MX2015002127A - Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso. - Google Patents
Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)benc ilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona y al nuevo intermediario (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído usado en este proceso. (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxiprop oxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se describe en el documento WO 2005/054215 que actúa como un agente inmunosupresivo. La presente invención además también se relaciona con un nuevo proceso para la preparación de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 12Z.5Z)-5-(3- CLORO-4-((R)-2.3-D1HIDROXIPROPOXHBENCILIDENO)-2- (PR0PILIMIN01-3-(0-T0LIL)TIAZ0LIDIN-4-0NA Y EL
INTERMEDIARIO USADO EN DICHO PROCESO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((ft)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona y al nuevo intermediario (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído usado en este proceso. Se describe (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((/?)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona en el documento WO 2005/054215 que actúa como un agente inmunosupresivo. La presente invención además tambien se relaciona con un nuevo proceso para la preparación de (f?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se relaciona entre otros con un nuevo proceso para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona (más adelante también referido como el "COMPUESTO" o "compuesto" (2)"), especialmente en la forma cristalina C cuya forma se describe en el documento WO 2010/046835. La preparación del COMPUESTO y de su actividad como agente inmunosupresivo se describe en el
documento WO 2005/054215. Además, el documento WO 2008/062376 describe un nuevo proceso para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-hidroxi-bencilideno)-2-propilimino-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona que puede usarse como un intermediario en la 5 preparación del COMPUESTO.
El Ejemplo 1 a) más adelante describe tal proceso para preparar (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-hidroxi-bencilideno)-2-propilimino-3- o-tolil-tiazolidin-4-ona de acuerdo con el documento WO 2008/062376. De acuerdo con el documento WO 2008/062376 el ío (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-hidroxi-bencilideno)-2-propilimino-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona obtenido puede entonces transformarse en el COMPUESTO usando los metodos estándar para la alquilación de fenoles. Tal alquilación se describe en el Ejemplo 1 b) más adelante. Desafortunadamente, este proceso lleva a la impureza 15 (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)bencilideno)-2- (propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona que está presente en aproximadamente 2% p/p en el producto crudo (ver Tabla 1 ) y hasta 6 recristalizaciones son necesarias para conseguir esta impureza por debajo del 0.4% p/p (ver Tablas 1 y 2) que es el 20 límite especificado basado en su calificación toxicológica.
Tabla 1 :
Tabla 1 : Niveles de impureza (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona como se determinó mediante HPLC obtenida cuando se preparó y purificó el COM PUESTO (aproximadamente 10 g de escala) de acuerdo con el Ejemplo 1 más adelante. En la segunda y tercera columna se proporcionan los valores los cuales se observan antes (I PC) y despues (Crudo) de la primera cristalización, respectivamente, en un proceso acuerdo con el Ejemplo 1 b). En las últimas cinco columnas se proporcionan los valores que se observan después de las recristalizaciones l-V de acuerdo con el Ejemplo 1 c).
Tabla 2:
Tabla 2: Niveles de la impureza (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona de acuerdo como se determinó mediante HPLC obtenida durante la purificación del COMPUESTO a traves de las recristalizaciones l-VI de acuerdo con el Ejemplo 1 c más adelante) (escala de hasta aproximadamente 25 kg).
Si, por una parte, la alquilación fenólica se realiza antes de la condensación de Knoevenagel, es decir antes de la reacción del benzaldehído con 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, como en los Ejemplos 2 y 3 más adelante, entonces la impureza análoga 3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)benzaldehído se está formando también, que lleva posteriormente a la impureza de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)bencilideno)-2-(propilirnino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona en la siguiente etapa, a saber, la condensación de Knoevenagel. Sin embargo, sorpresivamente la impureza de 3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)benzaldehído puede eliminarse fácilmente de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído a través de la cristalización (ver Tabla 3), permitiendo un proceso mucho más eficiente y más económico para la preparación del COMPUESTO comparado al
proceso como se describe en el documento WO 2008/062376.
Tabla 3:
Tabla 3: Niveles de la impureza 3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)benzaldehído de acuerdo como se determinó mediante HPLC antes (resultados de IPC, segunda columna) y después de la primera cristalización (tercera columna) cuando se usa un proceso de acuerdo con el Ejemplo 3 (ver más adelante).
La Tabla 4 muestra que los niveles bajos de la impureza (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se alcanzan después de solamente 1 recristalización si el ( )-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído obtenido de acuerdo con el proceso de la presente invención se hace reacciona con 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona acuerdo con el Ejemplo 4 más adelante.
Tabla 4:
Tabla 4: Niveles de la impureza (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((1 ,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona como se determinó mediante HPLC obtenida al usar un proceso acuerdo con el Ejemplo 4 más adelante.
Además de un nuevo proceso para la preparación del COMPUESTO usando un nuevo proceso para la preparación de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído, la presente invención tambien además se relaciona con (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído como tal.
Breve Descripción del Dibujo
La Fig . 1 muestra el diagrama de difracción de polvo de rayos X de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído en la forma cristalina A, en donde el diagrama de difracción de polvo de rayos X se despliegue contra la radiación de Cu Ka1 . En el diagrama el ángulo de refracción 2Q se traza en el eje horizontal y los conteos en el eje vertical. El diagrama de difracción de rayos X muestra los picos que tienen una intensidad relativa, con respecto al pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades máximas relativas dadas entre
parentesis) a los ángulos de refracción indicados 2theta (se reportan picos del intervalo gama 5-30° 2theta con la intensidad relativa más grande del 10%): 7.3° (14%), 9.7° (34%), 12.7° (100%), 12.8° (46%), 13.3° (37%), 14.5° (29%), 14.7° (43%), 16.8° (17%), 19.4° (51 %), 19.6° (64%), 20.5° (15%), 21 .3° (1 1
%), 21 .5° (12%), 22.1 ° (50%), 22.7° (58%), 23.0° (42%), 23.3° (52%), 23.5° (18%), 24.1 ° (17%), 24.4° (38%), 25.9° (20%), 26.3° (46%), 26.5° (15%) , 26.9° (13%), 27.7° (1 1 %), 27.9° (44%), 28.5° (54%), y 29.7° (12%).
Descripción Detallada de la Invención
En una primera modalidad (modalidad i)), la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de ( R )-3-cloro-4-2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ):
(D
cuyo proceso comprende hacer reaccionar 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído con (R)-3-cloro-1 ,2-propandiol caracterizado en que el (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído obtenido es aislado mediante cristalización.
La reacción de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído con (R)- 3-cloro-1 ,2-propandiol puede realizarse al usar los métodos estándar para la alquilación de fenoles, como se describe por ejemplo en March, J . , Advanced Organic Chemistry. Reactions,
Mechanism and Structure; 3a edición; John Wilcy & Sons: New York, 1985, 342-343. La reacción de alquilación de la modalidad i) ocurre preferiblemente en solvente etanol o n-propanol, tal como especialmente n-propanol.
ii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad i), en donde la reacción de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído con (R)- 3-cloro-1 ,2-propandiol se realiza en presencia del ferc-butóxido de potasio base y el solvente de n-propanol, a temperaturas elevadas.
