BRPI0706476A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto - Google Patents

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BRPI0706476A2 BRPI0706476-4A BRPI0706476A BRPI0706476A2 BR PI0706476 A2 BRPI0706476 A2 BR PI0706476A2 BR PI0706476 A BRPI0706476 A BR PI0706476A BR PI0706476 A2 BRPI0706476 A2 BR PI0706476A2
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Martin Bolli
David Lehmann
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Beat Steiner
Joerg Velker
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO A invenção refere-se a derivativos de tiofeno de fórmula (1) 1 sua preparação e seu uso como compostos farmaceuticamente ativos. Ditos compostos particularmente atuam como agentes imunossupressivos, em que: A representa *C0.CHCH., *C0CH~2~CH~2~., *CO.CH~2~-NH-, em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupo tiofeno de Fórmula (1) e R1- R3 são como definidos nas reivindicações.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMCOMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos agonistas de receptorS1P1/EDG1 de Fórmula (I) e a seu uso como ingredientes ativos, napreparação de composições farmacêuticas. A invenção também diz respeito aaspectos relacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos,composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I) e seu usocomo compostos de melhoria da função vascular e como agentesimunomoduladores, sozinhos ou em combinação com outros compostosativos ou terapias. Um outro aspecto da invenção refere-se a novos compostosde fórmula (II) e (III), que servem como intermediários para prepararcompostos de fórmula (I).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O sistema imune humano é projetado para defender o corpocontra microorganismos e substâncias estranhos, que causam infecção oudoença. Os mecanismos reguladores complexos asseguram que a respostaimune seja dirigida contra a substância ou organismo intrusor e não contra ohospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle são desreguladose respostas autoimunes podem se desenvolver. Uma conseqüência da respostainflamatória descontrolada é avaria severa de órgão, célula, tecido ou célula.Com o atual tratamento, o inteiro sistema imune é usualmente suprimido e acapacidade do corpo de reagir a infecções é também severamentecomprometida. Medicamentos típicos desta classe incluem azatioprina,clorambucila, ciclofosfamida, ciclosporina ou metotrexato. Oscorticosteróides que reduzem a inflamação e suprimem a resposta imunepodem causar efeitos colaterais quando usados em tratamento de longo termo.Os medicamentos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) podem reduzir ador e a inflamação; entretanto, eles exibem consideráveis efeitos colaterais.Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiam asinalização da citocina.
Compostos oralmente ativos, com propriedadesimunomoduladoras, sem comprometer as respostas imunes e com reduzidosefeitos colaterais, melhorariam significativamente os atuais tratamentos dedoença inflamatória descontrolada.
No campo de transplante de órgãos, a resposta imune aohospedeiro deve ser suprimida para evitar rejeição de órgão. Os receptores detransplante de órgão podem experimentar alguma rejeição, mesmo quandoeles estão tomando medicamentos imunossupressivos. A rejeição ocorre maisfreqüentemente nas primeiras semanas após o transplante, porém os episódiosde rejeição podem também acontecer meses ou mesmo anos após otransplante.
Combinações de até três ou quatro medicamentos são comumenteusadas para fornecer máxima proteção contra rejeição, enquanto minimizandoos efeitos colaterais. Os atuais medicamentos padrão usados para tratar arejeição dos órgãos transplantados interferem com os distintos trajetosintracelulares na ativação das células sangüíneas brancas tipo T ou Tipo B.Exemplos de tais medicamentos são ciclosporina, daclizumab, basilimixmab,everolimus ou FK506, que interferem com a liberação ou sinalização dacitocina; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese dos nucleotídeos;ou 15-deoxispergualina, um inibidor da diferenciação dos leucócitos.
Os efeitos benéficos das largas terapias imunossupressivasreferem-se a seus efeitos; entretanto, a imunossupressão generalizada queestes medicamentos produzem diminui a defesa do sistema imune contrainfecção e malignidades. Além disso, os medicamentos imunossupressivospadrão são com freqüência usados em altas dosagens e podem causar ouacelerar a avaria orgânica.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula (I),que são antagonistas para o receptor acoplado à proteína G S1P1/EDG1 e têmum efeito imunossupressivo poderoso e de longa duração, que é conseguidoreduzindo-se o número de linfócitos TeB circulantes e infiltrantes, semafetar sua maturação, memória ou expansão. A redução dos linfócitos T / Bcirculantes, como resultado do agonismo de S1P1/EDG1, possivelmente emcombinação com a melhoria observada da função da camada de célulaendotelial associada com a ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostosúteis para tratar doença inflamatória descontrolada e para melhorar afuncionalidade vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizadossozinhos ou em combinação com medicamentos padrão inibindo a ativaçãodas células-T, para fornecer uma nova terapia imunossupressiva, com umareduzida propensão para infecções, quando comparados com a terapiaimunossupressiva padrão. Além disso, os compostos da presente invençãopodem ser usados em combinação com reduzidas dosagens de terapiasimunossupressivas tradicionais, para fornecer, por um lado, atividadeimunossupressiva eficaz, enquanto, por outro lado, reduzindo a avaria doórgão final associado com mais elevadas doses de medicamentosimunossupressivos. A observação da função de camada de célula endotelialmelhorada, associada com a ativação de S1P1/EDG1, provê benefíciosadicionais dos compostos, para melhorar a função vascular.
A seqüência de nucleotídeo e da seqüência amino ácida para oreceptor S1P1/EDG1 humano são conhecidas na arte e são publicadas, p. ex.,em: Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583 publicado em 17 de outubro de 1991; WO 99/46277 publicado em16 de setembro de 1999. A potência e eficácia dos compostos de fórmula (I)são avaliadas utilizando-se um ensaio GTPyS, para determinar os Valores EC-50 e medindo-se os linfócitos circulantes no rato após administração oral,respectivamente (vide nos Exemplos).Os termos grais usados aqui antes e a seguir preferivelmentetêm, dentro desta descrição, os seguintes significados, a menos que de outromodo indicado:
Onde a forma plural for usada para compostos, sais,composições farmacêuticas, doenças e similares, isto refere-se também a umúnico composto, sal ou similar.
Qualquer referência aqui antes ou a seguir a um composto defórmula (I), (II) ou (III) é para ser entendida como referindo-se a sais,especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um composto de fórmula(I), (II) ou (III), como apropriado e conveniente.
A expressão C1-C4 alquila, sozinha ou em combinação comoutros grupos, significa grupos saturados, ramificados ou preferivelmente decadeia reta, com um a quatro átomos de carbono, preferivelmente um a trêsátomos de carbono. Exemplos de grupos Ci-C4 alquila são metila, etila, n-propila, wo-propila, rc-butila, íso-butila, sec-butila, e férc-butila.
A expressão Ci^-alcóxi, sozinha ou em combinação comoutros grupos, significa um grupo R-O-, em que R é uma Ci_4-alquila.Exemplos preferidos de grupos Ci_4-alcóxi são metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, zso-butóxi, sec-butóxi e fórobutóxi.
A expressão hidróxi-C2-4-alcóxi significa uma cadeia dealcóxi reta ou ramificada contendo um grupo hidróxi, por meio do que há pelomenos dois átomos de carbono entre o grupo hidróxi e o oxigênio do grupoC2-C4-alcóxi. Exemplos de grupos hidróxi-C2-4-alcóxi são 2-hidróxi-etóxi, 3-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-propóxi, 4-hidróxi-butóxi, 3-hidróxi-1-metil-propóxi, e 3-hidróxi-butóxi.
A expressão Ci^-alquilamino ou di-(Ci_4-alquiI)amino,sozinha ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R1-NH- ouum R'-NR", em que R' e R" são cada um independentemente a grupo Cm-alquila. Exemplos preferidos de grupos Ci.4-alquilamino ou di-(Ci.4-alquil)amino são metilamino, etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, e N-metil-N-etil-amino.
A expressão halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente fluoro ou cloro.
Os sais são preferivelmente os sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmula (I).
Grupos formadores de sal são grupos ou radicais tendopropriedades básicas ou ácidas. Os compostos tendo pelo menos um grupobásico ou pelo menos um radical básico, por exemplo, amino, um grupoamino secundário não formando uma ligação peptídeo ou um radical piridilapodem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos.Quando diversos grupos básicos estão presentes, podem ser formados sais deadição de mono ou poli-ácido.
Os compostos tendo grupos ácidos, tais como um grupocarbóxi ou um grupo hidróxi fenólico, podem formar sais metálicos ou deamônio, tais como sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso, porexemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou sais de amônio comamônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, porexemplo, trietilamina ou tri-(2-hidroxietil)-amina ou bases heterocíclicas, porexemplo, N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetil-piperazina. Misturas de sais sãopossíveis.l
Os compostos tendo tanto grupos ácidos como básicos podemformar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação, bem como no caso decompostos que são usados ainda como intermediários, é também possívelutilizarem-se sais farmaceuticamente inaceitáveis, p. ex., os picratos.Entretanto, somente os sais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis podemser usados para fins terapêuticos e aqueles sais são, portanto, preferidos.
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis abrange saiscom ácidos inorgânicos ou ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido sulfamico, ácido fosfórico,ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico,ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido lático, ácido tartárico, ácidofumárico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido palmóico,ácido esteárico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido p-toluenossulfônico,ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacétivo, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético esimilares, que não são tóxicos aos organismos vivos ou, no caso do compostode fórmula (I), (II) ou (III) é ácido por natureza, com uma base inorgânicacomo uma base alcalina ou alcalina terrosa, p. ex., hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e similares. Para outros exemplosde sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser feita referência a "Saltselection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Os compostos de fórmula (I) e (III) podem conter um ou maiscentros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos decarbono assimétricos. Substituintes em uma ligação dupla ou um anel podeestar presentes em forma eis ou trans (forma-E ou Z), a menos que de outromodo indicado. Os compostos de fórmulas (I) e (III) podem assim estarpresentes como misturas de estereoisômeros ou, preferivelmente, comoestereoisômeros puros. Misturas de estereoisômeros podem ser separadas deuma maneira conhecida de uma pessoa hábil na arte.
i) A invenção refere-se a novos compostos de tiofeno defórmula (I),em que
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em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupotiofeno de Fórmula (I);
R1 representa hidrogênio, metila, ou trifluorometila;R representa n-propila, isobutila, ou ciclopropilmetila;R representa hidrogênio, metila, trifluorometila, etila, n-propila, isopropila, ou isobutila;
R4 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, metóxi, ou halogênio;
R5 representa hidrogênio, Ci.4-alquila, Ci_4-alcóxi, ouhalogênio;
R6 representa hidróxi-Ci_4-alquila, di-(hidróxi-Ci.4-alquil)-Ci.4-alquila, 2,3-diidroxipropila, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62,(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidróxi, hidróxi-C2.4-alcóxi, di-(hidróxi-Ci_4-alquil)-Ci.4-alcóxi, 1-glicerila, 2,3-diidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R63, -NR61R625 -NHCO-R64, ou -SO2NH-R61;
R61 representa hidrogênio, metila, etila, 2-hidroxietila, 2-hidróxi-l-hidroximetil-etila, 2,3-diidróxi-propila, 2-Ci^-alcoxietila, 3-hidroxipropila, 3-Ci^-alcoxipropila, 2-aminoetila, 2-(C|_4-alquilamino)etila,2-(di-(Ci.4-alqml)amino)etila, carboximetila, Ci.4-alquilcarboximetila, 2-carboxietila, ou 2-(Ci.4-alquilcarboxi)etila;
R62 representa hidrogênio, ou metila;
R63 representa metila, etila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila,metilamino, etilamino, ou dimetilamino;
R64 representa hidroximetila, aminometila, metilaminometila,dimetilaminometila, 2-aminoetila, ou 2-metilamino-etila;
R65 representa hidrogênio;
R66 representa hidrogênio ou hidróxi; e
no caso em que R66 representa hidróxi, R65 pode além dissorepresentar hidróxi;
m representa o inteiro 1 ou 2;
η representa O, 1, ou 2;
k representa 0;
ρ representa O ou 1; e
no caso em que ρ representa 1, k pode além disso representarl;e
R representa hidrogênio, C].4-alquila, ou halogênio;e seus sais.
ii) A presente invenção também refere-se a derivativos detiofeno de acordo com a forma de realização i), em que
R6 representa hidróxi-C1.4-alquila, di-(hidróxi-Ci.4-alquil)-Ci_4-alquila, 2,3-diidroxipropila, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidróxi, hidróxi-C2_4-alcóxi, di-(hidróxi-Ci.4-alquil)-Ci_4-alcóxi, 1-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R63,-NR61R62, -NHCO-R64, ou -SO2NH-R61.
iii) Uma forma de realização particular da invenção refere-se aderivativos de tiofeno de acordo com a forma de realização i) ou ii), em que Arepresenta *-CO-CH2-CH2-,
O—N ou N-N
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupotiofeno de Fórmula (I).
iv) Outra forma de realização particular da invenção refere-sea derivativos de tiofeno, de acordo com a forma de realização i) ou ii), em queA representa *-CO-CH2-CH2-, em que o asterisco indica a ligação que é feitaao grupo tiofeno de Fórmula (I).
v) Outra forma de realização particular da invenção refere-se aderivativos de tiofeno de acordo com a forma de realização i) ou ii), em que Arepresenta
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em que o asterisco indica a ligação que é feita ao grupo tiofenode Fórmula (I).
vi) Outra forma de realização particular da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com a forma de realização i) ou ii), em queA representa<formula>formula see original document page 11</formula>
vii) Outra forma de realização particular da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) to vi), em que R1 representa hidrogênio ou metila.
viii) Outra forma de realização particular da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a vi), em que R1 representa hidrogênio.
ix) Outra forma de realização particular da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a vi), em que R1 representa um grupo metila.
x) Uma forma de realização preferida da invenção refere-se aderivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a ix), em que R representa um grupo isobutila.
xi) Outra forma de realização preferida da invenção refere-se aderivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a x), em que R representa metila, etila, n-propila, ou isobutila.
xii) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a x), em que R representa um grupo metila.
xiii) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xii), em que
R4 representa metoxi, e
R5 e R7 representam hidrogênio, ouem que R4 representa hidrogênio e R5 representa metila, etila, ou metóxi e R7representa metila, etila ou halogênio.
xiv) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xii), em que R4 representa um grupo metóxi, e R5 e R7 representamhidrogênio.xv) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xii), em que R4 representa hidrogênio, e R5 e R7 representam um grupometila.
xvi) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xii), em que R4 representa hidrogênio, e R5 e R representam um grupoetila.
xvii) Uma forma de realização particularmente preferida dainvenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma dasformas de realização i) a xii), em que R4 representa hidrogênio, R5 representaum grupo metila, e R representa um grupo etila.
xviii) Outra forma de realização preferida da invenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas derealização i) a xii), em que
R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupometóxi, e R representa um átomo de cloro.
xix) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xii), em que
R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo metila, e
R representa um átomo de cloro.
xx) Outra forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xix), em que R6 representa -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62.
xxi) Uma forma de realização particularmente preferida dainvenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma dasformas de realização i) a xix), em que R6 representa -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR6iR62, em que k representa 0, ρ representa 1, e R65 e R66representam hidrogênio.
xxii) Uma forma de realização preferida da invenção refere-sea derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas de realizaçãoi) a xix), em que R6 representa -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64.
xxiii) Uma forma de realização particularmente preferida dainvenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma dasformas de realização i) a xix), em que R6 representa -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, em que R64 representa hidroximetila.
xxiv) Uma forma de realização particular da invenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas derealização i) e iii) a xix), em que R6 representa 2,3-diidroxipropóxi.
xxv) Outra forma de realização particular da invenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com qualquer uma das formas derealização ii) a xix), em que R6 representa 1 -glicerila.
xxvi) Uma forma de realização especialmente preferida dainvenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com a forma derealização i), em que
A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
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em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I);
R1 representa hidrogênio ou metila;
R2 representa n-propila ou isobutila;
R3 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,ou isobutila;
R4 representa hidrogênio ou metóxi;
R5 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, ou Ci_4-alcóxi;
R6 representa hidróxi; hidróxi-C2.4-alcóxi; 2,3-diidroxipropóxi;-OCH2-(CH2)m-NHCOR64; -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R63; ou -CH2-CH2-CONHR',em que R' é 2-hidroxietila, 2-hidróxi-l-hidroximetil-etila,hidroxicarbonilmetila, ou metoxicarbonilmetila;
R61 e R62 representam hidrogênio;R63 representa metila;
R64 representa hidroximetila, metilaminometila, ou 2-metilamino-etila;
m representa o inteiro 1 ou 2; e
R7 representa hidrogênio, Ci-4-alquila, ou halogênio.
