CN101370496B - 作为s1p1/edg1受体促效剂的新型噻吩衍生物 - Google Patents

作为s1p1/edg1受体促效剂的新型噻吩衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明有关新颖的噻吩衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。该等化合物特别是作为免疫抑制剂。A表示*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、*-CO-CH2-NH-，星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结。

Description

作为S1P1/EDG1受体促效剂的新型噻吩衍生物
技术领域
本发明有关式(I)的S1P1/EDG1受体促效剂及其在医药组合物制备中作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有式(I)化合物的医药组合物及其单独或与其它活性化合物或疗剂合并使用作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。本发明另一方面有关作为制备式(I)化合物的中间体的新颖式(II)及(III)化合物。
背景技术
人类免疫统设计成保卫人体以对抗导致感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制确保该免疫反应针对于对抗入侵的物质或有机体，而非对抗宿主。某些情况下，此等控制机制未经调节，而发展出自体免疫反应。未经控制的发炎反应的结果为严重的器官、细胞、组织或关节受损。目前的治疗通常是抑制全身免疫系统，亦严重危及人体对感染的反应能力。此类药物一般包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢灵(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。减少发炎且抑制免疫反应的皮质类固醇在长期治疗使用时，可能导致副作用。非类固醇抗发炎药物(NSAIDs)可减轻疼痛及发炎，然而，其具有相当程度的副作用。备择治疗包括活化或阻断细胞激素讯息传递的药剂。
具有免疫调节性质而不牺牲免疫反应且副作用较低的经口活性化合物可大幅改善目前对于未经控制发炎疾病的治疗。
在器官移植领域中，宿主免疫反应必须加以抑制，以防止器官排斥。器官移植的接受者即使服用免疫抑制药物，仍可能遭受某些排斥作用。排斥最常发生在移植后的最初几周，但排斥反应亦可在移植数个月或甚至数年后发生。一般使用最多达三或四种药剂的组合，以在使副作用减至最小的情况下对排斥产生最大保护作用。目前用于治疗移植器官排斥的标准药物干扰T型或B型白血球细胞的活化中的不同胞内路径。该等药物的实例有干扰细胞激素释出或讯息传递的环孢灵(cyclosporin)、罗植平(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤(azathioprine)或莱氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制剂15-脱氧司伽林(deoxyspergualin)。
广泛的免疫抑制疗法的优点为其效果；然而，此等药物产生的整体性免疫抑制降低免疫系统对抗感染及恶疾的防卫性。此外，标准免疫抑制药物经常于高剂量下使用，可导致或加速器官损坏。
发明内容
本发明提供新颖的式(I)化合物，其为G-蛋白偶合受体S1P1/EDG1的促效剂，在不影响循环及浸润性T-及B-淋巴细胞的成熟、记忆或增殖的情况下藉由减少其数目来达成强效且长期的免疫抑制效果。循环T-/B-淋巴细胞因S1P1/EDG1促效而减少，可能同时观察到与S1P1/EDG1活化有关的内皮细胞层功能改善，使得该等化合物可用于治疗未经控制的发炎疾病且改善血管功能。
本发明化合物可单独或与抑制T-细胞活化的标准药物结合使用，以提供感染倾向低于标准免疫抑制疗法的新颖免疫抑制疗法。此外，本发明化合物可与低剂量的习用免疫抑制剂疗法结合使用，一方面提供有效的免疫抑制活性，另一方向降低与较高剂量标准免疫抑制药物有关的末期器官受损。与S1P1/EDG1活化有关的改良内皮细胞层功能的发现使化合物具有另一项改善血管功能的优点。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列技术界已知且公开于例如：Hla，T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277。式(I)化合物的效价强度及功效于经口投药后分别使用GTPγS检测决定EC50值且测量大白鼠的循环淋巴细胞而评估(参见实施例)。
前文及后文所使用的一般术语于此揭示内容中较佳具有以下意义，除非另有陈述：
当化合物、盐类、医药组合物、疾病及诸如此类者使用复数形式时，亦表示单数化合物、盐或诸如此类者。
应理解前文或后文中任一次提及式(I)、(II)或(III)化合物时皆亦适当且适宜地表示式(I)、(II)或(III)化合物的适当盐类，尤其是医药上可接受的盐类。
术语C1-4-烷基，单独或与其它基团结合时，表示具有一至四个碳原子(较佳一至三个碳原子)的饱和、分支链或较佳直链基团。C1-4-烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、及叔丁基。
术语C1-4-烷氧基，单独或与其它基团结合时，表示R-O-基团，其中R为C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的较佳实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
术语羟基-C2-4-烷氧基表示带有羟基，使得该羟基与C2-4烷氧基的氧间存在至少两个碳原子的直链或分支链烷氧链。羟基-C2-4-烷氧基的实例有2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、3-羟基-1-甲基-丙氧基及3-羟基-丁氧基。
术语C1-4-烷基胺基或二-(C1-4-烷基)胺基，单独或与其它基团结合时，表示R′-NH-或R′-NR″-基团，其中R′及R″各独立地为C1-4-烷基。C1-4-烷基胺基或二-(C1-4-烷基)胺基的较佳实例有甲基胺基、乙基胺基、N，N-二甲基胺基及N-甲基-N-乙基-胺基。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘，较佳为氟或氯。
盐类较佳为式(I)化合物的医药上可接受的盐。
形成盐的基团为具有碱或酸性质的基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团(例如胺基、不形成肽键的二级胺基或吡啶基原子团)的化合物可与例如无机酸形成酸加成盐。当存有数个碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团诸如羧基或酚羟基的化合物可以形成金属或铵盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适当的有机胺形成铵盐，诸如三级单胺，例如三乙基胺或三-(2-羟乙基)-胺，或杂环性碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。可为盐类的混合物。
兼具有酸性及碱性基团的化合物可形成内盐。
为了隔离或纯化，以及若为进一步作为中间层的化合物，则亦可使用医药上不可接受的盐类，例如苦味酸盐。然而，仅有医药上可接受、无毒性的盐类可使用于治疗目的，因此该等盐类较佳。
医药上可接受的盐一词涵盖与以下对生物无毒性的无机或有机酸的盐类：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、硬脂酸、谷胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟乙酸及诸如此类者，或若式(I)、(II)或式(III)化合物为酸性，则为与无机碱如碱金属或碱土金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及诸如此类者的盐类。医药上可接受的盐类的其它实例可参见″Salt selection forbasic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)及(III)的化合物可含一或多个立体源或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另有陈述，否则双键或环上的取代可存在于顺式-或反式-形式(E-或Z-形式)。式(I)及(III)的化合物因此可为立体异构物的混合物或较佳为纯立体异构物。立体异构物的混合物可依熟习此技术者已知的方式分离。
i)本发明有关新颖的式(I)噻吩化合物，
Figure S2007800022066D00041
式(I)
其中
A表示*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、*-CO-CH2-NH-，
Figure S2007800022066D00051
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键；
R1表示氢、甲基或三氟甲基；
R2表示正丙基、异丁基或环丙基甲基；
R3表示氢、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基；
R4表示氢、C1-4-烷基、甲氧基或卤素；
R5表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；
R6表示羟基-C1-4-烷基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、羟基、羟基-C2-4-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、1-甘油基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64或-SO2NH-R61；
R61表示氢、甲基、乙基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基-丙基、2-C1-4-烷氧基乙基、3-羟基丙基、3-C1-4-烷氧基丙基、2-胺基乙基、2-(C1-4-烷基胺基)乙基、2-(二-(C1-4-烷基)胺基)乙基、羧基甲基、C1-4-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-4-烷基羧基)乙基；
R62表示氢或甲基；
R63表示甲基、乙基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、甲基胺基、乙基胺基或二甲基胺基；
R64表示羟甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基；
R65表示氢；
R66表示氢或羟基；且
若R66表示羟基，则R65可亦表示羟基；
m表示整数1或2；
n表示0、1或2；
k表示0；
p表示0或1；且
若p表示1，则k可亦表示1；且
R7表示氢、C1-4-烷基或卤素；
及其盐类。
ii)本发明亦有关具体实施方式方式i)的噻吩衍生物，其中R6表示羟基-C1-4-烷基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、羟基、羟基-C2-4-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、1-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-NR61R62、-NHCO-R64或-SO2NH-R61。
iii)本发明特定具体实施方式有关具体实施方式i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示*-CO-CH2-CH2-、
Figure S2007800022066D00061
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结。
iv)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示*-CO-CH2-CH2-，其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结。
v)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示
Figure S2007800022066D00071
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结。
vi)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示
vii)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式i)至vi)中任一项的噻吩衍生物，其中R1表示氢或甲基。
viii)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式i)至vi)中任一项的噻吩衍生物，其中R1表示氢。
ix)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式i)至vi)中任一项的噻吩衍生物，其中R1表示甲基。
x)本发明较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至ix)中任一项的噻吩衍生物，其中R2表示异丁基。
xi)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至x)中任一项的噻吩衍生物，其中R3表示甲基、乙基、正丙基或异丁基。
xii)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至x)中任一项的噻吩衍生物，其中R3表示甲基。
xiii)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示甲氧基且R5及R7表示氢或其中R4表示氢且R5表示甲基、乙基或甲氧基且R7表示甲基、乙基或卤素。
xiv)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示甲氧基且R5及R7表示氢。
xv)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示氢且R5及R7表示甲基。
xvi)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示氢且R5及R7表示乙基。
xvii)本发明特佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示氢，R5表示甲基且R7表示乙基。
xviii)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示氢，R5表示甲氧基且R7表示氯原子。
xix)本发明另一较佳具体实施方式有关体实施方式i)至xii)中任一项的噻吩衍生物，其中R4表示氢，R5表示甲基且R7表示氯原子。
xx)本发明另一较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xix)中任一项的噻吩衍生物，其中R6表示-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62。
xxi)本发明特佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xix)中任一项的噻吩衍生物，其中R6表示-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62，其中k表示0，p表示1且R65及R66表示氢。
xxii)本发明较佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xix)中任一项的噻吩衍生物，其中R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xxiii)本发明特佳具体实施方式有关具体实施方式i)至xix)中任一项的噻吩衍生物，其中R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，其中R64表示羟甲基。
xxiv)本发明特定具体实施方式有关具体实施方式i)及iii)至xix)中任一项的噻吩衍生物，其中R6表示2，3-二羟基丙氧基。
xxv)本发明另一特定具体实施方式有关具体实施方式ii)至xix)中任一项的噻吩衍生物，其中R6表示1-甘油基。
xxvi)本发明特佳具体实施方式有关具体实施方式i)的噻吩衍生物，其中
A表示*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、
Figure S2007800022066D00081
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结；
R1表示氢或甲基；
R2表示正丙基或异丁基；
R3表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基；
R4表示氢或甲氧基；
R5表示氢、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6表示羟基；羟基-C2-4-烷氧基；2，3-二羟基丙氧基；-OCH2-(CH2)m-NHCOR64；-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63；或-CH2-CH2-CONHR’，其中R′为2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、羟基羰基甲基或甲氧基羰基甲基；
R61及R62表示氢；
R63表示甲基；
R64表示羟甲基、甲基胺基甲基或2-甲基胺基-乙基；
m表示整数1或2；且
R7表示氢、C1-4-烷基或卤素。
xxvii)本发明另一特佳具体实施方式有关具体实施方式ii)的噻吩衍生物，其中
A表示*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、
Figure S2007800022066D00091
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结；
R1表示氢或甲基；
R2表示正丙基或异丁基；
R3表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基；
R4表示氢或甲氧基；
R5表示氢或C1-4-烷基；
R6表示羟基，羟基-C2-4-烷氧基、1-甘油基、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R61及R62表示氢；
R64表示羟甲基、甲基胺基甲基或2-甲基胺基-乙基；
m表示整数2；且
R7表示氢或C1-4-烷基。
xxviii)本发明较佳具体实施方式有关具体实施方式i)或ii)的噻吩衍生物，其中R1表示氢或甲基，R2表示异丁基，R3表示氢或甲基，R4表示氢，R5及R7表示C1-4-烷基、R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64且A表示
Figure S2007800022066D00101
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键结。
xxix)特佳的式(I)噻吩化合物有：
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烯酮；
1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮；
1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮；
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮；
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲基胺基-乙酰胺；
2-羟基-N-(3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；及
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺。
xxx)其它特佳的式(I)噻吩化合物有：
N-((S)-3-{2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[3-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；及
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。
xxxi)本发明另一方面有关新颖的式(II)化合物
Figure S2007800022066D00141
式(II)
其中R1及R3如前文式(I)所定义，且
R8表示-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3或-CN；
及其盐类。
xxxii)本发明另一方面有关新颖的式(III)化合物
Figure S2007800022066D00142
式(III)
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R65、R66、R7、k及p如前文式(I)所定义；
及其盐类。
式(I)化合物及其医药上可接受的盐可于例如用于经肠、非经肠或局部投药的医药组合物形式下作为药剂。其可例如于例如锭剂、涂锭、糖衣锭、硬质及软质明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式下经口投药、于例如栓剂形式下直肠投药、于例如注射溶液或输液溶液形式下非经肠投药或于例如软膏、乳霜或油形式下局部投药。