Preferiblemente entre 1 .0 y 1 .3 equivalentes, tales como especialmente, se usan 1 .2 equivalentes de ferc-butóxido de potasio y 1 .0 equivalentes de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído. Más preferiblemente 1 .0 equivalentes de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído, se usan 1 .2 equivalentes de ferc-butóxido de potasio y 1 .3 equivalentes de (R)-3-cloro-1 ,2-propandiol. Las temperaturas elevadas significan mayores de 50°C, especialmente mayores de 70°C, preferiblemente entre 50 y 100°C, como especialmente entre 70 y 100°C, y especialmente preferidas de aproximadamente 95°C.
En una modalidad preferida se usa el siguiente orden de adición: primer n-propanol, segundo ferc-butóxido de potasio, tercero 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído y último (R)-3-cloro-1 ,2-propandiol.
iii) En una modalidad adicional la presente invención se
relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad i) o ¡i), en donde el obtenido (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropox¡)-benzaldehído (1 ) se cristaliza en agua más un co-solvente.
Preferiblemente el co-solvente es el solvente usado para la reacción de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído con (R)-3-cloro-1 ,2-propandiol.
Los co-solventes apropiados son, por ejemplo, etanol o n-propanol. El co-solvente es preferiblemente n-propanol. En una modalidad muy preferida la relación entre agua y n-propanol es 14: 1 [v/v] y la concentración de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído en la mezcla de cristalización es aproximadamente 18% en peso.
iv) En una modalidad adicional la presente invención por lo tanto tambien se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad iii), en donde el co-solvente es n-propanol, especialmente en donde la relación entre agua y n-propanol es 14: 1 [v/v] y la concentración de (R)- 3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído en la mezcla de cristalización es aproximadamente 18% en peso.
v) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades i) a iv), además comprende hacer reaccionar el (R)-3-cloro-4-(2 ,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) obtenido con 2-[(Z)-propil¡mino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona para formar (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((P?)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-
tolil)tiazolidin-4-ona (2).
(2)
La reacción de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) con 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona puede realizarse bajo condiciones que con comunes para una condensación de Knoevenagel. Tales condiciones se describen en la literatura, por ejemplo, en Jones, G. , Knoevenagel Condensation in Organic Reaction, Wilcy: New York, 1967, Vol. 15, p 204; o Prout, F. S. , Abdel-Latif, A. A. , Kamal, M . R., J . Chem. Eng. Data, 2012, 57, 1881 -1886.
2-[(Z)-Propilimino]-3-o-tolil-tiazol¡din-4-ona puede prepararse como se describe en el documento WO 2008/062376, preferiblemente sin el aislamiento y/o la purificación de intermediarios como el intermediario de tiourea que ocurre despues de hacer reaccionar o-tolil-iso-tiocianato con n-propilamina. Preferiblemente 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona obtenida de acuerdo con el documento WO 2008/062376 también no se aísla y/o no se purifica antes de realizar la condensación de Knoevenagel, es decir, antes de hacer reaccionar 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona con (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ), es decir, en
un compuesto de la modalidad preferida (2) se prepara en un procedimiento de uno recipiente análogo al descrito en el documento WO 2008/062376.
vi) En una modalidad adicional la presente invención por lo tanto tambien se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad v), en donde 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona es preparado haciendo reaccionar o-tolil-iso-tiocianato con n-propilamina seguido por la reacción con bromuro de bromo-acetilo y piridina base, en donde no ocurre el aislamiento y/o la purificación de intermediarios y en donde la [(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona obtenida no se aísla y/o ni purifica antes de la reacción con (ft)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldeh ído (1 ), es decir, por ejemplo, sin cualquier trabajo y concentración acuosos extractivos a sequedad.
Preferiblemente los siguientes equivalentes de o-tolil-iso-tiocianato, n-propilamina, bromuro de bromo-acetilo, y piridina se usan en el proceso de acuerdo con la modalidad VI): 1 , 1 -1 .4, aproximadamente 1 , y aproximadamente 2, respectivamente. Muy preferiblemente los siguientes equivalentes de o-tol il-iso-tiocianato, n-propilamina, bromuro de bromo-acetilo, y piridina se usan: 1 .00, 1 .02, 1 .02, y 2.05, respectivamente. En otra modalidad preferida los siguientes equivalentes de o-tolil-iso-tiocianato, n-propilamina, bromuro de bromo-acetilo, y piridina se usan : 1 .00, 1 .32, 1 .10, y 2.05, respectivamente. Preferiblemente la preparación de 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona de
acuerdo con la modalidad vi) ocurre en el diclorometano solvente.
En un proceso de acuerdo con la modalidad vi) la condensación de Knoevenagel se realiza preferiblemente en el etanol solvente, acetonitrilo o ácido acetico, preferiblemente 5 etanol, y con acetato de sodio, acetato de potasio o piridina como la base, tal como especialmente acetato de sodio o acetato de potasio, preferiblemente acetato de sodio, especialmente entre 1 y 3 equivalentes, tales como preferiblemente de manera aproximada 2.3 equivalentes, de acetato de sodio. La ío condensación de Knoevenagel se realiza preferiblemente a temperaturas elevadas tales como más mayores de 50°C, especialmente mayores de 60°C, preferiblemente entre 50 y 85°C, tal como especialmente entre 60 y 85°C, y especialmente preferida a aproximadamente 78°C.
15 En un proceso preferido de acuerdo con la modalidad vi) la preparación de 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona ocurre en el diclorometano solvente por lo tanto el diclorometano se elimina solo parcialmente antes de iniciar la condensación de Knoevenagel.
20 vii) En una modalidad adicional la presente invención por lo tanto también se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad vi), en donde (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)- benzaldehído (1 ) se hace reacciona con 2-[(Z)-propilimino]-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona en presencia de etanol solvente y acetato de
25 sodio base, a temperaturas elevadas.
viii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el proceso de acuerdo con de las modalidades v) a vii), caracterizado en que (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) es aislado mediante una sola cristalización antes de la reacción con 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-one.
ix) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades v) a viii), en donde en una primera etapa de aislamiento el compuesto obtenido (2) es aislado mediante cristalización .
La cristalización de la primera etapa de aislamiento puede realizarse en una mezcla de acetonitrilo y agua o una mezcla de etanol y agua, preferiblemente en una mezcla de etanol y agua. x) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad ix), en donde el compuesto (2) obtenido despues de la primera etapa de aislamiento está en forma cristalina caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X a los siguientes ángulos de refracción 2Q: 10.5° , 1 1 .1 °, 1 1 .4° , 13.6° , 13.9°, 16.3°, 20.8°, 22.2° , 23.4°, 24.1 o, 25.7o , 27.7° , 27.9° ,
28.7° , y 29.3°, en donde el diagrama de difracción de polvo de rayos X es obtenido usando la radiación de Cu Ka1 (l = 1 .5406 Á) y separación del componente Ka2 y en donde la exactitud de los valores 2Q está en el intervalo de +/- 0.1 -0.2°.
