JP2016041697A - キナーゼ活性の阻害剤 - Google Patents
キナーゼ活性の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016041697A JP2016041697A JP2015190233A JP2015190233A JP2016041697A JP 2016041697 A JP2016041697 A JP 2016041697A JP 2015190233 A JP2015190233 A JP 2015190233A JP 2015190233 A JP2015190233 A JP 2015190233A JP 2016041697 A JP2016041697 A JP 2016041697A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- unsubstituted
- compound
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 BC1C(*)=*C(*)=C(*C(*)(*)C(C)=**=*C(*)=C)*1 Chemical compound BC1C(*)=*C(*)=C(*C(*)(*)C(C)=**=*C(*)=C)*1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Abstract
Description
血小板由来成長因子(PDGF)は、繊維芽細胞、平滑筋細胞、およびグリア細胞のような間葉細胞由来の細胞に対する主要なマイトジェンである。PDGFは、ジスルフィド結合で結合した2つのポリペプチド鎖AおよびBで通常構成される32 kDaのタンパク質ヘテロダイマーである。PDGF AB ヘテロダイマーに加えて、PDGFの2つのホモダイマーの形態が存在する(AAおよびBB)。血液凝固および血小板付着の間に、PDGFは、血管の損傷部位における顆粒から放出され、PDGFが血管の修復において一定の役割を有することを示す。PDGFは、動脈の平滑筋細胞の中間層から筋肉細胞が増殖する動脈の内膜層への移動を刺激する。PDGFの全てのアイソフォームにより誘発される細胞の増殖は、PDGF受容体に結合するリガンドにより修飾される。PDGF受容体は、クラスIIIチロシンキナーゼファミリーに属し、タイプA(またはタイプα)およびタイプB(またはタイプβ)と呼ばれる2つの受容体サブタイプからなる。PDGF受容体ファミリーの他のメンバーには、CSF-1R、cKITおよびFLT3が含まれる。
CSF-1は、骨髄前駆細胞、特に単核貪食細胞系統の細胞に対する強力な増殖および分化因子である。CSF-1は、応答性の細胞における特異的な受容体を介して、成熟マクロファージの増殖および末端細胞(end-cell)機能を刺激する。CSF-1の生物学的な活性は、165 kDaの受容体により修飾される。CSF-1受容体は、プロトオンコジーンc-FMSをコードするc-fms遺伝子によりコードされる。タイプIII受容体チロシンキナーゼファミリーの一員として、CSF-1Rは、全体的に、c-KIT、PDGFRα、PDGFRβおよびFLT3と構造が類似する。前記受容体は、512アミノ酸の細胞外リガンド結合ドメイン、25アミノ酸の膜間ドメイン、および435アミノ酸の細胞質ドメインを有する膜貫通タンパク質であり、いわゆるキナーゼ挿入により中断される2部構成のチロシンキナーゼをコードする。リガンドの結合は、受容体のチロシンキナーゼ活性を活性化する。細胞性c-FMSプロトオンコジーンは、SM-FeSV (Susan McDonough strain of Feline sarcoma virus)によりコードされるv-FMSと呼ばれるウイルスオンコジーンの細胞性同族体である。ウイルスオンコジーンは、恒常的にキナーゼ活性を有するタンパク質をコードする。
CSF-1の腎疾患に対する寄与についての多くの文献も存在する。
2つのPDGF受容体アイソフォームは、それらの明らかに異なるリガンド結合特異性により区別することができる。PDGFβ受容体は、B鎖 (アイソフォームBBおよびAB)にのみ結合し、一方、PDGFα受容体は、全ての形態のPDGF (Aおよび/またはB鎖を含むアイソフォーム)に結合し得る。
肝細胞因子(SCF)(キットリガンド(KL)としても既知)、スチールファクターまたは肥満細胞増殖因子は、c-kitプロトオンコジーン産物のリガンドである。WおよびSlマウスは、色素沈着における同様の表現型を欠損しているマウスの系統である。共に貧血および生殖不能であり、c-kitおよびscf座位にそれぞれ突然変異を有する。SCFは、最初、造血の初期段階、ならびに胚細胞およびメラノサイトの発生および機能に関与する多様性の増殖因子であると述べられた。加えて、SCFは、炎症の過程に関連し得る。Kitタンパク質の30以上の活性化突然変異は、ヒトにおける高度に悪性の腫瘍に付随する。C-kitプロトオンコジーンは、クラスIII RTKであり、胚形成、メラニン形成、および血球新生において重要であると考えられている。この受容体が、肥満細胞症/肥満細胞白血病、消化管の間質性腫瘍(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、鼻腔ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫、精巣癌(精上皮腫)、甲状腺癌、悪性黒色腫、子宮癌、アデノイド嚢胞癌、急性骨髄性白血病(AML)、乳癌、小児T細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌、および前立腺癌の原因に関与するという証拠がある。従って、そのような免疫性および炎症性の疾患(上述したように、癌を含む過剰増殖疾患および新血管形成に関連する疾患;腎疾患;骨再構築疾患;代謝性の疾患;および血管疾患)において使用するための、c-KIT受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の開発が望まれる。
FMS関連チロシンキナーゼ3 (FLT3)は、造血前駆細胞において優先的に発現する受容体チロシンキナーゼである。そのリガンドであるFLT3-Lは、骨髄、末梢血、および臍帯血に由来する造血前駆体の増殖を刺激する。FLT3-Lは、骨髄系およびリンパ系の両方の前駆体において、多面的な効果を発揮する他の造血性の増殖因子と相乗的に作用するように思われる。顆粒球マクロファージおよび顆粒球コロニー刺激因子(GM-CSFおよびG-CSF)、またはCSF-1のような骨髄性の増殖因子との組み合わせにおいて、FLT3-Lは、与えられたコロニー形成ユニットから産生される骨髄性のコロニーの数を増大させる。同様に、FLT3-LがインターロイキンIL-7、IL-3、およびIL-11との相乗作用により、インビトロでのBリンパ球新生を刺激し、胸腺ストローマの存在下でIL-12はT細胞の発生を促進し、IL-15は、NK細胞の発生を促進するという証拠がある。合わせて考えると、これらの知見は、FLT3-Lが、他のサイトカインまたはインターロイキンの作用を増強および/または修飾することにより、いくつかの造血系の発生を誘発できることを示す。
さらに、FLT3阻害剤は、AMLのような骨髄増殖性の疾患を含む過剰増殖疾患において有用である可能性がある。
血管内皮増殖因子(VEGF)は、内皮細胞において作用し、これらの細胞の透過性ならびにそれらの増殖を制御するため、血管透過性因子としても既知の二量体タンパク質である。これらの2つの活性は、そのチロシンキナーゼ受容体(FLT1、FLT4およびKDR)により媒介され、血管新生の制御因子でもある。KDR受容体は、内皮細胞のマイトジェネシスおよび増殖の生物学的な活性を媒介する。
キナーゼのSRCおよびBTKファミリーは、正常な細胞増殖において重要であるが、それらの過剰発現および過剰活性は、癌の発生を促進し得る。PTKのSRCファミリーには9つあり、c-SRC、YES、FGR、FYN、LYN、LCK、HCK、BLKおよびYRKが含まれる。BRKファミリーには、BRK、FRK (PTK5)、SADおよびSRMが含まれる。
受容体チロシンキナーゼのEphファミリーは、上皮細胞キナーゼであり、EPHA2、EPHA3、およびEPHA8が含まれる。
RETは、受容体チロシンキナーゼをコードする。RET遺伝子が関与する体細胞性染色体の再構築は、最も一般的な甲状腺の悪性腫瘍である乳頭甲状腺癌(PTC)において最も高頻度の遺伝子変化を表す。チロシンキナーゼをコードする遺伝子の突然変異を活性化は癌進行の初期に起こるため、これらのキナーゼをターゲッティングすることは、有望な治療の機会を与える。
QはNR3、OまたはSであり;
Wは、H、3〜8員のシクロアルキル、5〜7員のアリールまたはN、O、S、S(O)およびS(O)2から選択される1〜3のへテロ原子を有するヘテロシクリルであり、ここでのシクロアルキル、リールまたはヘテロシクリルは、R17、置換または非置換のC1〜4 アルキル、OH、NO2、NR7R8、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、SO2C1〜4 アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキル OH、C1〜4アルキルOC1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR7R8、CONR7R8、COR9、CO2R9、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、置換または非置換のC1〜4アルキルで1〜2回置換されてよく;
Xは、ないか、またはO、NR9、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCONH、NHCH(CH3)、NHCH(CF3)、NHCH2、N(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、N(CH3)CH2、NHSO2、N(CH3)CH(CF3)およびNHC1〜6 アルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンの3以内の炭素原子は、任意にNR3、SまたはOで置換され;
Z1〜Z4は、それぞれ独立に、NおよびCR1から選択され、Z1〜Z4のうちの2以下がNであり;
R1は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3、OCF3、置換または非置換のC1〜4アルキルおよび置換または非置換のOC1〜4アルキルから選択され;
R2およびR17は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、置換または非置換のC1〜4アルキルOHおよび置換または非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキルから選択されるか; あるいは、
R2およびR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜8員の飽和ヘテロシクリルを形成し;
R3は、Hおよび置換または非置換のC1〜4アルキルから選択され;
AおよびYは、独立に、CR3およびNから選択され;
R4およびR5は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、ハロゲンおよびNR9R10から選択され;
R6は、H、ハロゲン、OR11、NR12R13、置換または非置換のC1〜4アルキル、置換または非置換のC1〜4アルキルOH、CO2R9、CONR7R8、S(O)nR14、アリール、またはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、置換もしくは非置換のOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のOC2〜4アルキレンOH、OC2〜4アルキレンNR7R8、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンNR7R8、CONR7R8、CO2R9、NR7COR9、NR7SO2C14 アルキル、N(SO2C1〜4 アルキル)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR9R10、OP(O)(OR7)2、SO2C1〜4 アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
nは、0〜2であり;
R7およびR8は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、 COC1〜4アルキルおよび置換もしくは非置換のアリールから選択されるか; または
R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、H、C1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は、独立に、Hおよび置換もしくは非置換のC1〜4アルキルから選択され;
R11は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOHおよび置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンNR7R8から選択され;
R12およびR13は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOH、COC1〜4アルキル、COアリールおよびCOヘテロシクリルから選択されるか; または、
R12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R14は、アリールまたはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4 アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、CONR15R16、CO2R9、NR7SO2CH3、N(SO2CH3)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR15R16、OP(O)(OR7)2、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
R15およびR16は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキルおよびS(O)CH3から選択されるか;または、
R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含むか、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜6員のヘテロシクリルを形成する。
Dは、NH2、NHRまたはCO2Hであり;
Rは、C1〜4アルキルであり;
Bは、脱離基であり; 且つ、
Z1、Z2、Z3、Z4、R2、R4、R5、R17、Q、YおよびAは、上記で定義した通りである。
キナーゼ阻害剤としての、上記で定義した式Iの化合物の使用も提供する。
キナーゼ阻害剤としての使用のための、上記で定義した式Iの化合物も提供する。
1つの実施形態において、前記医薬組成物は、1以上の付加的な治療剤を含んでもよい。
第5の側面において、上記で定義した式Iの化合物を含んでなるインプラントが提供される。
QはNR3、OまたはSであり;
Wは、H、3〜8員のシクロアルキル、5〜7員のアリールまたはN、O、S、S(O)およびS(O)2から選択される1〜3のへテロ原子を有するヘテロシクリルであり、ここでのシクロアルキル、リールまたはヘテロシクリルは、R17、置換または非置換のC1〜4 アルキル、OH、NO2、NR7R8、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、SO2C1〜4 アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキル OH、C1〜4アルキルOC1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR7R8、CONR7R8、COR9、CO2R9、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、置換または非置換のC1〜4アルキルで1〜2回置換されてよく;
Xは、ないか、またはO、NR9、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCONH、NHCH(CH3)、NHCH(CF3)、NHCH2、N(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、N(CH3)CH2、NHSO2、N(CH3)CH(CF3)およびNHC1〜6 アルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンの3以内の炭素原子は、任意にNR3、SまたはOで置換され;