该医药组合物的制造可依熟习此技术者熟悉的方式(参见例如Mark Gibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation andFormulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Philadelphia College of Pharmacy and Science)借着使所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐类、视情况结合其它治疗有效物质与适当的无毒性、惰性、医药上可接受的固体或液体载剂材料及(若需要)一般医药佐剂制成一般投药形式而进行。
包含式(I)化合物的医药组合物可用于预防及/或治疗与活化的免疫系统有关的疾病或病症。
该等疾病或病症选自由以下组成的群：移植器官、组织或细胞的排斥；因移植产生的移植物抗宿主疾病；自体免疫症候群，包括类风湿性关节炎；全身红斑性狼疮；抗磷脂质症候群；桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)；淋巴细胞性甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；第I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川畸病(Kawasaki′s disease)、葡萄膜视网膜炎；后部葡萄膜炎；与贝西氏症(Behcet′s disease)有关的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎症候群；过敏性脑脊髓炎；慢性移植物血管病变；感染后自体免疫疾病包括风湿热及感染后肾小球性肾炎；发炎及过度增殖性皮肤疾病；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；异位性皮肤炎；肌肉病变；肌肉发炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎；脂溢性皮肤炎；扁平苔藓；天疱疮；水疱性类天疱疮；表皮分解性水疱症；荨麻疹；血管水肿；血管炎；红斑症；皮肤嗜酸细胞增多症；痤疮；硬皮病；头皮圆形秃；角结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮失养症；角膜白斑；眼部天疱疮；侵蚀性角膜溃疡(Mooren′s ulcer)；溃疡性角膜炎；巩膜炎；葛瑞夫兹氏眼病变(Graves′ophthalmopathy)；Vogt-Koyanagi-Harada症候群；类肉瘤病；花粉过敏症；可逆气管阻塞性疾病；支气管性气喘；过敏性气喘；内因性气喘；外因性气喘；粉尘性气喘；慢性或顽固型气喘；迟发性气喘及气管反应过度；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；睪丸炎；胃溃疡；缺血性肠疾；发炎性肠疾；坏死性肠炎；与热伤有关的肠损坏；腹腔疾病；直肠炎；嗜酸性粒细胞性肠胃炎；肥大细胞增生症；克隆氏症(Crohn′s disease)；溃疡性结肠炎；因局部缺血疾病及血栓形成所致的血管损伤；动脉硬化；脂肪心；心肌炎；心肌梗塞；主动脉炎症候群；因病毒性疾病所致的恶质病；血管栓塞；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；由IgA引发的肾病变；Goodpasture氏症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性肾病变；肾小球性硬化症；肾小球性肾炎；肾小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌肉发炎；Guillain-Barré症候群；Meniere氏症；多神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病变；甲状腺机能亢进；Basedow氏症；甲状腺毒症；单纯红血球再生不良；再生不良性贫血；先天性再生不良性贫血；自发性血小板缺乏紫斑症；自体免疫性溶血性贫血；自体免疫性血小板过低症；颗粒性白血球缺乏症；恶性贫血；巨红血球性贫血；红血球发生不能；骨质疏松；纤维性肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑症；寻常鱼鳞病；光变态过敏症；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨丁顿氏舞蹈症；西德纳姆氏舞蹈症；心肌病；心肌炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿(Wegener′sgranuloma)；Sjogren氏症候群；肥胖症；嗜酸性粒细胞性筋膜炎；牙龈、牙周组织、齿槽骨、牙骨质损伤；男性秃发或老年性儿发；肌肉萎缩症；脓皮症；Sezary氏症候群；垂体炎；慢性肾上腺功能不全；阿狄森氏症(Addison′s disease)；在保存时发生的器官局部缺血-再灌流损伤；内毒素休克；伪膜性结肠炎；因药物或放射线引发的结肠炎；缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺癌；淋巴来源的恶性变化；急性或慢性淋巴细胞白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着症；视网膜色素变性；老年性黄斑变性；玻璃体结疤；角膜碱灼伤；皮肤炎红斑症；大疱性皮肤炎；水泥皮肤炎；齿龈炎；牙周发炎；败血症；胰腺炎；外周动脉疾病；癌变；实体癌瘤；癌症转移；高空症；自体免疫性肝炎；原发性胆汁郁积性肝硬化；硬化性胆管炎；肝脏部分切除；急性肝坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；重症肝衰竭；晚发性肝衰竭；及″慢加急性″肝衰竭。
待以式(I)化合物治疗及/或预防的较佳疾病或病症选自由以下组成的群：移植器官诸如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤的排斥；由干细胞移植所造成的移植物抗宿主疾病；自体免疫症候群包括类风湿性关节炎、多发性硬化、发炎性肠疾诸如克隆氏症(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎诸如桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、葡萄膜视网膜炎；特异性疾病诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；气喘；第I型糖尿病；感染后自体免疫疾病包括风湿热及感染后肾小球性肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
待以式(I)化合物治疗及/或预防的特佳佳疾病或病症选自由以下组成的群：选自肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤的移植器官的排斥；由干细胞移植所造成的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏症(Crohn′s disease)及桥本甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)的自体免疫症候群；及异位性皮肤炎。
本发明亦有关预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含将医药活性量的式(I)化合物投予个体。
此外，式(I)化合物亦可与一或数种免疫调节剂结合使用于预防及/或治疗本文所提及的疾病及病症。根据本发明较佳具体实施方式，该等药剂选自由以下组成的群：免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID′s、胞毒性药物、粘着分子抑制剂、细胞激素、细胞激素抑制剂、细胞激素受体促效剂及重组细胞激素受体。
本发明亦有关式(I)化合物用于制备医药组合物的用途，其视情况与一或数种免疫调节剂结合使用，以预防或治疗本文所提及的疾病及病症。
本发明亦有关式(I)化合物的前药，其于体内转化成式(I)化合物本身。因此，应理解任何提及式(I)化合物时皆亦提及对应的适当式(I)化合物前药。
式(I)化合物可藉以下方法、实施例所示方法或藉类似方法制造。最佳反应条件可视所使用的特定反应物或溶剂而改变，但该等条件可由熟习此技术者藉例行最佳化方法决定。
本发明式(I)化合物可根据以下所列的一般反应序列制备。仅描述数种产生式(I)化合物的合成可能性。
Figure S2007800022066D00171
       结构1                                       结构2                            结构3
若A表示-CO-CH2-CH2-，则式(I)化合物可借着结构1的化合物与结构2的化合物于Grignard条件下(较佳于低于室温的温度下)反应而制备。结构2的Grignard试剂根据标准方法制备。存在于残基R4至R7中的官能基可能需要暂时性保护或甚至可在Grignard反应的后于附加步骤中导入。结构1的Weinreb酰胺化合物借着于偶合剂诸如EDC、DCC等存在下，以N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理结构3化合物而制备。(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，N-Methoxy N-Methyl amides(Weinreb amides)in modern organicsynthesis，Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，Thegrowing synthetic utility of Weinreb′s amide，Journal fuerPraktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，Recent advances in the applicationof N，O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry，CurrentOrganic Chemistry 7(2003)，967-993)。
Figure S2007800022066D00181
结构4                                             结构5
若A表示-CO-CH＝CH-，则式(I)化合物可借着结构4化合物与结构5化合物于碱或酸存在下反应而制备。其中A表示-CO-CH2-CH2-的式(I)化合物亦可借着其中A表示-CO-CH＝CH-的式(I)化合物(结构6)与氢于催化剂诸如Pd/C、Pt/C、PtO2等存在下于溶剂诸如乙醇、甲醇、THF等中进行反应而制备。
Figure S2007800022066D00191
结构6
其中A表示-CO-CH2-NH-的式(I)化合物可借着结构7化合物与结构8化合物于碱诸如K2CO3、Na2CO3、第三丁醇钾、NaOH、NaH、三乙基胺、DIPEA等存在或不存在下，于溶剂诸如丙酮、DMF、THF、二恶烷等或其混合物中进行反应而制备。结构7化合物可借着结构4化合物与溴化剂诸如二溴化苯基三甲基溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、二溴三苯膦等于溶剂诸如DCM、氯仿、THF、二乙醚、甲醇、乙醇等或其混合物中进行反应而制备。
结构7                                          结构8
结构4化合物可借着于溶剂诸如二乙醚、THF及二恶烷中于-20及50℃之间的温度下，以MeLi处理结构3化合物而制备。或者，结构4化合物可借着结构1化合物与溴化甲基镁反应而制备。
式(I)化合物，其表示5-噻吩-2-基-[1，2，4]恶二唑衍生物，借着结构9化合物于溶剂诸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等中，于室温或高温下，于辅剂诸如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙基胺等)、四烷基铵盐或水移除剂(例如草酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛等)存在或不存在下进行反应而制备(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，TetrahedronLett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry 27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
Figure S2007800022066D00201
结构9化合物可借着结构3化合物与结构10化合物于溶剂诸如DMF、THF等中于一或多种偶合剂诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等存在或不存在下且于碱诸如三乙基胺、Hünig′s碱、NaH、K2CO3等存在或不存在下进行反应而制备(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及前文所列的文献)。
Figure S2007800022066D00202
结构3                                                     结构10
式(I)化合物，其表示5-噻吩-2-基-[1，3，4]恶二唑或3-噻吩-2-基-[1，2，4]恶二唑衍生物，依类似方式制备(文献例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。因此，式(I)化合物，其表示3-噻吩-2-基-[1，2，4]恶二唑衍生物借着结构11化合物与结构12化合物反应而制备。
Figure S2007800022066D00211
结构11                                               结构12
结构10及11的化合物可分别借着结构13及14化合物与羟基胺或其一种盐于溶剂诸如甲醇、乙醇、吡啶等中于碱诸如Na2CO3、K2CO3、三乙基胺等存在或不存在下进行反应而制备(文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO 2004/035538(Merck&Co.，Inc.，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
结构13                                               结构14
视存在于结构2、5、6、8、9、10及12中的残基R4至R7的官能基性质而定，此等官能基可能需要暂时性保护。适当的保护基熟习此技术者已知且包括例如用以保护醇的苄基或三烷基甲硅烷基、用以保护二醇等的缩酮。此等保护基可根据标准方法采用(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Edition，Wiley New York，1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)。或者，所需的残基R4至R7亦可在结构1、4、7、3及11化合物分别与适当的结构2、5、8、12及13化合物前驱物反应的后的稍后步骤中导入。结构2、5、8、12及13的化合物或其前驱物为市售品或根据熟习此技术者已知的方法制备。
式(I)化合物，其中R6表示-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62，可借着式(III)化合物与适当的胺于偶合剂诸如TBTUEDC等存在下进行反应而制备。式(III)化合物依类似前文针对式(I)化合物制备的方法而制备。
Figure S2007800022066D00221
结构15
结构3化合物可借着结构15的化合物与碱水溶液诸如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等或酸诸如HCl水溶液、TFA等于溶剂诸如水、乙醇、甲醇、THF等或其混合物中进行反应而制备。
Figure S2007800022066D00222
结构16                                              结构15
结构15的化合物借着于溶剂诸如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物中，较佳于高温下，以非水性碱诸如NaOMe、NaOEt、KOtBu、DBU等处理结构16的化合物而制备。
结构16化合物借着于碱诸如NaH、NaOEt、NaOMe、第三丁醇钾等存在下，于THF、二恶烷、DMF、乙醇、甲醇等或其混合物中，以氢硫基乙酸或氢硫基乙腈(可于原位自硫代乙酸S-氰基甲基酯生成)处理结构17的化合物而制备。此外，结构3的化合物亦可以单锅式三阶法依前述反应序列自结构17化合物开始制备。
Figure S2007800022066D00231
结构17                                             结构16
结构17的化合物借着于溶剂诸如DCM、CHCl3、THF等中，使结构18化合物与氯化剂诸如草酰氯或CCl4/PPh3反应而制备(文献例如R.E.Mewshaw，Tetrahedron Lett.30(1989)，3753-3756；F.A.Lakhvich，T.S.Khlebnikova，A.A.Akhrem，ZhurnalOrganicheskoi Khimii 25(1989)，2541-2549；S.A.Popov，A.V.Tkachev，Synthetic Communications(2001)，31(2)，233-243)。
Figure S2007800022066D00232
结构18                                                结构17
Figure S2007800022066D00233
结构19
结构16的化合物亦可借着结构18化合物与例如三氟甲磺酸酐于DCM中于碱存在下反应，产生结构19化合物(文献例如G.T.Crisp，A.G.Meyer，J.Org.Chem.57(1992)6972-6975；R.M.Keenan，et al.J.Med.Chem.35(1992)3858-3872)，的后藉以氢硫基乙酸酯或氢硫基乙腈如前述般处理而制得。
结构18化合物可借着于碱诸如第三丁醇钾、NaOMe、NaH、LDA等存在下，于溶剂诸如THF、甲苯、EtOH等中，于介于0及60℃间的温度下，以适当的酰化剂诸如甲酸乙酯或甲酯、乙酸甲酯或乙酯、丙酸甲酯或乙酯、氯甲酸酯、乙酰氯等将结构20化合物酰化而制备。(文献例如Ch.Kashima，S.Shibata，H.Yokoyama，T.Nishio，Journal of Heterocyclic Chemistry 40(2003)，773-782；I.Yavari，Issa，M.Bayat，Tetrahedron 59(2003)，2001-2005；J.P.Konopelski，J.Lin，P.J.Wenzel，H.Deng，G.I.Elliott，B.S.Gerstenberger，Organic Letters 4(2002)4121-4124；C.Wiles，P.Watts，S.J.Haswell，E.Pombo-Villar，TetrahedronLetters 43(2002)，2945-2948；R.Faure，A.Frideling，J.-P.Galy，I.Alkorta，J.Elguero，Heterocycles 57(2002)307-316；via imine：M.Hammadi，D.Villemin，Synthetic Communications 26(1996)2901-2904)。
Figure S2007800022066D00241
结构20                                          结构18
结构18的化合物亦可借着于熟习此技术者已知的条件下将适当的结构21二羰基化合物烷基化而制备。
Figure S2007800022066D00242
结构21
结构20及21的化合物或为市售品或根据熟习此技术者已知方法制备。其中R3表示氢的结构17化合物亦可借着含所需残基R1的结构20化合物于Vilsmeyer条件下于诸如DCM溶剂中与POCl3/DMF反应而制备(例如G.Alvernhe，D.Greif，B.Langlois，A.Laurent，I.Le Dréan，M.Pulst，A.Selmi，M.Weissenfels，Bull.Soc.Chim.Fr.131(1994)167-172)。
实施方式
实施例
以下实施例用以说明本发明，但完全不限制其范围。
所有温度皆以℃表示。化合物以1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)描述特性(Varian Oxford；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz表示)；以LC-MS描特性(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵及DAD，管柱：4.6×50毫米，Zorbax SB-AQ，5微米，120
Figure S2007800022066D00251
，梯度：于水中5-95％乙腈，1分钟，含有0.04％三氟乙酸，流速：4.5毫升/分钟)，tR以分钟表示；藉TLC描述特性(来自Merck的TLC-板，硅胶60F254)；或藉熔点描述特性。化合物藉制备HPLC纯化(管柱：X-terra RP18，50×19毫米，5微米，梯度：含有0.5％甲酸的10-95％于水中乙腈)或藉MPLC纯化(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201侦测器，管柱：350×18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：10％于水中的甲醇至100％甲醇)。缩写(本发明所使用)：
aq.           溶液
atm           大气压
Boc-肌胺酸    N-第三丁氧羰基-肌胺酸
BSA           牛血清蛋白
Bu            丁基
CC            管柱层析
CDI           羰基二咪唑
DBU           1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC           二环己基碳化二酰亚胺