La forma cristalina caracterizada por la presencia de los
picos en el diagrama de XRPD de acuerdo con la modalidad x) es la forma cristalina C del compuesto (2) como se describe en el documento WO 2010/046835. El metodo usado para determinar la presencia de los picos a los ángulos de refracción indicados 2Q es el descrito en la página 1 1 , último pasado, del documento WO 2010/046835.
xi) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad ix) o x), en donde el compuesto cristalino obtenido (2) es purificado adicionalmente mediante una o más etapas de recristalización , preferiblemente por una sola etapa de recristalización.
Tales etapas de recristalización pueden realizarse, por ejemplo, en etanol.
xii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el compuesto ( )-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído.
xiii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el compuesto de la modalidad xii) en forma cristalina, tal como especialmente una forma cristalina esencialmente pura del compuesto (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído.
xiv) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con la forma cristalina de acuerdo con la modalidad xiii) , caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X a los siguientes ángulos de
refracción 2Q: 7.3°, 9.7o, 12.7° , 13.3°, 19.6°, 22.1 °, 27.9°, y 28.5° , en donde el diagrama de difracción de polvo de rayos X es obtenido usando radiación de Cu Ka1 (l = 1 .5406 A) y separación del componente Ka2 y en donde la exactitud de los valores 2Q 5 está en la intervalo de +/- 0.1 -0.2o .
xv) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con la forma cristalina de acuerdo con la modalidad xiii) o xiv), que esencialmente muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X como se representa en la Fig. 1 .
ío xvi) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con una forma cristalina de acuerdo con las modalidades xiii) a xv), que tienen un punto de fusión de aproximadamente 94°C como se determina mediante calorimetría de exploración diferencial al usar el metodo como se describe en 15 la presente.
xvii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con una forma cristalina del compuesto (R)-3-cloro-4- (2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído obtenible mediante:
i) adicionar ferc-butóxido de potasio (1 18 g, 1 .20 eq.) a ri lo propanol (963 mi) seguido por 3-cloro-4- hidroxibenzaldehído (137 g, 1 .00 eq.);
¡i) agregar a la mezcla (F?)-3-cloro-1 ,2-propandiol (126 g, 1 .30 eq ), calentando la suspensión a 90°C y agitándola a esta temperatura durante 17 h ;
25 iii) destilar el solvente (500 mi) a 120°C de temperatura
externa y presión reducida;
iv) agregar agua (1 .1 I) y eliminar el solvente (500 mi) mediante destilación;
v) enfriar la solución turbia a 20°C y agitar durante una hora para obtener una suspensión de color blanco;
vi) agregar agua (500 mi) y enfriar la suspensión a 10°C; vii) filtrar la suspensión y lavar la torta de filtro resultante con agua (500 mi); y
viii) secar el producto a 50°C y presión reducida.
xviii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con una forma cristalina del compuesto (f?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldeh ído obtenible mediante:
i) disolver 10 mg de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)- benzaldehído de por lo menos 99.5% de pureza mediante ensayo de H-RM N en un frasco de 4 mi agregando 1 mi de etanol puro (Puriss p.a.); y ii) permitir que el solvente se evapore a traves de un pequeño orificio en la tapa (2 mm de diámetro) del frasco hasta sequedad completa.
xix) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con la forma cristalina de acuerdo con la modalidad xvii) o xviii) , que tiene un punto de fusión de aproximadamente 94°C como se determina mediante calorimetría de exploración diferencial al usar el método como se describe en la presente. xx) En una modalidad adicional la presente invención se
relaciona con la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las modalidades xiii) a xvi), obtenible mediante el proceso de la modalidad xvii) o xviii).
xxi ) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((/:?)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(prop¡limino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona que comprenden el proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xi).
xxii) En una modalidad adicional la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de cualquiera de las modalidades xii) a xx) para la preparación de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído.
Con base en las dependencias de las diferentes modalidades i) a xix) como se describe antes, las siguientes modalidades son así posibles y previstas y descritas en la presente específicamente en forma individualizada:
