JP5072825B2 - スフィンゴシン−1−ホスフェート−1受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせた、免疫調節薬としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答が侵入する物質または生物体を標的とし、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムは、無秩序であり、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が抑制されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、抑制されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
環Aは、
R1は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R2は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル)プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 を表し;
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ)エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し;
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し;
kは、整数1、2または3を表し;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;および、
R4は、水素、C1-5-アルキルまたはハロゲンを表す。
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エタノール、
1-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
(2S)-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
(2R)-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
1-メトキシ-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール、
ジメチル-(2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-アミン、
ジメチル-(2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-アミン、
2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エタノール、
1-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
(2S)-3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
(2R)-3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
1-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-3-メトキシ-プロパン-2-オール、
2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール、
(2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-ジメチル-アミン、
3-[3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル、
4-(2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-モルフォリン、
3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミン、
(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-メチル-アミン、
(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ジメチル-アミン、
2-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミノ)-エタノール、
3-[3,5-ジメチル-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル、
(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-プロピル-アミン、
2-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール、
N1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-エタン-1,2-ジアミン、
1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピロリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール、
2-アミノ-2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-イソプロピル-アミン、
(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-(2-エトキシ-エチル)-アミン、
2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノール、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-エタノール、
1-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
3-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
3-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、および
3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ルである。
構造7のラセミの形態は、文献に示された手順に従って(+)-3-カレンから開始して調製してもよく(W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243)、下記に例証してある。
aq. 水溶液
atm 雰囲気
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
(1,8-diazabicylo[5.4.0]undec-7-en)
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン、Hunig's塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
Et エチル
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
OAc アセテート
prep. 調製用
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1-ホスフェート
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸エチルエステル(構造5の化合物)
a)NaH(7.0g、鉱油中の60%分散、175mmol)をペンタン(100ml)で洗浄後、これをTHF(400ml)に懸濁する。懸濁液を0℃に冷却して、エチル2-メルカプト酢酸(12.62g、105mmol)のTHF(50mL)溶液を20分の期間にわたって添加する。反応の温度を5〜10℃に維持する。添加終了と同時に、冷却を除去して、30分間撹拌を続ける。(1S、5R)-2-(1-クロロ-(E)-エチリデン)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243)(12.93g、70mmol)のTHF(50mL)溶液を懸濁液に添加して、生じる混合物を室温にて1.5時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を約100mLまで濃縮して、1MのNaOH(100mL)水溶液で希釈し、DCM(150mL)で2回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色油として[1-[(1S,5R)-6,6-ジメチル-3-オキソ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシリデン]-エチルスルファニル]-酢酸エチルエステル(18.2g)の粗製E/Z混合物を得る(18.2g)。LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 269.13. 1H NMR (CDCl3): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H 両異性体), 3.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H 主要異性体), 3.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H 微量異性体), 3.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H 主要異性体), 3.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 微量異性体), 2.67 (dd, J = 6.4, 19.4 Hz, 1 H 微量異性体), 2.60 (dd, J = 7.0, 19.4 Hz, 1H 主要異性体), 2.58 (s, 3H 微量異性体), 2.52 (s, 3H 主要異性体), 2.36-2.32 (m, 1H 主要異性体), 2.30-2.26 (m, 1H 主要異性体, 1H 微量異性体), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H 微量異性体), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H 主要な異性体), 1.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H 微量異性体), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H 主要異性体), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H 微量異性体), 1.18 (s, 3H 主要異性体), 1.15 (s, 3H 微量異性体), 0.89 (s, 3H 微量異性体), 0.85 (s, 3H 主要な異性体)。
粗製(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸エチルエステル(10.3g、41.2mmol)のエタノール(200mL)2NのLiOH(300mL)水溶液を添加する。生じる混合物を、1時間70℃にて撹拌して、室温に冷却し、水(250mL)で希釈する。溶液をDCM(125mL)で3回抽出後、これを、クエン酸水溶液を添加することによってpH 3に酸性化する。酸性化された溶液を、DCM(2×250mL)で2回抽出する。これらの第2の抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、黄色の固体として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸(7.0g)を残す。LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 223.00. 1H NMR (CDCl3): δ 3.04-2.92 (m, 1H), 2.83 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
rac
a)(+)-3-cアレーン(82g、0.6mol)およびCaCO3 (80g、0.8mol)の水(300mL)およびジオキサン(600mL)中の懸濁液に、N‐ブロモスクシンイミド(142g、0.8mol)を添加する。混合物を室温にて1時間撹拌して、水(1500mL)で希釈し、ジエチルエーテル(500mL)で抽出する。有機抽出物を水(3×1000mL)および5%のNa2S2O3(2×500mL)水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をヘキサン/EA 4:1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ固体として(1S,3R,4R,6R)-4-ブロモ-3,7,7-トリメチル-ビシクロ[4.1.0]ヘプタn-3-オール(48.3g)を得る。1H NMR (CDCl3): δ 4.05 (dd, J = 7.6, 10.6 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 10.0, 14.7 Hz, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H)。
(039-458)
実施例2
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.14 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.72 (d br, J = 3.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.06 (s br, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.01-3.92 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
1H NMR (D6-DMSO): δ 8.81 (s br, 2H), 7.67 (s, 2H), 5.25 (t br, J = 5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 5H), 2.84 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノール(10mg、0.027mmol)のイソプロパノール(1mL)溶液に、対応するアルキル化剤(ブロミド、クロライドまたはメシレートとして)(0.135mmol)および2N NaOH(0.2mL)水溶液を添加する。反応混合物を65℃にて10時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC(Waters XTerra Prep MS C18 19×50mm、5μm 80%〜5%の水(0.85%のNEt2)/アセトニトリル)によって精製し、無色の凍結乾燥物として所望の生成物を得る。実施例43の場合、反応混合物を80℃にて10時間振盪する。ジオール部分の脱保護を行うために、精製後に得られた生成物を1mLの酢酸/H2O 8:2に溶解して、室温にて2時間静置させた後、これを調製用HPLCによってもう一度精製する。
a)K-tert-ブチラート(22.44g、200mmol)およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド(8.34g、120mmol)のメタノール(250mL)中の氷冷懸濁液に3-トリフルオロメチルベンゾニトリル(6.84g、40mmol)を添加する。混合物を2.5時間還流して、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解する。溶液をEAで2回抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、高真空下で乾燥させ、白色固体としてN-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミジン(8.1g)を得る:LC-MS: tR = 0.54 min, [M+1]+ = 205.1。
EC50値を決定するためのGTPγS結合アッセイ法
GTPγSアッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc, 442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka、54461)100mM NaCl(Fluka、71378)、5mM MgCl2(Fluka、63064)、0.1%のBSA(Calbiochem、126609、1μM GDP(Sigma、G-7127)、2.5%のDMSO(Fluka、41644)、50pMの35S-GTPγS(Amersham Biosciences、SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore, MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences、order No.6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取させた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をはAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (19)
- 式(I)のチオフェンからなる群より選択される化合物、又は、その化合物の立体配置異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物若しくはジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、又は、それらの塩:
環Aは、
R1は、水素、C1−5−アルキル、C1−5−アルコキシまたはハロゲンを表し;
R2は、水素、C1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−COOH、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32、ヒドロキシ、C1−5アルコキシ、フルオロ−C1−5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2−5−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、−NR31R32、−NHCO−R31,−CH2−(CH2)k−NHSO2R33、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R33、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R33、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R33、−CH2−(CH2)k−NHCOR34、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR34、−OCH2−(CH2)m−NHCOR34または−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR34 を表し;
R31は、水素、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2−C1−5−アルコキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、3−C1−5−アルコキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−5−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−5−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1−5−アルキルカルボキシメチル、2−カルボキシエチルまたは2−(C1−5−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し;
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2−メチルアミノ−エチルまたは2−ジメチルアミノ−エチルを表し;
kは、整数1、2または3を表し;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;および、
R4は、水素、C1−5−アルキルまたはハロゲンを表す。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)
−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32、ヒドロキシ、C1−5−アルコキシ、フルオロ−C1−5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2−5−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、−NR31R32、−NHCO−R31,−CH2−(CH2)k−NHSO2R33、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R33、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R33、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R33、−CH2−(CH2)k−NHCOR34、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR34、−OCH2−(CH2)m−NHCOR34または−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR34 を表し、かつ式中R31、R32、R33およびR34は、請求項1に記載のとおりである化合物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、式中、式(I)に表された化合物は、1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン誘導体の(1aR,5aS)−異性体を構成する化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中、式(I)に表された化合物は、1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン誘導体の(1aS,5aR)−異性体を構成する化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、式(I)に表された化合物は、5−チオフェン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾ−ル誘導体を構成する化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、式(I)に表された化合物は、3−チオフェン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾ−ル誘導体を構成する化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1、R2およびR4は、水素を表す化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、水素を表し、R2およびR4は、メチル基を表す化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、R4は、エチル基を表す化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、水素を表し、R2は、メトキシ基を表し、R4は、塩素を表す化合物。
