TW201408634A

TW201408634A - 新穎製法

Info

Publication number: TW201408634A
Application number: TW102129570A
Authority: TW
Inventors: Christelle Herse
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-16
Publication date: 2014-03-01
Also published as: EP2885266A1; JP6322630B2; PT2885266T; CA2895172A1; HUE050733T2; LT2885266T; KR101731739B1; SI2885266T1; EP2885266B1; CN104540800A; US9340518B2; JP2017160223A; IL237198A0; JP6424250B2; MX2015002127A; IL237198A; CN104540800B; TWI606036B; JP2015530373A; DK2885266T3

Abstract

本發明係關於一種製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的新穎方法及在該方法中所用之新穎中間產物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮敘述於WO 2005/054215中，其充當免疫抑制劑。本發明進一步亦係關於一種製備(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的新穎方法。

Description

新穎製法

本發明尤其係關於一種製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(文後亦稱為「該化合物」或「化合物(2)」)的新穎方法，尤其呈晶型C，該型敘述於WO 2010/046835中。該化合物之製法及其作為免疫抑制劑的活性敘述於WO 2005/054215中。而且，WO 2008/062376敘述一種製備可用作製備該化合物中之中間產物的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-丙亞胺基-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮的新穎方法。

以下實例1a)敘述根據WO 2008/062376製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-丙亞胺基-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮之該方法。根據WO 2008/062376，獲得之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-丙亞胺基-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮可接著藉由利用酚類之烷基化作用的標準方法轉化成該化合物。該烷基化作用敘述於以下實例1b)中。然而，該方法產生以約2% w/w存在於粗產物之雜質(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(見表1)及需要多達6次再結晶以使該雜質低於0.4% w/w(見表1及2)，其為基於其毒物學限定的規定限值。

表1：當根據以下實例1製備及純化該化合物(約10g規模)時獲得之藉由HPLC測定之雜質(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的含量。在第二及第三列中，分別提供為在根據實例1b)之方法中之第一次結晶之前(IPC)及之後(粗物質)觀察到的數值。在最後五列中，提供根據實例1c)之再結晶I至V之後觀察到的數值。

表2：在經由根據以下實例1c)之再結晶I-VI純化該化合物期間獲得之藉由HPLC測定之雜質(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的含量(高達約25kg的規模)。

另一方面，若酚類烷基化作用在克諾維納蓋爾縮合(Knoevenagel condensation)之前進行，即如以下實例2及3中，在苯甲醛與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應之前，則亦形成類似的雜質3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯甲醛，其隨後在下一步(即克諾維納蓋爾縮合)中產生雜質(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮。然而，出人意料地，可經由結晶輕易地從(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛除去雜質3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯甲醛(見表3)，相比WO 2008/062376中所述之方法，可允許更加有效及經濟地製備該化合物的方法。

表3：當利用根據實例3之一種方法(見後文)時，在第一次結晶之前(IPC結果，第二列)及之後(第三列)藉由HPLC測定之雜質3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯甲醛的含量。

表4顯示若根據以下實例4，使根據本發明之方法獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應，在僅1次再結晶之後可達成雜質(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的極低含量。

表4：當利用根據以下實例4之一種方法時所獲得之藉由HPLC測定之雜質(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羥基丙-2-基)氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的含量。

除了一種藉由利用一種製備(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的新穎方法製備該化合物的新穎方法之外，本發明進一步亦係關於(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛本身。

圖1顯示呈晶型A之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係針對Cu K_α1輻射顯示。在該圖中，折射角2θ描繪於水平軸上及計數描繪於縱軸上。X射線粉末繞射圖顯示在指定折射角2θ下具有下列百分比(括號中給出相對峰強度)之相比圖中之最強峰之相對強度的峰(記錄具有大於10%之相對強度之位於5至30° 2θ範圍的峰)：7.3°(14%)、9.7°(34%)、12.7°(100%)、12.8°(46%)、13.3°(37%)、14.5°(29%)、14.7°(43%)、16.8°(17%)、19.4°(51%)、19.6°(64%)、20.5°(15%)、21.3°(11%)、21.5°(12%)、22.1°(50%)、22.7°(58%)、23.0°(42%)、23.3°(52%)、23.5°(18%)、24.1°(17%)、24.4°(38%)、25.9°(20%)、26.3°(46%)、26.5°(15%)、26.9°(13%)、27.7°(11%)、27.9°(44%)、28.5°(54%)及29.7°(12%)。