i), ii)+i), iii)+i), iii)+ii)+i), iv)+iii)+i), iv)+iii)+ii)+i), v)+i), v)+i¡)+¡), v)+iii)+i), v)+iii)+ii)+i), v)+iv)+iii)+i), v)+iv)+iii)+ii)+i), vi)+v)+i), vi)+v)+ii)+i), vi)+v)+iii)+i), vi)+v)+iii)+ii)+i), vi)+v)+iv)+iii)+i), vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), vii)+vi)+v)+i), vii)+vi)+v)-Hi)+i), vii)+vi)+v)+iii)+¡), vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+v)+¡), viii)+v)+ii)+i), viii)+v)+iii)+i), viii)+v)+iii)+ii)+i), viii)+v)+iv)+iii)+i), viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), viii)+vi)+v)+i), viii)+vi)+v)+ii)+i), viii)+vi)+v)+iii)+i), viii)+vi)+v)+iii)+¡i)-H), viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), viii)+vi)+v)+iv)+ii¡)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+i), viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), vi¡i)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), viii)+vii)+vi)+v)+iv)+¡ii)+ii)+i), ix)+v)+i), ix)+v)+ii)+i), ix)+v)+iii)+i), ix)+v)+iii)+ii)+i), ix)+v)+iv)+iii)+i), ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+vi)+v)+i), ix)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vi)+v)+iii)+i), ix)+ví)+v)+¡i¡)+ii)H), ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+i), ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), ¡x)+vii)+vi)+v)+¡v)+iii)+ii)+¡), ix)+viii)+v)+i),
¡x)+viii)+v)+i¡)+i), ¡x)+vi¡i)+v)+iii)+¡), ¡x)+viii)+v)+¡¡i)+ii)+i), ix)+viii)+v)+iv)+¡¡i)+i), ix)+vi¡i)+v)+iv)+ii¡)+ii)+i), ix)+vi¡i)+vi)+v)+i), ix)+v¡ii)+vi)+v)+ii)+i), ix)+vi¡¡)+vi)+v)+iii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), ix)+viii)+vi)+v)+iv)+¡i¡)+¡), ix)+vi¡i)+vi)+v)+iv)+iii)+i¡)+i), ix)+viii)+vii)+v¡)+v)+i), ¡x)+v¡ii)+vii)+vi)+v)+ii)+¡), ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i¡i)+¡),
¡x)+vi¡i)+vi¡) -v¡)+v)+¡ii)+ii)+¡), ix)+vi¡i)+vi¡)+vi)+v)+iv)+ii¡)+i), ix)+vi¡i)+v¡i)+vi)+v)+¡v)+i¡i)+i¡)+i), x)+ix)+v)+¡), x)+ix)+v)+¡¡)+¡), x)+¡x)+v)+¡ii)+i), x)+ix)+v)+i¡i)+ii)+i), x)+ix)+v)+¡v)+iii)+i), x)+ix)+v)+iv)+iii)+¡i)+i), x)+ix)+v¡)+v)+i), x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+vi)+v)+¡¡¡)+¡), x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+¡), x)+ix)+vi)+v)+¡v)+iii)+i), x)+¡x)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+¡), x)+ix)+vii)+vi)+v)+¡i)+¡), x)+ix)+vii)+vi)+v)+¡i¡)+¡), x)+ix)+v¡i)+vi)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+¡ii)+i), x)+ix)+v¡¡)+v¡)+v)+iv)+i¡i)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+¡), x)+ix)+viii)+v)+i¡)+i), x)+¡x)+viii)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v)+¡v)+i¡i)+i), x)+ix)+viii)+v)+iv)+ii¡)+ii)+i), x)+¡x)+viii)+vi)+v)+¡), x)+ix)+viii)+v¡)+v)+ii)+i), x)+ix)+vü¡)+v¡)+v)+iii)+i), x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii¡)+i¡)+¡), x)+ix)+vi¡¡)+v¡)+v)+iv)+i¡i)+¡), x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i¡)+¡), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x)+ix)+viii)+v¡¡)+vi)+v)+ii¡)+i), x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i¡i)+ii)+i), x)+¡x)+vii¡)+v¡i)+v¡)+v)+iv)+iii)+¡), x)+ix)+v¡¡¡)+vii)+vi)+v)+iv)+i¡¡)+ü)+i), xi)+ix)+v)+i), xi)+ix)+v)+ii)+i), xi)+ix)+v)+iii)+i), xi)+ix)+v)+iii)+ii)+¡), xi)+ix)+v)+iv)+i¡¡)+¡), xi)+¡x)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x¡)+ix)+vi)+v)+i), xi)+ix)+vi)+v)+¡i)+¡), x¡)+ix)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iii)+¡i)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iv)+¡ii)+i), xi)+ix)+vi)+v)+iv)+i¡i)+ii)+¡), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x¡)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+¡¡i)+ii)+¡), xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xi)+ix)+vi¡)+vi)+v)+¡v)+ii¡)+ii)+i), xi)+¡x)+viii)+v)+¡), xi)+ix)+vi¡¡)+v)+i¡)+¡), xi)+ix)+viii)+v)+ii¡)+i), x¡)+¡x)+viii)+v)+iíi)+i¡)+¡), x¡)+ix)+v¡i¡)+v)+iv)+¡ii)+¡), x¡)+ix)+viii)+v)+iv)+¡ii)+¡¡)+¡), x¡)+ix)+viii)+v¡)+v)+¡), xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xi)+ix)+viii)+v¡)+v)+iii)+¡), xi)+¡x)+viii)+vi)+v)+¡ii)+ii)+i), xi)+ix)+vi¡¡)+vi)+v)+iv)+¡¡¡)+¡), xi)+ix)+vi¡i)+v¡)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x¡)+ix)+viii)+vi¡)+vi)+v)+¡), x¡)+¡x)+vii¡)+vii)+vi)+v)+ii)+i), x¡)+¡x)+viii)+vii)+v¡)+v)+i¡i)+i), x¡)+¡x)+vi¡i)+v¡i)+vi)+v)+iii)+ii)+¡), xi)+¡x)+vi¡¡)+v¡i)+vi)+v)+¡v)+i¡i)+i), xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+i¡i)+¡i)+¡), xi)+x)+ix)+v)+¡), x¡)+x)+ix)+v)+i¡)+¡), xi)+x)+ix)+v)+¡ii)+i), xi)+x)+ix)+v)+i¡i)+ii)+¡), x¡)+x)+ix)+v)+iv)+ii¡)+¡), x¡)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), x¡)+x)+ix)+vi)+v)+i), xi)+x)-Hx)+vi)+v)+ii)+i), xi)+x)+¡x)+vi)+v)+¡ii)+i), xi)+x)+ix)+v¡)+v)+ii¡)+i¡)+¡), xi)+x)+¡x)+vi)+v)+¡v)+iii)+i), xi)+x)+ix)+v¡)+v)+iv)+¡¡i)+¡i)+¡), x¡)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+¡¡)+¡), x¡)+x)+ix)+vii)+v¡)+v)+¡¡i)+i), xi)+x)+ix)+vi¡)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xi)+x)+¡x)+vii)+vi)+v)+¡v)+i¡¡)+¡), xi)+x)+ix)+vi¡)+v¡)+v)+iv)+ii¡)+¡¡)+¡), xi)+x)+¡x)+v¡i¡)+v)+i), xi)+x)+¡x)+viii)+v)+ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii¡)+i), xi)+x)+ix)+v¡i¡)+v)+iii)+¡i)+¡), xi)+x)+ix)+v¡¡¡)+v)+iv)+iii)+¡), xi)+x)+¡x)+v¡i¡)+v)+iv)+¡i¡)+ii)+¡), xi)+x)+¡x)+viii)+v¡)+v)+i), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i),
xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+¡), xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i¡i)+i¡)+¡), x¡)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+¡ii)+i), xi)+x)+ix)+viii)+v¡)+v)+iv)+¡¡¡)+ii)+¡), x¡)+x)+ix)+vi¡i)+vii)+v¡)+v)+i), xi)+x)+ix)+vii¡)+v¡i)+v¡)+v)+¡i)+i), xi)+x)+¡x)+v¡ii)+vi¡)+v¡)+v)+iii)+i), xi)+x)+¡x)+vi¡i)+vii)+v¡)+v)+¡¡i)+¡i)+¡), xi)+x)+¡x)+v¡ii)+vi¡)+vi)+v)+¡v)+i¡i)+¡), xi)+x)+ix)+v¡ii)+v¡¡)+vi)+v)+iv)+i¡i)+ii)+i), xii), xiii)+xi¡), xiv)+xiii)+xi¡), xv)+x¡ii)+xii), xv)+xiv)+xi¡i)+x¡i), xv¡)+xüi)+xi¡), xv¡)+xiv)+xii¡)+xii), xvi)+xv)+x¡ii)+x¡i), xvi)+xv)+xiv)+xiii)+x¡i), xvii), xviii), xix)+xvii), y xix)+xvii¡).
