JP2018507900A - (インダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピロロピロロン及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)の構造を有する(インダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピロロピロロン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体標識された形態に関する。
Z1及びZ2の一方はNR1であり、Z1及びZ2の他方はCH2であり;
R1は、−CH2G1、−CH2G2、−C(O)−G1、−C(O)−G2、−C(O)−R2、−C(O)N(Ra)−R2、−C(O)N(Ra)(Rb)、−SO2−G1、−SO2−G2、−SO2−R2、−SO2N(Ra)−R2、及び−SO2N(Ra)(Rb)からなる群から選択され;
R2は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)m−G2、シアノ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
Ra及びRbは、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
Rcは、出現毎に独立して、水素、C1−C6−アルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;ここで、前記アリール、アリール−C1−C6−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−C1−C6−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
Rdは、出現毎に独立して、C1−C6−アルキル又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
R1a及びR3aは、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、−G1、又は−(CR4aR5a)n−G1であり;
R2aは、出現毎に独立して、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、−G1、又は−(CR4aR5a)n−G1であり;
R4a及びR5aは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
GArは、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、若しくはハロゲンからなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
G1は、アリール又はヘテロアリールであり;ここで、G1は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−N(Rc)2、−N(Rc)C(O)Rc、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)2、−SO2Rd、−SO2N(Rc)2、及び−CH2G3からなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
G2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり;ここで、G2は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−N(Rc)2、−N(Rc)C(O)Rc、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)2、−SO2Rd、及び−SO2N(Rc)2からなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
G3は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各G3は、独立して、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)S(O)2R2a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、シアノ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されており;
L1は、結合又は−CH2−であり;
m及びnは、出現毎に各々独立して、1、2、3、4、又は5である。
本明細書で使用する所定の用語は、以下に詳述する定義を意味することを意図している。
本発明の化合物は、概要に記載されている式(I)を有することができる。
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR*,6aR*)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−1−アセチル−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR*,6aR*)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−ベンジル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−2−イルアセチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−N−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−N,N−ジメチル−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−アセチル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(イソブチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−5−(エチルスルホニル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(イソプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−5−(1−ベンゾフラン−3−イルアセチル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−5−(シクロプロピルスルホニル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
4−{[(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]スルホニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−{[2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−5−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセチル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)カルボニル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−5−[(3−クロロシクロブチル)カルボニル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
3−[(3aR,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−3−オキソプロパンアミド;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−5−アセチル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;及び
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン。
本発明の化合物は、化合物を製造することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法を参照するとより良く理解することができる。
本発明はまた、治療上有効量の式(I)の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供する。本組成物は、1つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に処方された本発明の化合物を含む。本医薬組成物は、固体又は液体形態の経口投与用、非経口注射用、局所投与用、又は直腸投与用に製剤化することができる。
本発明の化合物及び組成物は、ヒト及び動物においてある種の病気及び障害を治療及び予防するのに有用である。細胞において電位依存性ナトリウムチャネル(例えば、Nav1.7及びNav1.8)の効果を調節する本発明の化合物の能力の重要な結果として、本発明に記載されている化合物はヒト及び動物において生理学的過程に作用することができる。このように、本発明に記載されている化合物及び組成物は、電位依存性ナトリウムチャネル、例えばNav1.7及びNav1.8により調節される病気及び障害を治療及び予防するのに有用である。通例、かかる病気及び障害の治療又は予防は、本発明の化合物又は組成物を単独で又は別の活性薬剤と組み合わせて治療レジメンの一部として投与することにより、哺乳類において電位依存性ナトリウムチャネル、例えばNav1.7及びNav1.8を選択的に調節することによって達成することができる。
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
[実施例1A]
N−ベンジルブタ−3−エン−1−アミン
1000mLの丸底フラスコに、CH2Cl2(1000mL)中の3−ブテン−1−オール(59.5mL、693mmol)を加え、混合物を〜4℃に冷却した。トリエチルアミン(97mL、693mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(53.8mL、693mmol)を滴下して加えた。混合物を1時間撹拌した後、1NのHCl(200mL)でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して中間体ブタ−3−エン−1−イルメタンスルホネート(96g、639mmol、収率92%)を得た。
2−(ベンジル(ブタ−3−エン−1−イル)アミノ)酢酸メチル
10mLの丸底フラスコに、実施例1Aの生成物(3.57g、22.1mmol)、ジメチルスルホキシド(30mL)及びトリエチルアミン(3.70mL、26.6mmol)を加えた。ブロモ酢酸メチル(2.3mL、24mmol)を滴下して加え、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン/酢酸エチル0〜10%勾配、60分)によって精製して標題化合物(4.33g、18.6mmol、収率84%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.51−7.10(m、5H)、5.81(ddt、J=17.0、10.2、6.8Hz、1H)、5.08−4.92(m、2H)、4.03(q、J=7.1Hz、1H)、3.81(s、1H)、3.24(dd、J=195.9、87.8Hz、1H)、2.85(d、J=10.3Hz、1H)、2.80−2.59(m、1H)、2.45−2.25(m、2H)、2.18(q、J=7.0Hz、2H)、2.13−1.74(m、2H);MS(DCI) m/z 234[M+H]+。
rel−(2R,3S)−メチル1−ベンジル−3−(ヨードメチル)ピロリジン−2−カルボキシレート