在一個第一實施例(實施例i)中，本發明係關於一種製備(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)的方法，

該方法包括使3-氯-4-羥基苯甲醛與(R)-3-氯-1,2-丙二醇反應，其特徵在於所獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛係藉由結晶單離。

按照於例如March,J.,Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanism and Structure；第3版；John Wiley & Sons：New York,1985,342-343中所述之方式，利用酚類之烷基化作用的標準方法，可進行3-氯-4-羥基苯甲醛與(R)-3-氯-1,2-丙二醇之反應。實施例i)之烷基化反應較佳地在溶劑乙醇或正丙醇(諸如尤其正丙醇)中發生。

ii)在另一實施例中，本發明係關於如實施例i)之方法，其中3-氯-4-羥基苯甲醛與(R)-3-氯-1,2-丙二醇的反應係在高溫下，在鹼第三丁醇鉀及溶劑正丙醇之存在下進行。

較佳地使用介於1.0與1.3當量之間，諸如尤其1.2當量第三丁醇鉀及1.0當量3-氯-4-羥基苯甲醛。最佳地使用1.0當量3-氯-4-羥基苯甲醛、1.2當量第三丁醇鉀及1.3當量(R)-3-氯-1,2-丙二醇。高溫意指高於50℃，尤其高於70℃，較佳而言介於50與100℃之間，諸如尤其介於70與100℃之間，及尤其較佳而言約95℃。

在一個較佳實施例中，使用以下添加順序：首先正丙醇，第二第三丁醇鉀，第三3-氯-4-羥基苯甲醛及最後(R)-3-氯-1,2-丙二醇。

iii)在另一實施例中，本發明係關於如實施例i)或ii)之方法，其中所獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)係在水及共溶劑中結晶。

較佳而言，該共溶劑為用於3-氯-4-羥基苯甲醛與(R)-3-氯-1,2-丙二醇之反應的溶劑。

適宜的共溶劑為例如乙醇或正丙醇。該共溶劑較佳係正丙醇。在一個極佳的實施例中，水與正丙醇之比為14：1[v/v]及結晶混合物中之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的濃度為約18w%。

iv)在另一實施例中，本發明因而亦係關於如實施例iii)之方法，其中該共溶劑為正丙醇，尤其其中水與正丙醇之比為14：1[v/v]及結晶混合物中之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的濃度為約18w%。

v)在另一實施例中，本發明係關於如實施例i)至iv)中任一項之方法，其進一步包括使所獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應以形成(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(2)，

可在一般用於克諾維納蓋爾縮合之條件下進行(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮之反應。該等條件敘述於文獻，例如Jones,G.,Knoevenagel Condensation in Organic Reaction,Wiley：New York,1967，第15冊，第204頁；或Prout,F.S.,Abdel-Latif,A.A.,Kamal,M.R.,J.Chem.Eng. Data,2012,57,1881-1886中。

可按照WO 2008/062376中所述之方式，製備2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮，較佳在異硫氰酸鄰甲苯基酯與正丙胺之反應之後不發生單離及或純化中間產物(諸如硫脲中間產物)。較佳在進行克諾維納蓋爾縮合之前，即2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮與(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)之反應之前，根據WO 2008/062376獲得之2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮亦不進行單離及/或純化，即在一個較佳實施例中，以類似於WO 2008/062376中所述之單鍋式程序製備化合物(2)。

vi)在另一實施例中，本發明因此亦係關於如實施例v)之方法，其中2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮係藉由異硫氰酸鄰甲苯基酯與正丙胺反應，然後與溴乙醯溴及鹼吡啶反應而製備，其中不發生中間產物之單離及/或純化及其中獲得之2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮在與(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)反應之前不單離及/或純化，即例如無任何萃取含水處理及濃縮至乾。

根據實施例vi)之方法中較佳地分別使用以下當量之異硫氰酸鄰甲苯基酯、正丙胺、溴乙醯溴及吡啶：1、1至1.4、約1及約2。極佳地分別使用以下當量之異硫氰酸鄰甲苯基酯、正丙胺、溴乙醯溴及吡啶：1.00、1.02、1.02及2.05。在另一較佳的實施例中，分別使用以下當量之異硫氰酸鄰甲苯基酯、正丙胺、溴乙醯溴及吡啶：1.00、1.32、1.10及2.05。根據實施例vi)之2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮的製備較佳地在溶劑二氯甲烷中發生。