xxvii) Outra forma de realização especialmente preferida dainvenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com a forma derealização ii), em que
A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I);
R1 representa hidrogênio ou metila;
R representa n-propila ou isobutila;
R representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,ou isobutila;
R4 representa hidrogênio ou metóxi;
R5 representa hidrogênio ou Ci_4-alquila;
R6 representa hidróxi, hidróxi-C2-4-alcóxi, 1-glicerila, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64;
R61 e R62 representam hidrogênio;
R64 representa hidroximetila, metilaminometila, ou 2-metilamino-etila;
m representa o inteiro 2; eR7 representa hidrogênio ou Ci.4-alquila.xxviii) Uma forma de realização preferida da invenção refere-se a derivativos de tiofeno de acordo com a forma de realização i) ou ii), emque R1 representa hidrogênio ou metila, R2 representa isobutila, R3 representahidrogênio ou metila, R4 representa hidrogênio, R5 e R7 representam C1-4-alquila, R6 representa -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, e A representaem que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I).
xxix) Compostos de tiofeno especialmente preferidos deacordo com a Fórmula (I) são:
3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propenona;
1-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona;
1 -(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3 -(4-hidróxi-3,5 -dimetil-fenil)-propan-l-one;
3-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona;
3-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-l-ona;
2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida;
N-(3 - {4- [3 -(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil)-acetamida;
N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-2-metilamino-acetamida;
2-hidróxi-N-(3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
3 - { 4- [5-(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;
3-{4-[5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;
3 - { 4- [5-(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;
3-{4-[5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-1,2-diol;
2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[ 1,3,4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida;
N-(3 - { 4- [5 -(3 -etil-4-isobutil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi }-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida;
N-(3 - { 4- [5 -(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
3 - { 4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -3 -metóxi-fenóxi} -propano-1,2-diol;
2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metóxi-fenóxi}-propil)-acetamida; e2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-
2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida.
xxx) Outros compostos de tiofeno especialmente preferidos deacordo com a Fórmula (I) são:
N-((S)-3-{2,6-dietil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;
2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3 - { 4- [5 -(4-isobutil- 5 -metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((S)-3 - {2-etil-4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-etí l)-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenil} -propionamida;
2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida;
N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3 - {2-etil-4- [5-(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-Wdróxi-acetamida;
N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((S)-3 - { 2,6-dietil-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3-{2,6-dietil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((S)-3 - {2-etil-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3 - { 4- [3 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
N-((S)-3 - { 2-etil-4- [3 -(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)-3 -oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3 - {2-etil-4- [3 -(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)-3 -25 oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;
N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;
N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-iÍ)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;e
N-((S)-3 - { 2-etil-4- [5 -(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)-[13,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida.
xxxi) Um outro aspecto da invenção refere-se a novoscompostos de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
R e R são como definidos para a Fórmula (I) acima, eR8 representa -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, ou -CN; eseus sais.
xxxii) Um outro aspecto da invenção refere-se a novoscompostos de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 19</formula>em que A, R1, R25 R3, R4, R5, R65, R66, R75 k e ρ são comodefinidos para a Fórmula (I) acima;
e seus sais.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser usados como medicamentos, p. ex., na forma decomposições farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica.
Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, p. ex., na forma detabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia,soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, p.ex., na forma de supositórios,parenteralmente, p. ex., na forma de soluções de injeção ou soluções deinfusão, ou topicamente, p. ex., na forma de pomadas, cremes ou óleos.
A produção das composições farmacêuticas pode ser realizadade uma maneira que será familiar para qualquer pessoa hábil na arte (vide, porexemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation andFormulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington,The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edição, Philadelphia College ofPharmacy and Science) trazendo os compostos de fórmula (I) descritos ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação comoutras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma deadministração galênica, junto com materiais veículo sólidos ou líquidosadequados, não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado,adjuvantes farmacêuticos usuais.
As composições farmacêuticas compreendendo um compostode fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças oudistúrbios associados com um sistema imune ativado.
Tais doenças ou distúrbios são selecionados do grupoconsistindo de rejeição de órgãos, tecido ou células transportados; doenças deenxerto-versus-hospedeiro originadas de transplante; síndrome autoimunes,incluindo artrite reumatóide; lupus sistêmico eritematoso; síndromeantifosfolipídeo; tiroidite de Hashimoto; tiroidite linfocítica, esclerosemúltipla; miastenia grave; diabetes tipo I; uveíte; episclerite; esclerite; doençade Kawasaki, úveo-retinite; uveíte posterior; uveíte associada com doença deBehcet; síndrome da uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia dealoenxerto crônica; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febrereumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; doenças da pele inflamatórias ehiperproliferativas; psoríase; artrite psoriática; dermatite atópica; miopatia;miosite; osteomielite; dermatite de contato; dermatite eczematosa; dermatiteseborréica; líquen plano; pênfigo; penfigóide bolosa; epidermolise bolhosa;urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea; acne;escleroderma; alopecia em áreas; ceratoconjuntivite; conjuntivite vernal;ceratite; ceratite herpética; distrofia epitelial corneana; leucoma; pênfigoocular; úlcera de Mooren; ceratite ulcerativa; esclerite; ofitalmopatia deGraves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias por pólen;doença das vias aéreas obstrutiva reversível; asma brônquica; asma alérgica;asma intrínseca; asma extrínseca; asma de poeira; asma crônica ou inveterada;asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas; bronquiolite; bronquite;endometriose, orquite; úlceras gástricas; doenças isquêmicas do intestino;doenças inflamatórias dos intestinos; enterocolite necrotizante; lesõesintestinais associadas com queimaduras térmicas; doença celíaca; proctite;gastroenterite eisinofílica; mastocitose; doença de Crohn; colite ulcerativa;avaria vascular causada por doenças isquêmicas e trombose; aterosclerose;coração gorduroso; miocardite; enfartação cardíaca; síndrome de aortite;caquexia devida a doença viral; trombose vascular; hemicrânia; rinite;eczema; nefrite intestinal; nefropatia induzida-IgA; síndrome de Goodpasture;síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabética; glomerulosclerose;glomerulonefrite; nefrite tubulointersticial; cistite intersticial; miositemúltipla; síndrome de Guillain-Barré; doença de Meniere; polineurite; neuritemúltipla; mielite; mononeurite; radiculopatia; hipertiroidismo; doença deBasedow; tirotoxicose; aplasia de célula vermelha pura; anemia aplástica;anemia hipoplástica; púrpura iditopática trombocitopênica; anemia hemolíticaautoimune; trombocitopenia autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa;anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; pulmão fibróide;pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgar; ictiosevulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma de célula T cutânea; poliarteritenodosa; coréia de Huntington; coréia de Sydenham; miocardose; miocardite;escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adipose; fasciteeosinofílica; lesões da gengiva, periodôntio, osso alveolar, substantia ósseadentis; alopecia de padrão masculino ou alopecia senil; distrofia muscular;pioderma; síndrome de Sezary; hipofísite; insuficiência adrenal crônica;doença de Addison; lesão por isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre napreservação; choque de endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causadapor medicamento ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica;insuficiência renal crônica; câncer do pulmão; malignidade de origemlinfóide; leucemias linfocítias agudas ou crônicas; linfoma; enfisemapulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil;cicatrização vítrea; queimadura por álcali corneal; dermatite eritema;dermatite bolosa; dermatite de cimento; gengivite; periodontite; sépse;pancreatite; doença arterial periférica; carcinogênese; tumores sólidos decâncer; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite autoimune; cirrosebiliar primária; colangite esclerosante; ressecção parcial do fígado; necrose dofígado aguda; cirrose; cirrose alcoólica; insuficiência hepática; insuficiênciahepática fulminante; insuficiência hepática de início tardio; e insuficiência dofígado "aguda-crônica".
Doenças ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ouevitados com os compostos de fórmula (I) são selecionados do grupoconsistindo de rejeição de órgãos transplantados, tais como rins, fígado,coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doenças de enxerto-versus-hospedeiro originadas de transplante de células tronco; síndromesautoimunes, incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doençasinflamatórias dos intestinos, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa,psoríase, artrite psoriática, tiroidite tal como tiroidite de Hashimoto, úveo-retinite; doença atópica tal como rinite, conjuntivite, dermatite; asma; diabetetipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática eglomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase tumoral.
Doenças e distúrbios particularmente preferidos a seremtratados e/ou evitados com os compostos de fórmula (I) são selecionados dogrupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados, selecionados de rins,fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro originadasde transplante de células tronco; síndromes autoimunes, selecionadas deartrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite posoriática, doença deCrohn e tiroidite de Hashimoto; e dermatite atópica.
A presente invenção também refere-se a um método para aprevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mencionado aqui,compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidadefarmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I).
Além disso, os compostos de fórmula (I) são também úteis, emcombinação com um ou diversos agentes imunomoduladores, para aprevenção e/ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados aqui. Deacordo com uma forma de realização preferida da invenção, ditos agentes sãoselecionados do grupo consistindo de imunossupressores, corticosteróides,NSAID'S, medicamentos citotóxicos, inibidores de molécula de adesão,inibidores da citocina, antagonistas do receptor da citocina e receptoresrecombinantes da citocina.
A presente invenção também refere-se ao uso de um compostode fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica,opcionalmente para uso em combinação com um ou diversos agentesimunomoduladores, para a prevenção ou tratamento das doenças ou distúrbiosmencionados aqui.
A presente invenção também refere-se a pró-drogas de umcomposto de fórmula (I), que converte-se in vivo ao composto de fórmula (I)como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula (I) deve, portanto,ser entendida como referindo-se também aos correspondentes pró-medicamentos do composto de fórmula (I), como apropriado e conveniente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser manufaturados pelosmétodos dados abaixo, pelos métodos dados nos Exemplos ou pelos métodosanálogos. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ousolventes particulares usados, porém tais condições podem ser determinadaspor uma pessoa hábil na arte por procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem serpreparados de acordo com a seqüência geral de reações resumida abaixo.Somente algumas das possibilidades sintéticas resultando em compostos defórmula (I) são descritas.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Estrutura 1 Estrutura 2 Estrutura 3
No caso em que A representa -CO-CH2-CH2-, os compostos defórmula (I) podem ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura 1com um composto de Estrutura 2 sob condições Grignard, preferivelmente emtemperaturas abaixo da temperatura ambiente. O reagente de Grignard deEstrutura 2 é preparado de acordo com a metodologia padrão. Os gruposfuncionais presentes nos resíduos R4 a R7 podem requerer proteçãotemporária ou podem mesmo ser introduzidos em etapas adicionais, que seseguem à reação de Grignard. O composto de amida Weinreb de Estrutura 1 épreparado tratando-se um composto de Estrutura 3 com Ν,Ο-cloridreto dedimetilidroxilamina na presença de um reagente de acoplamento tal comoEDC, DCC, etc. (M. Mentzel, Η. M. R. Hoffmann, N-Metóxi N-metilaamidas (Weinreb amidas) in modern organic sinthesis, Journal fuerPraktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N.Satiamurti, I. S. Aidhen, The growing sinthetic utility of Weinreb's amida,Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germani) 342 (2000) 340-347;V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N5O-dialquilidroxilaminas in organic chemistri, Current Organic Chemistri 7(2003), 967-993).
<formula>formula see original document page 25</formula>
No caso em que A representa -CO-CH=CH-, os compostos defórmula (I) podem ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura 4com um composto de Estrutura 5 na presença de uma base ou um ácido. Oscompostos de fórmula (I) em que A representa -CO-CH2-CH2- podemtambém ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula (I) em que Arepresenta -CO-CH=CH- (Estrutura 6) com hidrogênio na presença de umcatalisador tal como Pd/C, Pt/C, PtO2, etc. em um solvente tal como etanol,metanol, THF, etc.Os compostos de fórmula (I) em que A representa -CO-CH2-NH- podem ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura 7 com umcomposto de Estrutura 8 na presença ou ausência de uma base tal comoK2CO3, Na2CO3, K-terc.butóxido, NaOH, NaH, trietilamina, DIPEA, etc. emum solvente tal como acetona, DMF, THF, dioxano, etc., ou suas misturas. Oscompostos de Estrutura 7 podem ser preparados reagindo-se um composto deEstrutura 4 com um agente de bromação, tal como dibrometo defeniltrimetilamôniobromida, benziltrimetilamônio-tribromida, dibrometo detrifenilfosfina etc. em um solvente tal como DCM, clorofórmio, THF, dietiléter, metanol, etanol, etc., ou suas misturas.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Um composto de Estrutura 4 pode ser preparado tratando-seum composto de Estrutura 3 com MeLi em um solvente tal como dietil éter,THF, e dioxano, em temperaturas entre -20 e 50°C. Alternativamente, umcomposto de Estrutura 4 pode ser preparado reagindo-se um composto deEstrutura 1 com brometo de metilmagnésio.
Os compostos de fórmula (I), que representam um derivativode 5-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol, são preparados reagindo-se um composto deEstrutura 9 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF,diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético etc. em rt ou temperaturaselevadas na presença ou ausência de auxiliares tais como ácidos (p. ex., TFA,ácido acético, HCl, etc.), bases (p. ex., NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3,trietilamina, etc.), sais de tetraalquilamônio ou agentes removedores de água(p. ex., cloreto de oxalila, um anidrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5,P4Oio, peneiras moleculares etc.) (Lit: p. ex., A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J.Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001),1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, I. Nagakura, K. Miita, H.Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Farm. Buli. 47 (1999), 120-122; R. F.Poulain, A. L. Tartar, Β. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498;R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior,Sinthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve,Inorganic Chemistri 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee,Heterocieles 60 (2003), 2287-2292).
<formula>formula see original document page 27</formula>
Os compostos de Estrutura 9 podem ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura 3 com um composto de Estrutura 10 em umsolvente tal como DMF, TEGF, etc. na presença ou ausência de um ou maisagentes de acoplamento, tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI,etc. e na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, base deHünig, NaH, K2CO3, etc. (Lit: p. ex., A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand,J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; e a literatura citada acima).<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos de fórmula (I), que representam um derivativode 5-tiofen-2-il-[l,3,4]oxadiazol ou de 3-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol sãopreparados de um modo análogo (Lit. p. ex., C. T. Brain, J. M. Paul, I. Loong,P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). Em conseqüência, oscompostos de fórmula (I), que representam um derivativo de 3-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol, são preparados reagindo-se um composto de Estrutura 11com um composto de Estrutura 12.
<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos de Estrutura 10 e 11 podem ser preparadosreagindo-se um composto de Estrutura 13 e 14, respectivamente, comhidroxilamina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol,piridina etc., na presença ou ausência de uma base tal como Na2CO3, K2CO3,trietilamina, etc. (Lit: p. ex., T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, I. Nagakura,K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Farm. Bull 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T.Fu, I. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11(2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee,Heterocicles 60 (2003), 2287 - 2292).<formula>formula see original document page 29</formula>
Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nosresíduos, R4 a R7 nas Estruturas 2, 5, 6, 8, 9, 10 e 12, estas funcionalidadespodem requerer proteção temporária. Grupos de proteção apropriados sãoconhecidos de uma pessoa hábil na arte e incluem, p. ex., um grupo benzila oua trialquilsilila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol etc.
Estes grupos de proteção podem ser empregados de acordo com ametodologia padrão (p. ex., T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groupsin Organic Synthesis, 3^ Edição, Wiley New Iork, 1991; P. J. Kocienski,Protecting Groups, Tieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, os resíduosdesejados R4 a R7 podem também ser introduzidos em etapas posteriores, quese seguem à reação de um composto de Estrutura 1, 4, 7, 3, e 11 com umprecursor adequado de um composto de Estrutura 2, 5, 8, 10 e 12,respectivamente. Os compostos de Estrutura 2, 5, 8, 12, e 13 ou seusprecursores são comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo comprocedimentos conhecidos de uma pessoa hábil na arte.
Um composto de Fórmula (I), em que R6 representa -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, pode ser preparado reagindo-se um compostode Fórmula (III) com a apropriada amina na presença de um reagente deacoplamento, tal como TBTU, EDC, etc. Os compostos de fórmula (III) sãopreparados em analogia com os procedimentos resumidos acima, para apreparação dos compostos de fórmula (I).<formula>formula see original document page 30</formula>
Estrutura 15
Um composto de Estrutura 3 pode ser preparado reagindo-seum composto de Estrutura 15 com uma base aquosa, tal como NaOH aq.,LiOH aq., KOH aq. etc. ou um ácido tal como HCl aq., TFA, etc. em umsolvente tal como água, etanol, metanol, THF, etc. ou suas misturas.
Os compostos de Estrutura 15 são preparados tratando-se umcomposto de Estrutura 16 com uma base não-aquosa tal como NaOMe,NaOEt, KOtBu, DBU etc. em um solvente tal como metanol, etanol, THF,DMF etc. ou suas misturas, preferivelmente em temperaturas elevadas.
Os compostos de Estrutura 16 são preparados tratando-se umcomposto de Estrutura 17 com um éster do ácido mercaptoacético oumercaptoacetonitrila, que pode ser gerada in situ de S-cianometil éter do ácidotioacético, na presença de uma base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, K terc.-butóxido, etc. em THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. ou suas misturas.Além disso, os compostos de Estrutura 3 podem também ser preparados emum procedimento de três etapas de um pote, começando de um composto deEstrutura 17 em seguida à seqüência de reação acima.<formula>formula see original document page 31</formula>
Os compostos de Estrutura 17 são preparados reagindo-se umcomposto de Estrutura 18 com um agente clorante tal como oxalilcloreto ouCCI4/PF3 em um solvente tal como DCM, CHCl3, THF, etc. (Lit. p. ex., R. E.Mewshaw, Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F. A. Lakhvich, T. S.Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989), 2541-2549; S. Α. Popov, Α. V. Tkachev, Synthetic Communications (2001), 31(2),233-243).