−78℃のジエチルエーテル(40mL)中の実施例1Bの生成物(2.12g、9.09mmol)に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/へプタン/エチルベンゼン中2.0M、5.0mL、10.0mmol)を、反応混合物の温度を−74℃未満に維持しながら滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を5分間撹拌し、次に反応混合物を−90℃(アセトン/液体N2)に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)中の臭化亜鉛(6.14g、27.3mmol)を、反応温度を−64℃未満に維持する速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで暖め(〜15分)、20分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(5mL)中のヨウ素(2.54g、10.0mmol)を加え、反応混合物を周囲温度まで暖めた。30分後、混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、エーテル(50mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水(50mL)及び飽和NH4Cl水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(2.68g、7.46mmol、収率82%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.51−7.10(m、5H)、3.81(s、1H)、3.65−3.45(m、3H)、3.24(dd、J=195.9、87.8Hz、1H)、2.85(d、J=10.3Hz、1H)、2.80−2.59(m、1H)、2.45−2.25(m、1H)、2.18(q、J=7.0Hz、2H)、2.13−1.74(m、1H)、1.32−1.07(m、1H)、0.86(t、J=7.0Hz、1H);MS(DCI) m/z 360 [M+H]+。
rel−(2R,3R)−メチル3−(アジドメチル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の実施例1Cの生成物(4.48g、12.47mmol)に、ナトリウムアジド(1.22g、18.7mmol)を加えた。反応混合物を50℃に暖め、1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%へプタン/酢酸エチルで60分、60分保持)によって精製して標題化合物(2.31g、8.38mmol、収率67%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.51−7.10(m、5H)、5.81(ddt、J=17.0、10.2、6.8Hz、1H)、4.16(s、1H)、4.03(q、J=7.1Hz、1H)、3.81(s、1H)、3.24(dd、J=195.9、87.8Hz、1H)、2.85(d、J=10.3Hz、1H)、2.80−2.59(m、2H)、2.45−2.25(m、1H)、2.18(q、J=7.0Hz、2H)、2.13−1.74(m、1H)、1.32−1.07(m、1H)、0.86(t、J=7.0Hz、1H);MS(DCI) m/z 275 [M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−1−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
2−メチルテトラヒドロフラン(12mL)及び水(12mL)中の実施例1Dの生成物(2.31g、8.42mmol)に、トリフェニルホスフィン(3.31g、12.6mmol)を加えた。反応混合物を74℃に暖め、90分間撹拌した後、混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(80mL)で希釈した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,0〜100%酢酸エチル/へプタンで30分、60分保持)によって精製して標題化合物(1.70g、7.86mmol、収率93%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.49−7.06(m、5H)、4.56(d、J=15.3Hz、1H)、4.29(ddd、J=44.5、20.5、10.2Hz、1H)、4.19−3.92(m、1H)、3.88−3.71(m、1H)、3.61(d、J=13.3Hz、1H)、3.54−3.42(m、1H)、3.26−3.00(m、1H)、2.78−2.59(m、1H)、2.31(td、J=8.8、6.6Hz、1H)、2.22−1.95(m、1H)、1.61−1.44(m、1H);MS(DCI) m/z 217 [M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−1−ベンジル−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
実施例9Cの生成物(2.29g、7.86mmol)、実施例1Eの生成物(1.70g、7.86mmol)、ヨウ化銅(I)(74.8mg、0.39mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(3.50g、16.5mmol)を、毎回窒素でバックフラッシュしながら三回脱気した。trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.25mL、1.6mmol)及びジオキサン(50mL)を加えた。混合物を110℃まで暖め、16時間撹拌した。追加のヨウ化銅(I)(74.8mg、0.393mmol)及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.25mL、1.6mmol)を加え、混合物を110℃に暖め、さらに8時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷した後、酢酸エチルで洗浄しながら珪藻土に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル/ヘキサン〜65%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して標題化合物(2.96g、6.94mmol、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 8.32(d、J=0.7Hz、1H)、7.35−6,95(m、11H)、4.42(d、J=13.1Hz、1H)、4.13(ddd、J=21.4、11.9、7.8Hz、1H)、3.89−3.53(m、2H)、3.10−2.84(m、1H)、2.56(dd、J=16.1、8.2Hz、1H)、2.22(tdd、J=10.8、6.2、3.5Hz、1H)、2.03(d、J=9.0Hz、1H)、1.88−1.70(m、1H)、1.41−1.19(m、1H)、1.01−0.70(m、1H);MS(ESI+) m/z 427[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
周囲温度のステンレス鋼水素化容器に、実施例1Fの生成物(2.96g、6.94mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を加えた。この溶液に、20%Pd(OH)2/C(湿;0.6g、0.4mmol)を加え、反応混合物を30psiの水素下に16時間配置した。混合物をろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(2.32g、6.90mmol、収率99%)を得た。この粗材料は精製することなく継続して使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.25(s、1H)、7.73−7.40(m、6H)、7.25(dd、J=6.3、4.2Hz、2H)、4.31−4.18(m、1H)、4.01(dt、J=22.3、7.7Hz、1H)、3.66(dd、J=9.9、2.7Hz、1H)、3.02−2.89(m、1H)、2.79(ddd、J=10.1、8.3、6.7Hz、1H)、2.10−1.95(m、1H)、1.84−1.71(m、1H)、1.18(t、J=7.1Hz、1H);MS(DCI) m/z 337[M+H]+。
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例1Gの生成物(312mg、0.928mmol)に、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(110mg、0.928mmol)、トリエチルアミン(0.129mL、0.928mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、353mg、0.928mmol)を加えた。混合物を周囲温度で20分撹拌した後、分液漏斗内の酢酸エチル(50mL)中に注ぎ入れた。混合物を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン/酢酸エチル−100%で30分にわたって溶出、60分保持)により精製して標題化合物のラセミ混合物を得た。エナンチオマーを、Chiracel(R)OD−Hカラムを用いて超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離し、メタノール/CO2を用いて80mL/分で溶出して純粋なエナンチオマーを得た。最初に溶出した化合物が標題化合物であった(26mg、0.06mmol、収率27%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.35(d、J=0.8Hz、1H)、7.70(dt、J=5.9、2.9Hz、1H)、7.64−7.41(m、5H)、7.37−7.27(m、2H)、5.16(dd、J=37.6、8.1Hz、1H)、4.31(dt、J=13.4、4.9Hz、1H)、3.79−3.67(m、1H)、3.58−3.47(m、1H)、3.28−3.14(m、1H)、3.10−3.00(m、1H)、2.82(d、J=15.0Hz、1H)、2.71(d、J=15.0Hz、1H)、2.29(dddd、J=15.0、11.6、9.8、5.7Hz、1H)、1.99−1.77(m、1H)、1.22(t、J=9.7Hz、6H);MS(DCI) m/z 437[M+H]+。
[実施例1I]
ブタ−3−エン−1−イルメタンスルホネート
2Lの丸底フラスコに、CH2Cl2(800mL)中の3−ブテン−1−オール(59.5mL、693mmol)を加え、混合物を氷浴で4℃に冷却した。トリエチルアミン(97mL、690mmol)を5分かけてゆっくりと加え、続いてメタンスルホニルクロリド(53.8mL、693mmol)を滴下して加えた。8℃〜9℃の発熱反応が観察された。内部温度を4〜8℃に維持しながら反応混合物を60分撹拌した。反応混合物を1NのHCl(200mL)と合わせ、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(96g、639mmol、収率92%)を得、これはさらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 5.80(ddt、J=17.0、10.3、6.6Hz、1H)、5.26−5.04(m、2H)、4.24(t、J=6.5Hz、2H)、3.15(s、4H)、2.44(qt、J=6.5、1.5Hz、3H);MS(DCI) m/z 151[M+H]+。
N−[(1R)−1−フェニルエチル]ブタ−3−エン−1−アミン
アセトニトリル(100mL)中の(1R)−1−フェニルエタンアミン(45.1mL、350mmol)及び実施例1Iの生成物(35g、233mmol)の混合物を85℃で18時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、メチルtert−ブチルエーテルと2NのNaOHに分配した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン中25%酢酸エチル)により精製して標題化合物(24g、137mmol、収率59%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ ppm 7.35−7.28(m、4H)、7.27−7.20(m、1H)、5.74(ddt、J=17.1、10.1、6.8Hz、1H)、5.07(dq、J=17.2、1.6Hz、1H)、5.04−4.99(m、1H)、3.76(q、J=6.6Hz、1H)、2.57(dt、J=11.4、6.8Hz、1H)、2.50(dt、J=11.4、6.9Hz、1H)、2.30−2.13(m、2H)、1.35(d、J=6.6Hz、3H);MS(DCI) m/z 176[M+H]+。