DCM           二氯甲烷
DIPEA         二异丙基-乙基胺，Hünig氏碱，乙基-二异丙基
         胺
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
DPPP     1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷
EA       乙酸乙酯
EDC      N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基-碳化二酰亚胺
Et       乙基
EtOH     乙醇
h        小时(等)
HBTU     六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
         脲鎓
HOBt     1-羟基苯并三唑
HPLC     高效液相层析
HV       高度真空条件
KOtBu    第三丁醇钾
LC-MS    液体层析-质谱
LDA      二异丙基胺化锂
Me       甲基
MeOH     甲醇
min      分钟(等)
MPLC     中压液体层析
NaOAc    乙酸钠
NMO      N-甲基-吗啉-N-氧化物
OAc      乙酸化物
Ph       苯基
prep.    制备
rt       室温
sat.     饱和
S1P      神经鞘胺醇1-磷酸酯
TBTU     四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基
         脲鎓
Tf       三氟甲磺酰基
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层层析
tR     以分钟表示的滞留时间
中间物A1
Figure S2007800022066D00271
a)磷酰氯(53.7克，350毫摩尔)缓缓添加于在5℃搅拌的DMF(60毫升)中。完全添加时，澄清溶液于5℃搅拌另外30min，之后逐滴添加5-甲基-2-己酮(20克，175毫摩尔)。黄色溶液于0℃搅拌30min，之后于室温搅拌90min。混合物变温(40℃)且形成浓稠悬浮液。混合物冷却至25℃且持续搅拌1h，之后倒入NaOAc水溶液(80克)/冰混合物。混合物以二乙醚萃取两次。有机萃取液以水洗涤，结合，以MgSO4干燥，过滤并蒸发产生粗制3-氯-2-异丁基-丁-2-烯醛(35.4克)的黄色油，LC-MS：tR＝0.97min。
b)钠(10.7克，467毫摩尔)溶解于乙醇(500毫升)中，形成的溶液以THF稀释(100毫升)之后于5℃缓缓添加溶解于THF(70毫升)中的氢硫基-乙酸乙基酯(33.7克，280毫摩尔)。混合物于室温搅拌1h，之后于8℃缓缓添加3-氯-2-异丁基-丁-2-烯醛(30克，187毫摩尔)于THF(100毫升)中的溶液。形成的黄色悬浮液于室温搅拌16h。反应混合物以二乙醚稀释(500毫升)以稀NaOCl水溶液洗涤，之后以1N HCl水溶液及水洗涤。有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留橙色油溶解于乙醇(150毫升)并添加2N LiOH水溶液(50毫升)。混合物于50℃搅拌16h，以2N HCl水溶液酸化并以EA萃取。有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物自EA/庚烷再结晶产生4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(10.5克)的无色结晶；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+1+CH3CN]＝240.16；1H NMR(CDCl3)：δ7.59(s，1H)，2.40-2.37(m，5H)，1.84(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物A2
Figure S2007800022066D00281
于-78℃下，将第三丁基锂(20毫升，于戊烷中1.5M)缓缓添加于4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(2.0克，10.1毫摩尔)于THF(100毫升)中的溶液中。混合物变深色。混合物于-78℃搅拌15分钟，的后添加碘乙烷(6.18克，39.6毫摩尔)于THF(10毫升)中的溶液。混合物于-78℃搅拌1h。添加额外碘乙烷(6.18克，39.6毫摩尔)，混合物以15h时间温至室温。反应藉添加1M NaH2PO4水溶液(20毫升)及1N HCl水溶液(50毫升)而中止，混合物以氯仿(1×100毫升，3×30毫升)萃取。结合的有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物于硅胶上以MPLC纯化，以于己烷中的EA梯度溶离产生3-乙基-4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(1.29克)的黄色固体；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1+CH3CN]＝268.29；1H NMR(CDCl3)：δ2.92(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.37(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(n，J＝7.0Hz，1H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，0.92(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物A3
Figure S2007800022066D00282
a)KOtBu(50克，446毫摩尔)于THF(400毫升)中的溶液于30分钟期间添加甲酸乙酯(92克，1.25摩尔)。发生剧烈产气。混合物于添加期间以10℃水浴冷却。完全添加之后，混合物搅拌至停止产气(15分钟)。混合物于0℃下以冰冷却，于30分钟期间缓缓添加5-甲基-2-己酮(34.25克，300毫摩尔)与甲酸乙酯(41克，0.55摩尔)的混合物。混合物搅拌15h，以EA稀释(500毫升)以1N HCl水溶液(100毫升)、1M NaH2PO4水溶液(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发产生粗制4-羟基-3-异丁基-丁-3-烯-2-酮(28克)，其不进一步纯化而直接使用；LC-MS：tR＝0.80分钟，[M+1]＝143.39。
b)4-羟基-3-异丁基-丁-3-烯-2-酮(28克，197毫摩尔)于氯仿(350毫升)中的溶液于5分钟期间缓缓添加草酰氯(44.3克，349毫摩尔)于氯仿(50毫升)的溶液。形成的暗棕色混合物于室温搅拌2h，之后冷却至0℃且以冰处理(100克)，之后以1N NaOH水溶液(100毫升)处理。当停止相当剧烈的气体释出时，分相(丢弃仍为酸性的水相)。有机相以1N NaOH水溶液(3×75毫升)及1N aq.NaH2PO4(75毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发产生粗制4-氯-3-异丁基-丁-3-烯-2-酮(31.6克)的暗棕色油；LC-MS：tR＝0.97分钟。
c)KOtBu(44.2克，394毫摩尔)分批添加于乙醇(200毫升)中。混合物于20℃搅拌30分钟以溶解所有KOtBu。添加氢硫基-乙酸乙基酯(47.3克，394毫摩尔)且温度保持于20℃。此溶液于20℃缓缓添加于粗制4-氯-3-异丁基-丁-3-烯-2-酮(31.6克，197毫摩尔)于THF(350毫升)中的溶液中。混合物于室温搅拌15h之后添加乙醇钠(13.4克，197毫摩尔)，于回流下持续搅拌1h。混合物冷却至rt，于旋转蒸发器上蒸发溶剂。残留物以二乙醚湿磨(500毫升)，以1Maq.NaH2PO4(200毫升)、1N NaOH水溶液(2×100毫升)、含10％aq.NaOCl(15毫升)的sat.aq.NaHCO3(35毫升)及盐水(100毫升)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。形成的残留物(36.3克)溶解于EtOH(250毫升)中，添加2N LiOH水溶液(100毫升)，混合物于室温搅拌48h，之后以二乙醚萃取(1×400毫升，2×150毫升)。有机萃取液以1N NaOH水溶液(3×100毫升)洗涤。水性萃取液谨慎地以25％HCl水溶液酸化且随的以DCM萃取(3×150毫升)。结合的DCM萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物借着于4℃自乙腈结晶而纯化(150毫升)产生4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(16.0克)的黄棕色结晶粉末；LC-MS：tR＝0.95分钟；1H NMR(CD3OD)：δ7.21(s，1H)，2.43(s，3H)，2.42(d，J＝7.0Hz，2H)，1.83(n，J＝7.0Hz，1H)，0.92(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物A4
Figure S2007800022066D00301
4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(991mg，5.0毫摩尔)于THF(30毫升)中的溶液于-78℃缓缓添加第三-BuLi(7.3毫升，11毫摩尔，于戊烷中1.5M)。混合物于-78℃搅拌1h，之后添加碘甲烷(1.6毫升，25.7毫摩尔)。搅拌混合物且以15h时间温至室温，之后反应以1N HCl水溶液(50毫升)中止且以DCM(1×100毫升，2×50毫升)萃取。结合的有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉CC纯化，以于己烷中的EA梯度溶离，产生3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-甲酸(325mg)的黄色固体；LC-MS：tR＝0.98分钟，1H NMR(CD3OD)：δ7.22(s，1H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，2.42(d，J＝7.0Hz，2H)，1.86(hept，J＝7.0Hz，1H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物A5
Figure S2007800022066D00302
4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-甲酸如同中间物A4般制备；LC-MS：tR＝1.02分钟，1H NMR(CD3OD)：δ7.20(s，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.42(d，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.76(m，1H)，1.58-1.45(m，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物A6
3，4-二异丁基-噻吩-2-甲酸如同中间物A4般制备；LC-MS：tR＝1.04分钟，1H NMR(CD3OD)：δ7.24(s，1H)，2.86(d，J＝6.9Hz，2H)，2.43(d，J＝7.5Hz，2H)，1.96-1.78(m，2H)，0.93(d，J＝6.2Hz，6H)，0.89(d，J＝6.9Hz，6H)。
中间物A7
a)Mg旋屑(3.89克，160毫摩尔)于无水二乙醚(150毫升)中的浆液中缓缓添加异戊基溴(24.59克，163毫摩尔)于二乙醚(20毫升)中的溶液。一旦反应开始，则视需要以水浴冷却混合物。完全添加之后，混合物搅拌30分钟，之后缓缓添加于异丁腈(34.65克，501毫摩尔)及CuBr(1.15克，8.0毫摩尔)于二乙醚(50毫升)及THF(50毫升)中的冷(0℃)混合物中。完全添加(30分钟)之后，混合物于室温搅拌1h，之后添加1N aq.NaH2PO4(50毫升)及1NHCl水溶液(100毫升)。持续于室温搅拌15分钟。分相且水相以额外二乙醚(100毫升)萃取。结合的有机萃取液以aq.1N HCl水溶液(2×50毫升)、sat.aq.NH4Cl/sat.aq.NaHCO31∶1(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发产生粗制2，6-二甲基-庚烷-3-酮(20.1克)的油。
b)KOtBu(15.6克，139毫摩尔)于THF(200毫升)中的溶液中添加甲酸乙酯(27.4克，370毫摩尔)。添加期间，混合物以水浴冷却至10℃。发生剧烈产气。混合物搅拌至停止产气(5分钟)且随之冷却至-5℃。于此混合物中以30分钟时间缓缓添加2，6-二甲基-庚烷-3-酮(20克，141毫摩尔)及甲酸乙酯(13.7克，185毫摩尔)于THF(20毫升)中的溶液。反应混合物搅拌2h且使之缓缓温至室温。反应以二乙醚(200毫升)稀释且以1N HCl水溶液(2×100毫升)洗涤。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发产生1-羟基-2-异丁基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(7.35克)的棕色树脂；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]＝171.21。
c)使用20分钟时间，将草酰氯(6.5毫升，9.6克，75.6毫摩尔)于氯仿(10毫升)中的溶液缓缓添加于1-羟基-2-异丁基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(7.35克，43.2毫摩尔)于氯仿(100毫升)中冷却至-10℃的溶液中。混合物搅拌另外30分钟，以冰(100克)及1N NaOH水溶液(100毫升)中止反应。当停止相当剧烈的气体释出时，分相。有机相以1N NaOH水溶液(3×75毫升)及1N aq.NaH2PO4(75毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发产生粗制1-氯-2-异丁基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(14.2克)的棕色油。
d)氢硫基-乙酸乙基酯(9.86克，82.1毫摩尔)缓缓添加于KOtBu(9.50克，84.7毫摩尔)于乙醇(50毫升)中冷却至10-15℃的溶液中。混合物以THF(100毫升)稀释，之后添加粗制1-氯-2-异丁基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(对应于8.1克，43毫摩尔)于THF(50毫升)中的溶液。反应混合物于40℃搅拌15h，之后于回流下另外20h且于35℃经48h。混合物以乙醚稀释(300毫升)且以1N NaOH水溶液(3×100毫升)、1M aq.KHSO4(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。形成的残留物溶解于乙醇(30毫升)，添加2N LiOH水溶液(30毫升)，于回流下搅拌混合物经48h。混合物以二乙醚萃取，之后水相以25％HCl水溶液酸化且以DCM萃取。有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。棕色油于乙腈(5毫升)中稀释且使的于4℃结晶。收集结晶物，以乙腈洗涤并干燥产生纯4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-甲酸(98毫克)的淡黄色结晶；1H NMR(CD3OD)：δ7.16(s，1H)，3.68(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.48(d，J＝7.6Hz，2H)，1.84(hept，J＝7.0Hz，1H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)。
中间物A8
Figure S2007800022066D00331
a)1-氯-4-甲基-2-丙基-戊-1-烯-3-酮如同制备中间物A7般地自2-甲基-庚烷-3-酮制备。
b)1-氯-4-甲基-2-丙基-戊-1-烯-3-酮(29.7克，170毫摩尔)与氢硫基乙酸乙基酯(40.9克，340毫摩尔)如同中间物A7所示方法般地反应，产生3-异丙基-4-丙基-噻吩-2-甲酸(11.0克)的无色结晶；1HNMR(CD3OD)：δ7.21(s，1H)，3.83(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.56(m，2H)，1.33(d，J＝7.6Hz，6H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间物A9
Figure S2007800022066D00332
4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-甲酸如同中间物A2般地自4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝0.97分钟，[M+1+CH3CN]＝254.26；1H NMR(CDCl3)：δ2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.36(d，J＝7.0Hz，2H)，1.78(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.91(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物B1
Figure S2007800022066D00333
1-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-乙酮如同中间物B2所述方法般，以甲基锂处理4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸而制得；LC-MS：tR＝1.02分钟，[M+1]＝197.01。
中间物B2
4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(2.44克，12.3毫摩尔)于二乙醚(50毫升)中的溶液于20至23℃缓缓添加甲基锂溶液(23.1毫升，于二乙醚中1.6M溶液)。形成的悬浮液于室温搅拌30分钟，之后添加另一份甲基锂(2.3毫升)。持续搅拌另外30分钟，之后将混合物倒入剧烈搅拌的1N.aq.NH4Cl(400毫升)中。分离有机相且水相再次以二乙醚萃取。结合的有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤并蒸发留下1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(2.34克)的淡黄色油；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]＝197.20；1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，2.52(s，3H)，2.46(s，3H)，2.42(d，J＝7.0Hz，2H)，1.82(n，J＝7.0Hz，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)。
中间物B3
Figure S2007800022066D00342
1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-乙酮如同中间物B2所述方法般，以甲基锂处理4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-甲酸而制得；LC-MS：tR＝1.11分钟，[M+1]＝225.30；1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(d，J＝7.0Hz，2H)，1.86(hept，J＝7.0Hz，1H)，1.55-1.43(m，2H)，0.99(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝7.0Hz，6H)。
中间物B4
Figure S2007800022066D00351
1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-乙酮如同中间物B2所述方法般，以甲基锂处理3，4-二异丁基-噻吩-2-甲酸而制得；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]＝239.22；1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，2.84(d，J＝7.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H)，1.94-1.78(m，2H)，0.93(d，J＝6.4Hz，6H)，0.90(d，J＝6.4Hz，6H)。
中间物B5
1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-乙酮如同中间物B2所述方法般，以甲基锂处理4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-甲酸而制得；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝211.22；1H NMR(CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.4Hz，6H)，1.77(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.37(d，J＝7.3Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)。
中间物C1
Figure S2007800022066D00361