En la lista anterior los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada arriba mientras que "+" indica la dependencia de otra modalidad . Las diferentes modalidades individualizadas son separadas por comas. En otras palabras, "iii) + ii) + i)", por ejemplo, se refiere a la modalidad iii) que depende de la modalidad ii) que depende de la modalidad i), es decir, la modalidad " i i i ) + i i ) + i ) " corresponde a la modalidad i) limitada además por las características de las modalidades ii) e iii). Al usar la misma nomenclatura, la presente invención además tambien se relaciona con las siguientes modalidades individualizadas basadas en las dependencias de la modalidad xx): xiii)+xii) obtenible por xvii), xiv)+xiii) + xii) obtenible por xvii), xv) + xiii)+xii) obtenible por xvii), xv)+xiv) + xiii) + xii) obtenible por xvii), xvi)+xiii)+xii) obtenible por xvii) , xvi)+xiv)+xiii) + xii) obtenible por xvii), xvi)+xv) + xiii) + xii) obtenible por xvii), xvi) + xv) + xiv)+xiii) + xii) obtenible por xvii), xiii)+xi¡) obtenible por xviii), xiv)+xiii) + xii) obtenible por xviii), xv) + xiii) + xi¡) obtenible por xviii), xv)+xiv)+xiii) + xii) obtenible por xviii), xvi) + xiii)+xii) obtenible por xviii), xvi) + xiv)+xiii)+xii) obtenible por xviii), xvi) + xv)+xiii)+xii) obtenible por xviii), y xvi)+xv) + xiv)+xiii) + xii) obtenible por xviii). Asimismo la presente invención además también se relaciona con las siguientes modalidades individualizadas basadas en la modalidad xxi): xxi) que comprende i), xxi) que comprende i¡) + ¡), xxi) que comprende iii) + i), xxi) que comprende iii) + ii) + i), xxi) que comprende
iv) + ¡ii) + i), xx¡) que comprende ¡v) + iii) + i¡) + ¡), xx¡) que comprende v) + ¡), xxi) que comprende v) + ii) + i), xxi) que comprende v) + iii) + i), xxi) que comprende v) + iii) + ii) + ¡), xxi) que comprende v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende vi)+v) + i), xxi) que comprende vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende vi)+v) + iii) + i), xxi) que comprende vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende vi) + v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende vii) + vi) + v) + i), xxi) que comprende vii) + vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende vii)+vi)+v) + iii) + ¡), xxi) que comprende vii)+vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende vii)+vi) + v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende vii)+vi) + v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende viii)+v) + i), xxi) que comprende viii)+v)+ii) + i), xxi) que comprende viii) + v) + iii) + i), xxi) que comprende viii) + v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende viii)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende viii)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende viii)+vi)+v) + i) , xxi) que comprende viii) + vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende viii)+vi)+v) + iii) + ¡), xxi) que comprende viii)+vi)+v)+iii) + ii) + i), xxi) que comprende viii) + vi)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende viii)+vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende viii)+vii) + vi) + v) + i), xxi) que comprende viii) + vii)+vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende viii)+vii)+vi) + v) + iii) + i), xxi) que comprende viii) + vii) + vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende viii) + vii) + vi) + v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende viii) + vii)+vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende ix)+v) + i), xxi)
que comprende ix)+v)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+v)+ii¡)+i), xxi) que comprende ix)+v)+¡ii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+v)+iv)+iii)+i),xxi)que comprende ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i),xxi)que comprende ix)+vi)+v)+i),xxi)que comprende ¡x)+vi)+v)+ii)+¡),xxi) que comprende ix)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i),xxi)que comprende ix)+vi)+v)+iv)+i¡i)+i),xxi) que comprende ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+v)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+v)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+v)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende ¡x)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende
ix)+viii)+vii)+vi)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende ix)+vii¡)+vii)+v¡) + v) + ¡v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+v) + i), xxi) que comprende x) + ix)+v) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+v)+iii) + i), xxi) que comprende x)+ix)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix) + v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+v) + iv) + i¡¡) + ¡¡) + ¡), xxi) que comprende x) + ix)+v¡)+v) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix) + vi) + v) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix) + vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vi) + v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vii) + vi)+v) + i), xxi) que comprende x) + ¡x)+vii)+vi)+v) + ii) + ¡), xxi) que comprende x) + ix)+vii)+vi) + v) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vii)+vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vii)+vi) + v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+vii)+vi)+v) + iv) + iíi) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+v) + i), xxi) que comprende x) + ix) + viii)+v) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ¡x) + viii)+v) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix) + vii¡)+v) + iv) + i¡¡) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+v) + iv) + iii) + ii) + ¡), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+vi)+v) + i), xxi) que comprende x)+ix)+viii)+vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii) + vi) + v) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+vi)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende x) + ix)+viii)+vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende
x)+¡x)+viii)+vií)+vi)+v)+i), xx¡) que comprende x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende x)+¡x)+viii)+vii)+vi)+v)+i¡i)+i), xxi) que comprende x)+ix)+v¡ii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi) + ix) + v) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+v) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+v) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + vi)+v) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+vi)+v) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+vi)+v) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + vi)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + vii)+vi)+v) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + vii)+vi) + v)+ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+vii) + vi) + v) + iii) + ¡), xxi) que comprende xi) + ix)+vii)+vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+vii)+vi)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+vii)+vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + viii) + v) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+viii) + v) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+viii)+v) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + viii)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi) + ix)+viii)+v) + iv) + iii) + i), xxi) que comprende xi) + ix) + viii)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende
xi)+¡x)+viii)+vi)+v)+¡), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vi)+v)+¡ii)+¡), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+i¡i)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+v)+¡),xxi) que comprende xi)+x)+ix)+v)+ii)+i),xxi) que comprende xi)+x)+ix)+v)+ii¡)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vi)+v)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i),xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+¡), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende
xi)+x) + ix)+vii) + vi)+v) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi)+x) + ix) + vii)+vi)+v) + iv) + iii) + i) , xxi) que comprende xi)+x) + ix) + vii)+vi)+v) + iv) + iii) + ii) + i), xxi) que comprende xi)+x) + ix)+viii)+v) + i), xxi) que comprende xi) + x) + ix)+viii) + v) + ii) + i), xxi) que comprende xi)+x) + ix)+viii)+v) + iii) + i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+v)+¡v)+ii¡)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+¡ii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+¡v)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i), xxi) que comprende xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i), xxi) que comprende xi)+x) + ix) + viii) + vii)+vi) + v)+iv) + iii) + i), y xxi) que comprende xi) + x) + ix) + viii)+vii)+vi)+v)+iv) + iii) + ii) + i). Asimismo la presente invención además tambien se relaciona con las siguientes modalidades individualizadas basadas en la modalidad xxii): xxii) al usar x i i ) , xxii) al usar xiii) + xi¡), xxii) al usar xiv)+xiii)+xii), xxii) al usar xv) + xiii)+xii), xxii) al usar xv) + xiv)+xiii) + xii), xxii) al usar xvi) + xiii) + xii), xxii) al usar xvi) + xiv)+xiii) + xii), xxii) al usar
xvi)+xv) + xiii)+xii), xx ¡ i) al usar xvi)+xv)+xiv)+xiii)+x¡i), xxii) al usar xvii), xxii) al usar xviii), xxii) al usar xix)+xvii), xxii) al usar xix) + xviii), xxii) al usar xiii)+xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xiv)+xiii)+xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xv) + xiii) + xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xv) + xiv)+xiii)+xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xvi) + xiii) + xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xvi)+xiv)+xiii) + xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xvi)+xv)+xiii)+xii) obtenible por xvii), xxii) al usar xvi) + xv) + xiv)+xi¡i) + xi¡) obtenible por xvii), xxii) al usar xiii) + xii) obtenible por xviii), xxii) al usar xiv) + xiii) + xii) obtenible por xviii), xxii) al usar xv) + xiii)+xii) obtenible por xviii), xxii) al usar xv) + xiv)+xiii) + xii) obtenible por xviii), xxii) al usar xvi) + xiii)+xii) obtenible por xviii), xxii) al usar xvi)+xiv)+xiii)+xii) obtenible por xviii), xxii) al usar xvi)+xv)+xiii)+xii) obtenible por xviii), y xxii) al usar xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii) obtenible por xviii).
El termino "esencialmente puro" se entiende en el contexto de la presente invención para significar especialmente que por lo menos el 90, preferiblemente por lo menos 95, y más preferiblemente por lo menos 99 por ciento en peso de los cristales de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído está presente en una forma cristalina simple, tal como especialmente la forma cristalina A de (f?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído como se describe en la presente.