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os compostos de Estrutura 16 podem também ser obtidosreagindo-se um composto de Estrutura 18 com p. ex. anidrido do ácidotrifluorometanossulfônico em DCM na presença de uma base para fornecerum composto de Estrutura 19 (Lit. p. ex., G. T. Crisp, A. G. Meier, J. Org.Chem. 57 (1992) 6972-6975; R. M. Keenan, et al. J. Med. Chem. 35 (1992)3858-3872) que é então convertido em um composto de Estrutura 16 portratamento com a éster de ácido mercaptoacético ou mercaptoacetonitrilacomo descrito acima.
Os compostos de Estrutura 18 podem ser preparados acilando-se um composto de Estrutura 20 com um apropriado agente acilante, tal comoformiato de etila ou metila, acetato de metila ou etila, propionato de metila ouetila, cloroformiato, cloreto de acetila etc., na presença de uma base tal comoK-terc.butilato, NaOMe, NaH, LDA, etc. em um solvente tal como THF,tolueno, EtOH etc. em temperaturas entre 0 e 60°C. (Lit. p. ex., Ch. Kashima,S. Shibata, H. Iokoiama, T. Nishio, Journal of Heterociclic Chemistry 40(2003), 773-782; I. Iavari, Issa, M. Baiat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005;J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S.Gerstenberger, organie Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J.Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948; R.Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocicles 57 (2002)307-316; via imine: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetie Communications 26(1996) 2901-2904).
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos de Estrutura 18 podem também ser preparadospor alquilação do apropriado composto de dicarbonila de Estrutura 21, sobcondições conhecidas de uma pessoa hábil na arte.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Os compostos de Estrutura 20 e 21 são comercialmentedisponíveis ou são preparados de acordo com os procedimentos conhecidos deuma pessoa hábil na arte. Os compostos de Estrutura 17, em que R3 representahidrogênio, podem também ser preparados reagindo-se um composto deEstrutura 20, contendo o desejado resíduo R15 sob condições Vilsmeier, comPOCI3/DMF em um solvente tal como DCM (p. ex., G. Alvernhe, D. Greif, B.Langlois, A. Laurent, I. Le Dréan, M. Pulst, A. Selmi, M. Weissenfels, Buli.Soe. Chim. Fr. 131 (1994) 167-172).
Exemplos
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção, porém não, deforma alguma, limitam seu escopo.
Todas as temperaturas são citadas em 0C. Os compostos sãocaracterizados por 1H-RMN (300 MHz) ou 13C-RMN (75 MHz) (VarianOxford; as mudanças químicas são dadas em ppm em relação ao solventeusado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto; p= pentupleto,hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = amplo, as constantes deacoplamento são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator com HP1100 Binary Pump and DAD5 coluna: 4,6 χ 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μπι,120 Â, gradiente: 5 - 95% acetonitrila in água, 1 min, com 0,04% ácidotrifluoroacético, fluxo: 4,5 ml/min), tR é dada em min; por TLC (placas-TLCda Merck, Silica gel 60 F254); ou por ponto de fusão. Os compostos sãopurificados por HPLC preparativa (coluna: X-terra RPl 8, 50 χ 19 mm, 5 μηι,gradiente: 10 - 95% acetonitrila em água contendo 0.5 % de ácido fórmico) oupor MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201,coluna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% metanol em águaa 100% metanol).
Abreviaturas (como aqui usadas):
aq. aquoso
atm atmosfera
Boc-sarcosina N-terc. butiloxicarbonil-sarcosina
BSA albumina de soro bovino
Bu butilaCC cromatografia de coluna
CDI carbonil diimidazol
DBU l,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-en
DCC dicicloexil carbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-
diisopropilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPP l,3-bis-(difenilfosfino)-propano
EA etil acetato
EDC N-(3 -dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
Et etila
EtOH etanol
h hora(s)
HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de elevado desempenho
HV condições de elevado vácuo
KOtBu terc-butóxido de potássio
LC-MS cromatografia líquida - espectrometria de massa
LDA lítio diisopropil amida
Me metila
MeOH metanol
min minuto(s)
MPLC cromatografia líquida de média pressão
NaOAc acetato de sódio
NMO N-metil-morfolino-N-óxidoOAc acetato
F fenila
prep. preparativo
rt temperatura ambiente
sat. saturado
SlP esfingosina 1-fosfato
TBTU 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,2,3,3 -tetrametilurônio
tetrafluoroboratoTf trifluorometilsulfonila
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada delgada
tR tempo de retenção dado em minutos
Intermediário Al
<formula>formula see original document page 35</formula>
a) Fosforoxicloreto (53.7 g, 350 mmol) é lentamenteadicionado em DMF (60 mL) agitado a 5°C. Na adição completa, a soluçãotransparente é agitada por mais 30 min a 5 0C antes 5-metil-2-hexanona (20 g,175 mmol) ser adicionada em gotas. A solução amarela é agitada por 30 min a0°C, em seguida por 90 min em rt. A mistura torna-se quente (40°C) e forma-se uma suspensão espessa. A mistura é esfriada a 25 0C e a agitação écontinuada por 1 h antes de ser vertida dentro de uma solução aq. de NaOAc(80 g)/mistura de gelo. A mistura é extraída duas vezes com dietil éter. Osextratos orgânicos são lavados com água, combinados, secados sobre MgSO4,filtrados e evaporados para fornecer 3-cloro-2-isobutil-but-2-enal bruto (35.4g) como um óleo amarelo, LC-MS: tR = 0.97 min.b) Sódio (10.7 g, 467 mmol) é dissolvido em etanol (500 mL)e a solução resultante é diluída com THF (100 mL) antes de etil éster do ácidomercapto-acético (33,7 g, 280 mmol) dissolvido em THF (70 mL) serlentamente adicionado a 5°C. A mistura é agitada em rt por 1 h antes de umasolução de 3-cloro-2-isobutil-but-2-enal (30 g, 187 mmol) em THF (100 mL)ser lentamente adicionada a 8°C. A suspensão amarela resultante é agitada emrt por 16 h. A mistura de reação é diluída com dietil éter (500 mL) e é lavadacom solução de NaOCl aq. diluída, seguido por HCl IN aq. e água. O extratoorgânico é secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O óleo laranja restanteé dissolvido em etanol (150 mL) e LiOH aq. 2N (50 mL) é adicionado. Amistura é agitada por 16 h at 50°C, acidificada com 2N HCl aq. e extraídacom EA. O extrato orgânico é secado sobre MgS04, filtrado e evaporado. Oproduto bruto é recristalizado de EA/heptano para fornecer ácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (10.5 g) como cristais incolores; LC-MS: tR =0.92 min, [M+l+CH3CN] = 240,16; 1H RMN (CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 2.40-2.37 (m, 5H), 1.84 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
<formula>formula see original document page 36</formula>
A - 78 °C, terc-butilítio (20 mL, 1,5 M em pentano) élentamente adicionado a uma solução de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,0 g, 10,1 mmol) em THF (100 mL). A mistura torna-se escura.A mistura é agitada a - 78 °C por 15 min, em seguida uma solução deiodoetano (6,18 g, 39,6 mmol) em THF (10 mL) é adicionada. A mistura éagitada por 1 h a - 78 °C. Mais iodoetano (6,18 g, 39,6 mmol) é adicionado ea mistura permitida aquecer em rt durante um período de 15 h. A reação éextinta adicionando-se NaH2PO4 aq. IM (20 mL) e HCl aq. 1 N (50 mL) e amistura é extraída com clorofórmio (1x100 mL, 3x30 mL). Os extratosorgânicos combinados são secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. Oproduto bruto é purificado por MPLC em gel de sílica, eluindo com umgradiente de EA em hexano, para fornecer ácido 3-etil-4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,29 g) como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,00min, [M+l+CH3CN] = 268,29; 1H RMN (CDCl3): δ 2,92 (q, J = 7,0 Hz, 2H),2,40 (s, 3H), 2,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80 (n, J = 7,0 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Intermediário A3
<formula>formula see original document page 37</formula>
a) Em uma solução de KOtBu (50 g, 446 mmol) em THF (400mL), é adicionado etilformiato durante 30 min (92 g, 1,25 mol). Ocorre fortedesprendimento de gás. A mistura é esfriada durante a adição com um banhode água a 10 °C. Após completa adição, a mistura é agitada até odesprendimento de gás cessar (15 min). A mistura é esfriada com gelo a 0°Ce uma mistura de 5-metil-2-hexanona (34,25 g, 300 mmol) e etilformiato (41g, 0,55 mol) é adicionada lentamente durante 30 min. A mistura é agitada por15 h, diluída com EA (500 mL) e lavada com HCl aq. 1 N (100 mL), soluçãode NaH2PO4 aq. 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL). O extrato orgânico ésecado (MgSO4), filtrado e evaporado, para fornecer 4-hidróxi-3-isobutil-but-3-en-2-ona (28 g) bruta, que é usada sem outra purificação; LC-MS: tR = 0,80min, [M+l] - 143,39.
b) Em uma solução de 4-hidróxi-3-isobutil-but-3-en-2-ona (28g, 197 mmol) em clorofórmio (350 mL), uma solução de oxalilcloreto (44,3 g,349 mmol) em clorofórmio (50 mL) é adicionada lentamente durante 5 min.A mistura marrom escuro resultante é agitada em rt por 2 h antes de seresfriada a 0 °C e tratada com gelo (100 g), seguido por NaOH aq. 1 N (100mL). Quando o violento desprendimento de gás cessa inteiramente, as fasessão separadas (a ainda fase aq. ácida é descartada). A fase orgânica é lavadacom NaOH aq. 1 N (3 χ 75 mL) e NaH2PO4 aq. 1 N (75 mL), secada(MgSO4), filtrada e evaporada, para fornecer 4-cloro-3-isobutil-but-3-en-2-ona bruto (31,6 g) como um óleo marrom escuro; LC-MS: tR = 0,97 min.
c) KOtBu (44,2 g, 394 mmol) é adicionado em porções aoetanol (200 mL). A mistura é agitada por 30 min a 20°C, para dissolver todoKotBu. Etil éster do ácido mercapto-acético (47,3 g, 394 mmol) é adicionadoe a temperatura é mantida a 20 °C. Esta solução é lentamente adicionada a 20°C em uma solução de 4-cloro-3-isobutil-but-3-en-2-ona bruta (31,6 g, 197mmol) em THF (350 mL). A mistura é agitada em rt por 15 h, antes de etilatode sódio (13,4 g, 197 mmol) ser adicionado e a agitação é continuada aorefluxo por 1 h. A mistura é esfriada em rt, e os solventes são evaporados emum rotavap. O resíduo é diluído com éter dietílico (500 mL), lavado comNaH2PO4 aq. 1 M (200 mL), NaOH aq. 1 N (2 χ 100 mL), NaHCO3 aq. sat.(35 mL) contendo 10 % de NaOCl aq. (15 mL) e salmoura (100 mL), secadosobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O resíduo resultante (36,3 g) é dissolvidoem EtOH (250 mL), LiOH aq. 2 N (100 mL) é adicionado, e a mistura éagitada em rt por 48 h antes de ser extraída com éter dietílico (1 χ 400 mL, 2χ 150 mL). Os extratos orgânicos são lavados com NaOH aq. 1 N (3 χ 100mL). Os extratos aq. são cuidadosamente acidificados com 25 % de HCl aq. eem seguida extraídos com DCM (3 X 150 mL). Os extratos de DCMcombinados são secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produtobruto é purificado por cristalização de acetonitrila (150 mL) a 4 0C, parafornecer ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (16,0 g) como um pócristalino marrom-bege; LC-MS: tR = 0,95 min; 1H RMN (CD3OD): δ 7,21 (s,1Η), 2,43 (s, 3Η), 2,42 (d, J = 7,0 Hz, 2Η), 1,83 (η, J = 7,0 Hz, 1Η), 0,92 (d, J= 7,0 Hz, 6H).
Intermediário A4
<formula>formula see original document page 39</formula>
A uma solução de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (991 mg, 5,0 mmol) em THF (30 mL), terc-BuLi (7,3 mL, 11mmol, 1,5 M em pentano) é adicionado lentamente a -78°C. A mistura éagitada a - 78 0C por 1 h, em seguida iodometano (1,6 mL, 25,7 mmol) éadicionado. A mistura é agitada e é permitida aquecer em rt durante umperíodo de 15 h antes da reação ser extinta com HCl aq. 1 N (50 mL) eextraída com DCM (1 χ 100 mL, 2 χ 50 mL). Os extratos orgânicoscombinados são secados (MgSO^, filtrados e evaporados. O resíduo épurificado por CC em gel de sílica, eluindo com um gradiente de EA emhexano, para fornecer ácido 3-etil-4-isobutil-tiofeno-2-carboxílico (325 mg)como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,98 min, 1H RMN (CD3OD): δ 7,22(s, 1H), 2,94 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 (hept, J = 7,0Hz, 1H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J - 7,0 Hz, 6H).
Intermediário A5
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ácido 4-Isobutil-3-propil-tiofeno-2-carboxílico é preparadoem analogia ao Intermediário A4; LC-MS: tR = 1,02 min, 1H RMN (CD3OD):δ 7,20 (s, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,92-1,76 (m, 1H),1,58-1,45 (m, 2Η), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3Η), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Intermediário A6
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ácido 3,4-Diisobutil-tiofeno-2-carboxílico é preparado emanalogia ao Intermediário A4; LC-MS: tR = 1,04 min, 1H RMN (CD3OD): δ7,24 (s, 1H), 2,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96-1,78 (m,2H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Intermediário A7
<formula>formula see original document page 40</formula>
a) A uma lama de raspas de Mg (3,89 g, 160 mmol) em éterdietílico seco (150 mL), uma solução de isoamilbrometo (24,59 g, 163 mmol)em éter dietílico (20 mL) é lentamente adicionada. Assim que a reaçãocomeça, a mistura é esfriada, se necessário, com um banho de água. Apóscompleta adição, a mistura é agitada por 30 min, e é em seguida adicionadalentamente a uma mistura esfriada (0 0C) de isobutironitrila (34,65 g, 501mmol) e CuBr (1,15 g, 8,0 mmol) em éter dietílico (50 mL) e THF (50 mL).
Após completa adição (30 min), a mistura é agitada em rt por 1 h antes deNaH2PO4 aq. 1 N (50 mL) e HCl aq. 1 N (100 mL) serem adicionados. Aagitação é continuada em rt por 15 min. As fases são separadas e a fase aq. éextraída com éter dietílico adicional (100 mL). Os extratos orgânicoscombinados são lavados com HCl aq. 1 N (2 χ 50 mL), NH4Cl aq.sat./NaHC03 aq. sat. 1:1 (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL), secados sobreNa2SO4, filtrados e evaporados, para fornecer 2,6-dimetil-heptan-3-ona bruta(20,1 g) como um óleo.
b) A uma solução de KOtBu (15,6 g, 139 mmol) em THF (200mL) é adicionado etilformiato (27,4 g, 370 mmol). Durante a adição, amistura é esfriada com um banho de água a 10 °C. Ocorre fortedesprendimento de gás. A mistura é agitada até o desprendimento de gáscessar (5 min) e é então esfriada a - 5 °C. A esta mistura uma solução de 2,6-dimetil-heptan-3-ona (20 g, 141 mmol) e etilformiato (13,7 g, 185 mmol) emTHF (20 mL) é adicionada lentamente durante 30 min. A mistura de reação éagitada por 2 h e permitida aquecer lentamente em rt. A reação é diluída cométer dietílico (200 mL) e lavada com HCl aq. 1 N (2 χ 100 mL). O extratoorgânico é secado (Na2SO4)5 filtrado e evaporado, para fornecer l-hidróxi-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona (7,35 g) como uma resina marrom; LC-MS:tR = 0,91 min, [M+l] = 171,21.
c) Durante um período de 20 min, uma solução deoxalilcloreto (6,5 mL, 9,6 g, 75,6 mmol) em clorofórmio (10 mL) éadicionada lentamente a uma solução de l-hidróxi-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona (7,35 g, 43,2 mmol) em clorofórmio (100 mL) esfriada a -10°C. Amistura é agitada por mais 30 min, extinta com gelo (100 g) e NaOH aq. 1 N(100 mL). Quando a violento desprendimento de gás cessa inteiramente, asfases são separadas. A fase orgânica é lavada com NaOH aq. 1 N (3 χ 75 mL)e NaH2PO4 aq. 1 N (75 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada, parafornecer l-cloro-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona bruta (14,2 g) como umóleo marrom.
d) Etil éster do ácido mercapto-acético (9,86 g, 82,1 mmol) élentamente adicionado a uma solução de KOtBu (9,50 g, 84,7 mmol) emetanol (50 mL), esfriada a 10-15°C. A mistura é diluída com THF (100 mL)antes de uma solução de l-cloro-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona bruta(correspondente a 8,1 g, 43 mmol) em THF (50 mL), ser adicionada. Amistura de reação é agitada a 40°C por 15 h, em seguida ao refluxo por mais20 h, e a 35°C por 48 h. A mistura é diluída com éter (300 mL) e lavada comNaOH aq. 1 N (3 χ 100 mL), KHSO4 aq. 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL).