在根據實施例vi)之一種方法中，較佳地在溶劑乙醇、乙腈或乙酸(較佳而言乙醇)中，及利用乙酸鈉、乙酸鉀或吡啶作為鹼，諸如尤其係乙酸鈉或乙酸鉀，較佳而言乙酸鈉，尤其介於1與3當量之間，諸如較佳而言約2.3當量的乙酸鈉進行克諾維納蓋爾縮合。較佳地在高溫諸如高於50℃，尤其高於60℃，較佳而言介於50與85℃之間，諸如尤其介於60與85℃之間，及尤其較佳地在約78℃下進行克諾維納蓋爾縮合。

在根據實施例vi)之一種較佳的方法中，2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮的製備在溶劑二氯甲烷中發生，藉此在開始克諾維納蓋爾縮合之前僅部分除去二氯甲烷。

vii)在另一實施例中，本發明因此亦係關於如實施例vi)之方法，其中(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮在溶劑乙醇及鹼乙酸鈉存在下，在高溫下反應。

viii)在另一實施例中，本發明係關於如實施例v)至vii)中任一項之方法，其特徵在於(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)係在與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應之前藉由單次結晶而單離。

ix)在另一實施例中，本發明係關於如實施例v)至viii)中任一項的方法，其中在第一單離步驟中，獲得之化合物(2)係藉由結晶單離。

該第一單離步驟之結晶可在乙腈與水之混合物或乙醇與水之混合物，較佳而言乙醇與水之混合物中進行。

x)在另一實施例中，本發明係關於如實施例ix)之方法，其中在第一單離步驟之後獲得的該化合物(2)係呈晶型存在，該晶型之特徵為存在在下列折射角2θ之X射線粉末繞射圖中之峰：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中該X射線粉末繞射圖係藉由利用Cu K_α1輻射(λ=1.5406Å)及剝離K_α2組分而獲得及其中2θ值之精確度在+/- 0.1至0.2°之範圍內。

根據實施例x)，特徵為存在在XRPD圖中之峰的晶型為如WO 2010/046835中所述之化合物(2)的晶型C。用於確定在指定折射角2θ 存在峰的方法為WO 2010/046835之第11頁，最後一段所述之彼等。

xi)在另一實施例中，本發明係關於如實施例ix)或x)的方法，其中所獲得之結晶化合物(2)進一步藉由一或多個再結晶步驟，較佳而言藉由單一再結晶步驟而純化。

該等再結晶步驟可在例如乙醇中進行。

xii)在另一實施例中，本發明係關於化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。

xiii)在另一實施例中，本發明係關於呈晶型之實施例xii)之化合物，諸如尤其係該化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛之實質上純的晶型。

xiv)在另一實施例中，本發明係關於如實施例xii)之晶型，其特徵為存在在下列折射角2θ之X射線粉末繞射圖中之峰：7.3°、9.7°、12.7°、13.3°、19.6°、22.1°、27.9°及28.5°，其中該X射線粉末繞射圖係藉由利用Cu K_α1輻射(λ=1.5406Å)及剝離K_α2組分而獲得及其中2θ值之精確度在+/- 0.1至0.2°之範圍內。

xv)在另一實施例中，本發明係關於如實施例xiii)或xiv)之晶型，其實質上顯示如圖1所描繪的X射線粉末繞射圖。

xvi)在另一實施例中，本發明係關於一種如實施例xiii)至xv)中任一項之晶型，其具有利用文中所述之方法，藉由差示掃描量熱法測定之約94℃的熔點。

xvii)在另一實施例中，本發明係關於一種藉由如下可獲得之化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的晶型：i)添加第三丁醇鉀(118g，1.20eq.)至正丙醇(963mL)，然後添加3-氯-4-羥基苯甲醛(137g，1.00eq.)；ii)向該混合物添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(126g，1.30eq.)，加熱該懸浮液至90℃及在該溫度下攪拌其17h； iii)在120℃外部溫度及減壓下蒸餾掉溶劑(500mL)；iv)加水(1.1L)及藉由蒸餾除去溶劑(500mL)；v)冷卻混濁溶液至20℃及攪拌1小時以獲得白色懸浮液；vi)加水(500mL)及冷卻該懸浮液至10℃；vii)過濾該懸浮液及利用水(500mL)洗滌所得濾餅；及viii)在50℃及減壓下乾燥產物。