メチルN−ブタ−3−エン−1−イル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]グリシネート
ブロモ酢酸メチル(13.05mL、137mmol)を、ジメチルスルホキシド(100mL)中の実施例1Jの生成物(20.0g、114mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(39.9mL、228mmol)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、10%NaHCO3(50mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。層を分離し、有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン中5%酢酸エチル)により精製して標題化合物(26g、105mmol、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 7.41−7.15(m、5H)、5.75(ddt、J=17.0、10.2、6.8Hz、1H)、5.01(dq、J=17.3、1.6Hz、1H)、4.98−4.93(m、1H)、4.03(q、J=6.7Hz、1H)、3.66(s、3H)、3.45(d、J=17.3Hz、1H)、3.30(d、J=17.3Hz、1H)、2.77−2.59(m、2H)、2.25−2.11(m、2H)、1.35(d、J=6.7 Hz、3H);MS(ESI+) m/z 248(M+H)+
メチル(3S)−3−(ヨードメチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−D−プロリネート
ジエチルエーテル(200mL)中の実施例1Kの生成物(4.7g、19.0mmol)を−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/へプタン/エチルベンゼン中2M、14.3mL、28.5mmol)を滴下して加え、反応物を0℃に暖め、20分撹拌した。次に、反応混合物を−78℃に冷却し、ジエチルエーテル(20mL)中の無水臭化亜鉛(II)(8.6g、38.0mmol)を30分かけて滴下して加えた。冷却浴を除去し、反応物を20℃に暖めた。次に、混合物を0℃に冷却し、30mLのジエチルエーテル中のヨウ素(5.3g、20.9mmol)を少しずつ加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度に暖め、1時間撹拌した。飽和Na2S2O3水、続いて飽和NH4Cl水を加えた。相を分離し、水性相をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン中5%酢酸エチル)により精製して主に標題化合物(4.9g、13.13mmol、69.収率1%)を得た。MS(APCI) m/z 374[M+H]+。
メチル(3R)−3−(アジドメチル)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]−D−プロリネート
ジメチルホルムアミド(20mL)中の実施例1Lの生成物(4.9g、13.1mmol)及びナトリウムアジド(1.3g、19.7mmol)を50℃で4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン中20%酢酸エチル)により精製して主に標題化合物(2.6g、9.02mmol、収率69%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ ppm 7.32−7.20(m、5H)、3.71(q、J=6.7Hz、1H)、3.64(s、3H)、3.39(d、J=8.1Hz、1H)、3.29−3.19(m、2H)、3.02(td、J=9.0、3.2Hz、1H)、2.92−2.84(m、1H)、2.62−2.49(m、1H)、2.05−1.96(m、1H)、1.73−1.58(m、1H)、1.34(d、J=6.7Hz、3H);MS(ESI+) m/z 289[M+H]+。
tert−ブチル(3aR,6aR)−6−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
実施例1Mの生成物(5.0g、17.34mmol)に、テトラヒドロフラン(40mL)中のトリフェニルホスフィン(5.00g、19.07mmol)を、続いて水(40mL)を加えた。反応物を70℃に暖め、1時間撹拌した。次に、混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(75mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。二炭酸ジ−tert−ブチル(4.2g、19.11mmol)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.21g、1.74mmol)をアセトニトリル(25mL)中の残渣に加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)と10%NaHCO3(水性)(50mL)に分配した。層を分離し、有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3カラム体積についてはへプタン中10%酢酸エチル、続いてへプタン中40%酢酸エチルまでの勾配、及び4カラム体積について保持)により精製して、主要な異性体として標題化合物(5.0g、15.1mmol、収率87%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 7.41−7.34(m、2H)、7.33−7.27(m、2H)、7.26−7.17(m、1H)、4.02(q、J=6.8Hz、1H)、3.76(dd、J=11.0、7.7Hz、1H)、3.57(d、J=9.2Hz、1H)、3.53(dd、J=11.1、2.2Hz、1H)、2.78(ddd、J=9.7、6.9、3.0Hz、1H)、2.75−2.63(m、1H)、2.53(td、J=9.4、6.2Hz、1H)、2.13−2.00(m、1H)、1.62−1.53(m、1H)、1.52(s、9H)、1.48(d、J=6.8Hz、3H);MS(ESI+) m/z 331[M+H]+。少ない異性体のtert−ブチル(3aS,6aS)−6−オキソ−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレートも単離した(0.25g、0.76mmol、収率4.4%)。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 7.40−7.34(m、2H)、7.32−7.26(m、2H)、7.24−7.18(m、1H)、4.16(q、J=6.6Hz、1H)、3.96(d、J=8.5Hz、1H)、3.78(dd、J=11.1、7.4Hz、1H)、3.53(dd、J=11.1、1.8Hz、1H)、2.81−2.70(m、1H)、2.70−2.62(m、1H)、2.62−2.53(m、1H)、2.16−2.04(m、1H)、1.56(dt、J=13.0、6.6Hz、1H)、1.51(s、9H)、1.49(d、J=6.6Hz、3H);MS(ESI+) m/z 331[M+H]+。
(3aR,6aR)−1−[(1R)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
ジクロロメタン(10mL)中の実施例1Nの生成物(5.0g、15.13mmol)に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応物を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)と飽和NaHCO3水(10mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗な標題化合物(4g、17.4mmol、収率>100%)を得、これはさらに精製することなく使用した。MS(APCI) m/z 231[M+H]+。
(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
250mLのステンレス鋼耐圧瓶内で、エタノール(80mL)中の実施例1Oの生成物(7.53g、32.7mmol)に、湿った炭素上20%Pd(OH)2(1.62g、11.54mmol)を加えた。混合物を30psiの水素下50℃で8時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通してろ過し、減圧下で溶媒を除いて標題化合物(4g、31.7mmol、収率97%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 4.01(d、J=8.5Hz、1H)、3.63(dd、J=10.6、7.7Hz、1H)、3.16(dd、J=10.6、2.2Hz、1H)、3.14−3.07(m、1H)、3.07−3.01(m、1H)、2.99−2.91(m、1H)、2.23−2.13(m、1H)、1.79−1.70(m、1H);MS(ESI+) m/z 253[2M+H]+。
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
実施例1Pの生成物(0.433g、3.44mmol)、微細に粉砕された三塩基性リン酸カリウム(1.53g、7.21mmol)、実施例9Cの生成物(1.0g、3.44mmol)、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.172mmol)及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.108mL、0.687mmol)を、1,4−ジオキサン(15mL)中で、窒素下圧力管内において化合させた。管を密封し、窒素でバックフラッシュし、110℃で1時間加熱した。1,4−ジオキサン(1.5mL)中の追加のヨウ化銅(I)(0.033g、0.172mmol)及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.108mL、0.687mmol)を加え、反応を110℃で20時間続けた。混合物を周囲温度まで放冷した後、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%酢酸エチル〜酢酸エチル中50%メタノール)により精製して標題化合物(0.6g、1.8mmol、収率52%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.31(s、1H)、7.61(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.59−7.52(m、1H)、7.51−7.46(m、1H)、7.45−7.38(m、2H)、7.27(dd、J=8.4、2.9Hz、1H)、7.21(d、J=7.4Hz、1H)、4.35(dd、J=10.1、7.9Hz、1H)、4.13(d、J=8.5Hz、1H)、3.72(dd、J=10.2、2.4Hz、1H)、3.17−3.04(m、2H)、2.99−2.90(m、1H)、2.26−2.14(m、1H)、1.91−1.81(m、1H);MS(APCI) m/z 337.1[M+H]+。
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
アセトニトリル(10mL)中の3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(0.287mL、2.68mmol)、実施例1Qの生成物(0.6g、1.784mmol)及びトリエチルアミン(0.298mL、2.141mmol)に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.814g、2.141mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈した。この材料を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中5%メタノール)により精製して標題化合物(0.70g、1.60mmol、収率90%)を得た。[α]D 20 +120°(c 1.0、メタノール);1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.27(dd、J=11.2、1.0Hz、1H)、7.62(td、J=7.8、1.7Hz、1H)、7.60−7.53(m、1H)、7.51(dd、J=8.5、7.4Hz、1H)、7.46−7.38(m、2H)、7.31(dt、J=8.2、3.6Hz、1H)、7.25(dd、J=7.5、6.1Hz、1H)、5.20(dd、J=26.8、8.1Hz、1H)、4.36(dt、J=10.1、6.5Hz、1H)、3.85−3.60(m、3H)、3.20(q、J=7.3Hz、1H)、2.92(q、J=15.2Hz、1H)、2.72−2.54(m、1H)、2.51−2.35(m、1H)、2.21−1.86(m、1H)、1.39−1.28(m、7H);MS(ESI+) m/z 437[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