Cuando se define la presencia de un pico en por ejemplo un diagrama de difracción de polvo de rayos X, un proceso común es
hacer esto en terminos de relación S/N (S = señal, N = ruido). De acuerdo con esta definición, cuando se indicar que un pico tiene que estar presente en un diagrama de difracción de polvo de rayos X, se entiende que el pico en el diagrama de difracción de polvo de rayos X es definido por tener una relación S/N (S = señal, N = ruido) mayor que x (x que es un valor numérico mayor que 1 ), generalmente mayor que 2, especialmente mayor que 3.
En el contexto con que indica que la forma cristalina esencialmente muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de acuerdo con lo representado en la Fig. 1 , el término "esencialmente" significa que por lo menos los picos descritos en el diagrama representado en dicha figura, es decir, estos que tienen una intensidad relativa de más de 10%, especialmente más del 20% , con respecto al pico más intenso en el diagrama, tienen que estar presentes. Sin embargo, el experto en la téenica de la difracción de polvo de rayos X reconocerá que las intensidades relativas en los diagramas de difracción de polvo de rayos X pueda estar sujetas a variaciones de intensidad fuerte debido a los efectos de orientación preferida.
A menos que se use con respecto a temperaturas, el término
"aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, del término
"aproximadamente" colocado antes de que una temperatura "Y" se refiere en el presente solicitud a un intervalo que se extiende de la temperatura Y menos 5°C a Y más 5°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende de Y menos 3°C a Y más 3°C.
Cuando se especifica un ángulo de difracción 2theta (2Q) para un pico en la presente solicitud , debe entenderse que el valor dado debe ser entendido como un intervalo de dicho valor menos dicho 0.2° a dicho valor más 0.2° , y preferiblemente de dicho valor menos 0.1 ° a dicho valor más 0.1 °.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Metodos usados:
Análisis de difracción de rayos X por polvo:
Patrones de difracción de rayos X por polvo para la forma cristalina A de ( )-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído se recolectaron en un difractómetro de rayos X por polvo Bruker D8 Advance equipado con un detector LynxEye al usar radiación de CuKa en geometría de reflexión (Bragg-Brentano). El tubo de rayos X se usó a 40kV/40mA. La rendija de divergencia y la rendija antidispersión ambas se in dican a 0.3. El tamaño de etapa fue 0.02° 2Q con un tiempo de etapa de 0.9 segundos y un intervalo de exploración de 2-50° en 2Q se aplicó. El polvo se presionó levemente en un sujetador de muestra de cristal simple de silicio con 0.5 mm de profundidad y un diámetro de cavidad de 20 mm. Las muestras se giraron en su propio plano durante la
medición. Los datos de difracción se reportan al usar el Cu Ka1 (A de longitud de onda = 1 .5406 A), después el Ka2 (A de longitud de onda = 1 .5444 Á) el componente se ha separado al usar el software de evaluación de instrumento (Difrac. EVA v1 .3). La exactitud de los valores 2Q como se proporciona en la presente está en el intervalo de +/-0.1 -0.2° pues es generalmente el caso para los patrones de difracción de rayos X por polvo convencionalmente registrados.
Calorimetría de exploración diferencial:
Se recolectaron los datos de DSC para la forma cristalina A de ( )-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído en un módulo del sistema DSC822e de Mettler Toledo STAR y se evaluaron con el software STAR versión 9.2. El instrumento se calibró para energía y temperatura al usar indio certificado. Comúnmente se colocaron 2-3 mg de una muestra en una bandeja de aluminio estándar de 40 microlitros que se perforó automáticamente antes de la medición. Las condiciones de medición son 10°C min 1 en el intervalo de menos de 20 a 320°C. Se reportaron las temperaturas máximas.
Abreviaturas (como se usan en la presente):
aprox. aproximadamente
DSC calorimetría de exploración diferencial eq. equivalentes
Fig. figura
h horas
H PLC cromatografía líquida de alto rendimiento
IPC control en-proceso
min minutos
RMN resonancia magnetica nuclear
v/v volumen por volumen
w% por ciento en peso
w/w peso por peso
XRPD difracción de polvo de rayos X
Eiemplo 1 : (2Z.5Z)-5-(3-cloro-4-((Ri-2.3-dihidroxipropox¡)bencil¡deno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4 ona
a) Preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-hidroxi-bencilideno)-2-propilim¡no-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona
Solución de ácido acético: Al ácido acético (149.2 mi) se agregó acetato de sodio (1 1 .1 1 g, 2.00 eq.) y 3-cloro-4-
hidroxibenzaldehído (10.60 g, 1 .00 eq.) a 20°C. Se agitó la mezcla a 20°C hasta completar la disolución (2 a 3 h).
Se agregó n-propilamina (4.04 g, 1 .00 eq .) a una solución de o-tolil-iso-tiocianato (10 g, 1.00 eq .) en el diclorometano (100 mi) a 20°C. Se agitó la solución de color amarillo claro resultante durante 40 min a 20°C antes de I PC (especificación de conversión > 99.0%). Se enfrió la reacción a -2°C. Se agregó bromuro de bromoacetilo (13.53 g, 1 .00 eq.) y se agitó la solución resultante durante 15 min a -2°C. Entonces se agregó lentamente piridina (10.92 g, 2.05 eq .) a -2°C. Se agitó la mezcla de reacción de color amarillo intenso durante 15 min a -2°C antes de I PC (especificación de conversión ³ 93.0%). 70 mi de diclorometano se destilaron bajo presión atmosferica temperatura en la camisa de 60°C. Se ajustó la temperatura a 42°C se agregó la solución de ácido acético a la mezcla de reacción. Se calentó la solución resultante a 58°C y se agitó a esta temperatura durante 15 h antes de I PC (especificación de conversión ³ 95%). Se destilaron 25 mi de solventes bajo vacío 900-500 mbars y temperatura en la camisa de 80°C . Se ajustó la temperatura a 60°C y se agregó agua (80.1 mi) a la mezcla de reacción durante 1 h. Se agitó la suspensión de color amarillo resultante a 60°C durante 30 min. Se enfrió la suspensión a 20°C durante 1 h y se agitó a esta temperatura durante 30 min.
Se filtró y se lavó el producto con una mezcla de ácido acético (30 mi) y agua (16 mi) y con agua (50 mi) a 20°C. Se
secó el producto bajo vacío a 50°C durante 40 h para proporcionar un sólido de color amarillo pálido; rendimiento 25.93 g (78%).
b) Preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona cruda:
A una suspensión de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-hidroxi-bencilideno)-2-propilimino-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (10.00 g , 1 .00 eq.) en etanol (47.2 mi) se agregó ( )-3-cloro-1 ,2-propandiol (3.37 g, 1 .18 eq.) a 20°C. Se agregó ferc-butóxido de potasio (3.39 g, 1 .13 eq.) en porciones a 20°C. Se agitó la suspensión fina resultante a 20°C durante 25 min antes de que se caliente a reflujo (88°C). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 24 h antes de I PC (especificación de conversión ³ 96.0%). Despues de enfriar a 60°C, se agregaron acetonitrilo
(28.6 mi) y agua (74.9 mi). Se enfrió la solución clara resultante de 60°C a 0°C durante 2 h . Durante la rampa de enfriamiento, de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de forma cristalina C (0.010 g, 0.001 eq. ; la forma cristalina C puede preparase como se describe en el documento WO 2010/046835) a 50°C. Se calentó la suspensión desde 0°C a 50°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 12 h.