xviii)在另一實施例中，本發明係關於一種藉由如下可獲得之化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的晶型：i)藉由添加1mL純乙醇(特純級)，將10mg藉由1H-NMR檢定具有至少99.5%純度的(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛溶於4ml小瓶中；及ii)容許溶劑經由該小瓶之帽中的小孔(2mm直徑)蒸發直到完全乾燥。

xix)在另一實施例中，本發明係關於如實施例xvii)或xviii)的晶型，其具有利用文中所述之方法，藉由差示掃描量熱法測定之約94℃的熔點。

xx)在另一實施例中，本發明係關於一種如實施例xiii)至xvi)中任一項之晶型，其可藉由實施例xvii)或xviii)之方法獲得。

xxi)在另一實施例中，本發明係關於一種製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮的方法，其包括如實施例i)至xi)中任一項之方法。

xxii)在另一實施例中，本發明係關於如實施例xii)至xx)中任一項之化合物於製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮中的用途。

基於上文所揭示之不同實施例i)至xix)的相依性，因此下列實施例可行及可加以考慮及在此以個性化形式具體揭示： i)、ii)+i)、iii)+i)、iii)+ii)+i)、iv)+iii)+i)、iv)+iii)+ii)+i)、v)+i)、v)+ii)+i)、v)+iii)+i)、v)+iii)+ii)+i)、v)+iv)+iii)+i)、v)+iv)+iii)+ii)+i)、vi)+v)+i)、vi)+v)+ii)+i)、vi)+v)+iii)+i)、vi)+v)+iii)+ii)+i)、vi)+v)+iv)+iii)+i)、vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+i)、vii)+vi)+v)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+iii)+i)、vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+v)+i)、viii)+v)+ii)+i)、viii)+v)+iii)+i)、viii)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+i)、viii)+vi)+v)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+iii)+i)、viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+v)+i)、ix)+v)+ii)+i)、ix)+v)+iii)+i)、ix)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+i)、ix)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+i)、ix)+viii)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、 ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+v)+i)、x)+ix)+v)+ii)+i)、x)+ix)+v)+iii)+i)、x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+i)、x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+i)、x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+i)、xi)+ix)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、 xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+i)、xi)+x)+ix)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、 xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xii)、xiii)+xii)、xiv)+xiii)+xii)、xv)+xiii)+xii)、xv)+xiv)+xiii)+xii)、xvi)+xiii)+xii)、xvi)+xiv)+xiii)+xii)、xvi)+xv)+xiii)+xii)、xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)、xvii)、xviii)、xix)+xvii)，及xix)+xviii)。

在以上列表中，序號係指根據上文提供之其編號的實施例，而「+」表明與另一實施例之相依性。不同的個性化實施例係藉由逗號分開。換言之，例如，「iii)+ii)+i)」係指依賴於實施例ii)之實施例iii)，該實施例ii)依賴於實施例i)，即實施例iii)+ii)+i)相當於進一步藉由實施例ii)及iii)之特徵所限制的實施例i)。利用相同的命名法，本發明進一步係關於基於實施例xx)之相依性的下列個性化實施例：藉由xvii)可獲得之xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xiv)+xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xv)+xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xv)+xiv)+xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xvi)+xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xvi)+xiv)+xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xvi)+xv)+xiii)+xii)、藉由xvii)可獲得之xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xiv)+xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xv)+xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xv)+xiv)+xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xvi)+xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xvi)+xiv)+xiii)+xii)、藉由xviii)可獲得之xvi)+xv)+xiii)+xii)、及藉由xviii)可獲得之 xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)。同樣地，本發明進一步係關於基於實施例xxi)的下列個性化實施例：包括i)之xxi)、包括ii)+i)之xxi)、包括iii)+i)之xxi)、包括iii)+ii)+i)之xxi)、包括iv)+iii)+i)之xxi)、包括iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括v)+i)之xxi)、包括v)+ii)+i)之xxi)、包括v)+iii)+i)之xxi)、包括v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括vi)+v)+i)之xxi)、包括vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+v)+i)之xxi)、包括viii)+v)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+v)+iii)+i)之xxi)、包括viii)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括viii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+v)+i)之xxi)、包括ix)+v)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+v)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+vi)+v)+i)之xxi)、包括ix)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+v)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+v)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+v)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+v)+i)之xxi)、包括x)+ix)+v)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+v)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)之 xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+v)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i) 之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括 xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)之xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)之xxi)及包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)之xxi)。同樣地，本發明進一步亦係關於基於實施例xxii)的下列個性化實施例：利用xii)之xxii)、利用xiii)+xii)之xxii)、利用xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xv)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xvi)+xiii)+xii)之xxii)、利用xvi)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xvi)+xv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xvii)之xxii)、利用xviii)之xxii)、利用xix)+xvii)之xxii)、利用xix)+xviii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xv)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xvi)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xvi)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xvi)+xv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xvii)可獲得之xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xviii)可獲得之xiii)+xii)之 xxii)、利用藉由xviii)可獲得之xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xviii)可獲得之xv)+xiii)+xii)之xxii)、利用xv)藉由xviii)可獲得之+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xviii)可獲得之xvi)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xviii)可獲得之xvi)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)、利用藉由xviii)可獲得之xvi)+xv)+xiii)+xii)之xxii)及利用藉由xviii)可獲得之xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)之xxii)。