標題化合物は、実施例1Hの第2の溶出異性体であった(28mg、0.064mmol、収率29%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.35(d、J=0.8Hz、1H)、7.70(dt、J=5.9、2.9Hz、1H)、7.64−7.41(m、5H)、7.37−7.27(m、2H)、5.16(dd、J=37.6、8.1Hz、1H)、4.31(dt、J=13.4、4.9Hz、1H)、3.79−3.67(m、1H)、3.58−3.47(m、1H)、3.28−3.14(m、1H)、3.10−3.00(m、1H)、2.82(d、J=15.0Hz、1H)、2.71(d、J=15.0Hz、1H)、2.29(dddd、J=15.0、11.6、9.8、5.7Hz、1H)、1.99−1.77(m、1H)、1.22(t、J=9.7Hz、6H);MS(DCI) m/z 437[M+H]+。
[実施例2A]
N−[(1S)−1−フェニルエチル]ブタ−3−エン−1−アミン
実施例1Iの生成物(50.0g、333mmol)を含有する500mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(100mL)及び(S)−1−フェニルエタンアミン(64.4mL、499mmol)を加えた。反応物を85℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、tert−ブチルメチルエーテル(300mL)で希釈した。層を分離し、有機層を2NのNaOH(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン/酢酸エチル0〜50%で50分にわたって溶出)により精製して標題化合物(11.94g、68.1mmol、収率20%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ ppm 7.41−7.13(m、5H)、5.76(dddt、J=22.0、17.1、10.2、6.8Hz、1H)、5.26−4.91(m、2H)、2.66−2.42(m、2H)、2.32−2.11(m、2H)、1.35(d、J=6.6Hz、3H);MS(DCI) m/z 176[M+H]+。
メチルN−ブタ−3−エン−1−イル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]グリシネート
1Lの丸底フラスコに、実施例2Aの生成物(27.4g、156mmol)、ジメチルスルホキシド(100mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(54.1mL、312mmol)を加えた。次に、ブロモ酢酸メチル(17.3mL、187mmol)を滴下して加え、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)中に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン/酢酸エチル0〜5%で60分の勾配で溶出)により精製して標題化合物(32.7g、132mmol、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 7.46−7.13(m、5H)、5.75(ddt、J=17.0、10.2、6.7Hz、1H)、5.10−4.87(m、2H)、4.03(q、J=6.8Hz、1H)、3.66(s、3H)、3.55−3.17(m、2H)、2.68(ddd、J=8.2、6.9、1.8Hz、2H)、2.19(dddq、J=8.3、7.0、5.5、1.7Hz、2H)、1.35(d、J=6.7Hz、3H);MS(ESI) m/z 248[M+H]+。
メチル(3R)−3−(ヨードメチル)−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−プロリネート
500mLの丸底フラスコに、窒素下で、実施例2Bの生成物(15g、61mmol)及びジエチルエーテル(300mL)を加え、溶液を−74℃(ドライアイス/アセトン)に冷却した。次に、内部温度を−65℃未満に維持しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、66.7mL、66.7mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を25分かけて0℃まで暖め、次いでさらに20分間0℃(氷/水)で撹拌した。反応物を再び−74℃に冷却し、添加中内部温度を−60℃未満に保ったまま臭化亜鉛(28.7g、127mmol、ジエチルエーテル300mL中)を20〜30分かけて滴下して加えた。次に、反応物を30分かけて周囲温度まで暖め、10分間撹拌した。次に、反応物を0℃に冷却し、内部温度を10℃未満に維持したまま(25〜30分の添加中)ヨウ素(16.2g、63.7mmol、320mLのジエチルエーテル中)を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を周囲温度まで暖め、1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(250mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水(50mL)及び飽和NH4Cl水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して主に標題化合物(21.95g、58.8mmol、収率96%)を得、これはさらに精製することなく続けて用いた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.38−7.12(m、5H)、3.67−3.54(m、4H)、3.37(d、J=7.6 Hz、1H)、3.15−2.98(m、2H)、2.96−2.86(m、2H)、2.65(dq、J=10.5、7.8Hz、1H)、2.19−2.01(m、1H)、1.66−1.47(m、1H)、1.23(d、J=6.6Hz、3H);MS(DCI) m/z 374[M+H]+。
メチル(3S)−3−(アジドメチル)−1−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−プロリネート
実施例2Cの生成物(12.0g、32.2mmol)を含有する500mLの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)及びナトリウムアジド(4.18g、64.3mmol)を加えた。反応混合物を50℃に暖め、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題化合物(9.81g、34mmol、収率>100%)を得、これを精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ ppm 7.42−7.07(m、5H)、3.71(q、J=6.6Hz、1H)、3.65(s、3H)、3.43(d、J=8.1Hz、1H)、3.33−3.13(m、2H)、3.07(td、J=9.1、3.3Hz、1H)、2.91(q、J=7.9Hz、1H)、2.68−2.48(m、1H)、2.03(dtd、J=11.4、7.8、3.2Hz、1H)、1.72(dtd、J=12.4、9.7、7.5Hz、1H)、1.36(d、J=6.6Hz、3H);MS(DCI) m/z 275[M+H]+。
(3aS,6aS)−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
500mLの丸底フラスコに、実施例2Dの生成物(16.7g、58.0mmol)、2−メチルテトラヒドロフラン(160mL)及び水(160mL)を加えた。トリフェニルホスフィン(23g、87mmol)を加え、反応混合物を74℃に暖め、90分撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100%の酢酸エチル/へプタンで30分にわたって溶出、20分保持、その後10%メタノールを含む100%酢酸エチルまで上昇)により精製して標題化合物(9.46g、41.1mmol、収率71%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 7.43−7.17(m、5H)、6.10(s、1H)、4.15(dq、J=21.4、7.0Hz、1H)、3.46(dd、J=9.8、7.6Hz、1H)、3.36(d、J=8.9Hz、1H)、3.12(ddd、J=9.9、2.1、1.1Hz、1H)、2.92−2.71(m、1H)、2.55(td、J=9.0、6.3Hz、1H)、2.16−1.98(m,1H)、1.65(ddt、J=12.5、8.9、7.2Hz、1H)、1.51(d、J=6.8Hz、4H);MS(DCI) m/z 231[M+H]+。
tert−ブチル(3aS,6aS)−6−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート
500mLの丸底フラスコに、実施例2Eの生成物(9.46g、41.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(10.76g、49.3mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.21mL、82mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応はゆっくりと進行するので触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(100mg)を加え、反応物を16時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(200mL)中に注ぎ入れ、1NのHCl(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/0〜20%テトラヒドロフランで60分にわたって溶出、60分保持)により精製して、標題化合物(9.69g、29.3mmol、収率71%)及び小量の異性体tert−ブチル(3aR,6aR)−6−オキソ−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(0.314g、1.0mmol、収率2%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 7.51−6.91(m、5H)、4.21(q、J=6.8Hz、1H)、3.71(dd、J=11.1、7.8Hz、1H)、3.54(dd、J=11.2、2.5Hz、1H)、3.44(d、J=8.9Hz、1H)、2.88(ddd、J=8.8、7.2、3.5Hz、1H)、2.61(dtd、J=20.7、8.6、6.1Hz、1H)、2.08(dddd、J=15.6、9.6、6.6、3.4Hz、1H)、1.76−1.58(m、2H)、1.57−1.41(m、12H);MS(DCI) m/z 331[M+H]+。
(3aS,6aS)−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