A fase orgânica é secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo resultanteé dissolvido em etanol (30 mL), LiOH aq. 2 N (30 mL) é adicionado, e amistura é agitada ao refluxo por 48 h. A mistura é extraída com éter dietílico,em seguida a fase aq. é acidificada com 25 % de HCl aq. e extraída comDCM. Os extratos orgânicos são secados (MgSO4), filtrados e evaporados. Oóleo marrom é diluído em acetonitrila (5 mL) e permitido cristalizar a 4°C. Omaterial cristalino é coletado, lavado com acetonitrila e secado, para propiciarácido 4-isobutil-3-isopropil-tiofeno-2-carboxílico puro (98 mg) como cristaisamarelos pálidos; 1H RMN (CD3OD): δ 7,16 (s, 1H), 3,68 (hept, J = 7,0 Hz,1H), 2,48 (d, J - 7,6 Hz, 2H), 1,84 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz,6H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Intermediário A8
<formula>formula see original document page 42</formula>
a) 1 -Cloro-4-metil-2-propil-pent-1 -en-3-ona e preparadapartindo-se de 2-metil-heptan-3-ona, em analogia a preparação doIntermediário A7.
b) 1 -Cloro-4-metil-2-propil-pent-1 -en-3-ona (29,7 g, 170mmol) é reagida com etil éster do ácido mercaptoacético (40,9 g, 340 mmol),em analogia ao procedimento fornecido para o Intermediário A7, parafornecer ácido 3-isopropil-4-propil-tiofeno-2-carboxílico (11,0 g) comocristais incolores; 1H RMN (CD3OD): δ 7,21 (s, 1H), 3,83 (hept, J = 7,0 Hz,1Η), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2Η), 1,70-1,56 (m, 2Η), 1,33 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 0,99(t, J = 7,6 Hz, 3Η).
Intermediário A9
<formula>formula see original document page 43</formula>
1-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofeno-2-carboxilico e preparadode 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Intermediário A2;LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l+CH3CN] = 254,26; 1H RMN(CDCl3): δ 2,46 (s,3H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,78 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 0,91(d, J = 7,0 Hz, 6H).
1-(4-Isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-etanona é obtida tratando-seácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico com metilítio, em analogia aoprocedimento descrito para o Intermediário B2; LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]= 197,01.Intermediário B2
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em uma solucao de acido 4-isobutil-30metil-tiofeno-2-carboxílico (2,44 g, 12,3 mmol) em éter dietílico (50 mL), uma solução demetilítio (23,1 mL, solução 1,6 M em éter dietílico) é lentamente adicionada a20-23 0C. A suspensão resultante é agitada em rt por 30 min, antes de outraparte de metilítio (2,3 mL) ser adicionada. A agitação é continuada por mais30 min antes da mistura ser vertida em vigorosamente agitado NH4Cl aq. 1 N(400 mL). A fase orgânica é separada e a fase aq. é extraída novamente cométer dietílico. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre NaaSO4,filtrados e evaporados, para deixar l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-etanona(2,34 g) como um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l] =197,20; 1H RMN (CDCl3): δ 7,08 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 1,82 (n, J = 7,0 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Intermediário B3
<formula>formula see original document page 44</formula>
1-(4-Isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-etanona e obtida tratando-seácido 4-isobutil-3-propil-tiofeno-2-carboxílico com metilítio, em analogia aoprocedimento descrito para o Intermediário B2; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]= 225,30; 1H RMN (CDCl3): δ 7,08 (s, 1H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),2,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,99(t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Intermediário B4
<formula>formula see original document page 45</formula>
1-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-etanona é obtida tratando-se oácido 3,4-diisobutil-tiofeno-2-carboxílico com metilítio, em analogia aoprocedimento descrito para o Intermediário B2; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]= 239,22; 1H RMN (CDCl3): δ 7,08 (s, 1H), 2,84 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,50 (s,3H), 2,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94-1,78 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6H),0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Intermediário B5
<formula>formula see original document page 45</formula>
1-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-etanona é obtida tratando-se ácido 4-isobutil-3,5-dimetil-tiofeno-2-carboxílico com metilítio, emanalogia ao procedimento descrito para o Intermediário B2; LC-MS: tR = 1,07min, [M+l] = 211,22; 1H RMN (CDCl3): δ 0,90 (d, 6,4 Hz, 6 H), 1,77(hept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H),2,47 (s, 3 H).Intermediário Cl
<formula>formula see original document page 46</formula>
O Intermediário Al (10,0 g, 50,4 mmol) é dissolvido emCHCl3 (100 mL) e tionilcloreto (15 mL) é adicionado em rt. A mistura éagitada ao refluxo por 2 h. A mistura é evaporada, para fornecer o cloreto deácido bruto (11,2 g). Uma parte deste material (6,5 g, 30 mmol) é dissolvidaem DCM (200 mL) e em seguida adicionada Em uma solução fria (0 0C) dehidrazina (90 mL, 1 M em THF ). A mistura é agitada e aquecida em rtdurante um período de 15 h antes de ser diluída com éter dietílico (150 mL) elavada com HCl aq. 1 M (75 mL, em seguida 5 χ 50 mL). Os extratos aq.combinados são lavados com éter (50 mL), basificados com 33 % de KOH aq.e extraídos com DCM (5 χ 50 mL). Os extratos de DCM orgânicos sãosecados sobre Na2SO^ filtrados e evaporados, para fornecer hidrazida doácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (6,24 g) como um sólidobranco; LC-MS: tR = 0,75 min, [M+l] = 213,12; 1H RMN (D6-DMSO): δ0,85 (d, J= 6,7 Hz, 6 H), 1,76 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,26-2,34 (m, 5 H), 4,34(s, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H).
Intermediário C2
<formula>formula see original document page 46</formula>
Hidrazida do ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico épreparada em analogia ao Intermediário Cl do Intermediário A3; LC-MS: tR= 0,75 min, [M+l] = 213,20; 1H RMN (CDCl3): 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 6 H),1,81 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,38 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 4,04 (d, J= 2,3 Hz5 2 Η), 6,94 (s, 1 Η), 7,03 (s br, 1 Η).
Intermediário C3
<formula>formula see original document page 47</formula>
Hidrazida do ácido 4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofeno-2-carboxílico é preparada em analogia ao Intermediário Cl do IntermediárioA9; LC-MS: tR = 0,78 min, [Μ+1 ] = 227,03.
Intermediário D1
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma solução de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (126 mg, 637 μηιοί) em DCM (5 mL), DIPEA (249 mg, 1,93mmol) é adicionado, em seguida TBTU (202 mg, 628 μηιοί). A mistura éagitada em rt por 30 min antes de ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiônico (159 mg, 637 μηιοί) ser adicionado. A mistura éagitada em rt por 16 h antes de ser diluída com DCM, lavada com solução deHCl aq.l N, secada sobre Na2SC^5 filtrada e concentrada. O resíduo édissolvido em tolueno (20 mL) e a mistura de reação é agitada a 110 0C por18 h. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por CC em gel desílica, eluindo com DCM contendo 5 % de metanol, para fornecer ácido 3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propiônico (41 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l]+ =413,30; 1H RMN (CDCl3): δ 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,84-1,96 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,46-2,60 (m, 4 H),2,75 (q,J = 7,3 Hz, 2 H), 3,02-3,12 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,79 (s, 1H),7,81 (s, 1 Η).
Intermediário D2
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma solução de ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3,5-dimetil-benzóico (763 mg, 3,59 mmol) em DCM (18 mL), DIPEA (542 mg,4,20 mmol) é adicionado, seguido por TBTU (1,27 g, 3,95 mmol). A misturaé agitada por 15 min antes do Intermediário Cl (1,0 g, 3,59 mmol) seradicionado. A agitação é continuada em rt por 16 h. A mistura é diluída cométer dietílico, lavada com solução de NaOH aq. 1 N, em seguida solução deHCl aq. 1 N, seguida por salmoura, secada sobre Na2SO^ e filtrada. Osolvente é evaporado, para fornecer ácido 3-{4-[N'-(4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carbonil)-hidrazinocarbonil]-2,6-dimetil-fenil}-propiônico (1,66 g)como uma espuma incolor; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l] = 473,48. Em umasolução deste material em THF (15 mL), o reagente de Burgess (1,26 g, 5,27mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 110 0C por 3 min em um fornode microondas. A mistura é esfriada em rt, diluída com éter dietílico e lavadacom NaOH aq.l Ν. O extrato orgânico é secado sobre Na2SO^ filtrado econcentrado, para fornecer metil éster do ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiônico (1,26 g) comoum óleo amarelo que solidificou lentamente; LC-MS: tR = 1,24 min, [M+l] =455,21. Uma suspensão deste éster em ácido fórmico (20 mL) é agitada em rtpor 3 h. O ácido fórmico é evaporado e o resíduo é purificado por CC em gelde sílica, eluindo com DCM contendo 5 % de metanol, para fornecer ácido 3-{ 4- [5-(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil} -propiônico como um sólido amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] =399,16.Intermediário D3
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ácido 3-{4-[5-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-propiônico é preparado em analogia aoIntermediário D2, partindo-se do Intermediário Cl e ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-2-metóxi-benzóico; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l] =415,37.
Intermediário D4
<formula>formula see original document page 46</formula>
Ácido 3-{4-[5-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiônico é preparado em analogia aoIntermediário D2, partindo-se do Intermediário C2 e ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-2-metóxi-benzóico; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l] =399,41.
Intermediário D5
<formula>formula see original document page 46</formula>
Ácido 3-{4-[5-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiônico é preparado em analogiaao Intermediário D2, partindo-se do Intermediário C3 e ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-2-metóxi-benzóico; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l] =413,39.
Intermediário E1
<formula>formula see original document page 50</formula>
a) 4-Isobutil-3-metil-tiofeno-2-carbonitrila é obtida reagindo-se 4-cloro-3-isobutil-but-3-en-2-ona com S-cianometil éster do ácidotioacético, na presença de NaOEt como descrito na etapa c) paraIntermediário A3. O produto bruto é purificado por CC em gel de sílica,eluindo com heptano:EA 6:1; LC-MS: tR = 1,03 min; 1H RMN (CDCl3): δ0,92 (d, 6,4 Hz, 12 H), 1,78-1,90 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,40 (d, J = 7,3Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H).
b) Em uma solução de 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carbonitrila(2,10 g, 11,7 mmol) em metanol (50 mL), NaHCO3 (1,38 g, 16,4 mmol)seguido por cloridreto de hidroxilamina (977 mg, 14,1 mmol) sãoadicionados. A mistura é agitada a 60 0C por 20 h antes de ser filtrada. Osolvente do filtrado é evaporado e o resíduo remanescente é secado sob HV,fornecendo N-hidróxi-4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxamidina (3,0 g)como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,67 min.
4,N-Diidróxi-3,5-dimetil-benzamidina
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título é preparado do comercialmentedisponível 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzonitrila, de acordo com osprocedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H.Gallardo. Synthesis 2003, 899-905); 1H RMN (CD3OD): δ 7,20 (s, 2Η), 2,20(s, 6Η).
3-Etil-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título é preparado do comercialmentedisponível 2-etil-6-metil-fenol, seguindo-se os procedimentos da literatura (G,Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio,G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur,Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo,Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; 1H RMN (D6-DMSO): δ9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s,3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
3,5-Dietil-4,N-diidróxi-benzamidina
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título é preparado da comercialmentedisponível 2,6-dietilanilina, seguindo-se os procedimentos da literatura (G. G.Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957)639-642; e a literatura citada por 3-etil-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina).4-Alilóxi-N-hidróxi-2-metóxi-benzamidina
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título é preparado do comercialmentedisponível 4-hidróxi-2-metóxi-benzaldeído, seguindo-se os procedimentos daliteratura (referências citadas para 3-Etil-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina);LC-MS: tR = 0,64 min, [M+l]+ = 223,24; 1H RMN (D6-DMSO): δ 9,33 (s br,1H), 7,30 (d, J =8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2Hz, 1H), 6,10-5,94 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
3-Cloro-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina
<formula>formula see original document page 52</formula>
a) Em uma solucao de 2-cloro-6-metil-fenol(10,0g. 70 mmol)em ácido trifluoroacético (30 mL), hexametileno tetramina (9,81 g, 70 mmol)é adicionada em partes. A mistura é aquecida a 70 0C e agitada por 18 h. amistura é esfriada com um banho de gelo, em seguida agitada em rt por 72 h.A mistura é diluída com água e extraída três vezes com éter dietílico. Osextratos orgânicos combinados são secados sobre Na2SO4, filtrados econcentrados. O produto bruto é purificado por CC em gel de sílica, eluindocom heptano:EA, para fornecer 3-cloro-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído (2,79g) como um sólido bege, LC-MS: tR = 0,82 min.
b) 3-Cloro-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina é preparada doaldeído acima, seguindo-se os procedimentos da literatura (A. K. Chakraborti,G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H.Gallardo, Synthesis 2003, 899-905), LC-MS: tR = 0,48 min, [M+l] = 201,17;1H RMN (CD3OD): δ 2,21 (s, 3 H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,1Hz, 1 H).
3-Cloro-4,N-diidróxi-5-metóxi-benzamidina
<formula>formula see original document page 53</formula>
3-Cloro-4,N-diidróxi-5-metóxi-benzamidina é preparada de 3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi benzaldeído, seguindo-se os procedimentos daliteratura (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268;E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905), LC-MS: tR =0,48 min, [M+l] = 217,21; 1H RMN (CD3OD): δ 3,90 (s, 3 H), 7,16 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 1,8 Hz, 1 H).
ácido 4-(2-terc-Butoxicarbonil-etil)-3,5-dimetil-benzóico
<formula>formula see original document page 53</formula>
a) Em uma solução esfriada por gelo de metil éster do ácido 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzóico (7,52 g, 41,7 mmol) em DCM (250 mL) epiridina (10 mL), anidrido do ácido trifluorometanossulfônico (13,0 g, 45,9mmol) é adicionado durante um período de 20 min. Sob completa adição, obanho de gelo é removido e a reação é agitada por mais 1 h em rt. A mistura édiluída com DCM (150 mL), lavada com 10 % de solução de ácido cítrico aq.,seguida por salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo épurificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com heptano:EA9:1, para fornecer metil éster do ácido 3,5-dimetil-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzóico (11,8 g) como agulhas finas incolores;LC-MS: tR = 1,08 min.
b) Em uma solução agitada do triflato acima (11,8 g, 37,8mmol) em DMF seco (155 mL), são seqüencialmente adicionados,trietilamina (7,6 g, 75,6 mmol), terc-butil acrilato (48,4 g, 378 mmol), DPPP(779 mg, 1,89 mmol) e Pd(OAc)2 (424 mg, 1,89 mmol) sob nitrogênio. Amistura é agitada a 115°C por 18 h, antes de outra parte de DPPP (160 mg,0,39 mmol) e Pd(OAc)2 (80 mg, 0,36 mmol) ser adicionada. A agitação écontinuada por 4 h a 115 0C, antes da mistura ser esfriada em rt, diluída cométer dietílico (350 mL) e lavada com HCl aq. 1 N, seguido por solução deNaHCO3 aq. saturado. O extrato orgânico é secado sobre MgSO4, filtrado eevaporado. O resíduo é purificado por cromatografia flash em gel de sílica,eluindo com heptano:EA 4:1, para fornecer metil éster do ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-3,5-dimetil-benzóico (11,21 g) como um sólido incolor;LC-MS: tR = 1,09 min.
c) Em uma solução de metil éster do ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-3,5-dimetil-benzóico (11,2 g, 38,6 mmol) em etanol (50mL) e THF (50 mL), Pd/C (1,0 g, 10% Pd) é adicionado. A mistura é agitadapor 16 h em rt sob 2,5 bar de H2. O catalisador é filtrado e o filtrado éconcentrado e secado sob HV, para fornecer metil éster do ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3,5-dimetil-benzóico (10,8 g) como um óleo incolor; LC-MS:tR= 1,08 min.
d) Em uma solução de metil éster do ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3,5-dimetil-benzóico (10,8 g, 37,0 mmol) em etanol (100mL), uma solução aq. 2 M de LiOH (50 mL) é adicionada a 0°C. A misturaturva é agitada a 0 0C por 30 min, em seguida em rt por 4 h. A mistura édiluída com 10 % de solução de ácido cítrico aq. e extraída três vezes cométer dietílico. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4,filtrados e concentrados. O resíduo sólido é suspenso em éterdietílico/heptano, agitado em rt e filtrado. O procedimento da lama em éterdietílico/heptano é repetido. O material sólido é coletado e secado sob HV,para fornecer ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3,5-dimetil-benzóico (5,09g) como um pó cristalino branco; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 279,14; 1HRMN (CDCl3): δ 1,47 (s, 9 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 2,39 (s, 6 H), 2,94-3,03(m, 2 H), 7,75 (s, 2 H).