術語「實質上純」在本發明之範圍中應理解為尤其意指至少90，較佳而言至少95，及最佳而言至少99重量%之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的晶體係呈單一晶型存在，諸如尤其文中所述之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛的晶型A。

當定義例如X射線粉末繞射圖中之峰的存在時，常用的方法為就S/N比(S=信號，N=噪音)進行。根據該定義，當闡述一個峰必須存在於X射線粉末繞射圖中時，應理解X射線粉末繞射圖中之該峰係藉由具有大於x(x為大於1的數值)，通常大於2，尤其大於3的S/N比(S=信號，N=噪音)而定義。

在闡述晶型實質上表現如圖1所描繪之X射線粉末繞射圖的文中，術語「實質上」意指至少在該圖中描繪之圖的主峰(即相比圖中之最強峰具有多於10%，尤其多於20%之相對強度的彼等)必須存在。然而，熟習X射線粉末繞射之技術者應認識到X射線粉末繞射圖中之相對強度可因優選的取向影響而經歷強強度變化。

除有關溫度使用外，在數值「X」之前所用之術語「約」在本申請案中係指從X-10%X擴展至X+10%X的區間，及較佳而言從X-5%X擴展至X+5%X的區間。在溫度之特定情形下，在溫度「Y」之前所用之術語「約」在本申請案中係指從溫度Y-5℃擴展至Y+5℃的區間，及較佳而言從Y-3℃擴展至Y+3℃的區間。

當在本申請案中指定峰之繞射角2θ(2θ)時，應理解，給定數值應理解為從該值-0.2°至該值+0.2°，及較佳而言從該值-0.1°至該值+0.1°的區間。

實例

下列實例說明本發明。

所用方法：

X射線粉末繞射分析：

在配有LynxEye偵測器之Bruker D8高級粉末X射線繞射儀中，利用呈反射(布拉格-布倫塔諾(Bragg-Brentano))幾何形狀之Cu_Kα輻射，收集(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛之晶型A的X射線粉末繞射圖。在40kV/40mA下操作X射線管。將發散狹縫及防散射狹縫均設定在0.3。步進大小為0.02° 2θ，其中應用0.9秒之步進時間及2至50°(2θ)之掃描範圍。將粉末略微擠壓至具有0.5mm深度及20mm腔直徑之矽單晶樣品架中。在測量期間，使樣本在其本身的平面中旋轉。在利用儀器評估軟體(Diffrac.EVA v1.3)剝離K_α2(波長λ=1.5444Å)組分之後，利用Cu K_α1(波長λ=1.5406Å)記錄繞射資料。文中提供之2θ值的精確度在+/-0.1至0.2°之範圍內，該範圍一般為習知記錄之X射線粉末繞射圖的情形。

差示掃描量熱法：

在Mettler Toledo STAR System DSC822e模組中收集(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛之晶型A的DSC資料及利用STAR軟體版本9.2評估。利用具資格的銦校正該儀器之能量及溫度。一般將2至3mg樣本放置在標準40微升的鋁盤中，其在測量前自動穿通。測量條件為在-20至320℃之範圍中之10℃ min^-1。記錄峰溫度。

縮寫(如文中所用)：

approx. 約

DSC 差示掃描量熱法

eq. 當量

Fig. 圖

h 小時

HPLC 高效液體層析法

IPC 處理中控制

min 分鐘

NMR 核磁共振

v/v 體積/體積

w% 重量百分比

w/w 重量/重量

XRPD X射線粉末繞射

實例1：(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮

a)(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-丙亞胺基-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮之製備：

