[0001] Refere-se a presente invenção a uma forma cristalina do composto (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol (doravante o dito composto também será chamado de “COMPOSTO”).
[0002] A preparação de (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol e o seu uso medicinal encontram-se descritos nos pedidos do PCT publicados WO 2011/007324 e WO 2013/175397. O (S) -3 -{4 - [5 -(2 -ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol também pode ser preparado da forma que se encontra descrita mais adiante no Exemplo 1.
[0003] O objetivo da presente invenção foi o de proporcionar formas cristalinas do COMPOSTO, e em particular formas cristalinas com propriedades vantajosas. Essas propriedades vantajosas podem incluir pontos de fusão mais elevados, melhores propriedades de fluxo, maior estabilidade termodinâmica, menor higroscopicidade, diferentes solubilidades, maior pureza, melhor reprodutibilidade na fabricação (por exemplo, melhores parâmetros de filtração e melhor reprodutibilidade da formação do sólido), morfologia definida e / ou melhor termo estabilidade mais longa. Descobriu-se agora que a forma cristalina A do COMPOSTO da forma que se encontra descrita neste contexto é dotada de propriedades vantajosas. descrita neste contexto é dotada de propriedades vantajosas.
Descrição das Figuras
[0004] A Figura 1 mostra o diagrama de difração por meio dos raios X do COMPOSTO na forma cristalina A, em que o diagrama de difração por meio dos raios X é exibido contra a radiação de Cu Kα1. No diagrama o ângulo de refração 2θ está marcado no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical. O diagrama de difração por meio dos raios X mostra picos que são dotados de uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das percentagens expostas em seguida (as intensidades de pico relativas estão dadas entre parênteses) sob os ângulos de refração indicados 2teta (estão relatados picos selecionados a partir da faixa 3 -30° 2teta com intensidade relativa maior do que 10%): 4,0° (18%), 4,2° (46%), 5,4° (100%), 8,0° (59%), 8,5° (68%), 9,1° (12%), 10,8° (72%), 12,7° (31%), 13,4° (18%), 13,6° (15%), 14,4° (28%), 16,0° (18%), 17,0° (31%), 17,3° (15%), 17,7° (22%), 19,0° (15%), 19,3° (17%), 20,4° (47%), 21,0° (22%), 21,3° (26%), 21,8° (22%), 22,8° (23%), 25,0° (20%), e 25,5° (19%).
[0005] A Figura 2 mostra o diagrama de difração por meio dos raios X do COMPOSTO na forma cristalina B, em que o diagrama de difração por meio dos raios X é exibido contra a radiação de Cu Kα1. No diagrama o ângulo de refração 2θ está marcado no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical. O diagrama de difração por meio dos raios X mostra picos muito amplos que são dotados de uma intensidade relativa, quando comparados ao pico mais intenso no diagrama, das percentagens expostas em seguida (as intensidades de pico relativas estão dadas entre parênteses) sob os ângulos de refração 2teta indicados (estão relatados picos selecionados a partir da faixa de 3 -30° 2teta com a intensidade maior do que 10%): 5,9° (74%), 7,1° (70%), 8,1° (35%), 11,9° (61%), 14,6° (48%), 20,1° (65%), e 21,5° (100%).
[0006] A Figura 3 mostra o diagrama de difração por meio dos raios X do COMPOSTO na forma cristalina C, em que o diagrama de difração por meio dos raios X é exibido contra a radiação de Cu Kα1. No diagrama o ângulo de refração 2θ está marcado no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical. O diagrama de difração por meio dos raios X mostra picos muito amplos que são dotados de uma intensidade relativa, quando comparados ao pico mais intenso no diagrama, das percentagens expostas em seguida (as intensidades de pico relativas estão dadas entre parênteses) sob os ângulos de refração 2teta indicados (estão relatados picos selecionados a partir da faixa de 3 -30° 2teta com a intensidade maior do que 10%): 3,7° (11%), 6,4° (55%), 7,4° (100%), 9,8° (77%), 12,8° (49%), 13,2° (28%), 14,7° (15%), 17,0° (24%), 19,5° (24%), 20,5° (22%), 21,2° (19%), 23,3° (17%), e 25,9° (20%).
[0007] A Figura 4 mostra o diagrama de difração por meio dos raios X do COMPOSTO no estado amorfo, em que o diagrama de difração por meio dos raios X é exibido contra a radiação de Cu Kα1. No diagrama o ângulo de refração 2θ está marcado no eixo horizontal e as contagens no eixo vertical. O diagrama de difração por meio dos raios X mostra um diagrama típico tal como é obtido para materiais amorfos.