0℃のCH2Cl2(200mL)中の実施例2Fの生成物(9.69g、29.3mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(40.7mL、528mmol)を30分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を除き、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(200mL)に溶解した。飽和NaHCO3水(50mL)を添加漏斗を介して滴下して加えた後層を分離した。水性層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物(6.71g、29.1mmol、収率99%)を得、これはさらに精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.48(s、1H)、7.37−7.13(m、5H)、4.03(q、J=6.8Hz、1H)、3.31(dd、J=9.8、7.7Hz、1H)、3.17(d、J=9.0Hz、1H)、2.92(ddd、J=9.8、2.1、1.0Hz、1H)、2.80−2.59(m、2H)、2.37(td、J=9.0、6.2Hz、1H)、1.94(dddd、J=12.1、9.2、6.2、3.3Hz、1H)、1.47(ddt、J=12.1、8.8、7.2Hz、1H)、1.37(d、J=6.8Hz、3H);MS(DCI) m/z 231[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1S)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
200mLのフラスコに、実施例9Cの生成物(9.58g、32.9mmol)、実施例2Gの生成物(6.89g、29.9mmol)、ヨウ化銅(I)(0.285g、1.496mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(13.34g、62.8mmol)を加えた。中味を窒素で5分間パージした後、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.944mL、5.98mmol)及びジオキサン(80mL)を加えた。窒素を系に5分間流した。混合物を100℃に暖め、90分撹拌した。この材料を周囲温度まで放冷した後、酢酸エチル(500mL)を用いて珪藻土に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ(SiO2、5%酢酸エチル/ヘキサン及び65%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製して標題化合物(10.20g、23.2mmol、収率77%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ ppm 8.29(d、J=1.0Hz、1H)、7.70−6.98(m、12H)、4.40(q、J=6.8 Hz、1H)、4.14(dd、J=9.6、7.3Hz、1H)、3.76−3.61(m、2H)、3.03−2.86(m、2H)、2.80(dt、J=9.2、7.2Hz、1H)、2.24(dddd、J=11.8、9.0、6.9、4.7Hz、1H)、1.91−1.75(m、1H)、1.55(d、J=6.8Hz、3H);MS(DCI) m/z 441[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
500mLのステンレス鋼圧力容器に、実施例2Hの生成物(23.78g、54mmol)、トリフルオロエタノール(170mL)及び湿った20%炭素上Pd(OH)2(3.3g、37mmol)を加え、混合物を周囲温度で30psiの水素ガス下30分間振盪した。混合物をろ過し、トリフルオロエタノール(20mL)で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して標題化合物(19.06g、56.7mmol、収率>100%)を得、これは精製することなく使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm 8.23(d、J=1.0Hz、1H)、7.64−7.04(m、8H)、4.33(dd、J=10.0、7.5Hz、1H)、4.17(d、J=8.1Hz、1H)、3.91(q、J=8.8Hz、1H)、3.78−3.69(m、1H)、3.26−2.93(m、2H)、2.28(dtd、J=12.9、9.0、7.4Hz、1H)、1.83(ddt、J=13.1、7.1、4.0Hz、1H);MS(DCI) m/z 337[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の実施例2Iの生成物(21.0g、62.6mmol)、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(9.46mL、75mmol)及びトリエチルアミン(9.60mL、68.9mmol)を含む1Lの丸底フラスコに、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、26.2g、68.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を加えた。反応混合物を30分撹拌した後、酢酸エチル(500mL)中に注ぎ入れ、分液漏斗に移した。材料を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、へプタン/酢酸エチル0〜100%で30分かけて溶出、60分保持)により精製して、5〜50%のメタノール/CO2により3mL/分、50バールで10分かけて溶出するChiralcel(R)OD−Hカラムを用いたキラル超臨界流体クロマトグラフィー分析によって評価して98:2のエナンチオマー混合物を得た。この物質を、30%メタノール/CO2により80mL/分で溶出する分取用Chiralcel(R)OD−Hカラムでさらに精製して、標題化合物(17.01g、39mmol、収率62%)を得た。[α]D 20 −119.20°(c 0.25、メタノール);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.35(d、J=1.0Hz、1H)、7.69(td、J=7.9、1.8 Hz、1H)、7.65−7.41(m、4H)、7.37−7.22(m、2H)、5.12(d、J=8.0Hz、1H)、4.96(s、1H)、4.30(ddd、J=9.9、6.4、3.6Hz、1H)、3.78−3.45(m、3H)、3.27−3.14(m、1H)、2.82(d、J=15.1Hz、1H)、2.72(d、J=15.0Hz、1H)、2.40−2.19(m、1H)、1.87(dq、J=13.0、9.0Hz、1H)、1.22(d、J=11.8Hz、6H);MS(DCI) m/z 437[M+H]+。
(3aR*,6aR*)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、119mg、0.31mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の実施例1Gの生成物(100mg、0.30mmol)、(R)−テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(36mg、0.31mmol)及びトリエチルアミン(0.124mL、0.89mmol)の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で60分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリルの5〜95%勾配]により直接精製して、標題化合物(95mg、0.22mmol、収率74%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃) δ ppm 8.30(s、1H)、7.64(td、J=7.8、1.5Hz、1H)、7.53−7.61(m、1H)、7.39−7.52(m、3H)、7.29(d、J=7.6Hz、1H)、7.25(dd、J=8.3、2.3Hz、1H)、4.94−5.13(m、1H)、4.28(ddd、J=9.8、6.8、2.9Hz、1H)、3.92−4.07(m、1H)、3.67−3.86(m、5H)、3.45−3.67(m、2H)、3.16−3.35(m、1H)、2.21−2.36(m、1H)、1.83−2.21(m、3H);MS(ESI+) m/z 435[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、119mg、0.31mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の実施例1Gの生成物(100mg、0.30mmol)、2−ヒドロキシイソ酪酸(33mg、0.31mmol)及びトリエチルアミン(0.124mL、0.89mmol)の混合物に加えた。反応混合物を40℃で60分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリルの5〜95%勾配]により直接精製して、標題化合物(48mg、0.11mmol、収率38%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.32(s、1H)、7.69(td、J=7.8、1.5Hz、1H)、7.55−7.64(m、2H)、7.43−7.54(m、2H)、7.23−7.37(m、2H)、5.48−5.59及び5.85−5.91(2つのm、1H、アミド回転異性体)、5.21−5.37(m、1H)、4.15−4.40(m、1H)、3.59−3.78(m、2H)、2.96−3.25(m、1H)、2.15−2.34(m、1H)、2.17−2.29(m、1H)、1.72−1.97(m、1H)、1.27−1.54(m、6H);MS(ESI−) m/z 421[M−H]−
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、119mg、0.31mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の実施例1Gの生成物(100mg、0.30mmol)、1−ヒドロキシ−1−シクロプロパンカルボン酸(32mg、0.31mmol)及びトリエチルアミン(0.124mL、0.89mmol)の混合物に加えた。反応混合物を40℃で60分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリルの5〜95%勾配]により直接精製して、標題化合物(58mg、0.14mmol、収率46%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃) δ ppm 8.29(d、J=0.9Hz、1H)、7.65(td、J=7.8、1.5Hz、1 H)、7.53−7.61(m、1H)、7.45−7.52(m、2H)、7.42(td、J=7.6、1.5Hz、1H)、7.29(d、J=7.0Hz、1H)、7.26(dd、J=8.5、2.8Hz、1H)、6.07(s、1H)、5.53(d、J=7.6Hz、1H)、4.33(dd、J=9.9、6.9Hz、1H)、3.78−3.88(m、1H)、3.76(dd、J=9.8、1.8Hz、1H)、3.64(t、J=12.7Hz、1H)、3.22(ddd、J=14.9、7.3、7.0Hz、1H)、2.19−2.31(m、1H)、1.84−1.95(m、1H)、1.18(dd、J=10.4、3.7Hz、1H)、1.01−1.12(m、1H)、0.80−0.89(m、2H);MS(ESI−) m/z 419[M−H]−
rel−(3aR,6aR)−1−アセチル−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
実施例1Gの生成物(100mg、0.30mmol)を無水酢酸(2.0mL)に溶解させた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μmOBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリルの5〜95%勾配]により精製して標題化合物(33mg、0.09mmol、収率29%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃) δ ppm 8.29(d、J=0.6Hz、1H)、7.64(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、7.53−7.60(m、1H)、7.39−7.52(m、3H)、7.28(d、J=7.3Hz、1H)、7.24(dd、J=8.4、2.6Hz、1H)、4.89(br s、1H)、4.22−4.33(m、1H)、3.44−3.77(m、4H)、3.23(br s、1H)、2.15−2.32(m、3H)、1.82−1.99(m、1H);MS(ESI+) m/z 379[M+H]+。