乙酸溶液：在20℃向乙酸(149.2mL)中添加乙酸鈉(11.11g，2.00eq.)及3-氯-4-羥基苯甲醛(10.60g，1.00eq.)。在20℃攪拌該混合物直到完全溶解(2至3h)。

在20℃，將正丙胺(4.04g，1.00eq.)添加至含異硫氰酸鄰甲苯基酯(10g，1.00eq.)之二氯甲烷(100mL)之溶液。在IPC(轉化率規格99.0%)之前，在20℃攪動所得淡黃色溶液40min。將反應冷卻至-2℃。添加溴乙醯溴(13.53g，1.00eq.)及在-2℃攪拌所得溶液15min。接著在-2℃緩慢添加吡啶(10.92g，2.05eq.)。在IPC(轉化率規格93.0%)之前，在-2℃攪拌濃黃色反應混合物15min。在大氣壓及60℃之套溫下蒸餾掉70ml二氯甲烷。將溫度調節至42℃及將乙酸溶液添加至反應混合物中。將所得溶液加熱至58℃及在IPC(轉化率規格95%)之前，在該溫度下攪拌15h。在900至500毫巴之真空及80℃之套溫下蒸餾掉25ml溶劑。將溫度調節至60℃及歷時1h將水(80.1mL)添加至反應混合物中。在60℃攪拌所得黃色懸浮液30min。歷時1h將該懸浮液冷卻至20℃及在該溫度下攪拌30min。

產物經過濾及在20℃利用乙酸(30mL)與水(16mL)之混合物及水(50mL)洗滌。在50℃，真空下乾燥該產物40h以提供淡黃色固體；產量25.93g(78%)。

b)粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮之製備：

在20℃，向含(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羥基-苯亞甲基)-2-丙亞胺基-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮(10.00g，1.00eq.)之乙醇(47.2mL)之懸浮液添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(3.37g，1.18eq.)。在20℃按份數添加第三丁醇鉀(3.39g，1.13eq.)。在20℃攪拌所得澄清懸浮液25min，再加熱至回流(88℃)。在IPC(轉化率規格96.0%)之前，在該溫度下攪拌反應混合物24h。在冷卻至60℃之後，添加乙腈(28.6mL)及水(74.9mL)。歷時2h將所得澄清溶液從60℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.010g，0.001eq.；晶型C可按照WO 2010/046835中所述之方式製備)。將懸浮液從0℃加熱至50℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪拌12h。

產物經過濾及在0℃利用乙腈(23.4mL)與水(23.4mL)之混合物洗滌。在45℃，真空下乾燥該產物24h以提供淡黃色固體；產量11.91g(84%)。

c)(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮之純化：

再結晶I：在70℃，將粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(10g)溶於乙腈(30mL)中。歷時2h將反應混合物從70℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.0075g，0.00075eq.)。將懸浮液加熱至52℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。產物經過濾及在-10℃利用乙腈洗滌(2 x 12.8mL)。

再結晶II：在70℃將濕產物溶於乙腈(27.0mL)中。歷時2h將反應混合物從70℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.0075g,0.00075eq.)。將懸浮液加熱至52℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。產物經過濾及在-10℃利用乙腈洗滌(2 x 11.3mL)。

再結晶III：在70℃將濕產物溶於乙腈(24.3mL)中。歷時2h將反應混合物從70℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3- (鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.0075g，0.00075eq.)。將懸浮液加熱至52℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。產物經過濾及在-10℃利用乙腈洗滌(2 x 10.1mL)。

再結晶IV：在70℃將濕產物溶於乙腈(21.9mL)中。歷時2h將反應混合物從70℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.0075g，0.00075eq.)。將懸浮液加熱至52℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。產物經過濾及在-10℃利用乙腈洗滌(2 x 9.1mL)。

再結晶V：在70℃將濕產物溶於乙腈(19.7mL)中。歷時2h將反應混合物從70℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.0075g，0.00075eq.)。將懸浮液加熱至52℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。產物經過濾及在-10℃利用乙腈(2 x 8.2mL)洗滌。

再結晶VI：在70℃將濕產物溶於乙腈(23.9mL)中。在70℃添加水(20mL)。歷時2h將反應混合物從70℃冷卻至0℃。在勻速冷卻期間，在50℃添加晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮晶種(0.0075g，0.00075eq.)。將懸浮液加熱至52℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。產物經過濾及在-10℃利用乙腈(4.5mL)與水(4.5mL)之混合物洗滌兩次。