[0008] Para evitar qualquer dúvida, os picos acima indicados descrevem os resultados experimentais da difração do pó em raios X exposta nas Figuras 1 a 3. Fica entendido que, em contraste com a lista de picos exposta anteriormente, apenas é requerida uma seleção de picos característicos para caracterizar de forma plena e inequívoca o COMPOSTO na respectiva forma cristalina da presente invenção.
Descrição da Invenção
[0009] 1) Uma primeira concretização da presente invenção refere-se a uma forma cristalina, tal como uma forma cristalina essencialmente pura, do composto (S) -3 -{4 -[5 -(2 -ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} - propano -1,2 -diol, caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração por meio dos raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 5,4°, 8,5°, e 10,8°.
[0010] 2) Outra concretização da presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com a concretização 1), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração por meio dos raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4.2°, 5.4°, 8.0°, 8.5°, e 10.8°.
[0011] 3) Outra concretização da presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com a concretização 1), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó por meio dos raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,2°, 5,4°, 8,0°, 8,5°, 10,8°, 12,7°, 14,4°, 17,7°, 20,4°, e 21,3°.
[0012] 4) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 3), que mostra essencialmente o padrão de difração de pós por meio dos raios X tal como ilustrado na Figura 1.
[0013] 5) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), que é dotada de um ponto de fusão de cerca de 79°C tal como determinado por calorimetria de varredura utilizando-se o método da forma que se encontra descrita neste contexto.
[0014] 6) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se a uma forma cristalina, tal como uma forma cristalina essencialmente pura, do composto (S) -3 -{4 -[5 -(2 -ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} - propano -1,2 -diol suscetível de ser obtido por meio de: i) dissolução de 20 mg de (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol na forma amorfa em 0,1 mL de acetato de etil; ii) adição de 0,9 mL n-heptano gradualmente durante 1 h; e iii) deixá-lo assentar fechado durante a noite sob 20 -25°C; ou iv) misturar 25 -30 mg de (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol de forma amorfa com 5 mL de acetato de etil / n -heptano 1/9 (volume por volume) e aquecer para 70°C; e v) deixar a solução esfriar para 20 -25°C e armazenar a mesma durante a noite sob 4°C.
[0015] 7) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com a concretização 6), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó por meio dos raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 5,4°, 8,5°, e 10,8°.
[0016] 8) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com a concretização 6), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó por meio dos raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,2°, 5,4°, 8,0°, 8,5°, e 10,8°.
[0017] 9) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com a concretização 6), caracterizada pela presença de picos no diagrama de difração de pó por meio dos raios X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 4,2°, 5,4°, 8,0°, 8,5°, 10,8°, 12,7°, 14,4°, 17,7°, 20,4°, e 21,3°.
[0018] 10) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com a concretização 6), que mostra essencialmente o padrão de difração de pós por meio dos raios X tal como ilustrado na Figura 1.
[0019] 11) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com qualquer uma das concretizações 6) a 10), que é dotada de um ponto de fusão de cerca de 79°C tal como determinado por meio de calorimetria de varredura diferencial utilizando-se o método da forma que se encontra descrita neste contexto.
[0020] 12) De acordo com outra concretização a presente invenção refere-se à forma cristalina de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 5), capaz de ser obtida por meio dos processos da concretização 6).
[0021] Com base nas dependências das diferentes concretizações 1) a 12) tais como expostas anteriormente, as seguintes concretizações são assim possíveis e pretendidas e especificamente expostas neste contexto de forma individualizada:
[0022] 1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 5+4+3+1, 6, 7+6, 8+6, 9+6, 10+6, 11+6, 11+7+6, 11+8+6, 11+9+6, e 11+10+6. De forma assemelhada a concretização 12) refere-se às concretizações que se seguem especificamente expostas neste contexto de forma individualizada: 1 capaz de ser obtida por 6, 2+1 capaz de ser obtida por 6, 3+1 capaz de ser obtida por 6, 4+1 capaz de ser obtida por 6, 4+2+1 capaz de ser obtida por 6, 4+3+1 capaz de ser obtida por 6, 5+1 capaz de ser obtida por 6, 5+2+1 capaz de ser obtida por 6, 5+3+1 capaz de ser obtida por 6, 5+4+1 capaz de ser obtida por 6, 5+4+2+1 capaz de ser obtida por 6, e 5+4+3+1 capaz de ser obtida por 6.