(3aR*,6aR*)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、119mg、0.31mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の実施例1Gの生成物(100mg、0.30mmol)、(R)−3−ヒドロキシブタン酸(33mg、0.31mmol)及びトリエチルアミン(0.124mL、0.89mmol)の混合物に加えた。反応混合物を40℃で60分撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリルの5〜95%勾配]により直接精製して標題化合物(81mg、0.19mmol、収率65%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃) δ ppm 8.29(s、1H)、7.65(td、J=7.7、1.7Hz、1H)、7.54−7.61(m、1H)、7.39−7.53(m、3H)、7.28(d、J=7.6Hz、1H)、7.25(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、5.02(br s、1H)、4.32−4.36(m、1H)、4.29(dd、J=9.9、6.6Hz、1H)、4.04−4.15(m、1H)、3.73(d、J=9.8Hz、1H)、3.50−3.67(m、2H)、3.13−3.32(m、1H)、2.59−2.89(m、2H)、2.19−2.36(m、1H)、1.82−1.95(m、1H)、1.15(d、J=6.1Hz、3H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例10Aの生成物(0.16g、0.47mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.30mL、1.72mmol)、イソ吉草酸(0.06mL、0.55mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.21g、0.54mmol)を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.071g、0.17mmol、収率36%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.25(dd、J=3.6、0.8Hz、1H)、7.72−7.65(m、1H)、7.65−7.54(m、2H)、7.53−7.41(m、2H)、7.32−7.22(m、2H)、4.38−4.28(m、1H)、4.01(d、J=0.6Hz、1H)、3.98−3.84(m、2H)、3.84−3.69(m、2H)、3.59−3.34(m、2H)、2.24−2.10(m、2H)、2.10−1.96(m、1H)、0.97−0.86(m、6H);MS(ESI+) m/z 421[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−ベンジル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
[実施例9A]
rel−tert−ブチル(3aS,6aR)−5−ベンジル−1−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
CH2Cl2(100mL)中のtert−ブチル2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(Chem−Impex)(7.39g、40.3mmol)の溶液を0℃に冷却した。2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.60mL、7.79mmol)を加え、続いてCH2Cl2(20.0mL)中のN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(12.5mL、48.9mmol)を添加漏斗により2時間かけてゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め、20時間撹拌した。
rel−(3aR,6aR)−5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(20mL)中の実施例9Aの生成物(2.02g、6.38mmol)に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(4.0mL、51.9mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解させた。混合物を減圧下で濃縮し、再び残渣をメタノールに溶解させ、再び減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、得られた溶液を1MのNaOH(2×10mL)及びブライン(1×10mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物(1.2g、5.6mmol、収率88%)を得た;MS(ESI+) m/z 217[M+H]+。
4−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール
周囲温度のN−メチル−2−ピロリジノン(100mL)中2−ブロモ−6−フルオロベンズアルデヒド(Combi−Blocks、10g、49.3mmol)及び(2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(8.01g、49.3mmol)の溶液に、炭酸セシウム(33.7g、103mmol)を加えた。混合物を140℃に加熱し、1時間撹拌した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで放冷し、水を加えた(300mL)。混合物を1時間撹拌した後、固体をろ過により単離し、水で洗浄し、50℃の真空オーブン中で乾燥して標題化合物(13.0g、44.7mmol、収率91%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.41(d、J=0.5Hz、1H)、7.72(td、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.66−7.38(m、8H);MS(DCI) m/z 291、293[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−ベンジル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例9Cの生成物(1.39g、4.76mmol)、実施例9Bの生成物(1.2139g、5.61mmol)、CuI(Strem、0.053g、0.28mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(Strem、2.13g、10.2mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)中で合わせた。20分間N2を激しく泡立てて混合物に通した。trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.15mL、0.951mmol)を加え、反応混合物を105℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルにより珪藻土の栓を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル/へプタン〜100%酢酸エチル)により精製して標題化合物(1.69g、3.97mmol、収率83%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.23(d、J=0.8Hz、1H)、7.70(td、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.36−7.29(m、4H)、7.29−7.21(m、3H)、4.29(t、J=9.2Hz、1H)、3.70(dd、J=9.7、2.9Hz、1H)、3.64(dd、J=30.4、13.1Hz、2H)、3.26−3.18(m、1H)、3.10(d、J=9.0Hz、1H)、3.07−2.98(m、1H)、2.88(dd、J=9.4、1.7Hz、1H)、2.54(dd、J=9.3、7.4Hz、1H)、2.45(dd、J=8.9、7.6Hz、1H);MS(ESI+) m/z 427[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−2−イルアセチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
2−(1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
50mLの耐圧瓶内のテトラヒドロフラン(40mL)中の実施例9Dの生成物(1.64g、3.84mmol)に湿った20%Pd(OH)2/C(0.34g、0.25mmol)を加え、混合物を16時間50psiH2、50℃で撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ナイロン膜を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)で希釈し、再び減圧下で濃縮して白色の固体(1.25g、3.73mmol、収率97%)として標題化合物を得た。MS(ESI+) m/z 337[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−2−イルアセチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.20mL、1.15mmol)を、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例10Aの生成物(0.10g、0.30mmol)、2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸(Princeton、0.058g、0.44mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.135g、0.354mmol)の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で90分撹拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、H2O(3×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%CH2Cl2〜5%メタノール/CH2Cl2)により精製して標題化合物(93mg、0.21mmol、収率69%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.29−8.20(m、1H)、7.65−7.60(m、1H)、7.60−7.53(m、1H)、7.53−7.48(m、1H)、7.47−7.38(m、2H)、7.32−7.18(m、2H)、4.45−4.36(m、1H)、4.35−3.33(m、11H)、2.80−2.62(m、1H)、2.63−2.42(m、1H)、2.19−2.05(m、1H)、2.01−1.81(m、2H)、1.74−1.52(m、1H);MS(ESI+) m/z 449[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例10Aの生成物(0.10g、0.30mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.20mL、1.1mmol)、3−ヒドロキシ酪酸(0.05mL、0.54mmol)及びテトラヒドロフラン(1.5mL)中の(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.13g、0.35mmol)を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.051g、0.12mmol、収率40%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.27−8.21(m、1H)、7.63(t、J=7.4Hz、1H)、7.60−7.53(m、1H)、7.53−7.48(m、1H)、7.42(dd、J=15.8、8.2Hz、2H)、7.33−7.27(m、1H)、7.27−7.21(m、1H)、4.44−4.37(m、1H)、4.26−4.19(m、1H)、4.19−3.99(m、2H)、3.96−3.71(m、2H)、3.69−3.35(m、3H)、2.66−2.39(m、2H)、1.29−1.22(m、3H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例10Aの生成物(0.40g、1.19mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.22g、1.38mmol)をテトラヒドロフラン(10.0mL)中で合わせた。