Acido 4 -(2-terc-ButoxicarboniI-etil)-2-metóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto do título é preparado em analogia ao ácido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3,5-dimetil-benzóico, partindo-se de metil éster doácido 4-hidróxi-2-metóxi-benzóico; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 281,23;1H RMN (CDCl3): δ 1,34 (s, 9 H), 2,40-2,47 (m, 2 H), 2,76-2,85 (m, 2 H),3,83 (s, 3 H), 7,21-7,28 (dd, J = 7,6, 3,2 Hz, 1 H), 7,41-7,49 (m, 2 H).
Acido 3-[2-Etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metiI-fenil]-propiônico
<formula>formula see original document page 55</formula>
a) Em uma solução esfriada por gelo de 5-etil-4-hidróxi-3-metilbenzaldeído (10,0 g, 60,9 mmol) em DCM (50 mL) e piridina (15 mL),anidrido do ácido trifluorometanossulfônico (18,9 g, 67 mmol) é adicionadodurante um período de 20 min. Sob completa adição, o banho de gelo éremovido e a reação é agitada por mais 2 h em rt. A mistura é diluída comDCM (150 mL), lavada três vezes com água, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em gel de sílica,eluindo com heptano:EA 9:1, para fornecer 2-etil-4-formil-6-metil-fenil ésterdo ácido trifluoro-metanossulfônico (10,75 g) como um óleo amarelo pálido;LC-MS: tR = 1,07 min; 1H RMN (CDCl3): δ 9,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s,1H), 2,85 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).b) Em uma solução agitada do triflato acima (10,7 g, 36,1mmol) em DMF seco (75 mL), são seqüencialmente adicionados, trietilamina(7,3 g, 72,2 mmol), metil acrilato (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99mmol) e Pd(OAc)2 (405 mg, 1,81 mmol) sob nitrogênio. A mistura é agitada a115 0C por 5 h, esfriada em rt, diluída com éter dietílico (350 mL) e lavadaduas vezes com HCl aq. 1 N e uma vez com solução de NaHCOs aq. saturado.
O extrato orgânico é secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo épurificado por cromatografia flash em gel de sílica, eluindo com heptano:EA19:1, para fornecer metil éster do ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g) como um líquido incolor; LC-MS: tR = 0,99 min.
c) Uma suspensão de metil éster do ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g, 25,53 mmol) em metanol (140 mL) e NaOH aq. 2N (45 mL), é agitada em rt por 1 h. O metanol é evaporado e a solução aq. éextraída duas vezes com DCM. A camada aq. é acidificada com 37 % de HClaquoso. O precipitado que se forma é coletado, lavado com água e secado. Oproduto é ainda purificado por recristalização de EA (100 mL), para fornecerácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (4,2 g) como cristais amarelos;LC-MS: tR = 0,87 min.
d) Em uma solução de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (2,75 g, 12,6 mmol) e DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) em etanol (80 mL),Pd/C (275 mg, 10% Pd, umedecido com 50% de água) é adicionado. Amistura é agitada por 16 h em rt sob 1 atm de H2. O catalisador é filtrado e ofiltrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em EA, lavado com HCl aq. 2N, seguido por HCl aq. 1 N e salmoura. O extrato orgânico é secado sobreNa2SO4, filtrado e evaporado, para fornecer ácido 3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiônico (2,8 g) como um sólido branco; LC-MS: tR = 0,76min.
e) Uma solução de ácido 3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiônico (2,8 g, 12,6 mmol) em ácido acético (50 mL), é tratada comΜηθ2 (3,9 g, 45,4 mmol) e a mistura resultante é agitada a 80°C por 4 h. Amistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O produto bruto é purificado porCC em gel de sílica, eluindo com DCM, para fornecer ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiônico (1,76 g) como um sólido bege; LC-MS: tR =0,86 min.
f) Uma solução de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiônico (1,67 g, 7,58 mmol) e cloridreto de hidroxilamina (780 mg, 11,36mmol) em l-metil-2-pirrolidona, é aquecida a 80°C por 30 min nomicroondas (300 W, esfriamento ativo durante a irradiação). A mistura dereação é diluída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. O extratoorgânico é secado sobre Na2SO^ filtrado e evaporado, para fornecer ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiônico (1,55 g) como um sólido bege; LC-MS: tR = 0,89 min, 1H RMN (D6-DMSO): δ 12,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
g) terc-Butóxido de potássio (2,71 g, 24,1 mmol) écuidadosamente dissolvido em metanol (25 mL). A esta solução, cloridreto dehidroxilamina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido por ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiônico (1,50 g, 6,90 mmol) dissolvido em metanol (7,5 mL),são adicionados. A mistura é refluxada por 8 h e o solvente é evaporado. Oresíduo é dissolvido em HCl aq. 2 N e extraído com EA. O pH da fase aq. éajustado a pH 5 adicionando-se NaHCOs aq. sat. e a mistura é extraída trêsvezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2SO^filtrados, evaporados e secados, para fornecer ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiônico (1,4 g) como um sólidobranco; LC-MS: tR = 0,60 min, [M+l]+ = 251,17.Hidrazida do ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetiI-benzóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
O ácido 4-Benzilóxi-3,5-dimetil-benzóico (5,37 g, 20,9 mmol)é dissolvido em CHCl3 (75 mL) e tionilcloreto (10 mL) é adicionado em rt. Amistura é agitada ao refluxo por 2 h. A mistura é evaporada, para fornecer ocloreto do ácido bruto (5,62 g). Uma parte deste material (2,75 g, 10 mmol) isdissolvida em THF (10 mL) e esfriada a - 78 0C antes de ser tratada comhidrazina (25 mL, solução 1 M em THF ). A mistura é aquecida em rt duranteum período de 15 h. A mistura é diluída com éter (150 mL) e lavada com HClaq. IM (75 mL, em seguida 5 χ 50 mL). Os extratos aq. combinados sãolavados com éter (50 mL), basificados com 33% de KOH aq. e extraídos comDCM (5 χ 50 mL). Os extratos de DCM são secados sobre Na2SO^ filtrados eevaporados, para fornecer hidrazida do ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzóico (1,29 g) como um sólido branco, LC-MS: tR = 0,78 min, [M+l]+ =271,19; 1H RMN (CDCl3): δ 2,30 (s, 6 H), 3,86 (s br, 2H), 4,82 (s, 2 H), 7,33-7,49 (m, 7 H), 7,56 (s br, 1 H).
Acido 4-BenziIóxi-3-etiI-5-metil-benzóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
a) 3-Etil-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído é preparado docomercialmente disponível 2-etil-6-metil-fenol, seguindo-se os procedimentosda literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M.Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K.Chakraborti, G. Kaur. Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C.Joussef, H. Gallardo, Shynthesis 2003, 899-905); 1H RMN (CDCl3): δ 9,83 (s,1Η), 7,58-7,53 (m, 2Η), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H),1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Em uma suspensão de K2CO3 (21 g, 152 mmol) em acetona(200 mL), 3-etil-4-hidróxi-5-metil-benzaldeído (5,0 g, 30,5 mmol) seguidopor brometo de benzila (7,87 g, 45,7 mmol) são adicionados. A suspensão érefluxada por 16 h antes de ser filtrada. O filtrado é concentrado e o produtobruto é purificado por CC em gel de sílica, eluindo com heptano:EA 4:1, parafornecer 4-benzilóxi-3-etil-5-metil-benzaldeído (5,04 g) como um óleoincolor; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 255,25.
c) Em uma solução de 4-benzilóxi-3-etil-5-metil-benzaldeído(5,0 g, 19,7 mmol) em acetona (200 mL), KMnO4 (4,66 g, 29,5 mmol) éadicionado. A solução violeta escuro fica ligeiramente quente e torna-semarrom escuro. A mistura é agitada em rt por 90 min antes do solvente serevaporado. O resíduo é tratado com 10 % de solução de ácido cítrico aq. (200mL) e salmora (200 mL) e extraído quatro vezes com DCM (4 χ 200 mL). Osextratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4, filtrados econcentrados. O produto bruto é purificado por CC em gel de sílica, eluindocom heptano:EA 1:1, para fornecer ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metil-benzóico(3,70 g) como um sólido branco; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l+CH3CNJ+ =311,97.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em uma solução de l-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-etanona(1,52 g, 7,74 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldeído (1,75 g, 11,6 mmol)em etanol (40 mL), HCl 5 N em isopropanol (10 mL) é adicionado. A misturade reação torna-se vermelho escuro a preto acastanhado e forma-se umprecipitado. A mistura é agitada em rt por 4 h antes de ser diluída com éterdietílico e lavada com NaHCO3 aq. sat.:NaOH aq. IN 1:1 (3 χ 50 mL). Oextrato orgânico é secado sobre MgSC^, filtrado e evaporado. O produto brutoé purificado por MPLC de fase reversa em gel de sílica, para fornecer 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-propenona (482mg) como um sólido quase preto; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l] = 329,10.
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 60</formula>
3-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2il)-propenona é obtida como um pó amarelo, em analogia ao Exemplo 1,partindo-se de l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,13min, [M+l] = 329,20; 1H RMN (D6-DMSO): δ 7,52 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,2Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,20 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,07 (s br, 1H), 2,45 (s, 3H),2,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,82 (hept, J = 7,0 1H), 0,88 (d, J = 7,0Hz, 6H).
3-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2il)-propenona é obtida como um pó amarelo, em analogia ao Exemplo 1,partindo-se de l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,16min, [M+l] = 357,27.
Exemplo 4<formula>formula see original document page 61</formula>
1-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona é obtida como um sólido amarelo, em analogia ao Exemplo 1,partindo-se de l-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-etanona; LC-MS: tR = 1,18 min,[M+l] = 371,29.
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 61</formula>
3-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona é obtida como um óleo laranja sob hidrogenação de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propenona, emanalogia ao Exemplo 7; LC-MS: tR= 1,11 min, [M+l] = 331,3.
Exemplo6
<formula>formula see original document page 61</formula>
3-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona é preparada de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propenona, em analogia ao Exemplo 7; LC-MS: tR = 1,16min, [M+l] =359,39.Exemplo 7
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma solução de l-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (699 mg, 1,88 mmol) em metanol (15 mL) eTHF (15 mL), Pd/C (150 mg, 10% Pd) é adicionado. A lama é agitada em rtsob 3 bar de H2. A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado. O produto brutoé purificado por CC em gel de sílica, eluindo com heptano/EA 5:1 a 3:1, parafornecer l-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-1-ona (178 mg) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l] =373,35; 1H RMN (CDCl3): δ 7,08 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 4,77 (s br, 1H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 4H), 2,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,96-1,80 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (108 mg, 0,301 mmol) emisopropanol (5 mL), NaOH aq. 3 N (3 mL) seguido por (S)-3-cloro-1,2-propanodiol (167 mg, 1,51 mmol) são adicionados. A mistura é agitada a10°C por 4 h. Após 4, 5, 6, 7 e 8 h uma parte adicional de (S)-3-cloro-1,2-propanodiol (5x97 mg, 0,878 mmol) é adicionada. Após a última adição, aagitação é continuada a 60°C por 16 h. A mistura é diluída com água eextraída com éter dietílico. O extrato orgânico é secado sobre MgS04, filtradoe evaporado. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa, parafornecer 3 - [4-((S)-2,3 -diidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (18 mg) como uma resina quase incolor; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l] = 433,40; 1H RMN (CDCl3): δ 7,08 (s, 1H), 6,87(s, 2H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,94-2,82(m, 4H), 2,60 (s br, 2H), 2,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,24 8s, 6H), 1,90-1,78 (m,1H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,00 8t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 63</formula>
a) Uma mistura de acetilacetona (2,5 g, 25 mmol), K2CO3(3,45 g, 25 mmol) e 3-bromo-2-metilpropeno (2,5 mL, 25 mmol) em acetona(80 mL), é agitada a 50°C for 3 dias. A mistura é filtrada, a torta de filtrolavada com pouca acetona e o filtrado evaporado, para fornecer 3-(2-metil-alil)-pentano-2,4-diona como um óleo escuro que é usado sem outrapurificação nas etapas subseqüentes; LC-MS: tR = 0,87 min, [M+l]+ = 155,26.
b) Uma solução de 3-(2-metil-alil)-pentano-2,4-diona (2,48 g,16 mmol) em DCM (10 mL) é esfriada a -78°C e DIPEA (17 mL, 98 mmol) élentamente adicionado. A mistura é agitada por 0,5 h a -78°C, em seguidEmuma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (3,18 mL, 19,3 mmol) emDCM (15 mL) é lentamente adicionada, mantendo-se a temperatura abaixo de- 65 0C. A solução vermelho-marrom é agitada por 0,5 h a -78°C e entãoextinta com gelo (50 g) e éter dietílico (200 mL). As fases são separadas, afase orgânica lavada com solução de KHSO4 aq. IMe salmoura, secada comNa2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por MPLC de fasereversa (gradiente de H2O-MeOH), para fornecer 1,16 g de 2-acetil-l,4-dimetil-penta-l,4-dienil éster do ácido trifluorometanossulfônico; LC-MS: tR= 1,03 min, [M+l]+ = 287,01.
c) Hidreto de sódio (60% em benzina, 404 mg, 10 mmol) élavado com pentano seco (3 χ 10 mL), em seguida THF seco (30 mL) éadicionado e a suspensão é esfriada a 0°C. Uma solução de etil éster do ácidomercaptoacético (0,445 mL, 4 mmol) em THF (4 mL) é lentamenteadicionada. Após agitação por 0,5 h a 0°C, uma solução de 2-acetil-l,4-dimetil-penta-l,4-dienila éster do ácido trifluorometanossulfônico (1,16 g, 4mmol) em THF (4 mL), é lentamente adicionada. A mistura é agitada a 0°Cpor 0,5 h, em seguida lentamente aquecida em rt durante 15 h. A mistura dereação é dividida entre H2O (75 mL) e DCM (100 mL), a fase aq. é basificadacom NaOH aq. IM (50 mL) e extraída com DCM (50 mL). Os extratosorgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. Oproduto bruto é purificado por MPLC de fase reversa (gradiente de H2O-MeOH), para fornecer 450 mg de etil éster do ácido 3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofeno-2-carboxílico; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 239,05.
d) Em uma solução de etil éster do ácido 3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofeno-2-carboxílico (978 mg, 4,1 mmol) em etanol (20 mL), éadicionado LiOH aq. 3M (10 mL) e a mistura é agitada a 60°C por 1 h. Amistura é dividida entre DCM (100 mL) e HCl aq. 1 M (75 mL). A fase aq. ére-extraída com DCM (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados sãosecados (MgSO4), filtrados e evaporados, para fornecer 653 mg de ácido 3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofeno-2-carboxílico como um pó amarelo claro; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+1+CH3CN]+ = 252,04; 1H RMN (CDCl3): δ 11,50 (br,s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,75(s, 3H).
e) Em uma solução de ácido 3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofeno-2-carboxílico (475 mg, 2,26 mmol) em éter dietílico (15 mL), umasolução de metilítio (3,0 mL, 1,6 M em éter dietílico) é adicionada em rt. Amistura é agitada em rt por 1 h, antes de outra parte de metilítio (0,45 mL) seradicionada. A agitação é continuada por 1 h. A reação é extinta pela adição desolução de NaH2PC^ aq. 1 Ν. A mistura é diluída com éter dietílico, lavadacom NaOH aq. 1 N, secada sobre Na2SC^ e evaporada, para fornecer l-[3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofen-2-il]-etanona (395 mg) como um óleo amarelo;
LC-MS: tR = 1,03 min, [Μ+1 ] = 209,14.
f) Uma solução de l-[3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofen-2-il]-etanona (395 mg, 1,9 mmol) e 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído (427 mg,2,84 mmol) em etanol (10 mL) e HCl 5 N em isopropanol (5 mL) é agitadaem rt por 2 h. A solução escura é diluída com éter dietílico (100 mL) e lavadacom uma mistura de NaHCO3 aq. sat. e NaOH aq. IM (1:1, 3x35 mL). Afase orgânica é secada (Na2SO,*), filtrada e evaporada. O resíduo é purificadopor MPLC de fase reversa (H2O-MeOH), para fornecer l-[3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofen-2-il]-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (661 mg)como um sólido amarelo; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l] = 341,15.
g) Uma solução de l-[3,5-dimetil-4-(2-metil-alil)-tiofen-2-il]-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona (38,5 mg, 0,11 mmol) em metanol(5 mL), é tratada com Pd/C (10 mg, 10% Pd) e a lama resultante é agitada emrt por 2 h sob 1 bar de H2. O catalisador é filtrado e o filtrado purificado porTLC (SiO2, EA-heptano), para fornecer 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (18 mg) como um óleo amarelo;LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ = 345,12; 1H RMN (CDCl3): δ 6,78 (s, 2H),2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,28 (m,5H), 2,15 (s, 6H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 63</formula>isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-l-ona é preparada de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona, em analogiaao Exemplo 8;
LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 419,22.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 66</formula>
rac-1 - Amino-3 - { 2-etil-4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-propan-2-ol é preparado de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico e 3-etil-4-hidróxi-5-metil benzaldeído,em analogia ao Exemplo 22; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l] = 430,30.