[0023] Na exposta anteriormente, os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração fornecida anteriormente, enquanto "+" indica a dependência de outra concretização. As diferentes concretizações individualizadas são separadas por vírgulas. Por outras palavras, "5 + 4 + 1", por exemplo, refere-se à concretização 5) dependente da concretização 4), dependente da concretização 1), ou seja, a concretização "5 + 4 + 1" corresponde à concretização 1) caracterizada ainda pelas características das concretizações 4) e 5). Além disso, "capaz de ser obtida por 6" significa que a concretização individualizada indicada é capaz de ser obtida pelos processos da concretização 6).
[0024] As definições contidas neste contexto destinam-se a aplicar-se uniformemente à matéria em apreço tal como definida em qualquer uma das concretizações 1) a 12) e, mutatis mutandis, ao longo da descrição e das reivindicações, a menos que uma definição expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restrita. Deve ser entendido que uma definição ou definição preferida de um termo ou expressão define e pode substituir o respectivo termo ou expressão independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer ou de todos os outros termos ou expressões conforme definidos neste contexto.
[0025] O termo "essencialmente puro" é entendido no contexto da presente invenção como significando, em especial, que pelo menos 90, de preferência pelo menos 95 e, com maior preferência, pelo menos 99 por cento, em peso, de (S) -3 - {4 - [5 - (2 - ciclopentil-6 -metoxi -piridin -4 -il) - [1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2-etil -6 -metil-fenoxi} -propano -1,2-diol se encontra presente na forma cristalina A.
[0026] Ao se definir a presença de um pico em, por exemplo, um diagrama de difração de pó por meio dos raios X, uma abordagem comum consiste em fazer isso em termos da relação S / N (S = sinal, N = ruído). De acordo com essa definição, ao afirmar-se que um pico deve estar presente em um diagrama de difração de pó por meio dos raios X,, entende-se que o pico no diagrama de difração de pó por meio dos raios X,é definido por ser dotado de uma relação S / N superior a x (sendo x compreendido por um valor numérico superior a 1), de um modo geral maior que 2, especialmente maior do que 3.
[0027] No contexto com o estabelecimento de que a forma cristalina mostra essencialmente um padrão de difração de pó pelos raios X tal como ilustrado na Figura 1, o termo "essencialmente" significa que pelo menos os picos principais do diagrama representados na referida figura, isto é, aqueles com uma intensidade relativa de mais de 10%, especialmente mais de 20%, em comparação com o pico mais intenso do diagrama, devem estar presentes. Não obstante, a pessoa versada na técnica da difração de pó pelos raios X reconhecerá que as intensidades relativas no diagrama de difração de pó por meio dos raios X podem estar sujeitas a fortes variações de intensidade devido aos efeitos de orientação preferidos.
[0028] A não ser que seja usado em relação às temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de um valor numérico "X" refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo que se estende desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes da temperatura "Y" refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende a partir da temperatura Y menos 5°C até Y mais 5°C, e de preferência a um intervalo que se estende desde Y menos 3°C até Y mais 3°C.
[0029] Quando se especifica um ângulo de difração 2teta (2q) para um pico no presente pedido, deve compreender-se que o valor dado deve ser entendido como um intervalo do referido valor menos 0,2° até ao referido valor mais 0,2°, e de preferência do referido valor menos 0,1° até ao referido valor mais 0,1°.
[0030] A forma cristalina A da presente invenção pode ser utilizada como medicamento, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica, tal como especialmente administração oral, e é adequada para diminuir o número de linfócitos circulantes e para a prevenção e / ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio associado a um sistema imunológico ativado em mamíferos, tais como especialmente seres humanos.
[0031] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazer a forma cristalina A da presente invenção, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos adequados, não tóxicos, inertes, farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[0032] A forma cristalina A do COMPOSTO pode ser usada como componente único ou na forma de misturas com outras formas cristalinas ou a forma amorfa do COMPOSTO.
[0033] Enfermidades ou distúrbios associados com um sistema imune ativado que pode ser tratado e / ou prevenido com a forma cristalina A da presente invenção encontram-se descritos, por exemplo, no documento WO 2011/007324.
[0034] As enfermidades ou distúrbios preferidos a serem tratados e / ou prevenidos com uma forma cristalina A presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste na rejeição de órgãos transplantados, tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; enfermidade de enxerto versus hospedeiro; síndromes autoimunes, incluindo síndrome de Sjogren, espondilartropatia / espondilite anquiloscópica, artrite juvenil, lúpus cutâneo subagudo, lúpus eritematoso discoidal, nefrite lúpica, esclerose sistêmica, esclerose sistêmica cutânea difusa, vascilite (por exemplo, M. Wegener), arterite de células gigantes, doença de Behcet, uveíte infecciosa, síndrome de Goodpasture, doença de Grave, síndrome de Guillain Barré, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite autoimune, polimiostitos, dermatomiosite, colite microscópica, enfermidade celíaca, sarcoidose, vitiligo, alopecia areata, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), encefalite de Rasmussen, artrite reumatóide, esclerose múltipla, enfermidades inflamatórias intestinais, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite, tal como tireoidite de Hashimoto, uveo-retinite e lúpus eritematoso sistêmico; enfermidades atópicas tais como rinite, conjuntivite e dermatite atópica; asma; diabetes tipo I; e enfermidades autoimunes pós-infecciosas incluindo febre reumática.
[0035] Com maior preferência a forma cristalina A da presente invenção é usada para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico.
[0036] A presente invenção refere-se igualmente a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto ou mencionado no documento WO 2011/007324 que compreende administrar a um paciente (especialmente um paciente humano) uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma forma cristalina A da presente invenção.
[0037] Além disso, uma forma cristalina A da presente invenção também é de utilidade em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção e / ou tratamento das enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto. De acordo com uma concretização preferida da invenção, os referidos agentes são selecionados a partir do grupo que consiste em imunossupressores, corticosteróides, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, fármacos citotóxicos, inibidores de moléculas de adesão, citocinas, inibidores de citocinas, antagonistas de receptores de citocinas e receptores de citocinas recombinantes.
[0038] A presente invenção também se refere ao uso de uma forma cristalina A da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para o uso em combinação com um ou vários agentes de imunomodulação, para a prevenção ou tratamento das enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto ou mencionados no documento WO 2011/007324.
[0039] O (S) -3 -{4 -[5 -(2 -Ciclopentil -6 - metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol pode ser preparado, por exemplo, da forma que se encontra descrita no pedido do PCT publicado WO 2011/007324 (vide, em particular, o Exemplo 2) ou pelo uso do processo de preparação tal como exposto no pedido do PCT publicado WO 2013/175397. Em particular, o composto também pode ser preparado da forma que se encontra descrita mais adiante neste contexto. Parte Experimental
[0040] Os exemplos expostos em seguida ilustram a invenção de forma mais detalhada. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não estiver estabelecido de outro modo, a temperatura ambiente está situada na faixa de 18 -25°C, e as percentagens são dadas como % em peso.
[0041] Abreviaturas usadas neste relatório: a/a área por área API ingrediente farmacêutico ativo ca. aproximadamente DCM diclorometano DIPEA base de Hüning, dietilisopropilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DSC calorimetria de varredura diferencial eq. Equivalente (s) EtOAc acetato de etil EtOH etanol Fig. Figura h hora (s) 1H -NMR hidrogênio-1 ressonância magnética nuclear HPLC cromatografia líquida de alto desempenho HPMC hidroxipropil metilcelulose LC -MS cromatografia líquida - espectrometria de massa MeOH metanol Min. minuto (s) m.p. ponto de fusão RH umidade relativa rt temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de 2 -(1H -benzotriazol -1 -il) -1,2,3,3 -tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoro acético THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina tR tempo de retenção XRPD difração de pó pelos raios X. Métodos usados: 1H -NMR 400 MHz, Bruker; os desvios químicos são dados em ppm em relação ao solvente utilizado. Análise de difração de pó pelos raios X
[0042] Os padrões de difração de pó pelos raios X foram coletados em um difractômetro de raios X Bruker D8 Advance, equipado com um detector Lynxeye operado com radiação de CuKa na modalidade de reflexo (acoplado a dois Teta/Teta). Tipicamente, o tubo de raios X foi operado sob 40kV/40mA. Foram aplicados uma dimensão de etapa de 0,02° (2θ) e um tempo de etapa de 76,8 s sobre uma faixa de varredura de 3 - 50° em 2θ. A fenda de divergência foi configurada para 0,3 fixo. Os pós foram levemente prensados em um suporte de amostra de cristal simples de silício com profundidade de 0,5 mm e rodaram-se as amostras em seu próprio plano durante a medição. Os dados de difração são relatados usando-se Cu Ka1 (l = 1.5406 Â), depois que o componente Ka2 foi removido usando-se o software de avaliação do instrumento (EVA). A precisão dos valores 2q, tais como proporcionados neste contexto, está situada na faixa de + / - 0,1 -0,2°, tal como geralmente é o caso dos padrões de difração de pó pelos raios X convencionalmente registrados. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[0043] Dados de DSC foram coletados em um Mettler Toledo STARe System (modulo DSC822, célula de medição com sensor de cerâmica e software STAR versão 9.20) equipado com um amostrador automático de 34 posições. O instrumento foi calibrado quanto a energia e temperatura utilizando-se índio certificado. Tipicamente, 1-5 mg de cada amostra, em uma bandeja de alumínio perfurada automaticamente, foi aquecida sob 10°C min.-1, a não ser que de outro modo especificado, a partir de -20°C a 280°C. Uma purga de nitrogênio sob 20 mL min.-1 foi mantida sobre a amostra. As temperaturas máximas são reportadas para os pontos de fusão.
Exemplo 1
[0044] Preparação de (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol
[0045] a) (R) -N -((2 -Ciclopentil -6 -metoxi isonicotinoil) oxi) -4 -((2,2 -dimetil -1,3 -dioxolan -4 - il) metoxi) -3 -etil -5 -metil benzimidamida.
[0046] A um reator de 30 L adiciona-se ácido 2 -ciclopentil -6 -metoxi -isonicotínico (1,27 kg, 1 eq.; pode ser preparado, por exemplo, como descrito no documento WO 2013/175397), DMF (17 mL) e DCM (18 L). À suspensão adiciona-se cloreto de oxalil (534 mL, 1,1 eq.) sob 20°C durante 30 min. A mistura é submetida a agitação durante 30 min. A reação é confirmada completa por meio de análise LC -MS. Uma solução de (R) -4 -(2,2 -dimetil -[1,3] dioxolan - 4 -ilmetoxi) -3 -etil -N -hidroxi -5 -metil -benzamidina (1,77 kg, 1 eq.; pode ser preparada da forma descrita no documento WO 2011/007324) e TEA (1,78 L, 2,2 eq.) em DCM (4 L) é adicionado ao cloreto de ácido sob <30°C durante um período de 20 min. Depois de submetida a agitação durante 15 min., a reação é confirmada completa por meio de análise LC -MS. A mistura de reação é lavada com água (7 L). O solvente (18 L) é removido sob 55°C e pressão reduzida. EtOH (26 L) é adicionado, a suspensão resfriada para 0°C e filtrada. A torta de filtro é lavada com EtOH (7 L). O sólido é submetido a secagem em um evaporador rotativo sob 50°C para proporcionar um sólido esbranquiçado. Rendimento: 2261 g (77%). LC -MS: pureza: 100% a/a, tR = 1,886 min., [M + 1]+ = 512; 1H -NMR (CDCl3): δ 7,43 (s, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,52 (quint, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,96 (m, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 1,71 (m, 2 H), 1,46 (d, J = 21,3 Hz, 6 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
[0047] b) (R) -5 -(2 -Ciclopentil -6 - metoxipiridin -4 -il) -3 -(4 -((2,2 -dimetil -1,3 -dioxolan -4 -il)metoxi) -3 -etil -5 -metilfenil) -1,2,4 -oxadiazol.
[0048] Uma mistura de (R) -N -((2 -ciclopentil -6 -metoxiisonicotinoil) oxi) -4 -((2,2 -dimetil -1,3 - dioxolan -4 -il) metoxi) -3 -etil -5 -metilbenzimidamida (2150 g, 1 eq.) em tolueno (10 L) é aquecida para reflexo durante 4 h. A água é coletada em um purgador Dean Stark. A solução é concentrada para secagem sob 70°C e pressão reduzida para proporcionar um óleo de cor amarela. Rendimento: 2116 g (102%). LC -MS: pureza: 96% a/a (4% a/a tolueno), tR = 2,665 min., [M + 1]+ = 494; 1H -NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,55 (quint, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1 H), 4,01 (m, 4 H), 3,90 (m, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 2,77 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,09 (m, 2 H), 1,88 (m, 4 H), 1,73 (m, 2 H), 1,50 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 22,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
[0049] Nas etapas a) e b) foi usado o método LC -MS:
[0050] Agilent G1956B (MS, Ionização: ESI+, APCI), Agilent G1312B Bin Pump, Agilent G1315C DAD, Agilent G1316B (compartimento de coluna termo estatizada), Agilent G1367C (amostrador automático). Volume de injeção: 2 μ L; Coluna: Kinetex C18, 2,6 μ m, 2,1 x 50 mm; Temperatura: 40°C; Fluxo: 1 mL/min.; Gradiente: água / Acetonitrila: 95:5 a 5:95 em 2,8 min., então 95:5 em 0,2 min.
[0051] c) (S) -3 -{4 -[5 -(2 -Ciclopentil -6 - metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol.
[0052] A um reator Büchi de 30 L é adicionado (R) -5 -(2 -ciclopentil -6 -metoxipiridin -4 -il) -3 -(4 - ((2,2 -dimetil -1,3 -dioxolan -4 -il)metoxi) -3 -etil -5 - metilfenil) -1,2,4 -oxadiazol (2,28 kg, 1 eq.) e EtOH (5 L). A solução é aquecida a 45°C e adiciona-se HCl 1 N (3 L, 0,75 eq.). A mistura resultante é submetida a agitação sob 45°C durante 1 h e adicionalmente durante 3 h sob pressão reduzida (400 mbar). A mistura é neutralizada com NaOH sob 32% (300 mL, 0,75 eq.) e concentrada sob 60°C e pressão reduzida até atingir o volume de agitação mínimo (cerca de 2 L). O reator é ajustado para pressão normal com nitrogênio. O resíduo é diluído com EtOAc (20 L). A mistura é lavada com água (2 x 10 L). A camada orgânica é concentrada sob 60°C e pressão reduzida para produzir um óleo de cor amarela. Rendimento: 2053 g (98%). É produzida uma segunda batelada; rendimento: 1907 g (98%).
Cristalização:
[0053] As duas bateladas (2053 g + 1907 g) são combinadas e dissolvidas em EtOAc (5,5 L) em um balão de vidro Pyrex (solução API). A um reator de 30 L adiciona-se (S) -3 -{4 -[5 -(2 -ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} - propano -1,2 -diol na forma cristalina A (14 g) e n - heptano (30 L). A suspensão é aquecida sob 40°C e a solução API é adicionada durante um período de 1 h sob 40°C. A suspensão é ainda submetida a agitação durante 0,5 h, resfriada para 20°C e filtrada sobre um de 30 L. O produto é lavado com n-heptano (6 L). O produto é submetida a secagem no equipamento Büchi aplicando-se uma corrente de nitrogênio suave durante dois dias. Rendimento: 3300 g (83%), Pureza (método HPLC): 99,51% a/a; m.p.: cerca de 79°C (DSC), COMPOSTO na forma cristalina A (Figura 1). 1H -NMR (D6 DMSO): δ 7,78 (s, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 4,98 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,50 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,28 (m, 1 H), 2,75 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 1,81 (m, 4 H), 1,69 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Método HPLC:
[0054] Sistema HPLC Agilent 1100; Volume de injeção: 5 EL; Column: Zorbax Eclipse XDB C18, 3,5 μm, 150 mm x 4,6 mm; Temperatura: 30°C; Fluxo: 1 mL/min.; Comprimentio de onda de detecção: 250 nm; Gradiente: água / Acetonitrila: 95:5 a 5:95 em 2,8 min., então 95:5 em 0,2 min. Eluente: Eluente A: água / MeOH / TFA (95/5/0,05), Eluente B: água / MeOH / TFA (5/95/0,05); Gradiente: 0-1 min. 40% A, 7 -22 min. 0% A, 22,1 -27 min. 40% A.
Preparação de COMPOSTO amorfo:
[0055] O COMPOSTO amorfo é capaz de ser obtido pelo processo descrito para o Exemplo 2 do pedido de patente do PCT publicado WO 2011/007324. O dito processo é o seguinte: a) A uma solução de ácido 2 -ciclopentil -6 - metoxi -isonicotínico (162 mg, 0,732 mmol) em DMF (2 mL) e THF (10 mL), é adicionado DIPEA (189 mg, 251 EL, 1,46 mmol) seguido por TBTU (235 mg, 0,732 mmol). A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 10 min. antes de ser adicionado (R) -4 -(2,2 -dimetil -[1,3] dioxolan -4 - ilmetoxi) -3 -etil -N -hidroxi -5 -metil -benzamidina (226 mg, 0,732 mmol). A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 1 h antes de ser diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é separada e concentrada. O resíduo (375 mg) é dissolvido em dioxano (10 mL) e a mistura é aquecida a 105°C durante 18 h. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, concentrada e o produto em bruto é purificado em placas de TLC de preparação (gel de sílica, 0,5 mm) utilizando-se DCM contendo 10% de metanol para se proporcionar_4 -{3 -[4 -((R) -2,2 -dimetil -[1,3] dioxolan -4 -ilmetoxi) -3 -etil -5 -metil -fenil] -[1,2,4] oxadiazol -5 -il} -2 -ciclopentil -6 -metoxi -piridina (396 mg) na forma de um óleo de cor amarela; LC -MS: tR = 1,39 min, [M+H]+ = 494,31. b) Uma solução de 4 -{3 -[4 -((R) -2,2 -dimetil -[1,3] dioxolan -4 -ilmetoxi) -3 -etil -5 -metil -fenil] - [1,2,4] oxadiazol -5 -il} -2 -ciclopentil -6 -metoxi - piridina (390 mg, 790 μ mol) em 4 M HCl em dioxano (16 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 90 min. antes de ser concentrada. O produto em bruto é purificado em placas de TLC de preparação utilizando-se DCM que contém 10% de metanol para se proporcionar (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol (80 mg) na forma de uma espuma esbranquiçada; LC -MS: tR = 1,20 min., [M+H]+ = 454,32; 1H -NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,16 -4,22 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,96 -3,99 (m, 2 H), 3,93 (dd, J1 = 4,3 Hz, J2 = 11,3 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J1 = 5,5 Hz, J2 = 11,3 Hz, 1 H), 3,21 -3,31 (m, 1 H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,74 (s br, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,07 -2,17 (m, 2 H), 1,85 -1,96 (m, 4 H), 1,70 -1,81 (m, 2 H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); diagrama XRPD tal como ilustrado na Figura 4.
[0056] Na descrição exposta anteriormente para a preparação de COMPOSTO amorfo, os compostos foram caracterizados por 1H-NMR (Bruker Avance II, 400 MHz UltraShieldTM, 400 MHz (1H), 100 MHz (13C); as alterações químicas são relatadas em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), e as multiplicidades são dadas como s (singlet), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quintuplet), h (hextet), hept (heptuplet) ou m (multipleto ), br = largo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz); e / ou por LC -MS Finnigan MSQTM plus ou surveyor MSQTM (Dionex, Suíça), com bomba Agilent G4220A e AGilent G4212A DAD (Agilent, Suíça), coluna: Zorbax RRHD SB-AQ, 1,8 mm, 3,0x20 mm (Agilent); gradiente: 5 -95% de acetonitrila em água contendo 0,04% de ácido trifluoroacético, dentro de 1,2 min., fluxo: 1,6 mL / min.; O tR é dado em min.
[0057] Os compostos foram purificados por meio de placas de vidro de TLC de preparação revestidas com sílica gel 60 F254 (0,5 mm).
Exemplo 2: Preparação da forma A
[0058] 20 mg do COMPOSTO na forma amorfa são dissolvidos em 0,1 mL EtOAc e 0,9 mL n -heptano são adicionados gradualmente durante 1 h. O sólido formado é recolhido depois de assentar fechado durante a noite sob 20-25°C e consiste do COMPOSTO em uma forma cristalina A. De uma forma alternativa, 25 -30 mg do COMPOSTO na forma amorfa são misturados com 5 mL de EtOAc/n -heptano 1/9 (volume por volume) e aquecidos para 70°C. Deixa-se a solução esfriar para 20 -25°C e é então armazenada durante a noite sob 4°C. O sólido obtido é coletado e é o COMPOSTO na forma cristalina A. Por meio de DSC é observado um evento endotérmico amplo na faixa de cerca de 66°C a cerca de 88°C, com picos sob cerca de 79°C (m.p. da forma cristalina A) .
Exemplo 3: Preparação da forma B
[0059] 0,5 g do COMPOSTO na forma cristalina A, 2,5 mL DCM e 3 mL n -heptano são misturados e filtrados em uma placa petri (com diâmetro de aproximadamente 9 cm). Deixa-se a solução evaporar durante a noite sob 20 -25°C. O resíduo sólido é coletado e submetido a secagem sob vácuo (2 mbar durante 1 h). O resíduo sólido assim obtido é compreendido pelo COMPOSTO na forma cristalina B conforme ilustrada na Figura 2. Por meio de DSC observar-se um evento endotérmico amplo na faixa de cerca de 44°C até cerca de 63°C, com pico de cerca de 58°C (m.p. da forma cristalina B).
Exemplo 4: Preparação da forma C
[0060] Em um frasco de vidro de cor castanha de 15 mL 266 mg do COMPOSTO em uma forma cristalina A e 36 mg de ureia são dissolvidos em 10 mL metanol. O frasco é deixado aberto sob 20-25°C para evaporação do solvente. Assim que todo o solvente for evaporado e o mais tarde após 1 semana, 10 mL de água são adicionados e a amostra é submetida a agitação por meio de agitação magnética sob 2025°C durante 5 dias. A suspensão é filtrada e o sólido recuperado é submetido a secagem sob 2 mbar durante 1 h. O resíduo sólido assim obtido é compreendido pelo COMPOSTO em uma forma cristalina C como mostrado na Figura 3. Por meio de DSC, é observado um amplo evento endotérmico na faixa de cerca de 30°C até cerca de 60°C, com pico a cerca de 48°C (p.f. de forma cristalina C).
Exemplo 5: Comparação da higroscopicidade do COMPOSTO nas formas A, B, e C cristalinas
Método:
Análise gravimétrica de sorção de vapor (GVS):
[0062] Realizaram-se medições simultaneamente para o COMPOSTO na forma cristalina A, B, e C em um instrumento SPS -100n de várias amostras (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) operado na modalidade escalonada sob 25°C. Deixou-se que a amostra fosse equilibrada sob 40% de HR antes de se iniciar um programa de humidade pré- definido (40 -0 -95 -0 -95 -40% de HR, etapas de 5% de RH e com um tempo de equilíbrio máximo de 24 horas por etapa foram aplicadas em cerca de 20 a 30 mg de cada amostra. A classificação higroscópica é feita de acordo com o Guia Técnico da Farmacopeia Europeia (1999, página 86), ou seja, não higroscópico: o aumento da massa é inferior a 0,2% de massa / massa, ligeiramente higroscópica: o aumento da massa é inferior a 2% e igual ou superior a 0,2% massa / massa; higroscópico: o aumento da massa é inferior a 15% e igual ou superior a 2% de massa / massa. É considerada a alteração de massa entre 40% de umidade relativa e 80% de umidade relativa na primeira análise de adsorção. Forma A: < 0,2% ganho de massa: Não higroscópica Forma B: 0,5% ganho de massa: Levemente higroscópica Forma C: 0,8% ganho de massa: Levemente higroscópica Exemplo 6:
[0063] Cápsulas que contêm 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, e 4 mg do COMPOSTO na forma cristalina A
[0064] Devido à solubilidade aquosa muito baixa (cerca de 0.06 μg/mL em água) e fraca capacidade de umedecimento da substância ativa (S) -3 -{4 -[5 -(2 - ciclopentil -6 -metoxi -piridin -4 -il) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -2 -etil -6 -metil -fenoxi} -propano -1,2 -diol, a substância do fármaco é revestida em uma primeira etapa. Para isso, adiciona-se metilcelulose (METHOCEL ™ A15 Premium LV, agente de suspensão), laurilsulfato de sódio e dipalmitoil fosfatidilcolina (agentes de umedecimento) um após o outro à água purificada sob agitação: cada excipiente é adicionado somente depois da dissolução completa do primeiro. O API, isto é, COMPOSTO na forma cristalina A, é peneirado através da dimensão de malha 40, adicionado à solução de metocel e submetido a agitação durante 3 h, até se formar uma suspensão homogênea completa. A suspensão é submetida a secagem por pulverização (temperatura do ar de saída 40 - 50°C, taxa de fluxo de gás de secagem 110 kg / h, atomização N2 taxa de fluxo de gás 8 kg / h, pressão de atomização N2 0,7 bar), o que resulta na API revestida. O revestimento conduz a um aumento da solubilidade da substância ativa (cerca de 29 μg / mL em água).
[0065] Uma vez revestida, o teor da substância do fármaco é determinado na substância do fármaco revestido e a quantidade de material usado na etapa seguinte eventualmente corrigida correspondentemente.
[0066] A API revestida é peneirada juntamente com metilcelulose (METHOCEL ™ A15 Premium LV), laurilsulfato de sódio e uma parte de manitol (EMPROVE® Parteck® M 200 Mannitol) e misturada. Mais porções de manitol são adicionadas após a peneiração na mistura em 2 etapas, de cada vez seguida pela mistura. O dióxido de silício coloidal (AEROSIL® 200) é então peneirado em conjunto com o restante do manitol e adicionado à mistura em pó. A mistura final é adicionalmente misturada. O pó é então preenchido na dimensão "0", cápsulas de HPMC brancas - opacas (VCaps+®).