在45℃，真空下乾燥該產物24h以提供淡黃色固體；產量：7.0g(70%)。

實例2：(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛

將第三丁醇鉀(118g，1.20eq.)添加至正丙醇(963mL)中，然後添加3-氯-4-羥基苯甲醛(137g，1.00eq.)。向該混合物添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(126g，1.30eq.)。將懸浮液加熱至90℃及在該溫度下攪拌17h。在120℃外部溫度及減壓下蒸餾掉溶劑(500mL)。添加水(1.1L)及藉由蒸餾除去溶劑(500mL)。將渾濁溶液冷卻至20℃。在攪拌1小時之後，獲得白色懸浮液。添加水(500mL)及將懸浮液冷卻至10℃。過濾懸浮液及利用水(500mL)洗滌所得濾餅。在50℃及減壓下乾燥產物以產生149g白色固體(73%)，其為呈晶型A之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。

實例3：(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛

在低於15℃下向正丙醇(70mL)中添加第三丁醇鉀(8.60g，1.20eq.)，可容許溫度上升。在添加之後，將溫度再次校正至低於15℃，然後添加3-氯-4-羥基苯甲醛(10g，1.00eq.)。將懸浮液加熱至40℃及攪拌30min。在40℃添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(9.18g，1.30eq.)。將所得懸浮液加熱至60℃及在該溫度下攪拌15h，然後加熱至94℃直到滿足IPC-規格(轉化率規格90.0%)。將混合物冷卻至30℃及在減壓及最高50℃之溫度下部分蒸餾掉正丙醇(蒸餾掉~50mL)，套溫不可升至高於60℃。

添加水(81mL)及在相同條件下進行第二次蒸餾(蒸餾掉24mL)。加熱混合物直到均質(最高溫度54℃)及接著冷卻至24℃。在24℃，利用A型之結晶(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(0.013g，0.00085 eq.)對該混合物接種。實例2及5敘述如何獲得該晶種。歷時7.5h將反應混合物冷卻至0℃。

產物經過濾及在5℃利用水(2 x 35mL)洗滌及利用甲基第三丁基醚(20mL)洗滌一次。在40℃，真空下乾燥該產物20h以提供灰白色固體；產量：10.6g(72%)，其為呈晶型A之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。

實例4：(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮

a)粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮之製備：

在20℃，將正丙胺(5.23g，1.32eq.)添加至含異硫氰酸鄰甲苯基酯(10g，1.00eq.)之二氯甲烷(100mL)之溶液中。在IPC(轉化率規格99.0%)之前，在20℃攪動所得淡黃色溶液15min。將反應冷卻至-2℃。添加溴乙醯溴(14.88g，1.10eq.)及在-2℃攪拌所得溶液15min。接著在-2℃，緩慢添加吡啶(10.92g，2.05eq.)。在IPC(轉化率規格93.0%)之前，在-2℃攪拌濃黃色反應混合物15min。在大氣壓及60℃之套溫下部分蒸餾掉二氯甲烷(蒸餾掉66mL)。添加乙醇(111.4mL)、乙酸鈉(12.75g，2.30eq.)及來自實例3之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(14.38g，0.93eq.)。在大氣壓及高達85℃之套溫下蒸餾掉剩餘的二氯甲烷及一部分乙醇(蒸餾掉49.50mL)。在IP℃(轉化率規格97.0%)之前，在回流(78℃)下，攪拌反應混合物(橙色懸浮液)3至5h。

添加水(88.83mL)及將溫度調節至40℃，然後利用超微呈晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(0.075g，0.0024eq.)接晶種。歷時5h將反應混合物冷卻至0℃，加熱至40℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪拌 2h。

產物經過濾及在0℃利用1：1之乙醇：水混合物(2 x 48mL)洗滌。在45℃，真空下乾燥該產物10h以提供淡黃色固體；產量：24.71g(86%)。

b)(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮之純化：

在70℃，將粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(10g)溶於乙醇(40mL)中。將溫度調節在50℃，利用超微呈晶型C之(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(0.016g，0.0016eq.)接晶種。歷時4h將反應混合物從50℃冷卻至0℃，加熱至50℃，歷時6h冷卻至0℃及在該溫度下攪動2h。