中间物A1(10.0克，50.4毫摩尔)溶解于CHCl3(100毫升)且于室温下添加亚磺酰氯(15毫升)。混合物于回流下搅拌2h。蒸发混合物产生粗制酰基氯(11.2g)。一部分此物质(6.5克，30毫摩尔)溶解于DCM(200毫升)中且随后添加于肼的冷(0℃)溶液(90毫升，于THF中1M)中。搅拌混合物且以15h时间温至室温，之后以二乙醚稀释(150毫升)且以1M HCl水溶液洗涤(75毫升，之后5×50毫升)。结合的水性萃取液以乙醚洗涤(50毫升)，以33％KOH水溶液碱化且以DCM萃取(5×50毫升)。有机DCM萃取液以Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酰肼(6.24克)的白色固体；LC-MS：tR＝0.75分钟，[M+1]＝213.12；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.85(d，J＝6.7Hz，6H)，1.76(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.26-2.34(m，5H)，4.34(s，2H)，7.41(s，1H)，9.52(s，1H)。
中间物C2
Figure S2007800022066D00362
4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酰肼如同中间物C1般地自中间物A3制备；LC-MS：tR＝0.75分钟，[M+1]＝213.20；1H NMR(CDCl3)：0.91(d，J＝6.4Hz，6H)，1.81(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.38(d，J＝6.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，4.04(d，J＝2.3Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.03(s br，1H)。
中间物C3
4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-甲酰肼如同中间物C1般地自中间物A9制备；LC-MS：tR＝0.78分钟，[M+1]＝227.03。
中间物D1
Figure S2007800022066D00372
4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(126毫克，637微摩尔)于DCM(5毫升)中的溶液中添加DIPEA(249毫克，1.93毫摩尔)，之后添加TBTU(202毫克，628微摩尔)。混合物于室温搅拌30分钟，之后添加3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(159毫克，637微摩尔)。混合物于室温搅拌16h，之后以DCM稀释，以1N HCl水溶液洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物溶解于甲苯(20毫升)中且反应混合物于110℃搅拌18h。蒸发溶剂，粗产物于硅胶上藉CC纯化，以含5％甲醇的DCM溶离，产生3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(41毫克)的米黄色固体；LC-MS：tR＝1.17分钟，[M+1]+＝413.30；1H NMR(CDCl3)：δ0.94(d，J＝6.4Hz，6H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，1.84-1.96(m，1H)，2.43(s，3H)，2.45(s，3H)，2.46-2.60(m，4H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，3.02-3.12(m，2H)，7.66(s，1H)，7.79(s，1H)，7.81(s，1H)。
中间物D2
Figure S2007800022066D00373
4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(763毫克，3.59毫摩尔)于DCM(18毫升)中的溶液中添加DIPEA(542毫克，4.20毫摩尔)，之后添加TBTU(1.27克，3.95毫摩尔)。混合物搅拌15分钟，之后添加中间物C1(1.0克，3.59毫摩尔)。持续于室温搅拌16h。混合物以二乙醚稀释，以1N NaOH水溶液，之后1N HCl水溶液且随之盐水洗涤，以Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂产生3-{4-[N′-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-羰基)-肼基羰基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(1.66克)的无色发泡物；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]＝473.48。此物质于THF(15毫升)中的溶液中添加Burgess试剂(1.26克，5.27毫摩尔)。混合物于微波炉中加热至110℃历经3分钟。混合物冷却至室温，以二乙醚稀释且以1N NaOH水溶液洗涤。有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲基酯(1.26克)的黄色油，其缓缓固化；LC-MS：tR＝1.24分钟，[M+1]＝455.21。此酯于甲酸中的悬浮液(20毫升)于室温搅拌3h。蒸发甲酸且残留物于硅胶上藉CC纯化，以含5％甲醇的DCM溶离，产生3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸的淡黄色固体；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝399.16。
中间物D3
Figure S2007800022066D00381
3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-丙酸如同中间物D2般自中间物C1及4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸制备；LC-MS：tR＝1.18分钟，[M+1]＝415.37。
中间物D4
Figure S2007800022066D00391
3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸如同中间物D2般自中间物C2及4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸制备；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]＝399.41。
中间物D5
3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸如同中间物D2般自中间物C3及4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸制备；LC-MS：tR＝1.13分钟，[M+1]＝413.39。
中间物E1
Figure S2007800022066D00393
a)4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-腈借着4-氯-3-异丁基-丁-3-烯-2-酮与硫代乙酸S-氰基甲基酯于NaOEt存在下如中间物A3的步骤c)所述般地反应而制备。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 6∶1溶离；LC-MS：tR＝1.03分钟；1H NMR(CDCl3)：δ0.92(d，J＝6.4Hz，12H)，1.78-1.90(m，1H)，2.34(s，3H)，2.40(d，J＝7.3Hz，2H)，7.11(s，1H)。
b)4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-腈(2.10克，11.7毫摩尔)于甲醇(50毫升)中的溶液中添加NaHCO3(1.38克，16.4毫摩尔)，之后为羟基胺盐酸盐(977毫克，14.1毫摩尔)。混合物于60℃搅拌20h，之后过滤。蒸发滤液的溶剂且残留物于HV下干燥，产生N-羟基-4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲脒(3.0克)的黄色固体；LC-MS：tR＝0.67分钟。
4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
标题化合物根据文献方法自市售4-羟基-3，5-二甲基-苄腈制备(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；1H NMR(CD3OD)：δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。
3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物根据文献方法自市售2-乙基-6-甲基-酚制备(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MS：tR＝0.55分钟；1H NMR(D6-DMSO)：δ9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒
Figure S2007800022066D00411
标题化合物根据文献方法自市售2，6-二乙基苯胺制备(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org.Chem.22(1957)639-642；及针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所列的文献)。
4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒
Figure S2007800022066D00412
标题化合物根据文献方法自市售4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛制备(针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所列的参考数据)；LC-MS：tR＝0.64分钟，[M+1]+＝223.24；1H NMR(D6-DMSO)：δ9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H)。
3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒
Figure S2007800022066D00413
a)2-氯-6-甲基-酚(10.0克，70毫摩尔)于三氟乙酸(30毫升)中的溶液中分批添加六亚甲基四胺(9.81克，70毫摩尔)。混合物加热至70℃并搅拌18h。混合物以冰浴冷却，之后于室温搅拌72h。混合物以水稀释，以二乙醚萃取三次。结合的有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，产生3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(2.79克)的米黄色固体，LC-MS：tR＝0.82分钟。
b)3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒依文献方法自前述醛制备(A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，LC-MS：tR＝0.48分钟，[M+1]＝201.17；1H NMR(CD3OD)：δ2.21(s，3H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)。
3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒
Figure S2007800022066D00421
3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒依文献方法自3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛制备(A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，LC-MS：tR＝0.48分钟，[M+1]＝217.21；1H NMR(CD3OD)：δ3.90(s，3H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)。
4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸
Figure S2007800022066D00422
a)4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(7.52克，41.7毫摩尔)于DCM(250毫升)及吡啶(10毫升)中的冰冷溶液中，使用20分钟时间添加三氟甲磺酸酐(13.0克，45.9毫摩尔)。完全添加时，移除冰浴且反应于室温搅拌另外1h。混合物以DCM稀释(150毫升)以10％柠檬酸水溶液且随之盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉快速层析纯化，以庚烷∶EA 9∶1溶离，产生3，5-二甲基-4-三氟甲磺酰氧-苯甲酸甲基酯(11.8克)的无色细针状物；LC-MS：tR＝1.08分钟。
b)前述三氟甲磺酸盐(11.8克，37.8毫摩尔)于无水DMF(155毫升)中的搅拌溶液于氮下依序添加三乙基胺(7.6克，75.6毫摩尔)、丙烯酸第三丁酯(48.4克，378毫摩尔)、DPPP(779毫克，1.89毫摩尔)及Pd(OAc)2(424毫克，1.89毫摩尔)。混合物于115℃搅拌18h，之后添加另一份DPPP(160毫克，0.39毫摩尔)及Pd(OAc)2(80毫克，0.36毫摩尔)。于115℃持续搅拌4h，之后混合物冷却至室温，以二乙醚稀释(350毫升)并以1N HCl水溶液、随之饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉快速层析纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，产生4-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(11.21克)的无色固体；LC-MS：tR＝1.09分钟。
c)4-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(11.2克，38.6毫摩尔)于乙醇(50毫升)及THF(50毫升)中的溶液中添加Pd/C(1.0克，10％Pd)。混合物于室温于2.5巴的H2下搅拌16h。滤除触媒且浓缩滤液，于HV下干燥，产生4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(10.8克)的无色油；LC-MS：tR＝1.08分钟。
d)4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(10.8克，37.0毫摩尔)于乙醇(100毫升)中的溶液在0℃下添加2MLiOH水溶液(50毫升)。混浊混合物于0℃搅拌30分钟，之后于室温4h。混合物以10％柠檬酸水溶液稀释，以二乙醚萃取三次。结合的有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并浓缩。固体残留物悬浮于二乙醚/庚烷，于室温下搅拌并过滤。重复于二乙醚/庚烷中浆化的程序。收集固体物质，于HV下干燥，产生4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(5.09克)的白色结晶粉末；LC-MS：tR＝0.95分钟，[M+1]+＝279.14；1H NMR(CDCl3)：δ1.47(s，9H)，2.30-2.40(m，2H)，2.39(s，6H)，2.94-3.03(m，2H)，7.75(s，2H)。
4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-2-甲氧基-苯甲酸
Figure S2007800022066D00441
标题化合物如同4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸般自4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯制备；LC-MS：tR＝0.94分钟，[M+1]+＝281.23；1H NMR(CDCl3)：δ1.34(s，9H)，2.40-2.47(m，2H)，2.76-2.85(m，2H)，3.83(s，3H)，7.21-7.28(dd，J＝7.6，3.2Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)。
3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸
Figure S2007800022066D00442
a)5-乙基-4-羟基-3-甲基苯甲醛(10.0克，60.9毫摩尔)于DCM(50毫升)及吡啶(15毫升)中的冰冷溶液使用20分钟时间添加三氟甲磺酸酐(18.9克，67毫摩尔)。完全添加时，移除冰浴且该反应于室温搅拌另外2h。混合物以DCM稀释(150毫升)，以水洗涤三次，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉快速层析纯化，以庚烷∶EA 9∶1溶离，产生三氟-甲磺酸2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基酯(10.75克)的淡黄色油；LC-MS：tR＝1.07分钟；1H NMR(CDCl3)：δ9.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，2.85(q，J＝10.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.30(t，J＝10.2Hz，3H)。
b)前述三氟甲磺酸盐(10.7克，36.1毫摩尔)于无水DMF(75毫升)中的搅拌溶液于氮下依序添加三乙基胺(7.3克，72.2毫摩尔)、丙烯酸甲酯(31.1克，361毫摩尔)、DPPP(819毫克，1.99毫摩尔)及Pd(OAc)2(405毫克，1.81毫摩尔)。混合物于115℃搅拌5h，冷却至室温，以二乙醚稀释(350毫升)，以1N HCl水溶液洗涤两次且以饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉快速层析纯化，以庚烷∶EA 19∶1溶离，产生3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(5.93克)的无色液体；LC-MS：tR＝0.99分钟。
c)3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(5.93克，25.53毫摩尔)于甲醇(140毫升)及2N NaOH水溶液(45毫升)中的悬浮液于室温搅拌1h。蒸发甲醇且水溶液以DCM萃取两次。水层以37％HCl水溶液酸化。收集形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。该产物借着自EA(100毫升)再结晶而进一步纯化，产生3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(4.2克)的黄色结晶；LC-MS：tR＝0.87分钟。
d)3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(2.75克，12.6毫摩尔)及DIPEA(1.8克，13.8毫摩尔)于乙醇(80毫升)中的溶液中添加Pd/C(275毫克，10％Pd，以50％水润湿)。混合物于室温于1atm ofH2下搅拌16h。滤除触媒且浓缩滤液。残留物溶解于EA，以2NHCl水溶液、随之1N HCl水溶液及盐水洗涤。有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生3-(2-乙基-4-羟甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8克)的白色固体；LC-MS：tR＝0.76分钟。
e)3-(2-乙基-4-羟甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8克，12.6毫摩尔)于乙酸(50毫升)中的溶液以MnO2(3.9克，45.4毫摩尔)处理且形成的混合物于80℃搅拌4h。过滤混合物且浓缩滤液。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以DCM溶离，产生3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.76克)的米黄色固体；LC-MS：tR＝0.86分钟。
f)3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.67克，7.58毫摩尔)及羟基胺盐酸盐(780毫克，11.36毫摩尔)于1-甲基-2-吡咯啶酮中的溶液于微波炉(300W，在照射期间主动冷却)中加热至80℃历经30分钟。反应混合物以二乙醚稀释且以水及盐水洗涤。有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.55克)的米黄色固体；LC-MS：tR＝0.89分钟，1H NMR(D6-DMSO)：δ12.25(s，1H)，7.45(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.35-2.30(m，5H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)。