Se filtró y se lavó el producto con una mezcla de acetonitrilo (23.4 mi) y agua (23.4 mi) a 0°C. Se secó el producto bajo vacío
a 45°C durante 24 h para producir un sólido de color amarillo claro; rendimiento 1 1 .91 g (84%).
c) Purificación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona: :
Recristalización I : Se disolvió la (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-(( )-2 ,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona cruda (10 g) en acetonitrilo (30 mi) a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción desde 70°C a 0°C durante 2 h. Durante la rampa de enfriamiento, (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de tiazolidin-4-ona de forma cristalina C (0.0075 g , 0.00075 eq.) a 50°C. Se calentó la suspensión a 52°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se filtró y se lavó el producto con acetonitrilo a -10°C (2 x 12.8 mi).
Recristalización I I : Se disolvió el producto húmedo en acetonitrilo (27.0 mi) a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción desde 70°C a 0°C durante 2 h. Durante la rampa de enfriamiento, (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2- (propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de tiazolidin-4-ona de forma cristalina C (0.0075 g , 0.00075 eq.) a 50°C. Se calentó la suspensión a 52°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se filtró y se lavó el producto con acetonitrilo a -10°C (2 x 1 1 .3 mi).
Recristalización I I I : Se disolvió el producto húmedo en acetonitrilo (24.3 mi) a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción desde 70°C a 0°C durante 2 h. Durante la rampa de enfriamiento, (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de forma cristalina C (0.0075 g, 0.00075 eq .) a 50°C. Se calentó la suspensión a 52°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se filtró y se lavó el producto con acetonitrilo a -10°C (2 x 10.1 mi).
Recristalización IV: Se disolvió el producto húmedo en acetonitrilo (21 .9 mi) a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción desde 70°C a 0°C durante 2 h. Durante la rampa de enfriamiento, (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de tiazolidin-4-ona de forma cristalina C (0.0075 g, 0.00075 eq.) a 50°C. Se calentó la suspensión a 52°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se filtró y se lavó el producto con acetonitrilo a -10°C (2 x 9.1 mi).
Recristalización V: Se disolvió el producto húmedo en acetonitrilo (19.7 mi) a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción desde 70°C a 0°C durante 2 h. Durante la rampa de enfriamiento, (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-(( )-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de tiazolidin-4-ona de forma cristalina C (0.0075 g , 0.00075 eq .) a 50°C. Se calentó la suspensión a 52°C, se enfrió a 0°C durante 6
h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se filtró y se lavó el producto con acetonitrilo a -10°C (2 x 8.2 mi).
Recristalización VI : Se disolvió el producto húmedo en acetonitrilo (23.9 mi) a 70°C. Se agregó agua (20 mi) a 70°C. Se enfrió la mezcla de reacción desde 70°C a 0°C durante 2 h. Durante la rampa de enfriamiento, (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona se agregaron semillas de forma cristalina C (0.0075 g , 0.00075 eq.) a 50°C. Se calentó la suspensión a 52°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Se filtró y se lavó el producto dos veces con una mezcla de acetonitrilo (4.5 mi) y agua (4.5 mi) a -10°C.
El producto se secó bajo vacío a 45°C durante 24 h para producir un sólido de color amarillo claro; rendimiento: 7.0 g (70%).
Ejemplo 2: 3-cloro-4-(2 3-dihydroxipropoxi)-benzaldehído
Se agregó fe/O-butóxido de potasio (1 18 g, 1 .20 eq.) a n-propanol (963 mi) seguido por 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (137 g , 1 .00 eq .). Se agregó a la mezcla ( )-3-cloro-1 ,2-propandiol (126 g , 1 .30 eq .). Se calentó la suspensión a 90°C y se agitó a
esta temperatura durante 17 h. Se destiló el solvente (500 mi) a temperatura externa de 120°C y presión reducida. Se agregó el agua (1 .1 I) y se eliminó el solvente (500 mi) mediante destilación. Se enfrió la solución turbia a 20°C. Despues de agitar durante una hora se obtuvo una suspensión de color blanco. Se agregó agua (500 mi) y se enfrió la suspensión a 10°C . Se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtro resultante con agua (500 mi). Se secó el producto a 50°C y presión reducida para producir 149 g de un sólido de color blanco (73%) , que es (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído en forma cristalina A.
Ejemplo 3: (f?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído
Se agregó ferc-butóxido de potasio (8.60 g, 1 .20 eq.) a n-propanol (70 mi) debajo de 15°C, se permitió que la temperatura suba. Después de la adición la temperatura se corrigió de nuevo por debajo de 15°C antes de la adición de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (10 g , 1 .00 eq.). Se calentó la suspensión a 40°C y se agitó durante 30 min. Se agregó (R)-3-cloro-1 ,2-propandiol (9.18 g, 1 .30 eq.) a 40°C. Se calentó la suspensión resultante a 60°C y se agitó a esta temperatura durante 15 h después se calentó 94°C hasta cumplir la especificación de I PC (conversión de especificación ³ 90.0%) . Se enfrió la mezcla a 30°C y se destiló parcialmente n-propanol (~50 mi se destilaron) bajo presión reducida y una temperatura máxima de 50°C, la temperatura de la camisa no se dejó subir sobre 60°C.
Se agregó agua (81 mi) y una segunda destilación se realizó bajo las mismas condiciones (24 mi se destilaron). Se calentó la mezcla hasta que fue homogenea (máxima 54°C) y entonces se enfrió a 24°C. A 24°C la mezcla se sembró con (R)-3-cloro-4-(2 ,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído cristalino de forma A (0.013 g , 0.00085 eq.). Cómo para obtener las semillas cristalinas se describe en los Ejemplos 2 y 5. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C durante 7.5 h .
Se filtró y se lavó el producto con agua (2 x 35 mi) y una vez con el ferc-butiléter de metilo (20 mi) a 5°C. Se secó el producto bajo vacío a 40°C durante 20 h para producir un sólido blanquecino; rendimiento: 10.6 g (72%), que es ( )-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído en forma cristalina A.
Ejemplo 4j (2Z.5Z)-5-(3-c\oro-4-((R)-2.3-d¡hvdroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin- 4-ona
a) Preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2 ,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona cruda:
Se agregó n-propilamina (5.23 g, 1 .32 eq.) a una solución de o-tolil-iso-tiocianato (10 g, 1 .00 eq.) en diclorometano (100 mi) a 20°C. Se agitó la solución de color amarillo claro resultante durante 15 min a 20°C antes de I PC (especificación de conversión > 99.0%). Se enfrió la reacción a -2°C. Se agregó bromuro de bromoacetilo (14.88 g , 1 .10 eq.) y la solución resultante se agitó
durante 15 min a -2°C. Entonces se agregó lentamente piridina (10.92 g, 2.05 eq .) a -2°C. Se agitó la mezcla de reacción de color amarillo intenso durante 15 min a -2°C antes de I PC (especificación de conversión > 93.0%). El diclorometano se destiló parcialmente (66 mi se destilaron) bajo presión atmosferica y temperatura de la camisa de 60°C. Se agregaron etanol (1 1 1 .4 mi), acetato de sodio (12.75 g, 2.30 eq .) y (R)- 3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído del Ejemplo 3 (14.38 g, 0.93 eq .). Se destilaron el diclorometano restante y una parte de etanol (49.50 mi se destilaron) bajo presión atmosférica y temperatura de la camisa hasta 85°C. Se agitó la mezcla de reacción (suspensión de color anaranjada) durante 3-5 h bajo reflujo (78°C) antes de IPC (especificación de conversión > 97.0%).