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma solução de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (317 mg, 0,96 mmol) emisopropanol (10 mL), NaOH aq. 3 N (2,5 mL) seguido por epicloroidrina (284mg, 3,07 mmol) são adicionados. A mistura vermelho escuro é agitada em rtpor 16 h antes de ser diluída com NaHCO3 aq. sat. e extraída duas vezes cométer dietílico. Os extratos orgânicos são lavados com água, secados sobreNa2SOzi, filtrados e evaporados, para fornecer 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-1 -(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona (339 mg)como um óleo amarelo. O material é dissolvido em NH3 7 N em metanol (7,5mL) e a solução resultante é agitada em uma autoclave a 65°C por 2,5 h. Osolvente é removido in vácuo e o resíduo é secado sob HV, para deixar rac-3-[4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil]-1 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (353 mg) como um óleo laranja; LC-MS: tR = 0,88min, [M+l] = 404,20; 1H RMN (CDCl3): δ 7,06 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 3,98-3,90 (m 1H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H), 3,00-2,84 (m, 4H), 2,47(s, 3H), 2,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,83 (hept, J = 7,0 Hz, 1H),0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 67</formula>
rac-3 - [4-(3 - Amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona é preparada de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona, em analogia aoExemplo 12; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l] = 432,39.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 67</formula>
rac-3-[4-(3-Amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-propan-l-ona é preparada de l-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona, em analogia aoExemplo 12; LC-MS: tR = 0,93 min, [M+l] = 446,34.Exemplo 15
<formula>formula see original document page 68</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparadade rac-l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo 17; LC-MS: tR =1,02 min, [M+l] = 474,31.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 68</formula>
rac-N-(3-{2-Etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada de rac-l-amino-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo17; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l] = 488,30.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em uma solução de rac-3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (353 mg, 0,876mmol) em DCM (10 mL), ácido glicólico (127 mg, 1,67 mmol) seguido deDIPEA (521 mg, 4,03 mmol) e TBTU (439 mg, 1,37 mmol) são adicionados ea mistura de reação é agitada em rt por 16 h. A mistura é diluída com DCM elavada duas vezes com água. As lavagens aq. são extraídas três vezes comDCM. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4, filtradose evaporados. O produto bruto é purificado por CC em gel de sílica, eluindocom EA contendo 0 a 100 % de MeOH5 para fornecer 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - { 4- [3 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida racêmica (160 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR = 0,99min, [M+l] = 462,40; 1H RMN (D6-DMSO): δ 7,66 (t, J - 5,9 Hz, 1H), 7,458s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,63 (s br, 1H), 5,26 (s br, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,79(s, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,22-3,12 (m 1H), ,310-3,04(m, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 5H), 2,15 (s, 6H), 1,76 (n, J = 7,0Hz, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 69</formula>
rac-N-(3- { 2-Etil-4- [5-(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada de rac-3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3-etil-5-metil-fenil]-l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-l-ona, em analogia ao Exemplo 17;LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l] = 488,29.
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 69</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [3 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparada de rac-3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propan-l-ona, em analogia ao Exemplo 17; LC-MS: tR = 1,05min, [M+l] = 490,40.
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 70</formula>
rac-N-(3-{4-[3-(3,4-Diisobutil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida é preparada de rac-3-[4-(3 -amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-propan-l-ona, em analogia ao Exemplo 17; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]- 504,35.
a) Uma solução de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,78 g, 9,0 mmol), DIPEA (3,78 g, 29,2 mmol) e TBTU (3,21 g,10,0 mmol) em DMF (20 mL), é agitada em rt por 15 min antes de 4 ,N-diidróxi-3,5-dimetil-benzamidina (1,80 g, 10,0 mmol) ser adicionada. Amistura é agitada por 15 h em rt. O solvente é evaporado e o resíduoabsorvido em EA (100 mL) e Na2CO3 aq. sat. (100 mL). As fases sãoseparadas e a fase aq. é extraída com EA adicional (2 χ 75 mL). Os extratosorgânicos combinados são lavados com Na2CO3 aq. sat. (50 mL) e salmoura(50 mL), secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. O resíduo marrom ésuspenso em CHCl3 (50 mL) e filtrado. O sólido é lavado com CHCl3 (25mL) e secado, para fornecer (4,N-diidróxi-3,5-dimetil-benzamidina) éster doácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,34 g) como um pó bege; LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l] = 361,49; 1H RMN (D6-DMSO): δ 8,66 (s br, 1H),7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,43 (s br, 2H), 2,42-2,39 (m, 5H), 2,18 (s, 6H),1,80 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
b) (4,N-diidróxi-3,5-dimetil-benzamidina) éster do ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (1,85 g, 5,13 mmol) é suspenso emtolueno seco e a mistura é aquecida ao refluxo em um aparelho Dean-Starkpor 15 h. A mistura é filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo é purificadopor CC em gel de sílica, eluindo com um gradiente de EA em heptano, parafornecer 4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (668 mg) como um pó amarelo claro; LC-MS: tR = 1,16 min,[M+l] = 343,19; 1H RMN (CDCl3): δ 7,79 (s, 2H), 7,17 8s, 1H), 5,27 (s, 1H),2,61 (s, 3H), 2,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,88 (hept, J = 7,0 Hz,1H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 71</formula>
[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (515 mg, 1,50 mmol) em isopropanol(20 mL), NaOH aq. 3 N (5 mL) seguido por epicloroidrina (473 mg, 5,12mmol), são adicionados e a mistura é agitada em rt por 15 h. Outra parte deepicloroidrina (473 mg, 5,12 mmol) é adicionada e a agitação é continuadapor 24 h. A mistura é diluída com Na2CO3 aq. sat. e é então extraída comDCM (4 χ 75 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4),filtrados e evaporados. O resíduo é purificado por CC em gel de sílica,eluindo com heptano:EA 4:1, para fornecer rac-3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l ,2,4]oxadiazol (382mg) como um pó branco; LC-MS: tR = 1,22 min, [M+l] = 399,28.
b) Uma suspensão de rac-3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetóxi-fenil)-5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol (382 mg, 0,959mmol) em NH3 7 N em MeOH (10 mL) e THF (5 mL) é agitada a 60°C por15 h. A mistura é diluída com NaOH aq. IM (30 mL) e extraída com DCM (4χ 75 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtradose evaporados, para fornecer rac-l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol (419 mg) como umsólido amarelo pálido; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l] = 416,42.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 72</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparadade rac-1 -amino-3- {4-[5-(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo 17; LC-MS: tR =1,04 min, [M+l] - 474,19; 1H RMN (D6-DMSO): δ 7,71 (s, 2H), 7,68 (t br, J= 6 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 5,54 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,28 (d, J - 5,3 Hz, 1H),3,96-3,88 (m, 1H), 3,81 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 3,46-3,36 (m,1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,85 (hept, J = 7,0 Hz, 1H),0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de rac-l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol (100 mg,0,241 mmol) em DCM (1 mL), é adicionada Em uma solução agitada de Boc-sarcosine (60 mg, 0,317 mmol), DIPEA (38 mg, 0,292 mmol) e TBTU (85mg, 0,265 mmol) em DCM (5 mL). A mistura é agitada em rt por 1 h, diluídacom DCM (50 mL) e lavada com Na2CO3 aq. sat. (2 χ 20 mL). O extratoorgânico é secado (Na2SO4), filtrado e evaporado. O resíduo dissolvido emHCl 4M em dioxano (10 mL) e agitado por 1 h. A mistura é diluída comDCM (75 mL) e lavada com NaOH aq. 1 Ν. A fase aquosa é extraída comDCM (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4),filtrados e evaporados. O resíduo é purificado em placas de TLC preparativacom DCM contendo 10 % de NH3 7 N em MeOH, para fornecer rac-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-2-metilamino-acetamida (89 mg) como um pó branco;LC-MS: tR - 0,89 min, [M+l] = 487,26; 1H RMN (D6-DMSO): δ 7,85 (t, J =6 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 5,27 (d br, J = 5 Hz, 1H), 3,93-3,85 (m,1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,02 (s, 2H),2,54 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,83 (hept, J= 7,0 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 73</formula>
rac-N-(2-Hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-3-metilamino-propionamida é preparada de rac-l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia aoExemplo 24; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l] = 501,36.Exemplo 26
<formula>formula see original document page 74</formula>
3-{4-[5-(4-Isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-l-ol é preparada por alquilação de 3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-1 -(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona com 3-bromo-propan-l-ol, seguindo-se o procedimento de alquilação do Exemplo12; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l] = 401,26.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 74</formula>
2-Hidróxi-N-(3 - {4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparada de 3-{4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetil-fenóxi}-propan-l-ol, seguindo-se o procedimento fornecido no Exemplo 35;LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l] = 458,26.
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 74</formula>
a) Acido 4-Alilóxi-3,5-dimetil-benzóico (Moffett, R.B.; Seay,P.H.; J. Med. Pharm. Chem. (1960) 2201-2212) (620 mg, 3 mmol), terc-butilcarbazato (475 mg, 3,6 mmol) e NEt3 0,5 mL) são dissolvidos em DMF(10 mL) e TBTU (1,15 g, 3,6 mmol) é adicionado a 0°C. A mistura é agitadapor 2 h a 0 0C em rt, extinta em éter (200 mL) e lavada com HCl aq. IM (2 χ50 mL), NaOH aq. IM (2 χ 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica ésecada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo é dissolvido em dioxana (10mL) e HCl 4M em dioxana (4 mL) é adicionado. A mistura é agitada em rtpor 15 h; a mistura é diluída com éter dietílico seco (10 mL), o precipitadofiltrado, lavado com éter dietílico seco (10 mL) e secado in vácuo, parafornecer 487 mg de cloridreto de hidrazida do ácido 4-alilóxi-3,5-dimetil-benzóico como um pó branco; LC-MS: tR = 0,69 min, [M+l]+ = 221,21.
b) Uma solução de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0,5 mmol), cloridreto de hidrazida do ácido 4-alilóxi-3,5-dimetil-benzóico (192 mg, 0,75 mmol) e NEt3 (0,28 mL) em DMF (10mL) é esfriada a 0°C e TBTU (200 mg, 0,6 mmol) é adicionado. A mistura éagitada por 15 h enquanto aquecendo de 0 0C em rt. A mistura é diluída cométer dietílico (50 mL) e lavada com NaOH aq. IM (2 χ 20 mL), HCl aq. IM(2 χ 20 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica é secada (Na2SO4), filtradae evaporada, para fornecer 160 mg de N'-(4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-hidrazida do ácido 4-alilóxi-3,5-dimetil-benzóico; LC-MS: tR = 1,05min, [M+l]+ = 400,83.
c) Uma solução de N'-(4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carbonil)-hidrazida do ácido 4-alilóxi-3,5-dimetil-benzóico (160 mg, 0,4 mmol) ehidróxido de (metoxicarbonil-sulfamoil)trietilamônio (350 mg, 1,27 mmol)em THF seco (5 mL), é aquecida a 110°C em um forno de microondas por 6min. A mistura é vertida em éter dietílico (10 mL) e lavada com HCl aq. IM(10 mL). A fase aquosa é re-extraída com éter (10 mL). Os extratos orgânicoscombinados são secados (Na2SO4), filtrados e evaporados, para fornecer 181mg de 2-(4-alilóxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol bruto; LC-MS: tR= 1,23 min, [M+l]+ = 383,35.
d) Em uma solução de 2-(4-alilóxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol (181 mg bruto, 0,4 mmol) emuma mistura de acetona e água (15:1,5 mL), são adicionados N-metilmorfolina-N-óxido (250 mg, 1,85 mmol) e, subseqüentemente, 2,5 % deOsO4 em terc-butanol (0,1 mL). A mistura é agitada em rt por 36 h. A misturaé extinta em éter dietílico (75 mL) e lavada com NaOH aq. IM (50 mL), HClaq. IM (30 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica é secada (Na2SO4),filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por TLC (SiO2, EA-heptano),para fornecer 118 mg de 3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol como um póbranco; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 417,28; 1H RMN (D6-DMSO): δ,7,70 (s, 2 H) 7,51 (s, 1 H), 4,96 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,63 (t, J= 5,6 Hz, 1 H),3,68-3,89 (m, 3 H), 3,47 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,45 (m, 2 H), 2,33(s, 6 H), 1,85 (m, 1 H), 0,90 (d, J= 6,7 Hz, 6 H).
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 76</formula>
3-{4-[5-(3-Etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 3-etil-4-isobutil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS: tR = 1,04 min,[M+l] = 431,28.
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 76</formula>
3 - { 4- [5 -(4-Isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 4-isobutil-3-propil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS: tR = 1,08min, [M+l] = 445,26.Exemplo 31
<formula>formula see original document page 77</formula>
3-{4-[5-(3,4-Diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 3,4-diisobutil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l] =459,23.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 77</formula>
3 - {4- [5 -(3 -Etil-4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 3-etil-4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS:tR= 1,07 min, [M+l] = 445,38.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 77</formula>
3-{4-[5-(4-Isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 4-isobutil-3-isopropil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS: tR =1,06 min, [M+l] = 445,26.
Exemplo 34<formula>formula see original document page 78</formula>
3-{4-[5-(3-Isopropil-4-propil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 3-isopropil-4-propil-tiofeno-2-carboxílico, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS: tR = 1,03min, [M+l] = 431,3.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em uma solução de 3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol (90 mg, 0,22mmol) em THF (4 mL), são adicionados NEt3 (0,14 mL) e,subseqüentemente, metanossulfonilcloreto (0,02 mL, 0,26 mmol). A mistura éagitada em rt por 3 h. Uma solução de NH3 em MeOH (7M, 4 mL) éadicionada e a mistura é aquecida a 60 0C por 15 h. A mistura é evaporada,NaOH (3 mL) IM aq. é adicionado e a mistura é extraída com EA (2 χ 20mL). Os extratos orgânicos são secados (Na2SO,*), filtrados e evaporados, parafornecer l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetilfenóxi}-propan-2-ol bruto; LC-MS: tR = 0,86 min, [M+l]+ =416,32.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 78</formula>
l-Amino-3-{4-[5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol é preparado de 3-{4-[5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-1,2-diol, em analogia ao Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,87 min, [M+l] =430,31.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 79</formula>
1 - Amino-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol é preparado de 3-{4-[5-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol, em analogia ao Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]= 444,26.
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 79</formula>
1 - Amino-3 - { 4-[5 -(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol é preparado de 3-{4-[5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol, emanalogia ao Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l] = 458,25;
1H RMN (CD3OD): <5 7,71 (s, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 4,05-4,17(m, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,80-3,92 (m, 2 H), 3,63 (dd, J = 13,5, 4,4 Hz, 1H),3,44 (dd, J= 13,8, 7,3 Hz, 1 H), 2,94 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,50 (d, J= 7,3 Hz,2 H), 2,37 (s, 6 H), 1,86-2,05 (m, 2 H), 0,96 (m, 12 H).
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 79</formula>l-Amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol é preparado de 3-{4-[5-(4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propano-l,2-diol, em analogia ao Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,89min, [M+l] = 444,34.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 80</formula>
Em uma solução de l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil fenóxi}-propan-2-ol bruto (0,22mmol) em DMF (1 mL), são adicionados ácido glicólico (25 mg), DIPEA (0,110 mL) e finalmente TBTU (60 mg). A mistura é agitada por 15 h em rt,evaporada e o resíduo purificado por TLC (S1O2, EA), para fornecer 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida (1,8 mg); LC-MS: tR = 0,97 min,[M+l]+ = 474,26.
N-(3-{4-[5-(3-Etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida é preparada del-amino-3-{4-[5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo 40; LC-MS: tR = 1,00min, [M+l] = 488,28.Exemplo 42
<formula>formula see original document page 81</formula>
2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [5 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparadade 1 -amino-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo 40; LC-MS: tR =1,03 min, [M+l] = 502,26.
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 81</formula>
N-(3-{4-[5-(3,4-Diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida é preparada de 1-amino-3-{4-[5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo 40; LC-MS: tR = 1,05 min,[M+l] = 516,37.
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 81</formula>
2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [5 -(4-isobutil-3 -isopropil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparadade 1 -amino-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -isopropil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol, em analogia ao Exemplo 40; LC-MS: tR =1,02 min, [M+l] = 502,3.Exemplo 45
<formula>formula see original document page 82</formula>
a) Em uma mistura de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico (505 mg, 2,55 mmol), 4-alilóxi-N-hidróxi-2-metóxi-benzamidina(611 mg, 2,75 mmol) e DIPEA (377 mg, 2,92 mmol) em DMF (10 mL), éadicionado TBTU (882 mg, 2,75 mmol). A mistura é agitada em rt por 15 h,antes de ser diluída com éter dietílico (100 mL) e lavada com NaOH aq. 1 N(2x30 mL), KHSO4 aq. 1 M (30 mL) e salmoura (30 mL).