產物經過濾及在0℃利用乙醇洗滌(2 x 12.8mL)。在45℃，真空下乾燥該產物10h以提供淡黃色固體；產量：9.2g(92%)。

實例5：(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛之晶種的製備

藉由添加1ml純乙醇(特純)，將10mg藉由1H-NMR檢定具有至少99.5%純度之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛溶於4ml小瓶。容許溶劑經由該小瓶之帽中的小孔(約2mm直徑)蒸發直到完全乾燥。白色固體殘質為呈晶型A之結晶(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。或者，可使用甲醇或甲基異丁基酮(均呈特純級品質)。重複該程序直到獲得足夠晶種。

Claims

一種製備(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)之方法，該方法包括使3-氯-4-羥基苯甲醛與(R)-3-氯-1,2-丙二醇反應，其特徵在於所獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛係藉由結晶單離。
如請求項1之方法，其中3-氯-4-羥基苯甲醛與(R)-3-氯-1,2-丙二醇之該反應係在鹼第三丁醇鉀及溶劑正丙醇之存在下，在高溫進行。
如請求項1或2之方法，其中該獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)係在水及共溶劑中結晶。
如請求項3之方法，其中該共溶劑為正丙醇。
如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包括使該獲得之(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應以形成(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮(2)，
如請求項5之方法，其中2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮係藉由異硫氰酸鄰甲苯基酯與正丙胺反應，接著與溴乙醯溴及鹼吡啶反應而製備，其中不發生中間產物之單離及/或純化及其中該獲得之2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮在與(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)反應之前不單離及/或純化。
如請求項6之方法，其中(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮係在溶劑乙醇及鹼乙酸鈉之存在下，在高溫下反應。
如請求項5至7中任一項之方法，其中(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛(1)在與2-[(Z)-丙亞胺基]-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮反應之前係藉由單次結晶而單離。
如請求項5至8中任一項之方法，其中該獲得之化合物(2)在第一單離步驟中係藉由結晶而單離。
如請求項9之方法，其中在該第一單離步驟之後獲得之該化合物(2)係呈晶型存在，該晶型之特徵為存在在下列折射角2θ之X射線粉末繞射圖中之峰：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中該X射線粉末繞射圖係藉由利用Cu K_α1輻射(λ= 1.5406Å)及剝離K_α2組分而獲得及其中該2θ值之精確度在+/- 0.1至0.2°之範圍內。
如請求項9或10之方法，其中該獲得之結晶化合物(2)進一步藉由一或多個再結晶步驟而純化。
一種化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛。
如請求項12之化合物，其係呈晶型。
如請求項13之晶型，其中存在在下列折射角2θ之X射線粉末繞射圖中之峰：7.3°、9.7°、12.7°、13.3°、19.6°、22.1°、27.9°及28.5°，其中該X射線粉末繞射圖係藉由利用Cu K_α1輻射(λ=1.5406Å)及剝離K_α2組分而獲得及其中該2θ值之精確度在+/- 0.1至0.2°之範圍內。
如請求項13或14之晶型，其具有藉由差示掃描量熱法測定之約94℃的熔點。
一種化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羥基丙氧基)-苯甲醛之晶型，其可藉由如下獲得：i)添加第三丁醇鉀(118g，1.20eq.)至正丙醇(963mL)，然後添加3-氯-4-羥基苯甲醛(137g，1.00eq.)；ii)向該混合物添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(126g，1.30eq.)，加熱該懸浮液至90℃及在該溫度下攪拌其17h；iii)在120℃外部溫度及減壓下蒸餾掉溶劑(500mL)；iv)加水(1.1L)及藉由蒸餾除去溶劑(500mL)；v)冷卻混濁溶液至20℃及攪拌1小時以獲得白色懸浮液；vi)加水(500mL)及冷卻該懸浮液至10℃；vii)過濾該懸浮液及利用水(500mL)洗滌所得濾餅；及viii)在50℃及減壓下乾燥該產物。
如請求項16之晶型，其具有藉由差示掃描量熱法測定之約94℃ 的熔點。
如請求項13至15中任一項之晶型，其可藉由請求項16之方法獲得。
一種製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮之方法，其包括如請求項1至11中任一項之方法。
一種如請求項12至18中任一項之之化合物於製備(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯亞甲基)-2-(丙亞胺基)-3-(鄰甲苯基)噻唑啶-4-酮中的用途。