反応混合物を70℃(還流)に加熱し、20時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル(10mL)とブライン(5mL)に分配した。有機層をブライン(2×5mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物(0.47g、1.09mmol、収率91%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.35(s、1H)、8.19(d、J=0.9Hz、1H)、7.69(td、J=7.9、1.6Hz、1H)、7.63(t、J=1.4Hz、1H)、7.62−7.53(m、2H)、7.53−7.42(m、2H)、7.31(d、J=7.4Hz、1H)、7.28(dd、J=8.4、3.0Hz、1H)、7.04(s、1H)、4.33(dd、J=10.0、6.1Hz、1H)、4.09−3.92(m、3H)、3.84(d、J=9.9Hz、1H)、3.70(dd、J=11.7、7.6Hz、1H)、3.53(td、J=7.8、2.7Hz、1H)、3.31−3.21(m、1H);MS(ESI+) m/z 431[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−N−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド
ヨードメタン(2.2mL、4.40mmol)をアセトニトリル(8.0mL)中の実施例12の生成物(0.47g、1.09mmol)の溶液に加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)と水(5mL)に分配した。有機層を水(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体の1−({5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル}カルボニル)−3−メチル−1H−イミダゾリ−3−ウムヨージドを得た。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.1mL、0.573mmol)を、CH2Cl2(1.0mL)中の実施例10Aの生成物(0.071g、0.21mmol)及び5−メチルイソキサゾール−3−カルボニルクロリド(Maybridge, Int.、0.044g、0.30mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した後、CH2Cl2(5.0mL)で希釈した。混合物を添加漏斗に移し、水(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%へプタン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル)により精製して標題化合物(0.066g、0.15mmol、収率70%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.28(dd、J=13.9、0.8Hz、1H)、7.69(td、J=7.9、1.5Hz、1H)、7.64−7.53(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.30(d、J=7.4Hz、1H)、7.27(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、6.53(d、J=0.8Hz、1H)、4.41−4.29(m、1H)、4.28−4.19(m、1H)、4.10−3.80(m、3H)、3.70−3.55(m、1H)、3.55−3.47(m、1H)、3.30−3.19(m、1H)、2.47(dd、J=14.8、0.5Hz、3H);MS(ESI+) m/z 446[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−N,N−ジメチル−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド
トリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)中の実施例13からの中間体1−({5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル}カルボニル)−3−メチル−1H−イミダゾリ−3−ウムヨージド(0.154g、0.27mmol)及びジメチルアミン(0.50mL、1.00mmol)の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で30分撹拌した。混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、この物質を分液漏斗に移した。物質を水(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%エタノール/酢酸エチル〜10%エタノール/酢酸エチル)により精製して標題化合物(0.051g、0.13mmol、収率47%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.24(d、J=0.8Hz、1H)、7.68(td、J=7.9、1.6Hz、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.29−7.21(m、2H)、4.33(dd、J=9.9、6.8Hz、1H)、3.81−3.71(m、2H)、3.65−3.41(m、3H)、3.37−3.32(m、1H)、3.14−3.04(m、1H)、2.78(s、6H);MS(ESI+) m/z 408[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.10mL、0.573mmol)を、テトラヒドロフラン(1.0mL)中の実施例10Aの生成物(0.070g、0.21mmol)、オキサゾール−4−カルボン酸(ArkPharm, Inc.、0.029g、0.26mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.098g、0.26mmol)の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、酢酸エチル(5.0mL)で希釈した。混合物を添加漏斗に移し、水(1×5mL)、1NのHCl(1×5mL)、飽和NaHCO3水(1×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中5%メタノール)により精製して標題化合物(0.068g、0.16mmol、収率76%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.67(d、J=7.2Hz、1H)、8.52(d、J=16.4Hz、1H)、8.27(d、J=14.0Hz、1H)、7.68(td、J=7.8、1.5Hz、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.51−7.40(m、2H)、7.30(d、J=7.5Hz、1H)、7.26(dd、J=8.4、2.9Hz、1H)、4.53−4.31(m、2H)、4.11−3.98(m、1H)、3.92−3.75(m、2H)、3.62−3.40(m、2H)、3.29−3.14(m、1H);MS(ESI+) m/z 432[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−5−アセチル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.0mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.06mL、0.34mmol)、実施例10Aの生成物(0.059g、0.174mmol)及び塩化アセチル(0.02mL、0.28mmol)の混合物を実施例14に記載されているように処理して標題化合物(0.51g、0.136mmol、収率78%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.29(dd、J=3.0、0.9Hz、1H)、7.69(td、J=7.9、1.6Hz、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.34−7.23(m、2H)、4.36−4.29(m、1H)、3.96−3.73(m、3H)、3.57−3.36(m、2H)、3.26(dd、J=12.0、7.4Hz、1H)、3.20−3.10(m、1H)、2.00(d、J=8.8Hz、3H);MS(ESI+) m/z 379[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例10Aの生成物(0.12g、0.36mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)中水素化ナトリウムの0℃懸濁液(鉱油中60%分散液、0.061g、1.53mmol)に加えた。20分後、氷浴を除去し、2−クロロメチルオキサゾール(Astatech、0.078g、0.66mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した後、水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(1×5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%CH2Cl2〜CH2Cl2中5%メタノール)により精製して標題化合物(0.073g、0.18mmol、収率49%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.23(d、J=0.7Hz、1H)、8.08(d、J=0.5Hz、1H)、7.69(td、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.63−7.53(m、2H)、7.51−7.41(m、2H)、7.27−7.17(m、3H)、4.26(t、J=9.2Hz、1H)、3.83(q、J=14.3Hz、2H)、3.70(dd、J=9.8、2.9Hz、1H)、3.24(dd、J=12.3、4.6Hz、1H)、3.16(d、J=9.1Hz、1H)、3.09−2.96(m、1H)、2.93(dd、J=9.3、1.9Hz、1H)、2.70−2.57(m、2H);MS(ESI+) m/z 418[M+H]+。
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.0mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.08mL、0.46mmol)、実施例10Aの生成物(0.065g、0.19mmol)及び塩化イソブチリル(0.04mL、0.38mmol)の混合物を実施例14に記載されているように処理して標題化合物(0.071g、0.17mmol、収率89%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.23(d、J=9.5Hz、1H)、7.68(td、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.63−7.53(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.32−7.24(m、2H)、4.34(dd、J=9.9、6.1Hz、1H)、3.98(t、J=8.9Hz、1H)、3.91−3.74(m、2H)、3.59−3.45(m、1H)、3.42−3.33(m、1H)、3.30−3.23(m、1H)、3.20−3.10(m、1H)、2.79−2.65(m、1H)、1.07−0.97(m、6H);MS(ESI+) m/z 407[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