O extrato orgânico é secado (Na2SO4), filtrado e evaporado. Oresíduo oleoso amarelo é dissolvido em tolueno seco (10 mL) e aquecido a150 0C por 20 min em um forno de microondas. A mistura é vertida em éterdietílico (100 mL) e lavada com salmoura (75 mL). O extrato orgânico ésecado (Na2SO4), filtrado e evaporado, para fornecer 3-(4-alilóxi-2-metóxi-fenil)-5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol (609 mg) como umsólido amarelo; LC-MS: tR = 1,19 min, [M+l] = 385,23.
b) Em uma solução de 3-(4-alilóxi-2-metóxi-fenil)-5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol (609 mg, 1,59 mmol) em acetona(15 mL) e água (1,5 mL), NMO (750 mg, 5,55 mmol) e OsO4 (0,1 mL, 2,5 %de solução em terc-butanol, 8 μηιοί) são adicionados. A mistura é agitada emrt por 48 h. A mistura é diluída com água (50 mL) e extraída com EA (100mL, 2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4),filtrados e evaporados. O resíduo é purificado por CC em gel de sílica,eluindo com EA, para fornecer rac-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metóxi-fenóxi}-pro-pano-l,2-diol (480 mg) como umsólido amarelo pálido; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l] = 419,19; 1H RMN(CD3OD): δ 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,72-6,60 (m, 2H), 4,20-3,98 (m, 3Η), 3,93 (s, 3Η), 3,74-3,64 (m, 2Η), 2,50-2,40 (m, 5Η), 1,90 (hept, J= 7,0 Hz, 1Η), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6Η).
Exemplo 46
Em uma solução de rac-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metóxi-fenóxi}-propano-l,2-diol (400 mg, 0,956mmol) e DIPEA (257 mg, 1,99 mmol) em THF (40 mL),metanossulfonilcloreto (125 mg, 1,095 mmol) dissolvido em THF (10 mL) éadicionado a -10°C. A reação é permitida aquecer emrteé agitada por 15 h.
Outra parte do metanossulfonilcloreto (30 mg, 0,258 mmol) em THF (2 mL) eDIPEA (128 mg, 0,993 mmol) são adicionados e a agitação é continuada por24 h. A mistura é evaporada e o resíduo é dissolvido em NH3 7 N em MeOH(17 mL). A solução resultante é agitada a 70 0C por 5 h, antes de serevaporada. O resíduo remanescente é dissolvido em DAlF (15 mL) e ácidoglicólico (110 mg, 1,45 mmol), DIPEA (257 mg, 1,99 mmol) e TBTU (370mg, 1,15 mmol) são adicionados. A mistura é agitada em rt por 5 h, evaporadae o resíduo é purificado em placas de TLC preparativas com EA, parafornecer 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-3-metóxi-fenóxi}-propil)-acetamida (135 mg) comouma espuma incolor; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l] = 476,29; 1H RMN (D6-acetona): δ 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (s br, 1H), 6,77 (d, J =2,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 2H), 4,15-4,07 (m,3H), 3,99 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,48-3,39 (m,1H), 2,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,95 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 0,95(d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 47<formula>formula see original document page 84</formula>
rac-3 - { 4- [5 -(4-Isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il]-3-metóxi-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico e 4-alilóxi-N-hidróxi-2-metóxi-benzamidina, emanalogia ao Exemplo 45; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l] = 419,20.
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 84</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metóxi-fenóxi}-propil)-acetamida é preparadade rac-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -3 -metóxi-fenóxi}-propano-l,2-diol, em analogia ao Exemplo 46; LC-MS: tR = 0,96min, [M+l] = 476,31.
Exemplo 49
<formula>formula see original document page 84</formula>
4-[5-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol é preparado de ácido 4-isobutil-3,5-dimetil-tiofeno-2-carboxílico e 4,N-diidróxi-3,5-dimetil-benzamidina, em analogia ao Exemplo21; LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l] = 357,35; 1H RMN (D6-DMSO): δ 8,91 (s,1H), 7,60 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,44-2,40 (m, 5H), 2,23 (s, 6H), 1,81-1,72 (m,1Η), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 50
<formula>formula see original document page 85</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [5 -(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida épreparada de 4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol, em analogia aos procedimentos descritos nos Exemplos 22e 17; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l] = 488,09; 1H RMN (D6-DMSO): δ 7,70(s, 2H), 7,68 (t br, J = 4 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,3 Hz,1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,81 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 5H), 2,30 (s,6H), 1,83-1,72 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 85</formula>
2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenol é preparado em analogia ao Exemplo 21,15 partindo-se de ácido 4-isobutil-3,5-dimetil-tiofeno-2-carboxílico e 4 ,N-diidróxi-3-etil-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l] = 371,04.
Exemplo 52
<formula>formula see original document page 85</formula>2,6-Dietil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol é preparado de ácido 4-isobutil-3,5-dimetil-tiofeno-2-carboxílico e 4,N-diidróxi-3,5-dietil-benzamidina, em analogia aoExemplo 21; LC-MS: tR = 1,24 min, [M+l] = 385,28.
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 86</formula>
rac-N-(3-{2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada de 4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol, em analogia aos procedimentos descritos nos Exemplos22 e 17; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l] = 502,32.
Exemplo 54
<formula>formula see original document page 86</formula>
N-(3-{2,6-Dietil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida épreparada de 4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dietil-fenol, em analogia aos procedimentos descritos nos Exemplos 22 e17; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l] = 516,42.
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 86</formula>rac-N-(3-{2,6-Dietil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida épreparada partindo-se do Intermediário Al e 3,5-dietil-4-N-diidróxi-benzamidina, seguindo-se os procedimentos descritos nos Exemplos 21, 22 e17; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l] = 502,36.
Exemplo 56
<formula>formula see original document page 87</formula>
rac-N-(3-{2-Cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada partindo-se do Intermediário Al e 3-cloro-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina, seguindo-se os procedimentos descritos nos Exemplos 21, 22 e17; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 494,44.
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 87</formula>
rac-N-(3 - { 2-Cloro-4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metóxi-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida é preparada partindo-se do Intermediário Al e 3-cloro-4,N-diidróxi-5-metóxi-benzamidina, seguindo-se os procedimentos descritos nosExemplos 21, 22 e 17; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 510,40.
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 87</formula>Em uma solução de ácido 3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propiônico (42 mg, 100μmol) e DIPEA (39 mg, 300 μmol) em DCM (2 mL), TBTU (32 mg, 100μmol) seguido por etanolamina (18 mg, 300 μmol) são adicionados. Amistura é agitada a 0 °C por 16 h antes de ser diluída com EA, lavada comsolução de NaOH aq. 1 N, secada sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente éevaporado e o resíduo é secado sob HV, para fornecer 3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -6-metil-fenil} -N-(2-hidróxi-etil)-propionamida (39 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR = 1,10min, [M+l] = 456,47.
DCM (10 mL), DIPEA (573 mg, 4,44 mmol) e TBTU (474 mg, 1,48 mmol)são adicionados. A mistura é agitada por 15 min antes da hidrazida do ácido4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzóico (396 mg, 1,47 mmol) ser adicionada. Aagitação é continuada em rt por 16 h. A mistura é diluída com éter dietílico,lavada duas vezes com solução de NaOH aq. 1 N, uma vez com solução deHCl aq. 1 N, secada sobre Na2SO4, e filtrada. O solvente é evaporado, parafornecer N'-(4-isobutil-5-metil-tiofeno-2-carbonil)-hidrazida do ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetil-benzóico (371 mg) como um sólido bege; LC-MS: tR =1,07 min, [M+l] = 451,40. Em uma solução deste material em THF (5 mL), oreagente de Burgess (305 mg, 1,28 mmol) é adicionado. A mistura é aquecidaa 110 °C por 5 min em um forno de microondas. A mistura é esfriada em rt,diluída com éter dietílico e lavada com salmoura. O extrato orgânico é secadosobre Na2SO4, filtrado e concentrado, para fornecer 2-(4-benzilóxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol (348 mg)
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 88</formula>
Em uma solução do intermediário Al (291 mg, 1,47 mmol) emcomo um óleo laranja; LC-MS: tR = 1,26 min, [M+l] = 433,40. Este materialé dissolvido em THF:etanol 1:1 (20 mL) e tratado com uma suspensão dePd/C (100 mg, 10 % Pd) em etanol. A mistura é agitada em rt por 3 h sob 1bar ou H2. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é evaporado,para fornecer 4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol (274 mg) como um sólido bege, LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l] =343,25.
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 89</formula>
rac-1 - Amino-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-2-ol é preparado partindo-se do Exemplo 59, em analogia ao Exemplo 22; LC-MS: tR = 0,85 min,[M+l] = 416,21.
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 89</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxa-diazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é obtidacomo um sólido bege, partindo-se do Exemplo 60, em analogia ao Exemplo
17; LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l] = 474,32.
Exemplos 62 a 64
<formula>formula see original document page 89</formula>Partindo-se do Intermediário Cl e ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metil-benzóico, os seguintes exemplos são preparados seguindo-se osprocedimentos dados para os Exemplos 59, 22 e 17, usando-se epicloroidrinaenantiomericamente pura ou racêmica:
<table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 62
13C RMN (D6-DMSO): δ 13,87, 15,53, 16,77, 22,83, 22,90,29,82, 37,16, 42,14, 62,09, 69,24, 75,96, 119,41, 120,07, 126,18, 127,88,132,82, 133,24, 138,68, 139,74, 139,94, 158,80, 160,73, 163,72, 172,62.
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 90</formula>
N-(2-Hidróxi-etil)-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida é preparada partindo-se do Intermediário D2 e etanolamina, em analogia ao Exemplo 58; LC-MS:tR = 1,00 min, [M+l] = 488,42; 1H RMN (D6-DMSO): δ 0,88 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,87 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,22 (m, 2 H), 2,38 (s, 6 H), 2,39-2,45 (m, 5H), 2,80-2,91 (m, 2 H), 3,11 (q, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 4,65 (t,J= 5,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,68 (s, 2 H), 7,90 (t, J= 5,6 Hz, 1 H).
Exemplo 66
<formula>formula see original document page 90</formula>tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenil} -propionamida épreparada partindo-se do Intermediário D2 e 2-amino-propano-l,3-diol, emanalogia ao Exemplo 58; LC-MS: tR = 0,96 min, [M+l] = 472,25.
Exemplo 67
<formula>formula see original document page 91</formula>
Metil éster do ácido (3-{4-[5-(4-Isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionilamino)-acético é preparadopartindo-se do Intermediário D2 e metil éster de glicina, em analogia aoExemplo 58; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l] = 470,41.
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solucao de metil ester do acido 93-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionilamino)-acético em THF (1 mL), MeOH (1 mL) e solução de LiOH aq. 2 N (0,25 mL)são agitados em rt por 4 h. O precipitado que se forma é coletado, lavado comágua e secado sob HV, para fornecer ácido (3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionilamino)-acético (9 mg)como um pó branco; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l] = 456,17.
Exemplo 69
<formula>formula see original document page 89</formula>N-(2-Hidróxi-etil)-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-3-metóxi-fenil}-propionamida é preparada em analogiaao Exemplo 58, partindo-se do Intermediário D3 e etanolamina; LC-MS: tR =0,99 min, [M+l] = 444,35; 1H RMN (CDCl3): δ 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6 H),1,83 (hept, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,34-2,41 (m, 5 H), 2,46 (t, J= 7,6 Hz, 2 H), 2,95(t, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,28-3,37 (m, 2 H), 3,57-3,63 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 5,98(t, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,18-7,21 (m, 1 H), 7,44-7,52 (m, 3 H).
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 92</formula>
(S)-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxa-diazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida épreparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 22 e 17,empregando-se (R)-epicloroidrina e partindo-se do Exemplo 21; LC-MS: tR =1,05 min, [M+l] = 474,10.
Exemplo 71
<formula>formula see original document page 92</formula>
(R)-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxa-diazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida épreparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 22 e 17,empregando-se (S)-epicloroidrina e partindo-se do Exemplo 21; LC-MS: tR =1,05 min, [M+l] = 474,37.Exemplo 72
<formula>formula see original document page 93</formula>
(S)-N-(3 - { 2-Etil-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 21, 2217, partindo-se do Intermediário A3 e 3-etil-4,N-diidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 488,16.
Exemplo 73
<formula>formula see original document page 93</formula>
(R)-N-(3-{2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 21, 22 e17, partindo-se do Intermediário A3 e 3-etil-4,N-diidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 488,16.
Exemplo 74
<formula>formula see original document page 93</formula>
rac-N-(3 - { 2-Cloro-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 21, 22 e17, partindo-se do Intermediário A3 e 3-cloro-4,N-diidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 493,43.Exemplo 75
<formula>formula see original document page 94</formula>
rac-N-(3 - { 2-Cloro-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metóxi-fenóxi }-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida é preparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nosExemplos 21, 22 e 17, partindo-se do Intermediário A3 e 3-cloro-4,N-diidróxi-5-metóxi-benzamidina; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 510,38.
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 94</formula>
rac-N-(3-{2,6-Dietil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida épreparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 21, 22 e17, partindo-se do Intermediário A3 e 3,5-dietil-4,N-diidróxi-benzamidina;LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 503,25.
Exemplo 77
<formula>formula see original document page 94</formula>
4-[5-(4-Isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol é preparado em analogia ao Exemplo 59, partindo-se doIntermediário A3; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l] = 343,21; 1H RMN(CD3OD): δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 1,84-1,96 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 2,52(d, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,66 (s, 2 H).Exemplo 78
<formula>formula see original document page 95</formula>
A alquilação do exemplo 77 com 2-bromoetanol, seguindo-seo procedimento dado no Exemplo 12, forneceu 2-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-etanol; LC-MS: tR =1,09 min, [M+l] = 387,30.
Exemplo 79
<formula>formula see original document page 95</formula>
A alquilação do Exemplo 77 com 3-bromopropanol, seguindo-se o procedimento dado no Exemplo 12, forneceu 3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propan-l-ol; LC-MS: tR= 1,12 min, [M+l] = 401,30.
Exemplo 80
<formula>formula see original document page 95</formula>
2-Hidróxi-N-(2- {4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-etil)-acetamida é obtida doExemplo 78, seguindo-se a seqüência de reação descrita no Exemplo 35; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l] = 444,30.Exemplo 81
<formula>formula see original document page 96</formula>
2-Hidróxi-N-(3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é obtida doExemplo 79, seguindo-se a seqüência de reação descrita no Exemplo 35; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 458,30.
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 96</formula>
N-(3 - { 2-Etil-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada do Intermediário C2 e ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metil-benzóicoseguindo-se os procedimentos dados para os Exemplo 59, 22 e 17; LC-MS: tR= 1,00 min, [M+l] = 488,45.
Examples 83 a 85
<formula>formula see original document page 96</formula>
Partindo-se do Intermediário D4 os seguintes exemplos sãopreparados, em analogia ao exemplos anteriores:
<table>table see original document page 96</column></row><table>Exemplo 86
<formula>formula see original document page 97</formula>
2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4] oxa-diazol-5-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida é preparadapartindo-se do Intermediário El e ácido 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzóico,seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 21, 22 e 17; LC-MS:tR = 1,05 min, [M+l] = 474,26; 1H RMN (D6-DMSO): δ 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,78-1,90 (m, 1 H), 2,33 (s, 6 H), 3,68-3,84 (m, 4 H), 3,87-3,97 (m, 1 H),4,06-4,12 (m, 1 H), 5,25-5,31 (m, 1 H), 5,53 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H),7,68 (t, J= 5,9 Hz), 7,83 (s, 2 H) (alguns sinais sob ressonância do solvente).
Exemplo 87
<formula>formula see original document page 97</formula>
rac-3 - [4-(3 - Amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -1 -(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-l-ona é produzida partindo-se doExemplo 9, seguindo-se os procedimentos fornecidos no Exemplo 22; LC-MS: tR = 0,87 min, [M+l] = 418,27.
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em uma solução de rac-3-[4-(3-amino-2-hidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-1 -(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona (545 mg,1,31 mmol) em DCM (27 mL), DIPEA (270 mg, 2,09 mmol) é adicionado. Amistura é esfriada a 0 0C, antes de metanossulfonilcloreto (180 mg, 1,51mmol) ser adicionado. A agitação é continuada a 0 0C por 1 h. A mistura édiluída com DCM, lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada econcentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia em placas deTLC preparativas com DCM contendo 4 % de MeOH, para fornecer N-(2-hidróxi-3 - {4- [3 -(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-3 -oxo-propil] -2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-metanossulfonamida (545 mg) como um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 496,24.