g)第三丁醇钾(2.71克，24.1毫摩尔)谨慎溶解于甲醇(25毫升)中。于此溶液中添加羟基胺盐酸盐(1.44克，20.7毫摩尔)，之后为溶解于甲醇(7.5毫升)中的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.50克，6.90毫摩尔)。混合物回流8h并蒸发溶剂。残留物溶解于2N HCl水溶液并以EA萃取。水相的pH藉添加sat.aq.NaHCO3调至pH 5且混合物以EA萃取三次。结合的有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤，蒸发并干燥，产生3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(1.4克)的白色固体；LC-MS：tR＝0.60分钟，[M+1]+＝251.17。
4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯甲酰肼
Figure S2007800022066D00461
4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(5.37克，20.9毫摩尔)溶解于CHCl3(75毫升)中并于室温下添加亚磺酰氯(10毫升)。混合物于回流下搅拌2h。蒸发混合物产生粗制酰基氯(5.62g)。一部分此物质(2.75克，10毫摩尔)溶解于THF(10毫升)并冷却至-78℃，之后以肼(25毫升，于THF中1M溶液)处理。混合物以15h时间温至室温。混合物以乙醚稀释(150毫升)且以1M HCl水溶液洗涤(75毫升，之后5×50毫升)。结合的水性萃取液以乙醚洗涤(50毫升)，以33％KOH水溶液碱化且以DCM萃取(5×50毫升)。该DCM萃取液以Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼(1.29克)的白色固体，LC-MS：tR＝0.78分钟，[M+1]+＝271.19；1HNMR(CDCl3)：δ2.30(s，6H)，3.86(s br，2H)，4.82(s，2H)，7.33-7.49(m，7H)，7.56(s br，1H)。
4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸
Figure S2007800022066D00462
a)3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛依文献方法自市售2-乙基-6-甲基-酚制备(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis2003，899-905)；1H NMR(CDCl3)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)K2CO3(21克，152毫摩尔)于丙酮(200毫升)中的悬浮液添加3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(5.0克，30.5毫摩尔)，之后苄基溴(7.87克，45.7毫摩尔)。悬浮液回流16h，之后过滤。浓缩滤液，粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，产生4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(5.04克)的无色油；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]+＝255.25。
c)4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(5.0克，19.7毫摩尔)于丙酮(200毫升)中的溶液中添加KMnO4(4.66克，29.5毫摩尔)。暗紫色溶液变成淡紫色，并变成暗棕色。混合物于室温搅拌90分钟之后蒸发溶剂。残留物以10％柠檬酸水溶液(200毫升)及盐水(200毫升)处理并以DCM(4×200毫升)萃取四次。结合的有机萃取液以MgS O4干燥，过滤并浓缩。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 1∶1溶离，产生4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(3.70克)的白色固体；LC-MS：tR＝0.98分钟，[M+1+CH3CN]+＝311.97。
实施例1
Figure S2007800022066D00471
1-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(1.52克，7.74毫摩尔)及3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.75克，11.6毫摩尔)于乙醇(40毫升)中的溶液中添加5N HCl异丙醇溶液(10毫升)。反应混合物变成暗红色至棕黑色且形成沉淀物。混合物于室温搅拌4h，之后以二乙醚稀释且以sat.aq.NaHCO3∶1N NaOH水溶液1∶1(3×50毫升)洗涤。有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物于逆相硅胶上藉MPLC纯化，产生3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮(482毫克)的几近黑色固体；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]＝329.10。
实施例2
Figure S2007800022066D00481
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮如同实施例1自1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-乙酮开始制得为黄色粉末；LC-MS：tR＝1.13分钟，[M+1]＝329.20；1H NMR(D6-DMSO)：δ7.52(s，1H)，7.51(d，J＝15.2Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.20(d，J＝15.8Hz，1H)，4.07(s br，1H)，2.45(s，3H)，2.42(d，J＝7.0Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.82(hept，J＝7.01H)，0.88(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例3
Figure S2007800022066D00482
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烯酮如同实施例1自1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-乙酮开始制得为黄色粉末；LC-MS：tR＝1.16分钟，[M+1]＝357.27。
实施例4
Figure S2007800022066D00483
1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮如同实施例1自1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-乙酮开始制得为黄色固体；LC-MS：tR＝1.18分钟，[M+1]＝371.29。
实施例5
Figure S2007800022066D00491
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮如同实施例7以3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮的氢化制得为橙色油；LC-MS：tR＝1.11分钟，[M+1]＝331.3。
实施例6
Figure S2007800022066D00492
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮如同实施例7自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烯酮制备；LC-MS：tR＝1.16分钟，[M+1]＝359.39。
实施例7
Figure S2007800022066D00493
1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(699毫克，1.88毫摩尔)于甲醇(15毫升)及THF(15毫升)中的溶液中添加Pd/C(150毫克，10％Pd)。该浆液于室温在3巴的H2下搅拌。过滤混合物且蒸发滤液。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷/EA5∶1至3∶1溶离，产生1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮(178毫克)的棕色油；LC-MS：tR＝1.18分钟，[M+1]＝373.35；1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，6.85(s，2H)，4.77(s br，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.96-2.83(m，4H)，2.43(d，J＝7.0Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.96-1.80(m，2H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例8
Figure S2007800022066D00501
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(108毫克，0.301毫摩尔)于异丙醇(5毫升)中的溶液中添加3N NaOH水溶液(3毫升)，之后为(S)-3-氯-1，2-丙二醇(167毫克，1.51毫摩尔)。混合物于70℃搅拌4h。在4、5、6、7及8h之后，添加另一份(S)-3-氯-1，2-丙二醇(5×97毫克，0.878毫摩尔)。最后一次添加后，持续于60℃搅拌16h。混合物以水稀释且以二乙醚萃取。有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物藉制备HPLC纯化产生3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(18毫克)的接近无色树脂；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]＝433.40；1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s，1H)，6.87(s，2H)，4.11-4.03(m，1H)，3.90-3.70(m，4H)，3.14-3.06(m，2H)，2.94-2.82(m，4H)，2.60(s br，2H)，2.40(d，J＝7.0Hz，2H)，2.248s，6H)，1.90-1.78(m，1H)，1.56-1.46(m，2H)，1.00 8t，J＝7.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例9
Figure S2007800022066D00502
a)乙酰基丙酮(2.5克，25毫摩尔)、K2CO3(3.45克，25毫摩尔)及3-溴-2-甲基丙烯(2.5毫升，25毫摩尔)于丙酮(80毫升)中的混合物于50℃搅拌3日。过滤混合物，滤渣以少量丙酮洗涤，蒸发滤液，产生2.48克的3-(2-甲基-烯丙基)-戊烷-2，4-二酮的暗色油，不进一步纯化而直接使用于后续步骤；LC-MS：tR＝0.87分钟，[M+1]+＝155.26。
b)3-(2-甲基-烯丙基)-戊烷-2，4-二酮(2.48克，16毫摩尔)于DCM(10毫升)中的溶液于-78℃冷却且缓缓添加DIPEA(17毫升，98毫摩尔)。混合物于-78℃搅拌0.5h，之后缓缓添加三氟甲磺酸酐(3.18毫升，19.3毫摩尔)于DCM(15毫升)中的溶液，使温度保持低于-65℃。红棕色溶液于-78℃搅拌0.5h，之后以冰(50克)及二乙醚(200毫升)中止反应。分相，有机相以1M KHSO4水溶液及盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物以逆相MPLC纯化(H2O-MeOH梯度)产生1.16克的三氟甲磺酸2-乙酰基-1，4-二甲基-戊-1，4-二烯基酯；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]+＝287.01。
c)氢化钠(于石油醚中60％，404毫克，10毫摩尔)以无水戊烷(3×10毫升)洗涤，之后添加无水THF(30毫升)且悬浮液于0℃冷却。缓缓添加氢硫基乙酸乙基酯(0.445毫升，4毫摩尔)于THF(4毫升)中的溶液。于0℃搅拌0.5h之后，缓缓添加三氟甲磺酸2-乙酰基-1，4-二甲基-戊-1，4-二烯基酯(1.16克，4毫摩尔)于THF(4毫升)中的溶液。混合物于0℃搅拌0.5h，之后于15h期间缓缓温至室温。反应混合物分溶于H2O(75毫升)与DCM(100毫升)的间。水相以1M NaOH水溶液(50毫升)碱化且以DCM萃取(50毫升)。结合的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产物藉逆相MPLC纯化(H2O-MeOH梯度)产生450毫克的3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-甲酸乙基酯；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]+＝239.05。
d)3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-甲酸乙基酯(978毫克，4.1毫摩尔)于乙醇(20毫升)中的溶液中添加3M LiOH水溶液(10毫升)，混合物于60℃搅拌1h。混合物分溶于DCM(100毫升)与1M HCl水溶液(75毫升)之间。水相以DCM再萃取(2×50毫升)。结合的有机萃取液经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，产生653毫克的3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-甲酸的淡黄色粉末；LC-MS：tR＝0.94分钟，[M+1+CH3CN]+＝252.04；1H NMR(CDCl3)：δ11.50(br.s，1H)，4.75(s，1H)，4.39(s，1H)，3.17(s，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，1.75(s，3H)。
e)3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-甲酸(475毫克，2.26毫摩尔)于二乙醚(15毫升)中的溶液于室温下添加甲基钾溶液(3.0毫升，于二乙醚中1.6M)。混合物于室温搅拌1h，之后添加另一份甲基锂(0.45毫升)。持续搅拌1h。反应藉添加1N NaH2PO4水溶液中止。混合物以二乙醚稀释，以1N NaOH水溶液洗涤、以Na2SO4干燥并蒸发，产生1-[3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-基]-乙酮(395毫克)的黄色油；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]＝209.14。
f)1-[3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-基]-乙酮(395毫克，1.9毫摩尔)及4-羟基-3，5-二甲基-苯甲醛(427毫克，2.84毫摩尔)于乙醇(10毫升)及5N HCl异丙醇溶液(5毫升)中的溶液于室温搅拌2h。暗色溶液以二乙醚稀释(100毫升)且以sat.aq.NaHCO3与1M NaOH水溶液的混合物(1∶1，3×35毫升)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物以逆相MPLC纯化(H2O-MeOH)产生1-[3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-基]-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(661毫克)的黄色固体；LC-MS：tR＝1.13分钟，[M+1]＝341.15。
g)1-[3，5-二甲基-4-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-基]-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯酮(38.5毫克，0.11毫摩尔)于甲醇(5毫升)中的溶液以Pd/C(10毫克，10％Pd)处理，形成的浆液于室温在1巴的H2下搅拌2h。滤除触媒且滤液以TLC纯化(SiO2，EA-庚烷)产生3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(18毫克)的黄色油；LC-MS：tR＝1.14分钟，[M+1]+＝345.12；1H NMR(CDCl3)：δ6.78(s，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32-2.28(m，5H)，2.15(s，6H)，0.84(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例10
3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮如同实施例8自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮制备；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]＝419.22。
实施例11
Figure S2007800022066D00531
消旋-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇依实施例22自4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸及3-乙基-4-羟基-5-甲基苯甲醛制备；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]＝430.30。
实施例12
Figure S2007800022066D00532
3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(317毫克，0.96毫摩尔)于异丙醇(10毫升)中的溶液添加3N NaOH水溶液(2.5毫升)，之后为表氯醇(284毫克，3.07毫摩尔)。暗红色混合物于室温搅拌16h，之后以sat.aq.NaHCO3稀释，以二乙醚萃取两次。有机萃取液以水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生粗制3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(339毫克)的黄色油。该物质溶解于7N NH3的甲醇溶液(7.5毫升)中，形成的溶液于压热器中在65℃搅拌2.5h。于真空中移除溶剂且残留物于HV下干燥，留下消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(353毫克)的橙色油；LC-MS：tR＝0.88分钟，[M+1]＝404.20；1H NMR(CDCl3)：δ7.06(s，1H)，6.88(s，2H)，3.98-3.90(m 1H)，3.85-3.73(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)，3.00-2.84(m，4H)，2.47(s，3H)，2.42(d，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.83(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例13
Figure S2007800022066D00541
消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮如同实施例12般自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮制备；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+1]＝432.39。
实施例14
Figure S2007800022066D00542
消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮如同实施例12般自1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烷-1-酮制备；LC-MS：tR＝0.93分钟，[M+1]＝446.34。
实施例15
Figure S2007800022066D00543
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例17般自消旋-1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.02分钟，[M+1]＝474.31。
实施例16
Figure S2007800022066D00551
消旋-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如同实施例17般自消旋-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]＝488.30。
实施例17
Figure S2007800022066D00552
