (ru) Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений
KR102264868B1 (ko) 페닐알라닌 화합물의 제조 방법
US20080177081A1 (en) Process for Preparation of Anastrozole
JPH06199759A (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
EP2661427A1 (en) Method for resolution of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan, 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
US7223871B2 (en) Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process
JP2851919B2 (ja) トリアゾロン誘導体の製造法および新規中間体
EP0116452B1 (en) Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine
KR102060318B1 (ko) 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법
JP2759809B2 (ja) イミダゾール誘導体のｅ−異性体の製造方法
CN117402122A (zh) 一种甲磺草胺及三唑酮草酯三唑啉酮中间体的制备方法
JPH07165707A (ja) ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２ｈ−ピロール類およびその中間体
JPH1045739A (ja) 一置換ニトログアニジン類の製造法
JP2002030023A (ja) 光学活性１，２−二置換−２，３−ジヒドロキシプロパン類の溶媒化物およびその製造方法
JPH0242822B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant