JP5114430B2 - S1p1/edg1受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および免疫調節薬としての、単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む、関連した側面に関する。本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物を製造するための中間体として役立つ式(II)および(III)の新規化合物に関する。
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答は、侵入する物質または生物体を標的として、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、免疫系全体が抑制されて、体が感染に応答する能力も非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となり得る。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることにより、これらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
Hla, T.、およびMaciag, T. J. Biol Chem. 265(1990), 9308-9313
化合物、塩、医薬組成物、疾患、その他に対して複数形が使用される場合、これは、また単一の化合物、塩またはその他を意味することが意図される。
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、*-CO-CH2-NH-、
式中、アステリスクは、式(I)のチオフェン基に連結されている結合を示し;
R1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し;
R2は、n-プロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを表し;
R3は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し;
R4は、水素、C1-4-アルキル、メトキシまたはハロゲンを表し;
R5は、水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R6は、ヒドロキシ-C1-4-アルキル,ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ,ジ-(ヒドロキシ-C1-4-アルキル)-C1-4-アルコキシ、1-グリセリル、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64または-SO2NH-R61を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2,3-ジヒドロキシ-プロピル、2-C1-4-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-4-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-4-アルキルアミノ)エチル、2-(ジ-(C1-4-アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1-4-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-4-アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R62は、水素またはメチルを表し;
R63は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-アミノエチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し;
R65は、水素を表し;
R66は、水素、またはヒドロキシを表し;かつ
R66がヒドロキシを表す場合、R65は、加えてヒドロキシを表してもよく;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;
kは、0を表し;
pは、0または1を表し;かつ
pが1を表す場合、kは、加えて1を表してもよく;並びに、
R7は、水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表す。
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、
R1は、水素、またはメチルを表し;
R2は、n-プロピル、またはイソブチルを表し;
R3は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し;
R4は、水素またはメトキシを表し;
R5は、水素、C1-4-アルキルまたはC1-4-アルコキシを表し;
R6は、ヒドロキシ;ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ;2,3-ジヒドロキシプロポキシ;-OCH2-(CH2)m-NHCOR64;-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62;-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64;-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63;または-CH2-CH2-CONHR’ を表し、式中R’は、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルメチルであり;
R61およびR62は、水素を表し;
R63は、メチルを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、メチルアミノメチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し;
mは、整数1、または2を表し;および、
R7は、水素、C1-4-アルキルまたはハロゲンを表す。
Aは、*-CO-CH=CH-、*-CO-CH2CH2-、
を表し、式中、アステリスクは、式(I)のチオフェン基に連結されている結合を示し;
R1は、水素、またはメチルを表し;
R2は、n-プロピル、またはイソブチルを表し;
R3は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し;
R4は、水素またはメトキシを表し;
R5は、水素またはC1-4アルキルを表し;
R6は、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-4-アルコキシ、1-グリセリル、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64を表し;
R61およびR62は、水素を表し;
R64は、ヒドロキシメチル、メチルアミノメチルまたは2-メチルアミノ-エチルを表し;
mは、整数2を表し;および
R7は、水素またはC1-4-アルキルを表す。
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロペノン;
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロペノン;
1-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-プロパン-1-オン;
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン;
3-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-1-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-プロパン-1-オン;
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-(3-{4-[3-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-2-メチルアミノ-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-(3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール;
3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール;
3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール;
3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール;
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-(3-{4-[5-(3-エチル-4-イソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-(3-{4-[5-(3,4-ジイソブチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロパン-1,2-ジオール;
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;および、
2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド。
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミド;
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-3-{4-[5-(4-イソブチル-5-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-プロピオンアミド;
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((S)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2,6-ジエチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-((S)-3-{2-エチル-4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-エチル-4-[3-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((S)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-クロロ-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((S)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
2-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-3-{4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,6-ジメチル-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド;
N-((R)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド;および、
N-((S)-3-{2-エチル-4-[5-(4-イソブチル-3,5-ジメチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-6-メチル-フェノキシ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド。
aq. 水溶液
atm 雰囲気
Boc-サルコシン N-tert.ブチロキシカルボニル-サルコシン
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC カラムクロマトグラフィ
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エヌ
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン、
Hunig塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
Et エチル
EtOH エタノール
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空状態
KOtBu カリウムtert-ブトキシド
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMO Nメチル-モルホリン-N-オキシド
OAc アセテート
Ph フェニル
prep. 製造用
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1-リン酸
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
Tf トリフルオロメチルスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 数分で示した保持時間。
中間体B4
実施例19
実施例45
113C NMR (D6-DMSO): δ 13.87, 15.53, 16.77, 22.83, 22.90, 29.82, 37.16, 42.14, 62.09, 69.24, 75.96, 119.41, 120.07, 126.18, 127.88, 132.82, 133.24, 138.68, 139.74, 139.94, 158.80, 160.73, 163.72, 172.62。
1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.77 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3 H), 2.35 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.61 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.88-2.98 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 3.39-3.51 (m, 1 H), 3.68-3.84 (m, 4 H), 4.09-4.15 (m, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 5.0 Hz, 1 H)。
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc, 442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka, 54461)、100mM NaCl(Fluka, 71378)、5mM MgCl2(Fluka, 63064)、0.1%のBSA(Calbiochem, 126609、1μM GDP(Sigma, G-7127)、2.5%のDMSO(Fluka, 41644)、50pMの35S-GTPγS(Amersham Biosciences, SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore, MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences, order no. 6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (20)
- 式(I)のチオフェン化合物からなる群より選択される化合物およびその塩:
Aは、*−CO−CH=CH−、*−CO−CH2CH2−、*−CO−CH2−NH−、
式中、アステリスクは、式(I)のチオフェン基に連結されている結合を示し;
R1は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し;
R2は、n−プロピル、イソブチルまたはシクロプロピルメチルを表し;
R3は、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し;
R4は、水素、C1−4−アルキル、メトキシまたはハロゲンを表し;
R5は、水素、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシまたはハロゲンを表し;
R6は、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、−CH2−(CH2)n−NR61R62、−CH2−(CH2)n−NHCOR64、−CH2−(CH2)n−NHSO2R63、−(CH2)k−(CHR65)p−CHR66−CONR61R62、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR61R62、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR64、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R63、−CO−NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルコキシ、1−グリセリル、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−NR61R62、−NHCO−R64または−SO2NH−R61を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、2−C1−4−アルコキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、3−C1−4−アルコキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−4−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−4−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、C1−4−アルキルカルボキシメチル、2−カルボキシエチルまたは2−(C1−4−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R62は、水素またはメチルを表し;
R63は、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−アミノエチルまたは2−メチルアミノ−エチルを表し;
R65は、水素を表し;
R66は、水素またはヒドロキシを表し;かつ
R66がヒドロキシを表す場合、R65は、加えてヒドロキシを表してもよく;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;
kは、0を表し;
pは、0または1を表し;かつ
pが1を表す場合、kは、加えて1を表してもよく;並びに、
R7は、水素、C1−4−アルキルまたはハロゲンを表す。 - R6がヒドロキシ−C1−4−アルキル、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、−CH2−(CH2)n−NR61R62、−CH2−(CH2)n−NHCOR64、−CH2−(CH2)n−NHSO2R63、−(CH2)k−(CHR65)p−CHR66−CONR61R62、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NR61R62、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHCOR64、−(CH2)nCH(OH)−CH2−NHSO2R63、−CO−NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルコキシ、1−グリセリル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−NR61R62、
−NHCO−R64または−SO2NH−R61を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が水素またはメチルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がイソブチル基を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチル、エチル、n−プロピルまたはイソブチルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がメトキシを表し、かつR5およびR7が水素を表すか、またはR4が水素を表し、かつR5がメチル、エチルまたはメトキシを表し、かつR7がメチル、エチル、またはハロゲンを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−(CH2)k−(CHR65)p−CHR66−CONR61R62を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−(CH2)k−(CHR65)p−CHR66−CONR61R62を表し(式中、kは、0を表し、pは、1を表す)、かつR65およびR66が水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し、式中R64がヒドロキシメチルを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が2,3−ジヒドロキシプロポキシを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが*−CO−CH=CH−、*−CO−CH2CH2−、
式中、アステリスクは、式(I)のチオフェン基に連結されている結合を示し;
R1が水素またはメチルを表し;
R2がn−プロピルまたはイソブチルを表し;
R3が水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを表し;
R4が水素またはメトキシを表し;
R5が水素、C1−4−アルキルまたはC1−4−アルコキシを表し;
R6がヒドロキシ;ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ;2,3−ジヒドロキシプロポキシ;−OCH2−(CH2)m−NHCOR64;−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62;−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64;−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63;または−CH2−CH2−CONHR’を表し、式中R’は、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルメチルであり;
R61およびR62が水素を表し;
R63がメチルを表し;
R64がヒドロキシメチル、メチルアミノメチルまたは2−メチルアミノ−エチルを表し;
mが整数1または2を表し;および、
R7が水素、C1−4−アルキルまたはハロゲンを表す、請求項1に記載の化合物。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物およびこれらの化合物の塩:
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−1−(4−イソブチル−3−プロピル−チオフェン−2−イル)−プロペノン;
1−(3,4−ジイソブチル−チオフェン−2−イル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロペノン;
1−(3,4−ジイソブチル−チオフェン−2−イル)−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−プロパン−1−オン;
3−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(4−イソブチル−3−プロピル−チオフェン−2−イル)−プロパン−1−オン;
3−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,5−ジメチル−フェニル]−1−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−プロパン−1−オン;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−イソブチル−3−プロピル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−(3−{4−[3−(3,4−ジイソブチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−2−メチルアミノ−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−(3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
3−{4−[5−(3−エチル−4−イソブチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
3−{4−[5−(4−イソブチル−3−プロピル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
3−{4−[5−(3,4−ジイソブチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−(3−{4−[5−(3−エチル−4−イソブチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3−プロピル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−(3−{4−[5−(3,4−ジイソブチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
3−{4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;および、
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物およびこれらの化合物の塩:
N−((S)−3−{2,6−ジエチル−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−クロロ−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−クロロ−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−3−{4−[5−(4−イソブチル−5−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオンアミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−クロロ−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−クロロ−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((S)−3−{2,6−ジエチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2,6−ジエチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−イソブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[3−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−エチル−4−[3−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((S)−3−{2−クロロ−4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−クロロ−4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセトアミド;
N−((R)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;および、
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−3,5−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを活性成分として含む活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物。
- 移植臓器の拒絶反応;幹細胞移植によってもたらされる移植片対宿主病;リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫性症候群;アトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患;固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項17に記載の医薬組成物。
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