消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(353毫克，0.876毫摩尔)于DCM(10毫升)中的溶液中添加乙醇酸(127毫克，1.67毫摩尔)，之后为DIPEA(521毫克，4.03毫摩尔)及TBTU(439毫克，1.37毫摩尔)，反应混合物于室温搅拌16h。混合物以DCM稀释且以水洗涤两次。水性洗液以DCM萃取三次。结合的有机萃取液以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以含0至10％MeOH的EA溶离，产生消旋2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺(160毫克)的米黄色固体；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+1]＝462.40；1HNMR(D6-DMSO)：δ7.66(t，J＝5.9Hz，1H)，7.458s，1H)，6.86(s，2H)，5.63(s br，1H)，5.26(s br，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.79(s，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.45-3.36(m，1H)，3.22-3.12(m1H)，.310-3.04(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.40-2.37(m，5H)，2.15(s，6H)，1.76(n，J＝7.0Hz，1H)，0.85(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例18
消旋-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如同实施例17般自消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮制备；LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]＝488.29。
实施例19
Figure S2007800022066D00562
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例17般地自消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝490.40。
实施例20
Figure S2007800022066D00563
消旋-N-(3-{4-[3-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如同实施例17般地自消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝504.35。
实施例21
a)4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(1.78克，9.0毫摩尔)、DIPEA(3.78克，29.2毫摩尔)及TBTU(3.21克，10.0毫摩尔)于DMF(20毫升)中的溶液于室温搅拌15分钟，之后添加4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(1.80克，10.0毫摩尔)。混合物于室温搅拌15h。蒸发溶剂且残留物溶于EA(100毫升)及sat.aq.Na2CO3(100毫升)中。分相且水相以额外EA萃取(2×75毫升)。结合的有机萃取液以sat.aq.Na2CO3(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。棕色残留物悬浮于CHCl3(50毫升)并过滤。固体以CHCl3(25毫升)洗涤并干燥，产生4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(2.34克)的米黄色粉末；LC-MS：tR＝1.02分钟，[M+1]＝361.49；1H NMR(D6-DMSO)：δ8.66(s br，1H)，7.45(s，1H)，7.33(s，2H)，6.43(s br，2H)，2.42-2.39(m，5H)，2.18(s，6H)，1.80(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.88(d，J＝7.0Hz，6H)。
b)4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(1.85克，5.13毫摩尔)悬浮于无水甲苯中，混合物于Dean-Stark装置中回流加热15h。过滤混合物且蒸发滤液。残留物于硅胶上藉CC纯化，以EA于庚烷中的梯度溶离，产生4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(668毫克)的淡黄色粉末；LC-MS：tR＝1.16分钟，[M+1]＝343.19；1HNMR(CDCl3)：δ7.79(s，2H)，7.178s，1H)，5.27(s，1H)，2.61(s，3H)，2.47(d，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，6H)，1.88(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.95(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例22
Figure S2007800022066D00581
a)4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(515毫克，1.50毫摩尔)于异丙醇(20毫升)中的溶液添加3N NaOH水溶液(5毫升)，之后为表氯醇(473毫克，5.12毫摩尔)，混合物于室温搅拌15h。添加另一份表氯醇(473毫克，5.12毫摩尔)且持续搅拌24h。混合物以sat.aq.Na2CO3稀释且随之以DCM萃取(4×75毫升)。结合的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，产生消旋-3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑(382毫克)的白色粉末；LC-MS：tR＝1.22分钟，[M+1]＝399.28。
b)消旋-3-(3，5-二甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑(382毫克，0.959毫摩尔)于7NNH3的MeOH溶液(10毫升)及THF(5毫升)中的悬浮液于60℃搅拌15h。混合物以1M NaOH水溶液(30毫升)稀释且以DCM萃取(4×75毫升)。结合的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生消旋-1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇(419毫克)的淡黄色固体；LC-MS：tR＝0.90分钟，[M+1]＝416.42。
实施例23
Figure S2007800022066D00582
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例17自消旋-1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]＝474.19；1H NMR(D6-DMSO)：δ7.71(s，2H)，7.68(t br，J＝6Hz，1H)，7.62(s，2H)，5.54(t，J＝5Hz，1H)，5.28(d，J＝5.3Hz，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.81(d，J＝5Hz，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.46-3.36(m，1H)，3.28-3.17(m，1H)，2.58(s，3H)，2.31(s，6H)，1.85(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.90(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例24
Figure S2007800022066D00591
消旋-1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇(100毫克，0.241毫摩尔)于DCM(1毫升)中的溶液添加于Boc-肌胺酸(60毫克，0.317毫摩尔)、DIPEA(38毫克，0.292毫摩尔)及TBTU(85毫克，0.265毫摩尔)于DCM(5毫升)中的搅拌溶液中。混合物于室温搅拌1h，以DCM稀释(50毫升)且以sat.aq.Na2CO3(2×20毫升)洗涤。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物溶解于4M HCl的二恶烷溶液(10毫升)中并搅拌1h。混合物以DCM稀释(75毫升)且以1NNaOH水溶液洗涤(50毫升)。水相以DCM萃取(3×30毫升)。结合的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物于制备TLC板上，使用含有10％7N NH3的MeOH溶液的DCM纯化，产生消旋-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲基胺基-乙酰胺(89毫克)的白色粉末；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]＝487.26；1H NMR(D6-DMSO)：δ7.85(t，J＝6Hz，1H)，7.70(s，2H)，7.65(s，1H)，5.27(d br，J＝5Hz，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.76-3.65(m，2H)，3.43-3.35(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，3.02(s，2H)，2.54(s，3H)，2.45(d，J＝6.4Hz，2H)，2.30(s，6H)，2.20(s，3H)，1.83(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.88(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例25
Figure S2007800022066D00601
消旋-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-3-甲基胺基-丙酰胺如同实施例24般自消旋-1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝0.90分钟，[M+1]＝501.36。
实施例26
Figure S2007800022066D00602
3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1-醇依实施例12的烷基化方法，以3-溴-丙烷-1-醇将3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮烷基化而制备；LC-MS：tR＝1.17分钟，[M+1]＝401.26。
实施例27
Figure S2007800022066D00603
2-羟基-N-(3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺依实施例35所示的方法自3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1-醇制备；LC-MS：tR＝1.14分钟，[M+1]＝458.26。
实施例28
Figure S2007800022066D00611
a)4-烯丙氧基基-3，5-二甲基-苯甲酸(Moffett，R.B.；Seay，P.H.；J.Med.Pharm.Chem.(1960)2201-2212)(620毫克，3毫摩尔)，叔丁基咔唑盐(tert.-butyl carbazate)(475毫克，3.6毫摩尔)及NEt30.5毫升)溶解于DMF(10毫升)中，于0℃添加TBTU(1.15克，3.6毫摩尔)。混合物于0℃至室温搅拌2h，于乙醚中(200毫升)中止反应且以1M HCl水溶液(2×50毫升)、1M NaOH水溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物溶解于二恶烷(10毫升)并添加4M HCl的二恶烷溶液(4毫升)。混合物于室温搅拌15h；混合物以无水二乙醚(10毫升)稀释，过滤沉淀物，以无水二乙醚(10毫升)洗涤，于真空中干燥产生487毫克的4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼盐酸盐的白色粉末；LC-MS：tR＝0.69分钟，[M+1]+＝221.21。
b)4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸(100毫克，0.5毫摩尔)、4-烯丙氧基基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼盐酸盐(192毫克，0.75毫摩尔)及NEt3(0.28毫升)于DMF(10毫升)中的溶液于0℃下冷却且添加TBTU(200毫克，0.6毫摩尔)。混合物在自0℃温至室温的下搅拌15h。混合物以二乙醚稀释(50毫升)且以1M NaOH水溶液(2×20毫升)、1M HCl水溶液(2×20毫升)及盐水(10毫升)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生160毫克的4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸N′-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-羰基)-酰肼；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]+＝400.83。
c)4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸N′-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-羰基)-酰肼(160毫克，0.4毫摩尔)及氢氧化(甲氧基羰基-胺基磺酰基)三乙基铵(350毫克，1.27毫摩尔)于无水THF(5毫升)中的溶液在微波炉中于110℃加热6分钟。混合物倒入二乙醚(10毫升)中且以1M HCl水溶液洗涤(10毫升)。水相以乙醚再萃取(10毫升)。结合的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生181毫克的粗制2-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑；LC-MS：tR＝1.23分钟，[M+1]+＝383.35。
d)2-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑(181毫克粗制物，0.4毫摩尔)于丙酮与水的混合物(15∶1.5毫升)中的溶液添加N-甲基吗啉-N-氧化物(250毫克，1.85毫摩尔)，之后为2.5％OsO4的第三丁醇溶液(0.1毫升)。混合物于室温搅拌36h。混合物二乙醚中(75毫升)中止反应，以1MNaOH水溶液(50毫升)、1M HCl水溶液(30毫升)及盐水(20毫升)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物藉TLC纯化(SiO2，EA-庚烷)产生118毫克的3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇的白色粉末；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]+＝417.28；1H NMR(D6-DMSO)：δ，7.70(s，2H)7.51(s，1H)，4.96(d，J＝5.0Hz，1H)，4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.68-3.89(m，3H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(m，2H)，2.33(s，6H)，1.85(m，1H)，0.90(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例29
Figure S2007800022066D00621
3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28自3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]＝431.28。
实施例30
Figure S2007800022066D00622
3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28般自4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝1.08分钟，[M+1]＝445.26。
实施例31
Figure S2007800022066D00631
3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28般地自3，4-二异丁基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]＝459.23。
实施例32
3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28般地自3-乙基-4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝445.38。
实施例33
Figure S2007800022066D00633
3-{4-[5-(4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28般地自4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]＝445.26。
实施例34
Figure S2007800022066D00634
3-{4-[5-(3-异丙基-4-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28般地自3-异丙基-4-丙基-噻吩-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]＝431.3。
实施例35
Figure S2007800022066D00641
3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(90毫克，0.22毫摩尔)于THF(4毫升)中的溶液中添加NEt3(0.14毫升)且之后为甲磺酰氯(0.02毫升，0.26毫摩尔)。混合物于室温搅拌3h。添加NH3的MeOH溶液(7M，4毫升)，混合物于60℃加热15h。蒸发混合物，添加1M NaOH水溶液(3毫升)，混合物以EA萃取(2×20毫升)。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生粗制1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}-丙烷-2-醇；LC-MS：tR＝0.86分钟，[M+1]+＝416.32。
实施例36
Figure S2007800022066D00642
1-胺基-3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇如同实施例35般地自3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇制备；LC-MS：tR＝0.87分钟，[M+1]＝430.31。
实施例37
Figure S2007800022066D00643
1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇如同实施例35般地自3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇制备；LC-MS：tR＝0.90分钟，[M+1]＝444.26。
实施例38
Figure S2007800022066D00651
1-胺基-3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇如同实施例35般地自3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇制备；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]＝458.25；1H NMR(CD3OD)：δ7.71(s，2H)，7.36(s，1H)，4.05-4.17(m，1H)，4.01(s，2H)，3.80-3.92(m，2H)，3.63(dd，J＝13.5，4.4Hz，1H)，3.44(dd，J＝13.8，7.3Hz，1H)，2.94(d，J＝7.3Hz，2H)，2.50(d，J＝7.3Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.86-2.05(m，2H)，0.96(m，12H)。
实施例39
Figure S2007800022066D00652
1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇如同实施例35般地自3-{4-[5-(4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇制备；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]＝444.34。
实施例40
粗制1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基苯氧基}-丙烷-2-醇(0.22毫摩尔)于DMF(1毫升)中的溶液中添加乙醇酸(25毫克)，DIPEA(0.1毫升)且最后为TBTU(60毫克)。混合物于室温搅拌15h，蒸发且残留物以TLC纯化(SiO2，EA)产生2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺(1.8毫克)；LC-MS：tR＝0.97分钟，[M+1]+＝474.26。