Z1〜Z4は、それぞれ独立に、NおよびCR1から選択され、Z1〜Z4のうちの2以下がNであり;
R1は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3、OCF3、置換または非置換のC1〜4アルキルおよび置換または非置換のOC1〜4アルキルから選択され;
R2およびR17は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、置換または非置換のC1〜4アルキルOHおよび置換または非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキルから選択されるか; あるいは、
R2およびR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜8員の飽和ヘテロシクリルを形成し;
R3は、Hおよび置換または非置換のC1〜4アルキルから選択され;
AおよびYは、独立に、CR3およびNから選択され;
R4およびR5は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、ハロゲンおよびNR9R10から選択され;
R6は、H、ハロゲン、OR11、NR12R13、置換または非置換のC1〜4アルキル、置換または非置換のC1〜4アルキルOH、CO2R9、CONR7R8、S(O)nR14、アリール、またはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、置換もしくは非置換のOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のOC2〜4アルキレンOH、OC2〜4アルキレンNR7R8、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンNR7R8、CONR7R8、CO2R9、NR7COR9、NR7SO2C14 アルキル、N(SO2C1〜4 アルキル)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR9R10、OP(O)(OR7)2、SO2C1〜4 アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
nは、0〜2であり;
R7およびR8は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、 COC1〜4アルキルおよび置換もしくは非置換のアリールから選択されるか; または
R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、H、C1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は、独立に、Hおよび置換もしくは非置換のC1〜4アルキルから選択され;
R11は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOHおよび置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンNR7R8から選択され;
R12およびR13は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOH、COC1〜4アルキル、COアリールおよびCOヘテロシクリルから選択されるか; または、
R12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R14は、アリールまたはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4 アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、CONR15R16、CO2R9、NR7SO2CH3、N(SO2CH3)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR15R16、OP(O)(OR7)2、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
R15およびR16は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキルおよびS(O)CH3から選択されるか;または、
R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含むか、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜6員のヘテロシクリルを形成する。
A、Q、W、Y、X、Z1、Z2、Z3、R2、R4、R6およびR17は、上記で定義した通りである。
好ましくは、R2およびR18の一方はHであり、他方はHまたはC1〜4アルキルである。
好ましくは、R4およびR5は共に水素原子である。
好ましくは、Z2およびZ3は共にCHであり、Z4はCHまたはC(CH3)でああるか、Z2およびZ3の一方はNであり、Z4はCHである。
好ましくは、Xは、NHCO、NHCH2、NH(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、NHSO2、NHCH(CH3)、NHCONH、N(CH3)CH(CF2)またはNR9であり、ここでのR9は上記で定義した通りである。
好ましくは、R2およびR17で置換されたメチレンは、Sキラリティーを有する。
「C1〜6アルキレン」および「C1〜4アルキレン」という用語は、上記で定義した「C1〜6アルキル」および「C1〜4アルキル」の2価の均等物を意味する。
1〜4の窒素原子を含む不飽和の3〜6員のヘテロ単環基のようなN-含有複素環基(例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル);
1〜4の窒素原子を含む飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル);
1〜5の窒素原子を含む不飽和の縮合へテロ環基(例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ピロリニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニル);
酸素原子を含む不飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えばピラニルまたはフラニル);
1〜2の硫黄原子を含む不飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えばチエニル);
1〜2の酸素原子および1〜3の窒素原子を含む不飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリル);
1〜2の酸素原子および1〜3の窒素原子を含む飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えばモノフォリニル);
1〜2の酸素原子および1〜3の窒素原子を含む不飽和の縮合へテロ環基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルまたはベンゾジオキソリル);
1〜2の硫黄原子および1〜3の窒素原子を含む不飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリル);
1〜2の硫黄原子および1〜3の窒素原子を含む飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えば、チオモフォリノまたはチアゾリジニル);ならびに
1〜2の硫黄原子、1〜3の窒素原子および1〜2の酸素原子を含む飽和の3〜6員のヘテロ単環基(例えば、チオモルフォリノ-1-オキシドおよびチオモルフォリノ-1,1-ジオキシド;
1〜2の硫黄原子および1〜3の窒素原子を含む不飽和の縮合へテロ環基(例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリル)。
一般式Iの化合物は、一般的に、ジハロへテロ環を出発物質として調製される。
第1のステップは、モノアミノ−モノハロ中間体を生成するための求核性芳香族性の置換である。
本発明は、少なくとも1の式Iの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物を提供する。前記キャリアは、「薬学的に許容可能な」キャリアでなくてはならず、前記組成物の他の成分と適合し、患者に対して無害であることを意味する。本発明の組成物は、以下に示すような他の治療剤を含んでよく、例えば、通常の固体もしくは液体の媒体または希釈剤、ならびに望ましい投与形態に適したタイプの薬学的添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー剤等)を用いて、医薬製剤の分野で周知の技術により構築されてよい(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkinsを参照されたい)。
それ故、一般的に、活性成分は、溶液もしくは懸濁液の形態で、または乾燥粉末として投与されてよい。
活性化合物は、「ディスクへラー」(グラクソグループLtdの商標)または計量エアロゾル吸入器を通して、流動性の粉末として経口吸入により投与されてよい。
(a)経口投与するもの、例えば水薬(例えば水性もしくは非水性の溶液または懸濁液)のような外用剤;錠剤またはボーラス;飼料原料と混合するための粉末、顆粒またはペレット;舌に適用するためのペースト;
(b)例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与(例えば無菌の溶液または懸濁液として)による非経口投与をするもの;または(適切な場合)懸濁液もしくは溶液を乳首を介して乳房に導入する乳房内投与をするもの;
(c)例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして局所的に適用するもの;あるいは
(d)例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡として直腸または膣内に適用するものが含まれる。
式Iの化合物は、FMS (CSF-1R)、c-KIT、PDGFRβ、PDGFRαもしくはFLT3のような、クラスIII PTK受容体ファミリーのメンバー、KDR、SRC、EphA2、EphA3、EphA8、FLT1、FLT4、HCK、LCK、PTK5 (FRK)、SYK、DDR1およびDDR2ならびにRETに関連する疾患、例えば、免疫性および炎症性の疾患;癌を含む過剰増殖疾患および新血管形成に関連する疾患;腎疾患;骨再構築疾患;代謝疾患;および血管疾患を含む、キナーゼが関与する疾患の治療において使用されてよい。
ァロピウス管(癌); 血液学: 血液 (骨髄性白血病 [急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫 [悪性リンパ腫; cji: 悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑奇胎、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;副腎: 神経芽細胞腫; および骨髄増殖性の疾患(例えば、真性一次性赤血球増加症、原発性骨髄増殖、血小板血症、本態性血小板血症 (ET)、特発性骨髄様化生 (AMM)(特発性骨髄線維症(IMF)ともいう)、および慢性骨髄性白血病が含まれる。
「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により求められている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的な反応を誘発する式Iの化合物の量を意味する。
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(100 mL)中の(1S, 2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノール (1.49 g, 10 mmol)に、ボラン-N,N-ジエチルアニリン複合体 (17.8 mL, 100 mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン(300 mL)中の3’-ニトロアセトフェノン (16.5 g, 100 mL)を4時間にわたって滴下し、混合物を撹拌しながら、一晩かけて室温に温めた。その後、アセトン(40 mL)と共に1時間撹拌することにより混合物を反応停止させ、減圧下で濃縮した。黄色の残留物をトルエン(250 mL)に溶解し、希釈した硫酸水 (1M, 4×100 mL)、水(100 mL)、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)、水(100 mL)およびブライン(100 mL)で連続して洗浄した。MgSO4を用いて有機溶液を乾燥し、減圧下で濃縮して(1R)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール(14.3 g, 86%)を得た。
トルエン(3 mL)およびn-プロパノール(1 mL)中のN-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)-6-メチルニコチンアミド(74 mg, 0.2 mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(40 mg, 0.26 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (23 mg, 0.02 mmol)の混合物を、排気し、窒素を3回充填した。この混合物に、希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液(0.15 mL, 2M, 0.3 mmol)を加え、混合物を還流温度に17時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(2×15 mL)およびブライン(15 mL)で連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)で精製した。残留物をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、1.5時間Si-チオールで処理し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、白い泡として生成物(80 mg, 91%)を得た。
室温において、テトラヒドロフラン(1 mL)中のアニリン(66 mg, 0.15 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.014 mL, 0.18 mmol)およびトリエチルアミン(0.052 mL, 0.38 mmol)を連続して滴下した。得られた懸濁液を室温で2.5時間撹拌し、酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。2つの相に分離し、水相を酢酸エチル(2×10 mL)で抽出し、混合性の有機相を希釈した塩酸で抽出した(2M, 3×10 mL)。混合性の酸性抽出物を、固体の水酸化カリウムを用いてpH>12に塩基性化し、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)によりその成分に分離し、モノスルホン酸塩(58 mg, 75%)およびビススルホン酸塩(15 mg, 17%)を得た。
ジクロロエタン(5 mL)中のベンズアルデヒド(0.1 mL, 1 mmol)およびN-[(1S)-1-(3-アミノフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(248 mg, 1 mmol)の溶液に、トリアセトキシボロヒドライド(300 mg, 1.4 mmol)を一度に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。その後、飽和した炭酸水素ナトリウムの溶液(20 mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×20 mL)で抽出し、抽出物をブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、N-{(1S)-1-[3-(ベンジルアミノ)フェニル]エチル}-6-クロロピラジン-2-アミン(330 mg, 97%)を、適切な純度のオフホワイトの固体として得た。
ジクロロメタン(5 mL)中の20%トリフルオロ酢酸中のN-Boc物質(200 mg, 0.38 mmol)を、室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を部分的に水に溶解し、アンモニア水を用いて懸濁液をpH 12に塩基性化した。混合物を酢酸エチル(3×20 mL)を用いて抽出し、混合性の抽出物をブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、白い泡として2級アミン(155 mg, 95%)を得た。
テトラヒドロフラン(5 mL)中のフェノール(45 mg, 0.1 mmol)の溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(12 mg, 0.11 mmol)を加えた。60℃に5分間加熱した後、テトラベンジルピロリン酸(59 mg, 0.11 mmol)を一度に加えた。混合物を1.5時間加熱し、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(5 mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、不安定な淡黄色の固体としてジベンジルホスフェート(62 mg, 87%)を得た。
トルエン(1.5 mL)およびn-プロパノール(1.5 mL)中のN-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)-3-メチルベンズアミド(73 mg, 0.2 mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(46 mg, 0.3 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (23 mg, 0.02 mmol)および希釈した炭酸ナトリウム水溶液(0.2 mL, 2M, 0.4 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器において、150℃で10分間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(3×15 mL)およびブライン(15 mL)で連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して茶色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。残留物をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、Si-チオールで1.5時間処理し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として生成物(80 mg, 91%)を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5-アミノニコチン酸(35 mg, 0.25 mmol)、N-[(1S)-1-(3-アミノフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(125 mg, 0.5 mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(95 mg, 0.5 mmol)の混合物に、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1 mL, N,N-ジメチルホルムアミド中 0.5〜0.7M, 0.5 mmol)、続いてN-メチルモルフォリン(0.055 mL, 0.5 mmol)を加え、混合物を16時間室温で撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム(2×30 mL)およびブライン(30 mL)で連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、淡黄色の固体として5-アミノ-N-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)ニコチンアミド(35 mg, 38%)を得た。
メタノール(10 mL)中のN-[1-(3-ブロモフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(312 mg, 1 mmol)の溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]パラジウム[II]クロリド、ジクロロメタン(146 mg, 0.2 mmol)との1:1複合体、続いてトリエチルアミン(0.28 mL, 2 mmol)を加えた。混合物を脱気し、一酸化炭素を4時間充填し、その後、還流温度に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で17時間撹拌した。その後、混合物をセライトを通してろ過し、茶色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、黄色の油としてメチル6-{[1-(3-ブロモフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-カルボキシレート(90 mg, 27%)を得た。
無水トルエン(4 mL)中の(1S)-1-(3-ニトロフェニル)エタンアミン(365 mg, 2.2 mmol)、2,6-ジブロモピリジン(474 mg, 2 mmol)、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0) (92 mg, 0.1 mmol)、(+/-)-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(125 mg, 0.2 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(270 mg, 2.8 mmol)の混合物を80℃に17時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(50 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(3×30 mL)およびブライン(30 mL)で連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黒い油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、6-ブロモ-N-[(1S)-1-(3-ニトロフェニル)エチル]ピリジン-2-アミン(210 mg, 33%)および2-付加生成物(205 mg, 50%)を、共に黄色の油として得た。
ジクロロメタン(5 mL)中のピリジン-3-スルホニルクロリドヒドロクロリド(94 mg, 0.44 mmol)およびN-[(1S)-1-(3-アミノフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(100 mg, 0.4 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.17 mL, 1.2 mmol)を室温で滴下し、混合物を17時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)およびブライン(20 mL)で連続して洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色の泡としてN-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(44 mg, 28%)を得た。
1,2-ジクロロエタン(5 mL)中の1-(5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(135 mg, 1 mmol)およびN-[(1S)-1-(3-アミノフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(248 mg, 1 mmol)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(300 mg, 1.4 mmol)を一度に、さらに氷酢酸(0.18 mL, 3 mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波反応器において、80℃で1時間加熱した。その後、混合物を希釈した塩酸(2M, 7 mL)と共に15分間撹拌し、2つの相に分離した。固体の水酸化カリウムを用いて水相をpH 9に塩基性化し、ジクロロメタン(2×20 mL)で抽出した。抽出物をブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮してオレンジ色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、淡黄色の油として6-クロロ-N-[(1S)-1-(3-{[1-(3-メチルフェニル)エチル]アミノ}フェニル)エチル]ピラジン-2-アミン(52 mg, 14%)を得た。
無水メタノール(20 mL)中の3’-ブロモアセトフェノン(2.66 mL, 20 mmol)、ギ酸アンモニウム(6.31 g, 100 mmol)およびジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー(124 mg, 0.2 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で5時間加熱し、その後、一晩かけて室温まで冷却した。混合物を水(20 mL)で希釈し、騎士約した塩酸(2M)でpH 2まで酸性化し、ジクロロメタン(2×60 mL)で洗浄した。固体の水酸化カリウムを用いて水溶液をpH 12まで塩基性化し、ジクロロメタン(3×50 mL)で抽出し、抽出物をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、1-(3-ブロモフェニル)エタンアミン(3.4 mg, 85%)を黄色の液体として得た。
ジクロロメタン(1.2 mL)中のN-[(1S)-1-(3-アミノフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(49 mg, 0.2 mmol)および飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(1.2 mL)の強く撹拌した混合物に、トリホスゲン(20 mg, 0.067 mmol)を一度に加え、混合物を3時間撹拌した。その後、5-メチルピリジン-3-アミン(60 mg, 0.55 mmol)を加え、混合物を17時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、ブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、希塩酸(0.5M, 3×15 mL)で抽出した。混合性の酸性抽出物を、固体の水酸化カリウムを用いてpH 5まで塩基性化し、その後、ジクロロメタン(3×20 mL)で抽出した。混合性の有機抽出物をブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮してオレンジ色の油とし、溶離液としてメタノールを用いてセファデックスのカラムを通すことにより精製した。N-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)-N'-(5-メチルピリジン-3-イル)ウレア(32 mg, 42%)を無色の泡として得た。
N-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)-5-メチルニコチンアミド(55 mg, 0.15 mmol)およびモルフォリン(1.5 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中、160℃で30分間加熱し、その後さらに1時間、180℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、水(6×15 mL)およびブライン(20 mL)で続けて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して淡黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、淡黄色の油として生成物(32 mg, 51%)を得た。
N-(3-{(1S)-1-[(6-クロロピラジン-2-イル)アミノ]エチル}フェニル)-3-メチルベンズアミド(183 mg, 0.5 mmol)、4-ヒドロキシピペリジン(61 mg, 0.6 mmol)、ジシクロヘキシルホスフィン(2-ビフェニル) (4.6 mg, 0.012 mmol)、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0) (4.6 mg, 0.005 mmol)およびリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.5 mL, テトラヒドロフラン中1M, 1.5 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中において、100℃で30分間、その後140℃で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後、希塩酸(1M, 2 mL)と共に強く撹拌した。混合物を酢酸エチル(15 mL)で希釈し、2つの相に分離し、有機相を乾燥し(MgSO4)、セライトを通してろ過して茶色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、Si-トリアミンで処理し、黄色の泡として生成物(100 mg, 46%)を得た。
ジクロロメタン(6 mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルピリジン-3-イル)エタノン(200 mg, 1.06 mmol)、N-[(1S)-1-(3-アミノフェニル)エチル]-6-クロロピラジン-2-アミン(263 mg, 1.06 mmol)およびトリエチルアミン(0.44 mL, 3.17 mmol)の混合物に、四塩化チタン(0.52 mL, ジクロロメタン中1M, 0.52 mmol)を滴下し、混合物を室温で72時間撹拌した。その後、メタノール(2.5 mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200 mg, 0.94 mmol)の溶液を一度に加え、得られた懸濁液を3時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(2M)を用いて混合物をpH 12に塩基性化し、ジクロロメタン(20 mL)で希釈し、水(2×20 mL)およびブライン(20 mL)で続けて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、その一部を、溶離液としてメタノールを用いてセファデックスのカラムを通すことにより精製した。ジアステレオ異性体の混合物として、黄色の油の生成物(28 mg)を得た。
テトラヒドロフラン(10 mL)中の(S)-(-)-α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノール (253 mg, 1 mmol)およびトリメチルボラート (0.135 mL, 1.2 mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した後、ボラン-メチルスルフィド複合体(10 mL, テトラヒドロフラン中2M, 20 mmol)を一度に加え、混合物を0℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(10 mL)中の3-アセチル-5-ブロモピリジン(2 g, 10 mmol)を0℃で2時間にわたって滴下し、その後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。その後、最初は冷却しながら希塩酸(2M, 90 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。ジメチルスルフィドおよびテトラヒドロフランを減圧下で除去し、得られた黄色の溶液をアンモニア水を用いてpH 11まで塩基性化し、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出し、抽出物をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、許容可能な純度で(1R)-1-(5-ブロモピリジン-3-イル)エタノール(1.9 g)を得た。
テトラヒドロフラン(1 mL)中のアルコール(50 mg, 0.11 mmol)の0℃に冷却した溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.05 mL, 0.23 mmol)を一度に加え、その後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(0.35 mL, 0.23 mmol)を滴下した。その後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)で希釈し、2つの相を分離し、水相を酢酸エチル(2×10 mL)で抽出した。混合性の有機相をブライン(15 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して茶色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、暗褐色の固体として生成物(40 mg, 55%)を得た。
エタノール(3 mL)中の(S)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(74 mg, 0.16 mmol)の溶液に、水(1.5 mL)中の塩化アンモニウム(85 mg, 1.6 mmol)の溶液を加え、インジウム粉末(73 mg, メッシュ100, 0.64 mmol)を加えた。混合物を還流温度で40時間加熱し、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ過ケークをエタノールで洗浄し、混合性のろ液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30 mL)および水(30 mL)で希釈し、相を分離し、有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、(S)-3-アミノ-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(45 mg, 65%)を淡黄色の固体として得た。
乾燥トルエン(1 mL)中の(S)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンズアミド(55 mg, 0.15 mmol)、ベンジルアミン(0.033 mL, 0.3 mmol)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (8 mg, 0.015 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(22 mg, 0.225 mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器中において、110℃で1時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル (5 mL)/メタノール(5 mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して黄色の固体とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、その後、溶離液としてメタノールを用いてセファデックスのカラムを通して精製し、(S)-N-(3-(1-(6-(ベンジルアミノ)ピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンズアミド(13 mg, 20%)を不安定な青色の油として得た。
N, N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の(S)-3-アミノ-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(38 mg, 0.09 mmol)、2-クロロエチルエーテル(0.012 mL, 0.1 mmol)および炭酸カリウム(30 mg, 0.21 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中において、180℃で40分間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、コットンウールを通してろ過し、酢酸エチル(15 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10 mL)、水(2×10 mL)、ブライン(2×10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して茶色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、その後、溶離液としてメタノールを用いてセファデックスのカラムを通して精製し、 (S,Z)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチレンアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(7 mg, 16%)の副産物を黄色の油として得た。
テトラヒドロフラン(1 mL)中の(S)-3-アミノ-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (43 mg, 0.1 mmol)、ヨードメタン(0.04 mL, 0.5 mmol)および水素化ナトリウム(20 mg, 60% 油分散, 0.5 mmol)の混合物を、60℃で20時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(10 mL)で反応を停止させ、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL)で抽出し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、溶離液としてメタノールを用いてセファデックスのカラムを通して精製し、(S)-3-アミノ-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-N-エチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、(S)-3-アミノ-N-(3-(1-((6-クロロピラジン-2-イル)(エチル)アミノ)エチル)フェニル)-N-エチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび(S)-N-(3-(1-((6-クロロピラジン-2-イル)(エチル)アミノ)エチル)フェニル)-N-エチル-3-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの混合物を得た。
メタノール(5 mL)中の(S)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンズアミド(183 mg, 0.5 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(73 mg, 0.1 mmol)およびトリエチルアミン(0.14 mL, 1 mmol)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、80℃で40時間加熱した。その後、混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して赤色の固体とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製し、(S)-メチル6-(1-(3-(3-メチルベンズアミド)フェニル)エチルアミノ)ピラジン-2-カルボキシレート(48 mg, 25%)を茶色の油として得た。
N, N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中の(S)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンズアミド(92 mg, 0.25 mmol)、パラジウムアセテート(3 mg, 0.0125 mmol)、(R)-(+)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(8 mg, 0.0125 mmol)、イミダゾール (17 mg, 0.25 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(36 mg, 0.375 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中において、180℃で20分間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15 mL)で抽出し、ブライン(15 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、(S)-N-(3-(1-(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンズアミド(40 mg, 40%)を茶色の固体として得た。
5-ベンズイミダゾールカルボニルクロリド(108 mg, 0.5 mmol)、(S)-N-(1-(3-アミノフェニル)エチル)-6-クロロピラジン-2-アミン(144 mg, 0.5 mmol)およびトリエチルアミン(0.7 mL, 5 mmol)の混合物を室温で72時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(2×15 mL)、ブライン(15 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、(S)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドを黄色の粉末として得た。
ジクロロメタン(2.5 mL)中の(S)-N-(3-(1-(6-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100 mg, 0.2 mmol) (例28により作られる)およびトリフェニルホスフィン(105 mg, 0.4 mmol)の溶液に、ジクロロメタン(1mL)中の四臭化炭素(132 mg, 0.4 mmol)の溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、モルフォリン(0.07 mL, 0.8 mmol)を加え、混合物をさらに17時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)で洗浄し、希塩酸(2M, 3×30 mL)で抽出した。酸性抽出物を、固体の水酸化カリウムを用いてpH >12に塩基性化し、その後、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/メタノール)により精製し、(S)-N-(3-(1-(6-(4-(モルフォリノメチル)フェニル)ピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(38 mg, 17%)を黄色の固体として得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の(S)-N-(3-(1-(6-クロロピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(210 mg, 0.5 mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(152 mg, 1 mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(0.62 mL, 2M, 1.55 mmol)の脱気した溶液に、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II) (24 mg, 0.03 mmol)を加え、混合物を封管内において、80℃で18時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ブライン/水(2:3, 50 mL)の混合物中に注ぎ、酢酸エチル/テトラヒドロフランの混合物(4:1, 3×30 mL)で抽出した。混合性有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50 mL)中に取り、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黒色の油とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、(S)-N-(3-(1-(6-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピラジン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(80 mg, 33%)を淡黄色の固体として得た。
ジオキサン中の(R)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール(167 mg, 1 mmol)および2,6-ジクロロピラジン(164 mg, 1.1 mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(88 mg, 60% 油分散, 2.2 mmol)を一度に加え、混合物を還流温度に4時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液(25 mL)および酢酸エチル(25 mL)中に注いだ。2つの相に分離し、水相を酢酸エチル(25 mL)で抽出した。混合性の有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、(R)-2-クロロ-6-(1-(3-ニトロフェニル)エトキシ)ピラジン(250 mg, 89%)をオレンジ色の油として得た。
化合物の希釈
スクリーニングの目的で、化合物を20μMの濃度で96ウェルプレートに希釈した。試験の前に、プレートを37℃で30分間温めた。
キナーゼドメインは、以下の方法で作られた:
CSF-1R
コドンI553からQ961のヒトCSF1-Rのキナーゼドメインが、pDEST-20発現ベクター(インビトロゲン)中にクローン化された。CSF1-Rプラスミドは、その後、コンピテントなDH10Bac細胞(Gibco)に形質転換され、産生された組み換えバキュロウイルスは、Sf9昆虫細胞への形質移入のために準備された。
コドンM552から末端までのヒトc-kitのキナーゼドメインが、pDEST-20発現ベクター(インビトロゲン)中にクローン化された。C-kitプラスミドは、その後、コンピテントなDH10Bac細胞(Gibco)に形質転換され、産生された組み換えバキュロウイルスは、Sf9昆虫細胞への形質移入のために準備された。
各構築物からのバキュロウイルス標本は、SF-900培地(インビトロゲン)において培養した5 LのSF9 細胞(インビトロゲン)中に蒔き、細胞密度を約1〜2×106 細胞/mlとした。細胞は、0.8〜3.0のMOIでウイルスに感染する。細胞を回収し、溶解した。チロシンキナーゼドメインは、グルタチオン−アガロースカラム(Scientifix Pty. Ltd. catalog #: GSH-200)において、アフィニティークロマトグラフィーにより精製された。
キナーゼ分析は、αスクリーンプロテインチロシンキナーゼキットを用いて、384ウェルオプティプレート(パッカード)において行った。約1〜50ngの親和性の精製されたPTKドメインが、50mM HEPES, pH 7.5, 10mM MgCl2, 150mM NaCl および10μM-1mM ATPの存在下で使用された。c-KITおよびPDGFRβに対してはビオチン化ペプチドであるビオチン-EQEDEPEGDYFEWLEPE-NH2が使用され、CSF1-RおよびFLT-3 に対しては、ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(最終濃度0.1〜3μM)が基質として使用された。αスクリーンリン酸チロシンアクセプタービーズ、続いてストレプトアビジンドナービーズが抑制された光の下で添加された。αスクリーンプレートは、パッカードフュージョンαにおいて読み取られた。阻害剤は、ATPの添加の30分前に分析系に加えられた。阻害剤はDMSO水溶液中に加えられ、DMSO濃度は1%を超えなかった。
+++=IC50が100nM未満である
++=IC50が1μM未満である
+=IC50が10μM未満である
−=IC50が10μMより高い
NT=試験していない
ことを意味する。
さらなる酵素分析は、キナーゼプロファイラー(商標)アッセイシステムにおいて、アップステートバイオテクノロジー(Dundee, UK)おいて行われた。
一般的なプロトコルを以下に示す。全てのキナーゼは、分析系に加える前に、10×実験濃度に予め希釈する。キナーゼに対する希釈緩衝液の組成は、20 mM MOPS pH 7.0、1 mM EDTA、0.1% β-メルカプトエタノール、0.01% Brij-35、5% グリセロール、1 mg/ml BSAである。全ての基質は溶解し、希釈して、脱イオン化された水中における実験保存液とする。
EphA2(h)
25μlの最終反応容積において、EphA2 (h) (5-10 mU)を8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1 mg/ml ポリ(Glu, Tyr) 4:1、10 mM Mgアセテートおよび[γ-33P-ATP] (特異的な活性約500 cpm/pmol、必要な場合濃縮) と共にインキュベートする。反応は、MgATPミックスの添加により惹起される。室温で40分間インキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止する。10μlの反応物を、その後、フィラメントAにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウントする。
25μlの最終反応容積において、EphA3 (h) (5-10 mU)を8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1 mg/ml ポリ(Glu, Tyr) 4:1、10 mM Mgアセテートおよび[γ-33P-ATP] (特異的な活性約500 cpm/pmol, 必要な場合に濃縮) と共にインキュベートする。反応は、MgATPミックスを添加することにより惹起される。室温で40分間インキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止する。10μlの反応物を、その後、フィラメントAにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウントする。
25μlの最終反応容積において、Flt1 (h) (5-10 mU)を8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10 mM Mgアセテートおよび [γ-33P-ATP] (特異的な活性約500 cpm/pmol, 必要な場合に濃縮) と共にインキュベートする。反応は、MgATPミックスを添加することにより惹起される。室温で40分間インキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止する。10μlの反応物を、その後、P30フィラメントにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウントする。
25μlの最終反応容積において、Hck (h) (5-10 mU)を8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 ペプチド)、10 mM Mgアセテートおよび[γ-33P-ATP] (特異的な活性約500 cpm/pmol, 必要な場合に濃縮) と共にインキュベートする。反応は、MgATPミックスを添加することにより惹起される。室温で40分間インキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止する。10μlの反応物を、その後、P30フィラメントにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウントする。
25μlの最終反応容積において、Lck (h) (5-10 mU)を50 mM トリスpH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1 mM Na3VO4、250μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 ペプチド)、10 mM Mgアセテートおよび[γ-33P-ATP](特異的な活性約500 cpm/pmol, 必要な場合に濃縮)と共にインキュベートする。反応は、MgATPミックスを添加することにより惹起される。室温で40分間インキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止する。10μlの反応物を、その後、P30フィラメントにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウントする。
25μlの最終反応容積において、Ret (h) (5-10 mU)を8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10 mM Mgアセテートおよび[γ-33P-ATP] (特異的な活性約500 cpm/pmol, 必要な場合に濃縮)と共にインキュベートする。反応は、MgATPミックスを添加することにより惹起される。室温で40分間インキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止する。10μlの反応物を、その後、P30フィラメントにスポットし、75 mMリン酸中で5分間、3回、メタノールで1回洗浄し、乾燥し、シンチレーションカウントする。
細胞の分析は、以下のように行った:
分析のための細胞は、培地から細胞を回収することにより調製し、その後、それらを適切な増殖培地において、細胞株に応じて40,000細胞/mL〜600,000細胞/mLに希釈した。
+++=IC50が200nM未満である
++=IC50が1μM未満である
+=IC50が10μM未満である
−=IC50が10μMより高い
NT=試験していない
ことを意味する。
哺乳類の腫瘍細胞株における化合物28および59の効果を検討した。
RTB=10000×1/2eΔCt
この式を用いると、腫瘍のない組織はスコアが0となり、全体的に腫瘍細胞を含む組織は10,000のスコアとなる。PCRは、ABI プリズム7000 サーモサイクラー (アプライドバイオシステムズ)を用いて行った。全てのPCR試薬は、ネオマイシンよびビメンチンのフォワードおよびリバースプライマーを除いて(GeneWorks, Australia)、アプライドバイオシステムズから購入した。タックマン(登録商標)分析において使用するプライマーおよびプローブは、プライマーエクスプレスバージョン2.0ソフトウェア(アプライドバイオシステムズ)を用いて設計した。
中皮腫のモデルにおいて、Balb/Cマウスに本来由来する中皮腫細胞株を、20匹のマウスの2つの群に、マウス当り106細胞で皮下注射した。溶媒 (1:9:10の割合のDMSO:PEG400:水)またはこの溶媒中の化合物28 60 mg/kgを、1日に2回200μl腹腔内注射することにより、腫瘍播種のときから各群に与えた。実験は19日間行い、毎日体重を記録した。書くマウスの腫瘍の大きさは、7日目から実験の終わりまで測定した。実験の最後に、マウスをと殺し、腫瘍を取り出し、計量した。
膵臓癌、肺癌、卵巣癌、食道癌、結腸癌、神経芽細胞腫、黒色腫、中皮腫および胃癌を含むヒトの腫瘍に由来する細胞株は、キナーゼ阻害剤分子の効果を確認するために使用することができる。上昇したSRCキナーゼ活性の効果は、種々のヒト腫瘍細胞株を用いてインビトロで、およびマウスモデルを用いてインビボで大規模に試験される。これらの系を用いることにより、腫瘍の惹起および発達におけるSRCの効果が試験され、マイトジェネシス、増殖、生存、細胞融合の制御および遊走が含まれる細胞周期のほとんど全ての側面におけるc-SRCの役割が示唆されている。これら過程の全ては、癌進行の間に調節解除される。SRCキナーゼ活性の増大は、ヒトの乳癌において見られている。1つの確認モデルにおいて、ヒトの乳癌細胞株であるMDA-MB-231は、Balb/C-nu/nuマウスの左心室に注入されてよい。c-SRC阻害剤は、p.o.経路により投与され、罹患率および死亡率における効果、ならびに骨および内臓の両方における転移の頻度における効果が調べられてよい。破骨細胞形成および骨再吸収は、破骨細胞活性における効果を立証することが評価される。癌治療にSRC阻害剤を使用することの1つの利点は、マウスにおけるSRCの欠乏が骨細胞形成にのみ影響を与え、他の臓器に影響を与えないと思われることである。
以下に、本願の出願当初の請求項を、実施の態様として付記する。
[1]式Iの化合物、ならびにその塩、アイソマーおよび/またはプロドラッグ:
QはNR3、OまたはSであり;
Wは、H、3〜8員のシクロアルキル、5〜7員のアリールまたはN、O、S、S(O)およびS(O)2から選択される1〜3のへテロ原子を有するヘテロシクリルであり、ここでのシクロアルキル、リールまたはヘテロシクリルは、R17、置換または非置換のC1〜4 アルキル、OH、NO2、NR7R8、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、SO2C1〜4 アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルOC1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR7R8、CONR7R8、COR9、CO2R9、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、置換または非置換のC1〜4アルキルで1〜2回置換されてよく;
Xは、ないか、またはO、NR9、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCONH、NHCH(CH3)、NHCH(CF3)、NHCH2、N(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、N(CH3)CH2、NHSO2、N(CH3)CH(CF3)およびNHC1〜6 アルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンの3以内の炭素原子は、任意にNR3、SまたはOで置換され;
Z1〜Z4は、それぞれ独立に、NおよびCR1から選択され、Z1〜Z4のうちの2以下がNであり; R1は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3、OCF3、置換または非置換のC1〜4アルキルおよび置換または非置換のOC1〜4アルキルから選択され;
R2およびR17は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、置換または非置換のC1〜4アルキルOHおよび置換または非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキルから選択されるか; あるいは、
R2およびR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜8員の飽和ヘテロシクリルを形成し;
R3は、Hおよび置換または非置換のC1〜4アルキルから選択され;
AおよびYは、独立に、CR3およびNから選択され;
R4およびR5は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、ハロゲンおよびNR9R10から選択され;
R6は、H、ハロゲン、OR11、NR12R13、置換または非置換のC1〜4アルキル、置換または非置換のC1〜4アルキルOH、CO2R9、CONR7R8、S(O)nR14、アリール、またはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、置換もしくは非置換のOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のOC2〜4アルキレンOH、OC2〜4アルキレンNR7R8、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンNR7R8、CONR7R8、CO2R9、NR7COR9、NR7SO2C14 アルキル、N(SO2C1〜4 アルキル)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR9R10、OP(O)(OR7)2、SO2C1〜4 アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
nは、0〜2であり;
R7およびR8は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、COC1〜4アルキルおよび置換もしくは非置換のアリールから選択されるか; または
R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、H、C1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は、独立に、Hおよび置換もしくは非置換のC1〜4アルキルから選択され;
R11は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOHおよび置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンNR7R8から選択され;
R12およびR13は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOH、COC1〜4アルキル、COアリールおよびCOヘテロシクリルから選択されるか; または、
R12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R14は、アリールまたはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4 アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、CONR15R16、CO2R9、NR7SO2CH3、N(SO2CH3)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR15R16、OP(O)(OR7)2、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
R15およびR16は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキルおよびS(O)CH3から選択されるか;または、
R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含むか、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜6員のヘテロシクリルを形成する。
[2]前記式Iの化合物が次式Iaで表される、[1]に記載の化合物:
[3][1]または[2]に記載の化合物であって、式中のQはOまたはNR3であり、ここでのR3は[1]において定義した通りである化合物。
[4][1]または[2]に記載の化合物であって、式中のR2およびR18の一方はHであり、他方はHまたはC1〜4アルキルである化合物。
[5][1]または[2]に記載の化合物であって、式中のR4およびR5は共に水素である化合物。
[6][1]または[2]に記載の化合物であって、式中のZ2およびZ3は共にCHであり、Z4はCHもしくはC(CH3)であるか、またはZ2およびZ3の一方がNであり、Z4はCHである化合物。
[7][1]または[2]に記載の化合物であって、式中のXは、NHCO、NHCH2、NH(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、NHSO2、NHCH(CH3)、NHCONH、N(CH3)CH(CF2)またはNR9であり、ここでのR9は[1]において定義した通りである化合物。
[8][1]または[2]に記載の化合物であって、式中のWは、シクロプロピル、フェニル、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含む飽和または不飽和の5または6員のヘテロシクリルであり、ここでのシクロプロピル、フェニルまたはヘテロシクリルは、飽和もしくは不飽和のC1〜4アルキル、OH、NO2、NR7R8、ハロゲン、CF3、CO2R9、OC1〜4アルキル、COR9、SO2 C1〜4アルキルならびにN、OおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5もしくは6員のヘテロシクリルから独立に選択される1〜2の置換基で置換されてよく、R2、R7、R8およびR9は、[1]において定義した通りである化合物。
[9][1]または[2]に記載の化合物であって、前記式Iおよび式Iaの化合物は、次式Ibで表される化合物:
[10][9]に記載の化合物であって、式中のYおよびAの一方はNであり、他方はNR3(ここでのR3は[1]で定義した通り)であるか、またはYおよびAは共にNである化合物。
[11][9]に記載の化合物であって、式中のR6は、H、ハロゲン、CO2R9、CONR7R8またはフェニル、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5または6員のヘテロシクリルまたは1〜2の酸素原子を含む縮合ヘテロシクリルであり、ここでのフェニルまたはヘテロシクリルは、OC1〜4アルキル、OH、NR7CONR8、NR15R16、SO2NR9R10、OP(O)(OH)2、CO2R9、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキレンNR15R16、またはNおよびOから選択される1〜2のへテロ原子を含む置換もしくは非置換の6員のヘテロシクリルから独立に選択される1〜2の置換基で置換される化合物。
[12][1]または[2]に記載の化合物であって、Wが置換される場合、置換基の1つは、Xに結合する原子に対してメタ位である化合物。
[13][1]または[2]に記載の化合物であって、R2およびR17で置換されたメチレンは、Sキラリティーである化合物。
[14]キナーゼ阻害剤である、[1]または[2]に記載の化合物。
[15][14]に記載の化合物であって、前記キナーゼ阻害剤は、クラスIII PTK受容体ファミリー、KDR、SRC、EphA2、EphA3、EphA8、FLT1、FLT4、HCK、LCK、PTK5 (FRK)、RET、SYK、DDR1またはDDR2である化合物。
[16][15]に記載の化合物であって、前記クラスIII PTK受容体ファミリーのメンバーは、FMS (CSF-1R)、c-KIT、PDGFRβ、PDGFRαまたはFLT3である化合物。
[17]Xがアミドまたはスルホンアミドである、[1]に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、次式IIの化合物とWR’(Wは[1]で定義した通りであり、R'は、NH2、NHR、CO2H、COCl、SO2Cl、CORまたはCHOである)とをカップリングすることにより、R’とDとを縮合させて、[1]で定義したXを形成すること含んでなる方法:
[18][1]に記載の式Iの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物。
[19][1]に記載の式Iの化合物を含んでなるインプラント。
[20]キナーゼが関与する疾患を治療するための方法であって、治療的に有効な量の[1]に記載の式Iの化合物または[18]に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
[21][20]に記載の方法であって、前記キナーゼが関与する疾患は、免疫性および炎症性の疾患;過剰増殖疾患;腎疾患;骨再構築疾患;代謝疾患;および血管疾患である方法。
[22][21]に記載の方法であって、前記過剰増殖疾患は、癌または新血管新生に関連する疾患である方法。
[23]キナーゼが関与する疾患の治療のための薬剤の製造における、[1]に記載の式Iの化合物または[18]に記載の医薬組成物の使用。
[24]キナーゼが関与する疾患の治療における、[1]に記載の式Iの化合物または[18]に記載の医薬組成物の使用。
[25]キナーゼが関与する疾患の治療における使用のための、[1]に記載の式Iの化合物または[18]に記載の医薬組成物。
[26]細胞を[1]に記載の式Iの化合物と接触させることを含んでなる、細胞においてキナーゼを阻害する方法。
[27]マクロファージ集団を[1]に記載の式Iの化合物と接触させることを含んでなる、マクロファージ集団の制御方法。
Claims (27)
- 式Iの化合物、ならびにその塩、アイソマーおよび/またはプロドラッグ:
QはNR3、OまたはSであり;
Wは、H、3〜8員のシクロアルキル、5〜7員のアリールまたはN、O、S、S(O)およびS(O)2から選択される1〜3のへテロ原子を有するヘテロシクリルであり、ここでのシクロアルキル、リールまたはヘテロシクリルは、R17、置換または非置換のC1〜4 アルキル、OH、NO2、NR7R8、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、SO2C1〜4 アルキル、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキル OH、C1〜4アルキルOC1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR7R8、CONR7R8、COR9、CO2R9、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、置換または非置換のC1〜4アルキルで1〜2回置換されてよく;
Xは、ないか、またはO、NR9、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCONH、NHCH(CH3)、NHCH(CF3)、NHCH2、N(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、N(CH3)CH2、NHSO2、N(CH3)CH(CF3)およびNHC1〜6 アルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンの3以内の炭素原子は、任意にNR3、SまたはOで置換され;
Z1〜Z4は、それぞれ独立に、NおよびCR1から選択され、Z1〜Z4のうちの2以下がNであり;
R1は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、CF3、OCF3、置換または非置換のC1〜4アルキルおよび置換または非置換のOC1〜4アルキルから選択され;
R2およびR17は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、置換または非置換のC1〜4アルキルOHおよび置換または非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキルから選択されるか; あるいは、
R2およびR17は、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3〜8員の飽和ヘテロシクリルを形成し;
R3は、Hおよび置換または非置換のC1〜4アルキルから選択され;
AおよびYは、独立に、CR3およびNから選択され;
R4およびR5は、独立に、H、置換または非置換のC1〜4アルキル、CF3、ハロゲンおよびNR9R10から選択され;
R6は、H、ハロゲン、OR11、NR12R13、置換または非置換のC1〜4アルキル、置換または非置換のC1〜4アルキルOH、CO2R9、CONR7R8、S(O)nR14、アリール、またはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、置換もしくは非置換のOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のOC2〜4アルキレンOH、OC2〜4アルキレンNR7R8、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンNR7R8、CONR7R8、CO2R9、NR7COR9、NR7SO2C14 アルキル、N(SO2C1〜4 アルキル)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR9R10、OP(O)(OR7)2、SO2C1〜4 アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
nは、0〜2であり;
R7およびR8は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、 COC1〜4アルキルおよび置換もしくは非置換のアリールから選択されるか; または
R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、H、C1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は、独立に、Hおよび置換もしくは非置換のC1〜4アルキルから選択され;
R11は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOHおよび置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンNR7R8から選択され;
R12およびR13は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のC2〜4アルキレンOH、COC1〜4アルキル、COアリールおよびCOヘテロシクリルから選択されるか; または、
R12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜2のへテロ原子を含み、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R14は、アリールまたはN、O、S、SOおよびSO2から選択される1〜3のへテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここでのアリールまたはヘテロシクリルは、置換もしくは非置換のC1〜4 アルキル、OH、NR15R16、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOH、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNR15R16、CONR15R16、CO2R9、NR7SO2CH3、N(SO2CH3)2、NR7CONR8C1〜4アルキル、SO2NR15R16、OP(O)(OR7)2、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクリルから選択される1〜3の置換基で置換されてよく;
R15およびR16は、独立に、H、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOH、置換もしくは非置換のC1〜4アルキルOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキルおよびS(O)CH3から選択されるか;または、
R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含むか、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR9またはNR9R10で置換されてよい5〜6員のヘテロシクリルを形成する。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、式中のQはOまたはNR3であり、ここでのR3は請求項1において定義した通りである化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中のR2およびR18の一方はHであり、他方はHまたはC1〜4アルキルである化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中のR4およびR5は共に水素である化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中のZ2およびZ3は共にCHであり、Z4はCHもしくはC(CH3)であるか、またはZ2およびZ3の一方がNであり、Z4はCHである化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中のXは、NHCO、NHCH2、NH(CH3)CO、N(CH2CH3)CO、NHSO2、NHCH(CH3)、NHCONH、N(CH3)CH(CF2)またはNR9であり、ここでのR9は請求項1において定義した通りである化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、式中のWは、シクロプロピル、フェニル、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含む飽和または不飽和の5または6員のヘテロシクリルであり、ここでのシクロプロピル、フェニルまたはヘテロシクリルは、飽和もしくは不飽和のC1〜4アルキル、OH、NO2、NR7R8、ハロゲン、CF3、CO2R9、OC1〜4アルキル、COR9、SO2 C1〜4アルキルならびにN、OおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5もしくは6員のヘテロシクリルから独立に選択される1〜2の置換基で置換されてよく、R2、R7、R8およびR9は、請求項1において定義した通りである化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中のYおよびAの一方はNであり、他方はNR3(ここでのR3は請求項1で定義した通り)であるか、またはYおよびAは共にNである化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、式中のR6は、H、ハロゲン、CO2R9、CONR7R8またはフェニル、N、OおよびSから選択される1〜2のへテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5または6員のヘテロシクリルまたは1〜2の酸素原子を含む縮合ヘテロシクリルであり、ここでのフェニルまたはヘテロシクリルは、OC1〜4アルキル、OH、NR7CONR8、NR15R16、SO2NR9R10、OP(O)(OH)2、CO2R9、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキレンNR15R16、またはNおよびOから選択される1〜2のへテロ原子を含む置換もしくは非置換の6員のヘテロシクリルから独立に選択される1〜2の置換基で置換される化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、Wが置換される場合、置換基の1つは、Xに結合する原子に対してメタ位である化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、R2およびR17で置換されたメチレンは、Sキラリティーである化合物。
- キナーゼ阻害剤である、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、前記キナーゼ阻害剤は、クラスIII PTK受容体ファミリー、KDR、SRC、EphA2、EphA3、EphA8、FLT1、FLT4、HCK、LCK、PTK5 (FRK)、RET、SYK、DDR1またはDDR2である化合物。
- 請求項15に記載の化合物であって、前記クラスIII PTK受容体ファミリーのメンバーは、FMS (CSF-1R)、c-KIT、PDGFRβ、PDGFRαまたはFLT3である化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を含んでなるインプラント。
- キナーゼが関与する疾患を治療するための方法であって、治療的に有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物または請求項18に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記キナーゼが関与する疾患は、免疫性および炎症性の疾患;過剰増殖疾患;腎疾患;骨再構築疾患;代謝疾患;および血管疾患である方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記過剰増殖疾患は、癌または新血管新生に関連する疾患である方法。
- キナーゼが関与する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物または請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- キナーゼが関与する疾患の治療における、請求項1に記載の式Iの化合物または請求項18に記載の医薬組成物の使用。
- キナーゼが関与する疾患の治療における使用のための、請求項1に記載の式Iの化合物または請求項18に記載の医薬組成物。
- 細胞を請求項1に記載の式Iの化合物と接触させることを含んでなる、細胞においてキナーゼを阻害する方法。
- マクロファージ集団を請求項1に記載の式Iの化合物と接触させることを含んでなる、マクロファージ集団の制御方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2006906359A AU2006906359A0 (en) | 2006-11-15 | Inhibitors of kinase activity | |
AU2006906359 | 2006-11-15 | ||
US90151207P | 2007-02-14 | 2007-02-14 | |
US60/901,512 | 2007-02-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013229858A Division JP2014065713A (ja) | 2006-11-15 | 2013-11-05 | キナーゼ活性の阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017154317A Division JP2018024670A (ja) | 2006-11-15 | 2017-08-09 | キナーゼ活性の阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016041697A true JP2016041697A (ja) | 2016-03-31 |
Family
ID=39401255
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009536562A Active JP5461189B2 (ja) | 2006-11-15 | 2007-11-15 | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2013229858A Withdrawn JP2014065713A (ja) | 2006-11-15 | 2013-11-05 | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2015078465A Active JP6444800B2 (ja) | 2006-11-15 | 2015-04-07 | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2015190233A Withdrawn JP2016041697A (ja) | 2006-11-15 | 2015-09-28 | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2017154317A Withdrawn JP2018024670A (ja) | 2006-11-15 | 2017-08-09 | キナーゼ活性の阻害剤 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009536562A Active JP5461189B2 (ja) | 2006-11-15 | 2007-11-15 | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2013229858A Withdrawn JP2014065713A (ja) | 2006-11-15 | 2013-11-05 | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2015078465A Active JP6444800B2 (ja) | 2006-11-15 | 2015-04-07 | キナーゼ活性の阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017154317A Withdrawn JP2018024670A (ja) | 2006-11-15 | 2017-08-09 | キナーゼ活性の阻害剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8461161B2 (ja) |
EP (3) | EP3048099A3 (ja) |
JP (5) | JP5461189B2 (ja) |
AU (1) | AU2007321719B2 (ja) |
CA (1) | CA2701959C (ja) |
CY (1) | CY1119528T1 (ja) |
DK (1) | DK2848610T3 (ja) |
ES (1) | ES2645947T3 (ja) |
HK (2) | HK1207637A1 (ja) |
HU (1) | HUE035868T2 (ja) |
LT (1) | LT2848610T (ja) |
PL (1) | PL2848610T3 (ja) |
PT (1) | PT2848610T (ja) |
SI (1) | SI2848610T1 (ja) |
WO (1) | WO2008058341A1 (ja) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
SI2848610T1 (en) * | 2006-11-15 | 2018-02-28 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Inhibitors of kinase activity |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
SG183036A1 (en) | 2007-07-17 | 2012-08-30 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
AU2009209633C1 (en) * | 2008-02-01 | 2014-01-23 | Akinion Pharmaceuticals Ab | Pyrazine derivatives and their use as protein kinase inhbitors |
CN102137858B (zh) | 2008-05-23 | 2014-07-23 | 潘米拉制药有限责任公司 | 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂 |
US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
CN102300850A (zh) * | 2008-12-24 | 2011-12-28 | 辛根塔有限公司 | 制备杀真菌剂的方法 |
MX349923B (es) | 2009-04-03 | 2017-08-21 | Hoffmann La Roche | Composiciones del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-amida y el uso de las mismas. |
WO2010145839A2 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Berlin-Buch | Polynucleotides for medical use |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
JP2013503188A (ja) * | 2009-08-28 | 2013-01-31 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Raf阻害化合物およびその使用方法 |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
CA2783209C (en) * | 2009-12-22 | 2017-03-14 | Msd Oss B.V. | Amino-heteroaryl derivatives as hcn blockers |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
PL3205654T3 (pl) | 2010-05-20 | 2019-08-30 | Array Biopharma, Inc. | Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK |
MY162950A (en) | 2011-02-07 | 2017-07-31 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US9408952B2 (en) * | 2011-11-30 | 2016-08-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Pediatric application of bioabsorbable polymer stents in infants and children with congenital heart defects |
US8748097B1 (en) * | 2011-12-02 | 2014-06-10 | President And Fellows Of Harvard College | Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
GB201211310D0 (en) | 2012-06-26 | 2012-08-08 | Chroma Therapeutics Ltd | CSF-1R kinase inhibitors |
WO2014110198A2 (en) * | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Zisman Lawrence S | Therapeutic indications of kinase inhibitors |
CA2897651C (en) * | 2013-01-10 | 2021-09-21 | Pulmokine, Inc. | Non-selective kinase inhibitors |
ME02664B (me) * | 2013-03-15 | 2017-06-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Derivati premeštanja piridina u toku transfekcije inhibitora (ret) kinaze |
AR095308A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento |
CN103214413B (zh) * | 2013-03-22 | 2015-05-13 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法 |
CN106132403B (zh) * | 2013-10-11 | 2020-04-28 | 普尔莫凯恩股份有限公司 | 喷雾干燥制剂 |
JP6307088B2 (ja) * | 2013-10-23 | 2018-04-04 | 中外製薬株式会社 | キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体 |
DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
DK3191450T3 (da) | 2014-09-10 | 2019-05-20 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Pyridonderivater som kinasehæmmere omarrangeret under transfektion (ret) |
PE20170677A1 (es) | 2014-09-10 | 2017-05-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfeccion (ret) |
CN104628659A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-05-20 | 广西师范大学 | 具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制备方法与应用 |
KR20180041135A (ko) | 2015-07-16 | 2018-04-23 | 어레이 바이오파마 인크. | Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
CA3041679A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Lawrence S. ZISMAN | Combination therapy for treating pulmonary hypertension |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
TWI676482B (zh) | 2017-03-23 | 2019-11-11 | 高雄醫學大學 | 盤基蛋白結構域受體1的抑制劑及活化劑及其用途 |
TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
CA3087354C (en) | 2018-01-18 | 2023-01-03 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
JP6997876B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-02-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル[4,3-c]ピリジン化合物 |
JP7061195B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-27 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 |
JP2019138438A (ja) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | 日本精工株式会社 | スピンドル装置 |
ES2922314T3 (es) | 2018-09-10 | 2022-09-13 | Array Biopharma Inc | Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET |
KR102329723B1 (ko) * | 2019-08-30 | 2021-11-23 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 |
KR102329720B1 (ko) | 2019-08-30 | 2021-11-23 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 |
BR112022022679A2 (pt) * | 2020-05-25 | 2022-12-13 | Chiesi Farm Spa | Derivados de benzilamina como inibidores de ddrs |
WO2022159745A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Hibercell, Inc. | Gcn2 modulating compounds and uses thereof |
AU2022270171A1 (en) | 2021-05-07 | 2023-10-26 | Gb002, Inc. | Crystalline forms of n-{3-[(1s)-1-{[6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazin-2-yl]amino}ethyl]phenyl}-5-methylpyridine-3-carboxamide and related products and methods |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003099796A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
WO2004052868A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Cytopia Pty Ltd | Pyrazine-based tubulin inhibitors |
WO2005054199A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Cytopia Research Pty Ltd | Tubulin inhibitors |
JP5461189B2 (ja) * | 2006-11-15 | 2014-04-02 | ワイエム・バイオサイエンスィーズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | キナーゼ活性の阻害剤 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5488231A (en) * | 1977-12-22 | 1979-07-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 3-phenyloxymethylaniline derivative, its preparation, and herbicides consisting of it |
DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
PL184490B1 (pl) * | 1995-02-02 | 2002-11-29 | Smithkline Beecham Plc | Nowe pochodne indolu jako antagonista receptora T |
WO1997003967A1 (en) * | 1995-07-22 | 1997-02-06 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
PL325277A1 (en) * | 1995-08-30 | 1998-07-20 | Bayer Ag | Acylamino salicylamide compounds |
JPH09268169A (ja) * | 1996-04-01 | 1997-10-14 | Otsuka Chem Co Ltd | サリチル酸アニリド誘導体、それを有効成分として含む植物病害防除剤 |
PT869121E (pt) * | 1997-04-04 | 2004-10-29 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de propanolamina hipolipidemicos |
AUPO863197A0 (en) * | 1997-08-18 | 1997-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel derivatives |
US6143780A (en) * | 1999-09-17 | 2000-11-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | N-arylmethylthioanilide compounds useful for the inhibition of the replication of HIV |
US6462092B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted N, N-disubstituted reverse aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6514964B1 (en) | 1999-09-27 | 2003-02-04 | Amgen Inc. | Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use |
HN2001000008A (es) * | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
CA2462289C (en) * | 2001-10-04 | 2010-02-23 | Nicholas D. Cosford | Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
AUPS251502A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-06-13 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
WO2003099811A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Cytopia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
EP2508204B1 (en) * | 2002-06-26 | 2014-09-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation |
US20060063782A1 (en) * | 2002-07-03 | 2006-03-23 | Murray Christopher W | 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors |
CA2492593A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods employing same |
NZ541603A (en) * | 2003-02-07 | 2008-03-28 | Ono Pharmaceutical Co | Carbonyl phenyl propanoic acid derivative compounds |
WO2005002673A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
DE602004025258D1 (de) * | 2003-08-06 | 2010-03-11 | Vertex Pharma | Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase-hemmer |
WO2005040152A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-06 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides |
GB2424882B (en) * | 2004-01-12 | 2008-08-06 | Cytopia Res Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
US20090196912A1 (en) * | 2004-07-30 | 2009-08-06 | Gpc Botech Ag | Pyridinylamines |
JP2006111553A (ja) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | スルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
WO2006065204A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Substituted aminopyridines and uses thereof |
CA2593578C (en) * | 2005-01-07 | 2013-11-05 | Emory University | Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders |
ES2395392T3 (es) * | 2005-12-29 | 2013-02-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Derivados aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso |
US20070208053A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-09-06 | Arnold Lee D | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
-
2007
- 2007-11-15 SI SI200731975T patent/SI2848610T1/en unknown
- 2007-11-15 DK DK14181447.5T patent/DK2848610T3/da active
- 2007-11-15 EP EP15195727.1A patent/EP3048099A3/en not_active Ceased
- 2007-11-15 PT PT141814475T patent/PT2848610T/pt unknown
- 2007-11-15 PL PL14181447T patent/PL2848610T3/pl unknown
- 2007-11-15 CA CA2701959A patent/CA2701959C/en active Active
- 2007-11-15 LT LTEP14181447.5T patent/LT2848610T/lt unknown
- 2007-11-15 ES ES14181447.5T patent/ES2645947T3/es active Active
- 2007-11-15 EP EP07815564A patent/EP2099774A4/en not_active Withdrawn
- 2007-11-15 WO PCT/AU2007/001761 patent/WO2008058341A1/en active Application Filing
- 2007-11-15 JP JP2009536562A patent/JP5461189B2/ja active Active
- 2007-11-15 HU HUE14181447A patent/HUE035868T2/en unknown
- 2007-11-15 US US12/515,250 patent/US8461161B2/en active Active
- 2007-11-15 AU AU2007321719A patent/AU2007321719B2/en active Active
- 2007-11-15 EP EP14181447.5A patent/EP2848610B1/en active Active
-
2013
- 2013-01-22 US US13/747,343 patent/US9029386B2/en active Active
- 2013-11-05 JP JP2013229858A patent/JP2014065713A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-04-07 JP JP2015078465A patent/JP6444800B2/ja active Active
- 2015-08-26 HK HK15108270.7A patent/HK1207637A1/xx unknown
- 2015-09-28 JP JP2015190233A patent/JP2016041697A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-12-07 HK HK16113953A patent/HK1225722A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-09 JP JP2017154317A patent/JP2018024670A/ja not_active Withdrawn
- 2017-11-02 CY CY20171101143T patent/CY1119528T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003099796A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
WO2004052868A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Cytopia Pty Ltd | Pyrazine-based tubulin inhibitors |
WO2005054199A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Cytopia Research Pty Ltd | Tubulin inhibitors |
JP5461189B2 (ja) * | 2006-11-15 | 2014-04-02 | ワイエム・バイオサイエンスィーズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2014065713A (ja) * | 2006-11-15 | 2014-04-17 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | キナーゼ活性の阻害剤 |
JP2015164925A (ja) * | 2006-11-15 | 2015-09-17 | ワイエム・バイオサイエンスィーズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッドYM Biosciences Australia Pty Ltd | キナーゼ活性の阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2007321719A1 (en) | 2008-05-22 |
JP2018024670A (ja) | 2018-02-15 |
HUE035868T2 (en) | 2018-05-28 |
EP2848610B1 (en) | 2017-10-11 |
AU2007321719B2 (en) | 2013-11-21 |
JP2015164925A (ja) | 2015-09-17 |
US9029386B2 (en) | 2015-05-12 |
JP2014065713A (ja) | 2014-04-17 |
EP2848610A1 (en) | 2015-03-18 |
US20100130447A1 (en) | 2010-05-27 |
ES2645947T3 (es) | 2017-12-11 |
LT2848610T (lt) | 2017-11-10 |
JP5461189B2 (ja) | 2014-04-02 |
EP2099774A4 (en) | 2010-11-24 |
JP6444800B2 (ja) | 2018-12-26 |
EP3048099A2 (en) | 2016-07-27 |
PT2848610T (pt) | 2017-11-14 |
JP2010509375A (ja) | 2010-03-25 |
WO2008058341A1 (en) | 2008-05-22 |
CA2701959C (en) | 2016-01-05 |
PL2848610T3 (pl) | 2018-01-31 |
US8461161B2 (en) | 2013-06-11 |
EP3048099A3 (en) | 2016-09-21 |
HK1225722A1 (zh) | 2017-09-15 |
HK1207637A1 (en) | 2016-02-05 |
DK2848610T3 (da) | 2017-11-06 |
SI2848610T1 (en) | 2018-02-28 |
CA2701959A1 (en) | 2008-05-22 |
US20130137660A1 (en) | 2013-05-30 |
EP2099774A1 (en) | 2009-09-16 |
CY1119528T1 (el) | 2018-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5461189B2 (ja) | キナーゼ活性の阻害剤 | |
JP5997335B2 (ja) | N含有複素環式化合物 | |
JP5539734B2 (ja) | チオピリミジンベースの化合物およびその使用 | |
JP7191799B2 (ja) | ピリミジン化合物及びその医薬用途 | |
KR102007056B1 (ko) | 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸 | |
KR101566840B1 (ko) | 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도 | |
JP7426398B2 (ja) | Ras阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体 | |
JP6153980B2 (ja) | フェニルアミノピリミジン二環式化合物およびその使用 | |
TWI359017B (en) | Heteroaryl-hydrazone compounds | |
AU2013273769B2 (en) | Inhibitors of Kinase Activity | |
AU2016202240A1 (en) | Inhibitors of kinase activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161208 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170321 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170411 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20170814 |