- 請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、−CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−COOH、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32、ヒドロキシ、C1−5−アルコキシ、フルオロ−C1−5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2−5アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシまたは−NR31R32、−NHCO−R31を表し、かつ式中R31およびR32は、請求項1に定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、ヒドロキシ−C2−5アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、2−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ピペラジン−1−イル−エトキシ、2−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ、3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−モルフォリン−4−イル−エトキシ、3−モルフォリン−4−イル−プロポキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、2−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−エトキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ、−O−CH2−CONR31R32、3−カルバモイル−プロポキシ、3−(C1−5−アルキルカルバモイル)プロポキシ、3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−ピロリジン)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(C1−5−アルキル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシまたは2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イル−プロポキシを表し、かつ式中R31およびR32は、請求項1に定義したとおりである化合物。
- 請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、ヒドロキシ−C1−5−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルキル、CH2−(CH2)k−NR31R32、(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル−メチル、(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル−メチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エチル、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エチル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−3−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロピル、3−[(ピロリジン−2−カルボン酸C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロピル、−CH2−(CH2)n−COOH、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CO−NHR31または−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR31R32を表し、かつ式中R31およびR32は、請求項1に定義したとおりである化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、ジ−(ヒドロキシ−C1−5−アルキル)−C1−5−アルコキシ、1−グリセリル、−OCH2−(CH2)m−NR31R32、−O−CH2−CONR31R32または−OCH2−CH(OH)−CH2−NR31R32を表し、式中R31は、メチルまたは2−ヒドロキシエチルを表して、R32は、水素を表す化合物。
- 請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、−CH2−(CH2)n−COOH、−CH2−(CH2)n−CONR31R32、−CH2−(CH2)k−NHSO2R33、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R33、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R33、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R33、−CH2−(CH2)k−NHCOR34、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR34、−OCH2−(CH2)m−NHCOR34または−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR34を表し、かつ式中R31、R32、R33およびR34は、請求項1に定義したとおりである化合物。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノール、
2−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エタノール、
1−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
(2S)−3−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
(2R)−3−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
1−メトキシ−3−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
2−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシメチル]−プロパン−1,3−ジオール、
3−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−1−オール、
ジメチル−(2−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン、
ジメチル−(2−[4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エチル)−アミン、
2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノール、
2−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エタノール、
1−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
(2S)−3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
(2R)−3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
1−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−3−メトキシ−プロパン−2−オール、
2−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシメチル]−プロパン−1,3−ジオール、
3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロパン−1−オール、
(2−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エチル)−ジメチル−アミン、
3−[3,5−ジメチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾ−ル、
4−(2−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−エチル)−モルフォリン、
3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピルアミン、
(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−メチル−アミン、
(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ジメチル−アミン、
2−(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピルアミノ)−エタノール、
3−[3,5−ジメチル−4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾ−ル、
(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−プロピル−アミン、
2−(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピルアミノ)−プロパン−1,3−ジオール、
N1−(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−エタン−1,2−ジアミン、
1−(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
1−(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[4−(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール、
2−アミノ−2−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシメチル]−プロパン−1,3−ジオール、
(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−イソプロピル−アミン、
(3−[2,6−ジメチル−4−[5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ]−プロピル)−(2−エトキシ−エチル)−アミン、
2,6−ジメチル−4−[3−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェノール、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェノキシ]−エタノール、
1−[2,6−ジメチル−4−[3−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
3−[2,6−ジメチル−4−[3−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
3−[2,6−ジメチル−4−[3−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェノキシメチル]−プロパン−1,3−ジオール、および
3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−((1aS,5aR)−1,1,2−トリメチル−1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3−チア−シクロプロパ[a]ペンタレン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾ−ル。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容する担体とを含む医薬組成物。
- 医薬組成物として使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬組成物として使用するための、請求項17に記載の医薬組成物。
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