实施例41
Figure S2007800022066D00662
N-(3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如同实施例40般自1-胺基-3-{4-[5-(3-乙基-4-异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]＝488.28。
实施例42
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例40般地自1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]＝502.26。
实施例43
Figure S2007800022066D00671
N-(3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如同实施例40般地自1-胺基-3-{4-[5-(3，4-二异丁基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝516.37。
实施例44
Figure S2007800022066D00672
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例40般地自1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-异丙基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇制备；LC-MS：tR＝1.02分钟，[M+1]＝502.3。
实施例45
Figure S2007800022066D00673
a)4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-甲酸(505毫克，2.55毫摩尔)、4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒(611毫克，2.75毫摩尔)及DIPEA(377毫克，2.92毫摩尔)于DMF(10毫升)中的混合物中添加TBTU(882毫克，2.75毫摩尔)。混合物于室温搅拌15h，之后以二乙醚稀释(100毫升)且以1N NaOH水溶液(2×30毫升)、1M aq.KHSO4(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。黄色油状残留物溶解于无水甲苯(10毫升)中，于微波炉中在150℃加热20分钟。混合物倒入二乙醚(100毫升)中且以盐水(75毫升)洗涤。有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，产生3-(4-烯丙氧基-2-甲氧基-苯基)-5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑(609毫克)的黄色固体；LC-MS：tR＝1.19分钟，[M+1]＝385.23。
b)3-(4-烯丙氧基-2-甲氧基-苯基)-5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑(609毫克，1.59毫摩尔)于丙酮(15毫升)及水(1.5毫升)中的溶液中添加NMO(750毫克，5.55毫摩尔)及OsO4(0.1毫升，2.5％第三丁醇溶液，8微摩尔)。混合物于室温搅拌48h。混合物以水稀释(50毫升)并以EA萃取(100毫升，2×50毫升)。结合的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残留物于硅胶上藉CC纯化，以EA溶离产生消旋-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(480毫克)的淡黄色固体；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+1]＝419.19；1H NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，6.72-6.60(m，2H)，4.20-3.98(m，3H)，3.93(s，3H)，3.74-3.64(m，2H)，2.50-2.40(m，5H)，1.90(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.94(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例46
Figure S2007800022066D00681
消旋-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(400毫克，0.956毫摩尔)及DIPEA(257毫克，1.99毫摩尔)于THF(40毫升)中的溶液于-10℃下添加溶解于THF(10毫升)的甲磺酰氯(125毫克，1.095毫摩尔)。反应温至室温且搅拌15h。添加另一份溶于THF(2毫升)中的甲磺酰氯(30毫克，0.258毫摩尔)及DIPEA(128毫克，0.993毫摩尔)且持续搅拌24h。蒸发混合物且残留物溶解于7N NH3的MeOH溶液(17毫升)中。形成的溶液于70℃搅拌5h，之后蒸发。剩余的残留物溶解于DMF(15毫升)及乙醇酸(110毫克，1.45毫摩尔)中，添加DIPEA(257毫克，1.99毫摩尔)及TBTU(370毫克，1.15毫摩尔)。混合物于室温搅拌5h，蒸发且残留物于制备TLC板上以EA纯化，产生2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺(135毫克)的无色发泡物；LC-MS：tR＝0.95分钟，[M+1]＝476.29；1H NMR(D6-丙酮)：δ7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(s br，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，4.74-4.67(m，2H)，4.15-4.07(m，3H)，3.99(d，J＝5.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.66-3.57(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，2.52(d，J＝7.0Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.95(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例47
Figure S2007800022066D00691
消旋-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例45般自4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-甲酸及4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]＝419.20。
实施例48
Figure S2007800022066D00692
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例46般自消旋-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇制备；LC-MS：tR＝0.96分钟，[M+1]＝476.31。
实施例49
4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚如同实施例21般地自4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-甲酸及4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.20分钟，[M+1]＝357.35；1H NMR(D6-DMSO)：δ8.91(s，1H)，7.60(s，2H)，2.53(s，3H)，2.44-2.40(m，5H)，2.23(s，6H)，1.81-1.72(m，1H)，0.89(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例50
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如实施例22及17所述方法般地自4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝488.09；1H NMR(D6-DMSO)：δ7.70(s，2H)，7.68(t br，J＝4Hz，1H)，5.53(t，J＝5.9Hz，1H)，5.27(d，J＝5.3Hz，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.81(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80-3.68(m，2H)，3.46-3.37(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.54(s，3H)，2.44-2.39(m，5H)，2.30(s，6H)，1.83-1.72(m，1H)，0.89(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例51
Figure S2007800022066D00703
2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚如同实施例21般地自4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-甲酸及4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.20分钟，[M+1]＝371.04。
实施例52
2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-酚如实施例21般地自4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-甲酸及4，N-二羟基-3，5-二乙基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.24分钟，[M+1]＝385.28。
实施例53
Figure S2007800022066D00712
消旋-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如同实施例22及17所述方法般地自4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚制备；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]＝502.32。
实施例54
Figure S2007800022066D00713
N-(3-{2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺如实施例22及17所述般地自4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二乙基-酚制备；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]＝516.42。
实施例55
Figure S2007800022066D00721
消旋-N-(3-{2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所述方法自中间物A1及3，5-二乙基-4-N-二羟基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]＝502.36。
实施例56
Figure S2007800022066D00722
消旋-N-(3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所述方法自中间物A1及3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝494.44。
实施例57
消旋-N-(3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所述方法自中间物A1及3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]＝510.40。
实施例58
Figure S2007800022066D00731
3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(42毫克，100微摩尔)及DIPEA(39毫克，300微摩尔)于DCM(2毫升)中的溶液中添加TBTU(32毫克，100微摩尔)，之后为乙醇胺(18毫克，300微摩尔)。混合物于0℃搅拌16h，之后以EA稀释，以1N NaOH水溶液洗涤，以Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂且残留物于HV下干燥产生3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺(39毫克)的米黄色固体；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]＝456.47。
实施例59
中间物A1(291毫克，1.47毫摩尔)于DCM(10毫升)中的溶液中添加DIPEA(573毫克，4.44毫摩尔)及TBTU(474毫克，1.48毫摩尔)。混合物搅拌15分钟，之后添加4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼(396毫克，1.47毫摩尔)。持续于室温搅拌16h。混合物以二乙醚稀释，以1N NaOH水溶液洗涤两次，以1N HCl水溶液洗涤一次，以Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂产生4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯甲酸N′-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-羰基)-酰肼(371毫克)的米黄色固体；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝451.40。此物质于THF(5毫升)中的溶液中添加Burgess试剂(305毫克，1.28毫摩尔)。混合物于微波炉中加热至110℃历经5分钟。混合物冷却至室温，以二乙醚稀释且以盐水洗涤。有机萃取液以Na2SO4干燥，过滤并浓缩产生2-(4-苄基氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑(348毫克)的橙色油；LC-MS：tR＝1.26分钟，[M+1]＝433.40。此物质溶解于THF∶乙醇1∶1(20毫升)中，以Pd/C(100毫克，10％Pd)于乙醇中的悬浮液处理。混合物于室温在1巴的H2下搅拌3h。滤除触媒且蒸发滤液产生4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-酚(274毫克)的灰色固体，LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]＝343.25。
实施例60
Figure S2007800022066D00741
消旋-1-胺基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇如同实施例22般地自实施例59制备；LC-MS：tR＝0.85分钟，[M+1]＝416.21。
实施例61
Figure S2007800022066D00742
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺如同实施例17自实施例60制得为米黄色固体；LC-MS：tR＝0.97分钟，[M+1]＝474.32。
实施例62至64
Figure S2007800022066D00743
始自中间物C1及4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸，依实施例59、22及17所示的方法使用消旋或镜像异构纯表氯醇制备以下实施例：
Figure S2007800022066D00751
实施例62
13C NMR(D6-DMSO)：δ13.87，15.53，16.77，22.83，22.90，29.82，37.16，42.14，62.09，69.24，75.96，119.41，120.07，126.18，127.88，132.82，133.24，138.68，139.74，139.94，158.80，160.73，163.72，172.62。
实施例65
Figure S2007800022066D00752
N-(2-羟基-乙基)-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺如同实施例58般自中间物D2及乙醇胺制备；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]＝488.42；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.88(d，J＝6.4Hz，6H)，1.87(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.22(m，2H)，2.38(s，6H)，2.39-2.45(m，5H)，2.80-2.91(m，2H)，3.11(q，J＝5.9Hz，2H)，3.34-3.42(m，2H)，4.65(t，J＝5.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.68(s，2H)，7.90(t，J＝5.6Hz，1H)。
实施例66
Figure S2007800022066D00753
N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺如同实施例58般自中间物D2及2-胺基-丙烷-1，3-二醇制备；LC-MS：tR＝0.96分钟，[M+1]＝472.25。
实施例67
Figure S2007800022066D00761
(3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰基胺基)-乙酸甲基酯如同实施例58般自中间物D2及甘胺酸甲基酯制备；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]＝470.41。
实施例68
Figure S2007800022066D00762
(3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰基胺基)-乙酸甲基酯于THF(1毫升)、MeOH(1毫升)及2N LiOH水溶液(0.25毫升)中的溶液于室温搅拌4h。收集形成的沉淀物，以水洗涤，于HV下干燥，产生(3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰基胺基)-乙酸(9毫克)的白色粉末；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+1]＝456.17。
实施例69
Figure S2007800022066D00763
N-(2-羟基-乙基)-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-3-甲氧基-苯基}-丙酰胺如同实施例58般自中间物D3及乙醇胺制备；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+1]＝444.35；1H NMR(CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.7Hz，6H)，1.83(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.34-2.41(m，5H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，3.84(s，3H)，5.98(t，J＝5.3Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)。
实施例70
Figure S2007800022066D00771
(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺依实施例22及17所示的方法使用(R)-表氯醇且自实施例21制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝474.10。
实施例71
Figure S2007800022066D00772
(R)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺依实施例22及17所示的方法使用(S)-表氯醇且自实施例21制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝474.37。
实施例72
Figure S2007800022066D00773
(S)-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物A3及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝488.16。
实施例73
Figure S2007800022066D00781
(R)-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物A3及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝488.16。
实施例74
消旋-N-(3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物A3及3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝493.43。