Exemplo 89
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em uma solução do Intermediário B5 (300 mg, 1,27 mmol) emMeOH (11 mL), NaOH (2,03 g, 50,7 mmol) seguido por 4-hidróxi-2-metóxi-benzaldeído são adicionados. A mistura é agitada a 70 0C por 1 h, em seguidaem rt por 16 h. A mistura é diluída com éter dietílico, 25% de HCl aq. esolução de NaHCOs sat., de modo que o pH da fase aquosa seja cerca de 7. Afase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída mais uma vez com éterdietílico. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4,filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por CC em gel desílica, eluindo com heptano:EA 7:3, para fornecer 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-l-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propenona (270 mg) como umsólido amarelo; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 345,18. Este material éhidrogenado como descrito no Exemplo 7, para fornecer 3-(4-hidróxi-2-metóxi-fenil)-l-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-propan-l-ona (203 mg)como um óleo laranja; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l] = 347,19.
Exemplos 90 a 99<formula>formula see original document page 99</formula>
FENIL-OR
Os seguintes exemplos são preparados, em analogia aosexemplos anteriores:
<table>table see original document page 99</column></row><table>Exemplo 95
1H RMN (CDCl3): δ 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6 Η), 1,20 (t, J = 7,3Hz, 3 Η), 1,77 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3 H), 2,35 (d, J= 6,4 Hz, 2 H),2,39 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,61 (q,J = 7,6 Hz, 2 H), 2,88-2,98 (m, 2 H),3,00-3,10 (m, 2 H), 3,39-3,51 (m, 1 H), 3,68-3,84 (m, 4 H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,14 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,05 (t, J= 5,0 Hz, 1 H).
Exemplo 100
<formula>formula see original document page 100</formula>
rac-N-(3-{2-Cloro-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada seguindo-se os procedimentos fornecidos nos Exemplos 21, 22, e17, partindo-se do Intermediário A9 e 3-cloro-4,N-diidróxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l] = 508,42.
Exemplo 101
<formula>formula see original document page 100</formula>
3-{4-[5-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol é preparado partindo-se doIntermediário C3, em analogia ao Exemplo 28; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]= 431,39.Exemplo 102
<formula>formula see original document page 101</formula>
rac-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida épreparada do Exemplo 101, seguindo-se os procedimentos dados nosExemplos 35 e 17; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l] = 488,21.
Exemplo 103
<formula>formula see original document page 101</formula>
(S)-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida éobtida por resolução quiral do composto do Exemplo 102 por HPLC em umafase quiral estacionária (Chiralpack AD); LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l] =488,43.
Exemplo 104
<formula>formula see original document page 101</formula>
(R)-2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida éobtida por resolução quiral do composto do Exemplo 102 por HPLC em umafase quiral estacionária (Chiralpack AD); LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l] =488,46.Exemplo 105
<formula>formula see original document page 102</formula>
2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenol é preparado em analogia ao Exemplo 59,partindo-se do Intermediário C3 e ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metil-benzóico;LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l] = 371,10.
Exemplo 106
<formula>formula see original document page 102</formula>
(R)-3-{2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-propano-l,2-diol é preparado do Exemplo105, em analogia ao Exemplo 8; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l] = 445,40.
Exemplo 107
<formula>formula see original document page 102</formula>
rac-N-(3-{2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[ 1,3,4] oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada do Exemplo 105 seguindo-se os procedimentos fornecidos dosExemplos 35 e 17; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l] = 502,50.Exemplo 108
<formula>formula see original document page 103</formula>
[1,3,4] oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada do Exemplo 105, seguindo-se os procedimentos fornecidos dosExemplos 35 e 17, empregando-se (S)-epicloroidrina; LC-MS: tR = 1,01 min,[M+l] = 502,42.
Exemplo 109
<formula>formula see original document page 103</formula>
(S)-N-(3-{2-Etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamidaé preparada do Exemplo 105, seguindo-se os procedimentos fornecidos dosExemplos 35 e 17, empregando-se (R)-epicloroidrina ; LC-MS: tR = 1,01 min,[M+l] = 502,41.
Exemplo 110
<formula>formula see original document page 103</formula>
N-(2-Hidróxi-etil)-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida é preparada doIntermediário D5, em analogia ao Exemplo 58; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]= 456,23.Exemplo 111
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-(2-Hidróxi-l-hidroximetil-etil)-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionamida épreparada do Intermediário D5, em analogia ao Exemplo 58, empregando-se2-amino-propano-1,3-diol; LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l] =486,27.
Exemplo 112
<formula>formula see original document page 104</formula>
O ácido (3-{4-[5-(4-Isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propionilamino)-acético é preparado doIntermediário D5, em seguida aos procedimentos fornecidos dos Exemplos 67e 68; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l] =470,49; 1H RMN (D6-DMSO, 100°C): δ0,86 (d, J= 6,7 Hz, 6 H), 1,76 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,23-2,32 (m, 2 H), 2,35(s, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,38-2,42 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,82-2,91 (m, 2 H),3,73 (s, 2 H), 7,59 (s,2H).
Exemplo 113: ensaio GTPyS para determinar os valores de EC50
Os ensaios de ligação GTPyS são realizados em placas demicrotítulo de 96 poços (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μΐ,empregando-se preparações de membrana de células de CHO expressandoreceptor SlPl humano recombinante. As condições do ensaio são 20 mMHepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka,63064), 0,1 % BSA (Calbiochem, 126609), 1 μΜ GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). O pH é 7,4. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em 100% de DMSO e pré-incubados à temperatura ambiente por 30 min em 150 μΐdo tampão de ensaio acima, na ausência de S-GTPyS. Após a adição de 50μΐ de S-GTPyS, o ensaio é incubado por 1 h em rt. O ensaio é terminado portransferência da mistura de reação parEm uma placa Multitelas (Millipore,MAHFC1H60), empregando-se um colhedor de célula da BiosciencesPackard, e as placas são lavadas com 10 mM Na2HPO4ZNaH2PO4 gelado(70%/30%), secadas, seladas no fundo e, após a adição de 25 μΐ deMicroScint20 (Packard Biosciences, #ordem 6013621), seladas no topo. AMembrana de ligação S-GTPyS é medida com um TopCount da PackardBiosciences.
EC50 é a concentração de agonista induzindo 50 % da ligação35S-GTPyS da específica máxima. A ligação específica é determinadasubtraindo-se a ligação não específica da ligação máxima. A ligação máximaé a quantidade de ligação de cpm à placa de Multitelas na presença de 10 μΜde SIP. A ligação não específica é a quantidade de ligação na ausência de umagonista do ensaio.
A Tabela 1 mostra o valor de EC5O de alguns compostos dapresente invenção. Os valores de EC5O foram determinados de acordo com ométodo descrito acima:
Tabela 1:
<table>table see original document page 105</column></row><table>
A eficácia dos compostos de fórmula (I) é avaliada medindo-seos linfócitos circulantes após a administração oral de 3 a 30 mg/kg de umcomposto da Fórmula (!) para ratos Wistar machos normotensos. Os animaissão alojados em condições de clima controlado com um ciclo de 12 h-luz/escuro, e tem acesso livre a comida de rato normal e água de beber. Osangue é coletado antes e 3, 6 e 24 h após a administração do medicamento. Osangue completo é submetido a hematologia, empregando-se AdviaHematology system (Bayer Diagnostics, Zürich, Switzerland).
Todos os dados são apresentados como média ± SEM. Asanálises estatísticas são realizadas por análise de variação (ANOVA),empregando-se Statistica (StatSoft) e o procedimento Student-Newman-Keuslpara múltiplas comparações. A hipótese nula é rejeitada quando ρ < 0,05.
Como um exemplo, a Tabela 2 mostra o efeito de contagens delinfócito 6 h após a administração oral de 10 mg/kg de compostos da presenteinvenção para ratos Wistar machos normotensos, em comparação com umgrupo de animais tratados com veículo apenas.
Tabela 2:
<table>table see original document page 106</column></row><table>

Claims (35)

1. Composto selecionado do grupo consistindo de compostosde tiofeno, dito composto caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I),<formula>formula see original document page 107</formula>Fórmula (I)em queA representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,<formula>formula see original document page 107</formula>em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I);R1 representa hidrogênio, metila, ou trifluorometila;R2 representa n-propila, isobutila, ou ciclopropilmetila;R3 representa hidrogênio, metila, trifluorometila, etila, n-propila, isopropila, ou isobutila;R4 representa hidrogênio, C1-4-alquila, metóxi, ou halogênio;R5 representa hidrogênio, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, ouhalogênio;R6 representa hidróxi-C1-4-alquila, di-(hidróxi-C1-4-alquil)-C1-4-alquila, 2,3-diidroxipropila, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62,(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64,(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidróxi, hidróxi-C2.4-alcóxi, di-(hidróxi-Ci_4-alquil)-Ci_4-alcóxi, 1-glicerila, 2,3-diidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R63, -NR61R62, -NHCO-R64, ou -SO2NH-R61;R61 representa hidrogênio, metila, etila, 2-hidroxietila, 2-hidróxi-l-hidroximetil-etila, 2,3-diidróxi-propila, 2-Ci_4-alcoxietila, 3-hidroxipropila, 3-Cι.4-alcoxipropila, 2-aminoetila, 2-(Ci_4-alquilamino)etila,2-(di-(Ci.4-alquil)amino)etila, carboximetila, Ci-4-alquilcarboximetila, 2-carboxietila, ou 2-(Ci-4-alquilcarbóxi)etila;R representa hidrogênio, ou metila;R representa metila, etila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila,metilamino, etilamino, ou dimetilamino;R64 representa hidroximetila, aminometila, metilaminometila,dimetilaminometila, 2-aminoetila, ou 2-metilamino-etila;R65 representa hidrogênio;R66 representa hidrogênio ou hidróxi; eno caso em que R66 represente hidróxi, R65 pode além dissorepresentar hidróxi;m representa o inteiro 1 ou 2;η representa O, 1, ou 2;k representa 0;ρ representa O ou 1; eno caso em que ρ representar 1, k pode além disso representar 1; eR7 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, ou halogênio;e seus sais.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R6 representar hidróxi-Ci_4-alquila, di-(hidróxi-Ci.4-alquil)-Ci.4-alquila, 2,3-diidroxipropila, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62,(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR645(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidróxi, hidróxi-C2.4-alcóxi, di-(hidróxi-Ci_4-alquil)-Ci.4-alcóxi, 1-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64,-0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R63, -NR61R62, -NHCO-R64, ou -SO2NH-R61.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de A representar *-CO-CH2-CH2-, <formula>formula see original document page 109</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de A representar *-CO-CH2-CH2-, em que o asteriscoindica a ligação que é feita ao grupo tiofeno de Fórmula (I).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de A representar <formula>formula see original document page 109</formula> em que o asterisco indica a ligação que é feita ao grupo tiofenode Fórmula (I).
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de A representar <formula>formula see original document page 109</formula>
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R1 representar hidrogênio ou metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R1 representar hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupo metila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de R representar um grupo isobutila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de R representar metila, etila, n-propila, ouisobutila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de R representar um grupo metila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar metóxi, eR5 e R7 representarem hidrogênio, ou em queR4 representa hidrogênio e Rrepresenta metila, etila, ou metóxi e R representa metila, etila ou halogênio.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar um grupo metóxi, eR5 e R7 representarem hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar hidrogênio, e R5 e R7representarem um grupo metila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar hidrogênio, e R5 e R7representarem um grupo etila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar hidrogênio, R5 representarum grupo metila, e R representar um grupo etila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar hidrogênio, R5 representarum grupo metóxi, e R7 representar um átomo de cloro.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 12, caracterizado pelo fato de R4 representar hidrogênio, R5 representarum grupo metila, e R representar um átomo de cloro.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, caracterizado pelo fato de R6 representar -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, caracterizado pelo fato de R6 representar -(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62, k representar 0, ρ representar 1, e R65 e R66 representaremhidrogênio.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, caracterizado pelo fato de R6 representar -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, caracterizado pelo fato de R6 representar -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64,em que R64 representa hidroximetila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 e 3 a 19, caracterizado pelo fato de R6 representar 2,3-diidroxipropóxi.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato deA representar *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, <formula>formula see original document page 111</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I);R1 representar hidrogênio ou metila;R representar n-propila ou isobutila;R3 representar hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila,ou isobutila;R4 representar hidrogênio ou metóxi;R5 representar hidrogênio, Ci_4-alquila, ou Ci_4-alcóxi;R6 representar hidróxi; hidróxi-C2-4-alcóxi; 2,3-diidroxipropóxi; -OCH2-(CH2)m-NHCOR64; -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R63; ou -CH2-CH2-CONHR', em que R' é 2-hidroxietila, 2-hidróxi-l-hidroximetil-etila,hidroxicarbonilmetila, ou metoxicarbonilmetila;R e R representarem hidrogênio;R63 representar metila;R64 representar hidroximetila, metilaminometila, ou 2-metilamino-etila;m representar o inteiro 1 ou 2; eR representar hidrogênio, Ci-4-alquila, ou halogênio.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de R representar hidrogênio ou metila, R representarisobutila, R3 representar hidrogênio ou metila, R4 representar hidrogênio, R5 eR representarem Ci.4-alquila, R representar -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, e A representar <formula>formula see original document page 112</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é feita ao grupotiofeno de Fórmula (I).
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de:-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-propenona;- 1-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propenona;- 1-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-propan-l-ona;- 3 - [4-((S)-2,3 -diidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil] -1 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona;- 3-[4-((S)-2,3-diidróxi-propóxi)-3,5-dimetil-fenil]-l-(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)-propan-1 -ona;- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-(3 - {2-etil-4-[5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-(3-{4-[3-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-(2-hidróxi-3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-2-metilamino-acetamida;- 2-hidróxi-N-(3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;- 3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-- 2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;- 3-{4-[5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-- 2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;- 3 - { 4- [5 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -- 2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;- 3-{4-[5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi} -propano-1,2-diol;- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-(3 - { 4- [5 -(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il] -- 2,6-dimetil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [5 -(4-isobutil-3 -propil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida;N-(3-{4-[5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-- 2,6-dimetil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;- 3 - {4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -- 3-metóxi-fenóxi} -propano-1,2-diol;- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3 - {4- [5 -(4-isobutil-5 -metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-3-metóxi-fenóxi}-propil)-acetamida; e- 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-- 2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;e sais destes compostos.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de::N-((S)-3 - {2,6-dietil-4- [5 -(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;- 3 - { 2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-- 3 -il] -6-metil-fenil} -N-(2-hidróxi-etil)-propionamida;- 2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen--2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;-2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen--2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)--[13,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1 ^,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-(2-hidróxi-l-hidroximetil-etil)-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)- [ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil} -propionamida;-2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen--2-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;-2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen--2-il)-[l, 2,·4] oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenóxi} -propil)-acetamida;N-((S)-3 - {2-etil-4- [5-(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)--[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((R)-3 - { 2-etil-4- [5 -(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((S)-3-{2,6-dietil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((R)-3 - { 2,6-dietil-4- [5-(4-isobutil-3 -metil-tiofen-2-il)--[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-metil-tiofen--2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;-2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-metil-tiofen--2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;-2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3 - {4- [3 -(4-isobutil-3,5 -dimetil--tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;-2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-((S)-3-{2-etil-4-[3-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-3--oxo-propil] -6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((R)-3-{2-etil-4-[3-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenóxi }-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;-2-hidróxi-N-((S)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;-2-hidróxi-N-((R)-2-hidróxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil--tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenóxi}-propil)-acetamida;N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il)-[ 1,3,4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenóxi} -2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;eN-((S)-3 - { 2-etil-4- [5 -(4-isobutil-3,5 -dimetil-tiofen-2-il)--[1,3,4] oxadiazol-2-il]-6-metil-fenóxi}-2-hidróxi-propil)-2-hidróxi-acetamida;e sais destes compostos.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 28, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículofarmaceuticamente aceitável.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composiçãofarmacêutica de acordo com a reivindicação 29, caracterizados pelo fato deserem para uso como um medicamento.
31. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 28, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, dito usocaracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbiosassociados com um sistema imune ativado.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de ser para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbiosselecionados do grupo consistindo de: rejeição de órgãos transplantados, taiscomo rins, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doenças deenxerto-versus-hospedeiro originadas de transplante de células tronco;síndromes autoimunes, incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla,doenças inflamatórias dos intestinos, tais como doença de Crohn e coliteulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tiroidite tal como tiroidite deHashimoto, úveo-retinite; doença atópica tal como rinite, conjuntivite,dermatite; asma; diabete tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas,incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidose metástase tumoral.
33. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 28, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, dito usocaracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para uso em combinação com um ou diversos agentesselecionados do grupo consistindo de: imunossupressores, corticosteróides,NSAID's, medicamentos citotóxicos, inibidores de molécula de adesão,citocinas, inibidores da citocina, antagonistas do receptor da citocina ereceptores da citocina recombinantes, para a prevenção ou tratamento dedoenças ou distúrbios associados com um sistema imune ativado.
34. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de tiofenos de Fórmula (II)<formula>formula see original document page 118</formula>Fórmula (II)em que R1 e R3 são como definidos na reivindicação 1 eR8 representa -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, ou -CN;e seus sais.
35. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo consistindo de tiofenos de Fórmula (III)<formula>formula see original document page 118</formula>Fórmula (III)em que A, R1, R2, R35 R4, R5, R65, R66, R7, k e ρ são comodefinidos na reivindicação 1;e seus sais.
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