Se agregó agua (88.83 mi) y la se ajustó la temperatura a
40°C antes de sembrar con (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2 ,3-dihidroxipropoxi)benc¡lideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona micronizada en forma cristalina C (0.075 g, 0.0024 eq.). Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C durante 5 h, se calentó hasta 40°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h .
Se filtró y se lavó el producto con una mezcla 1 : 1 de etanol/agua (2 x 48 mi) a 0°C. Se secó el producto bajo vacío a 45°C durante 10 h para producir un sólido de color amarillo claro; rendimiento: 24.71 g (86%).
b) Purificación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona:
Se disolvió la (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona cruda (10 g) en etanol (40 mi) a 70°C. Se ajustó la temperatura a 50°C para sembrarse con (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((f?)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona micronizada en forma cristalina C (0.016 g, 0.0016 eq .). Se enfrió la mezcla de reacción desde 50°C a 0°C durante 4 h, se calentó hasta 50°C, se enfrió a 0°C durante 6 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h .
Se filtró y se lavó el producto con etanol a 0°C (2 x 12.8 mi). Se secó el producto bajo vacío a 45°C durante 10 h para producir un sólido de color amarillo claro; rendimiento: 9.2 g (92%).
Ejemplo 5: Preparación de semillas cristalinas de (R)-3-cloro-4- (2.3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído
Se disolvieron 10 mg de (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído de por lo menos 99.5% de pureza mediante análisis de 1 H-R N en un frasco de 4 mi agregando 1 mi de etanol puro (Puriss p.a.). El solvente se dejó evaporarse a traves de un pequeño orificio en la tapa (aproximadamente 2 mm de diámetro) del frasco hasta sequedad completa. El residuo sólido de color blanco es (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído
cristalino en la forma cristalina A. Alternativamente, se usó metanol o metilisobutilcetona (ambos en calidad de puriss p.a.). Se repite este procedimiento hasta que suficientes semillas se hagan disponibles.
Tabla 5: Datos de caracterización para la forma cristalina A de (/?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído
Claims (20)
1 . Un proceso para la preparación de ( )-3-cloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ): y p o p e de acer reaccionar 3-cloro-4- hidroxibenzaldehído con ( )-3-cloro-1 ,2-propandiol caracterizado en que el (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído obtenido es aislado mediante cristalización .
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la reacción de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído con (R)- 3- cloro-1 ,2-propandiol se realizó en presencia de ferc-butóxido de potasio base y el n-propanol solvente, a temperaturas elevadas.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) obtenido se cristalizó en agua más un co-solvente.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el co-solvente es n-propanol.
5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, adicionalmente comprende hacer reaccionar el ( )-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) obtenido con 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona para formar (2Z,5Z)-5-(3-cloro-4-((f?)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona (2): (2)
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde 2-[(Z)-propil¡mino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona es preparado haciendo reaccionar o-tolil-iso-tiocianato con n-propilamina seguido por la reacción con bromo-acetilo de bromuro y la piridina base, en donde no ocurre el aislamiento y/o la purificación de los intermediarios y en donde la 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona obtenida no se aísla y/o no se purifica antes de la reacción con (f?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) .
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde (f?)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) se hace reaccionar con 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona en presencia de etanol solvente y acetato de sodio base, a temperaturas elevadas.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque (R)-3-cloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)-benzaldehído (1 ) es aislado mediante una sola cristalización antes de la reacción con 2-[(Z)-propilimino]-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las 5 reivindicaciones 5 a 8, en donde en una primera etapa de aislamiento el compuesto obtenido (2) es aislado mediante cristalización.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto (2) obtenido despues de la primera etapa de ío aislamiento está en la forma cristalina caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X a los siguientes ángulos de refracción 2Q: 10.5°, 1 1 .1 ° , 1 1 .4°, 13.6° , 13.9°, 16.3°, 20.8°, 22.2°, 23.4o , 24.1 °, 25.7° , 27.7° , 27.9o , 28.7° , y 29.3°, en donde el diagrama de difracción de polvo de 15 rayos X es obtenido usando radiación de Cu Ka1 (l = 1 .5406 Á) y separación del componente Ka2 y en donde la exactitud de los valores 2Q está en el intervalo de +/-0.1 -0.2 .
1 1 . El proceso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto cristalino obtenido (2) es purificado 20 adicionalmente por una más o más etapas de recristalización .
12. El compuesto (R)-3-cloro-4-(2 ,3-dihidroxipropoxi)- benzaldehído.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en forma cristalina. 25
14. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de polvo de rayos X a los siguientes ángulos de refracción 2Q: 7.3°, 9.7° , 12.7°, 13.3° , 19.6°, 22.1 ° , 27.9° , y 28.5°, en donde el diagrama de difracción de polvo de rayos X es obtenido usando radiación de Cu Ka1 (l = 1 .5406 Á) y separación del componente Ka2 y en donde la exactitud de los valores 2Q está en el intervalo de +/-0.1 -0.2°.
15. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 94°C como se determinó mediante calorimetría de exploración diferencial.
16. Una forma cristalina del compuesto (R)-3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzaldehído obtenible por: i) agregar terc-butóxido de potasio (1 18 g , 1 .20 eq.) a n- propanol (963 mi) seguido por 3-cloro-4- hidroxibenzaldehído (137 g, 1 .00 eq .); ii) agregar a la mezcla (R)-3-cloro-1 ,2-propandiol (126 g, 1 .30 eq.), calentar la suspensión a 90°C y agitarla a esta temperatura durante 17 h; iii) destilar el solvente (500 mi) a 120°C de temperatura externa y presión reducida; iv) agregar agua (1 .1 I) y eliminar el solvente (500 mi) mediante destilación ; v) enfriar la solución turbia a 20°C y agitar durante una hora para obtener una suspensión de color blanco; vi) agregar agua (500 mi) y enfriar la suspensión a 10°C; vii) filtrar la suspensión y lavar la torta de filtro resultante con agua (500 mi); y viii) secar el producto a 50°C y presión reducida. 5
17. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 16, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 94°C de como se determinó mediante calorimetría de exploración diferencial.
18. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las ío reivindicaciones 13 a 15, obtenible mediante el proceso de la reivindicación 16.
19. Un proceso para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3-cloro- 4-((/ )-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o- tolil)tiazolidin-4-ona que comprenden el proceso de acuerdo con 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 .
20. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18 para la preparación de (2Z,5Z)-5-(3- cloro-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o- tolil)tiazolidin-4-ona. 20
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