实施例75
Figure S2007800022066D00783
消旋-N-(3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物A3及3-氯-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]＝510.38。
实施例76
Figure S2007800022066D00784
消旋-N-(3-{2，6-二乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物A3及3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝503.25。
实施例77
Figure S2007800022066D00791
4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-酚如同实施例59般地自中间物A3制备；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]＝343.21；1H NMR(CD3OD)：δ0.97(d，J＝6.7Hz，6H)，1.84-1.96(m，1H)，2.30(s，6H)，2.52(d，J＝7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，7.32(s，1H)，7.66(s，2H)。
实施例78
Figure S2007800022066D00792
实施例77依实施例12的方法以2-溴乙醇进行烷基化，产生2-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙醇；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]＝387.30。
实施例79
Figure S2007800022066D00793
实施例77依实施例12的方法以3-溴丙醇烷基化，产生3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1-醇；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]＝401.30。
实施例80
Figure S2007800022066D00801
2-羟基-N-(2-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-乙酰胺依实施例35所述的反应序列自实施例78制得；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝444.30。
实施例81
Figure S2007800022066D00802
2-羟基-N-(3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺依实施例35所述的反应序列自实施例79制得；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝458.30。
实施例82
Figure S2007800022066D00803
N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例59、22及17所示的方法自中间物C2及4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸制备；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]＝488.45。
实施例83至85
Figure S2007800022066D00804
自中间物D4如同前述实施例般地制备以下实施例：
实施例86
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物E 1及3，5-二甲基-4-羟基-苯甲酸制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝474.26；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.90(d，J＝6.7Hz，6H)，1.78-1.90(m，1H)，2.33(s，6H)，3.68-3.84(m，4H)，3.87-3.97(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，5.25-5.31(m，1H)，5.53(t，J＝5.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.68(t，J＝5.9Hz)，7.83(s，2H)(溶剂共振下的某些信号)。
实施例87
Figure S2007800022066D00813
消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮依实施例22所示的方法自实施例9开始制得；LC-MS：tR＝0.87分钟，[M+1]＝418.27。
实施例88
Figure S2007800022066D00821
消旋-3-[4-(3-胺基-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(545毫克，1.31毫摩尔)于DCM(27毫升)中的溶液中添加DIPEA(270毫克，2.09毫摩尔)。混合物冷却至0℃，之后添加甲磺酰氯(180毫克，1.51毫摩尔)。于0℃持续搅拌1h。混合物以DCM稀释，以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物于制备TLC板上以含4％MeOH的DCM层析纯化，产生N-(2-羟基-3-{4-[3-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-3-酮基-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-甲磺酰胺(545毫克)的黄色油；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]＝496.24。
实施例89
Figure S2007800022066D00822
中间物B5(300毫克，1.27毫摩尔)于MeOH(11毫升)中的溶液中添加NaOH(2.03克，50.7毫摩尔)，之后为4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛。于70℃搅拌混合物1h，的后于室温16h。混合物以二乙醚、25％HCl水溶液及饱和NaHCO3溶液稀释，使得水相的pH约为7。分离有机层且水相再以二乙醚萃取一次。结合的有机萃取液以MgS O4干燥，过滤并浓缩。粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 7∶3溶离，产生3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烯酮(270毫克)的黄色固体；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝345.18。此物质如实施例7所述般地氢化，产生3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-丙烷-1-酮(203毫克)的橙色油；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]＝347.19。
实施例90至99
Figure S2007800022066D00831
以下实施例如同先前实施例般地制备：
Figure S2007800022066D00832
Figure S2007800022066D00841
实施例95
1H NMR(CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.4Hz，6H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.35(d，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.46(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88-2.98(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.39-3.51(m，1H)，3.68-3.84(m，4H)，4.09-4.15(m，1H)，4.14(s，2H)，6.88(s，1H)，6.89(s，1H)，7.05(t，J＝5.0Hz，1H)。
实施例100
Figure S2007800022066D00842
消旋-N-(3-{2-氯-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例21、22及17所示的方法自中间物A9及3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒制备；LC-MS：tR＝1.10分钟，[M+1]＝508.42。
实施例101
Figure S2007800022066D00843
3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例28般地自中间物C3制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝431.39。
实施例102
Figure S2007800022066D00851
消旋-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺依实施例35及17所示的方法自实施例101制备；LC-MS：tR＝0.98分钟，[M+1]＝488.21。
实施例103
Figure S2007800022066D00852
(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺借着于对掌性静态相上进行HPLC而自实施例102化合物对掌性离析制得(Chiralpack AD)；LC-MS：tR＝0.98分钟，[M+1]＝488.43。
实施例104
(R)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺借着于对掌性静态相上进行HPLC而自实施例102化合物对掌性离析制得(Chiralpack AD)；LC-MS：tR＝0.98分钟，[M+1]＝488.46。
实施例105
Figure S2007800022066D00861
2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-酚如同实施例59般地自中间物C3及4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸制备；LC-MS：tR＝1.17分钟，[M+1]＝371.10。
实施例106
Figure S2007800022066D00862
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇如同实施例8自实施例105制备；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]＝445.40。
实施例107
Figure S2007800022066D00863
消旋-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例35及17所示的方法自实施例105制备；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]＝502.50。
实施例108
Figure S2007800022066D00864
(R)-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例35及17所示的方法使用(S)-表氯醇自实施例105制备；LC-MS：tR＝1.01分钟，[M+1]＝502.42。
实施例109
Figure S2007800022066D00871
(S)-N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺依实施例35及17所示的方法使用(R)-表氯醇自实施例105制备；LC-MS：tR＝1.01分钟，[M+1]＝502.41。
实施例110
N-(2-羟基-乙基)-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺如同实施例58般自中间物D5制备；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]＝456.23。
实施例111
Figure S2007800022066D00873
N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺如同实施例58般使用2-胺基-丙烷-1，3-二醇自中间物D5制备；LC-MS：tR＝0.97分钟，[M+1]＝486.27。
实施例112
Figure S2007800022066D00881
(3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰基胺基)-乙酸依实施例67及68所示的方法自中间物D5制备；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]＝470.49；1HNMR(D6-DMSO，100℃)：δ0.86(d，J＝6.7Hz，6H)，1.76(hept，J＝6.7Hz，1H)，2.23-2.32(m，2H)，2.35(s，6H)，2.37(s，3H)，2.38-2.42(m，2H)，2.45(s，3H)，2.82-2.91(m，2H)，3.73(s，2H)，7.59(s，2H)。
实施例113：用以决定EC50值的GTPγS检测
GTPγS结合检测于200微升最终体积在96孔微孔板(Nunc，442587)中使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制剂。检测条件为20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％B SA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM 35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH为7.4。试验化合物于100％DMSO中溶解并稀释，于室温下在150微升前述检测缓冲剂中无35S-GTPγS下预培育30分钟。添加50微升35S-GTPγS之后，该检测于室温下培育1h。使用PackardBiosciences的细胞收取器将反应混合物移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)而终止检测，该板以冰冷10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤，干燥并密封底部，添加25微升MicroScint20(Packard Biosciences，order#6013621)之后，密封顶部。使用Packard Biosciences的TopCount测量与膜结合的35S-GTPγS。
EC 50为促效剂引发最大专一性35S-GTPγS结合的50％的浓度。专一性结合借着自最大结合扣除非专一性结合而决定。最大结合为在10μM S1P存在下结合于Multiscreen板的cpm数量。非专一性结合为在检测中不存在促效剂时的结合量。
表1出示某些本发明化合物的EC50值。该EC50值根据前述方法决定：
表1：
  化合物实施例   EC50[nM]
  3   5.8
  7   8.4
  8   7.5
  16   5.5
  50   2.1
  58   7.5
  70   1.1
  109   0.4
实施例114：体内功效的评估
式(I)化合物的功效在将3至30毫克/公斤式(I)化合物经口投药于正常血压Wistar雄鼠的后测量循环淋巴细胞而评估。动物饲养于具有12小时亮/暗循环的环境控制条件下，可自由取得正常大鼠食物及饮水。在投药的前及之后3、6及24小时收集血液。全血使用Advia Hematology系统(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzer-land)进行血液学分析。
所有数据皆以平均值±SEM表示。统计分析使用Statistica(StatSoft)及使用于多重比较的Student-Newman-Keuls方法藉变量分析(ANOVA)进行。当p＜0.05时排除虚无假设。
作为一实例，表2显示将10毫克/公斤本发明化合物经口投予正常血压Wistar雄鼠后6小时相对于仅以佐药处理的动物组别以淋巴细胞计数表示的效果。
表2：
  化合物实施例   淋巴细胞计数
  23   -73±2
  46   -77±3
  50   -93±1
  64   -66±1

Claims (19)

1.一种选自由式(I)的噻吩化合物所组成的组的化合物，
Figure FSB00000746132000011
式(I)
其中
A表示
Figure FSB00000746132000012
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键；
R1表示氢或甲基；
R2表示正丙基、异丁基或环丙基甲基；
R3表示氢或甲基；
R4表示氢或甲氧基；
R5表示氢或C1-4-烷基；
R6表示-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R61表示2-羟乙基；
R62表示氢；
R64表示羟甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基；
R65表示氢；
R66表示氢；
k表示0；
p表示1；且
R7表示氢或C1-4-烷基；
及其盐类。
2.如权利要求1的化合物，其中R1表示氢。
3.如权利要求1的化合物，其中R1表示甲基。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2表示异丁基。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示甲基。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4表示甲氧基且R5及R7表示氢；或其中R4表示氢，且R5表示甲基或乙基，且R7表示甲基或乙基。
7.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4表示甲氧基且R5及R7表示氢。
8.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4表示氢且R5及R7表示甲基。
9.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4表示氢且R5及R7表示乙基。
10.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4表示氢，R5表示甲基且R7表示乙基。
11.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6表示-(CH2)k-(CHR65)p-CHR66-CONR61R62。
12.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
13.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，其中R64表示羟甲基。
14.如权利要求1的化合物，其中
A表示
Figure FSB00000746132000031
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键；
R1表示氢或甲基；
R2表示正丙基或异丁基；
R3表示氢或甲基；
R4表示氢或甲氧基；
R5表示氢或C1-4-烷基；
R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；或-CH2-CH2-CONHR′，其中R′为2-羟乙基；
R64表示羟甲基、甲基胺基甲基或2-甲基胺基-乙基；且
R7表示氢或C1-4-烷基。
15.如权利要求1的化合物，其中R1表示氢或甲基，R2表示异丁基，R3表示氢或甲基，R4表示氢，R5及R7表示C1-4-烷基、R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64且A表示
Figure FSB00000746132000041
其中星号表示连接于式(I)的噻吩基团的键。
16.如权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组：
N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；和
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3，5-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；及此等化合物的盐类。
17.如权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组：
3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
及此等化合物的盐类。
18.一种医药组合物，其包含如权利要求1至17中任一项的化合物或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂。
19.一种选自由式(III)的噻吩所组成的组的化合物
Figure FSB00000746132000051
式(III)
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R65、R66、R7、k及p如权利要求1所定义；
及其盐类。
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