[実施例20A]
(3aS,6aR)−tert−ブチル1−オキソ−5−((R)−1−フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
0℃のCH2Cl2(200mL)中の2−オキソ−2,4−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Chem−Impex、17g、90.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA、2.53mL、32.8mmol)続いてCH2Cl2(15mL)中の(R)−(+)−N−メトキシメチル−N−(トリメチルシリル)メチル−1−フェニルエチルアミン(Small Molecules、21.5g、82mmol)をシリンジポンプにより2時間かけて滴下して加えた。混合物を周囲温度までゆっくり暖め、16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水(30mL)でクエンチし、層を分離した。水性層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出し、合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%CH2Cl2〜20%酢酸エチル/CH2Cl2〜40%酢酸エチル/CH2Cl2)により精製して、最初の溶出異性体として実施例20Bの生成物(11.8g、26.7mmol、収率33%)、第2の溶出異性体として標題化合物(10.8g、32.6mmol、収率40%)を得た(第2の溶出異性体の立体化学はX線結晶構造により確認した)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ ppm 7.34−7.17(m、5H)、3.90(dt、J=19.1、9.6Hz、1H)、3.54(dd、J=11.1、3.1Hz、1H)、3.31−3.16(m、1H)、3.10−2.98(m、1H)、2.93(d、J=9.3Hz、1H)、2.84−2.65(m、2H)、2.59−2.44(m、2H)、1.54(s、9H)、1.36(d、J=6.2Hz、3H);MS(ESI+) m/z 331[M+H]+。
(3aR,6aS)−tert−ブチル1−オキソ−5−((R)−1−フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
実施例20Aの最初の溶出異性体が標題化合物である。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ ppm 7.35−7.21(m、5H)、3.88(dd、J=10.9、9.5Hz、1H)、3.46−3.28(m、2H)、3.24−3.12(m、1H)、3.06(t、J=8.7Hz、1H)、2.78−2.62(m、1H)、2.50(dd、J=9.6、1.5Hz、1H)、2.49−2.40(m、1H)、2.36−2.21(m、1H)、1.55(d、J=4.4Hz、9H)、1.37(dd、J=14.3、5.4Hz、3H);MS(ESI+) m/z 331[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−((R)−1−フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
0℃のCH2Cl2(50mL)中の実施例20Bの標題化合物(8.46g、20.48mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(28.4mL、369mmol)を30分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。この溶液に10%水性NaOHを加え、層を分離した。水性層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物(4.65g、20.19mmol、収率99%)を得た。MS(ESI+) m/z 231[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(1R)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例9Cの生成物(5g、17.18mmol)、実施例20Cの生成物(4.75g、20.61mmol)、CuI(0.16g、0.86mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(7.69g、36.1mmol)を入れたフラスコを、毎回窒素でバックフラッシュしながら脱気した。trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.54mL、3.44mmol)及びジオキサン(45mL)を加えた。混合物を110℃に暖め、18時間撹拌した。これを周囲温度まで放冷した後、酢酸エチルにより珪藻土を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル/ヘキサン〜65%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標題化合物(4.9g、11.12mmol、収率65%)を得た。MS(ESI+) m/z 441[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例20Dの生成物(4.9g、11.1mmol)及びエタノール(150mL)を、250mLのステンレス鋼耐圧瓶内で湿った20%Pd(OH)2/C(1.0g、0.726mmol)に加え、混合物を水素下(30psi)50℃で16時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、ナイロン膜を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標題化合物(3.5g、10.4mmol、収率94%)を得、これは精製することなく続けて使用した。MS(ESI+) m/z 337[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(2.0mL)中のトリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)、実施例20Eの生成物(0.12g、0.36mmol)及び塩化イソブチリル(0.06mL、0.57mmol)の混合物を実施例14に記載されているように処理して、標題化合物(0.102g、0.25mmol、収率70%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.21(dd、J=16.6、7.3Hz、1H)、7.78−7.65(m、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.40(m、2H)、7.28(td、J=8.1、3.4Hz、2H)、4.39−4.28(m、1H)、3.98(dd、J=10.4、7.7Hz、1H)、3.91−3.84(m、0.5H)、3.84−3.74(m、2H)、3.60−3.45(m、1.5H)、3.44−3.33(m、1H)、3.30−3.10(m、1H)、2.81−2.63(m、1H)、1.07−0.96(m、6H);MS(ESI+) m/z 407[M+H]+。
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(イソブチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
トリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)を、CH2Cl2(2.0mL)中の実施例20Eの生成物(0.12g、0.36mmol)及びイソブタンスルホニルクロリド(Acros、0.090g、0.57mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、追加のイソブタンスルホニルクロリド(0.090g、0.57mmol)を加えた。混合物をさらに1時間撹拌した後、水(10mL)でクエンチした。層を分離し、有機層をブライン(1×5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%酢酸エチル〜10%エタノール/酢酸エチル)により精製した。得られた物質は残留するトリエチルアミンを含有するので、この物質を酢酸エチル(10mL)に溶解し、1NのHCl(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を再びカラムクロマトグラフィー(上と同じ条件)により精製した。不純物が残留していたので、この物質をCH2Cl2(10mL)に溶解し、飽和NaCO3水(2×5mL)、飽和NH4Cl水(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題化合物(0.057g、0.124mmol、収率35%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.26(dd、J=15.1、0.8Hz、1H)、7.78−7.66(m、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.31−7.24(m、2H)、4.38−4.30(m、1H)、3.84−3.78(m、1H)、3.70(d、J=9.6Hz、1H)、3.65(dd、J=10.4、8.6Hz、1H)、3.56−3.44(m、2H)、3.40−3.34(m、1H)、3.28−3.18(m、1H)、3.09−2.98(m、2H)、2.13(dp、J=13.3、6.7Hz、1H)、1.06−1.01(m、6H);MS(ESI+) m/z 457[M+H]+。
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を、CH2Cl2(1.5mL)中の実施例20Eの生成物(0.1125g、0.334mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.05mL、0.65mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で45分撹拌した後、水(1×5mL)でクエンチした。相を分離し、有機画分を飽和NH4Cl水(2×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%酢酸エチル〜10%エタノール/酢酸エチル)により精製して標題化合物(0.098g、0.236mmol、収率71%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.26(d、J=15.8Hz、1H)、7.78−7.66(m、1H)、7.64−7.53(m、2H)、7.53−7.40(m、2H)、7.33−7.24(m、2H)、4.38−4.28(m、1H)、3.87−3.79(m、1H)、3.69−3.59(m、2H)、3.55−3.46(m、2H)、3.38−3.33(m、1H)、3.29−3.20(m、1H)、2.98(s、3H);MS(ESI+) m/z 415[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−(エチルスルホニル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.5mL)中のトリエチルアミン(0.2mL、1.44mmol)、実施例20Eの生成物(0.12g、0.36mmol)及びエタンスルホニルクロリド(Alfa Aesar、0.05mL、0.53mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.109g、0.26mmol、収率70%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.26(d、J=15.3Hz、1H)、7.78−7.66(m、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.27(dd、J=8.0、3.8Hz、2H)、4.39−4.29(m、1H)、3.84−3.77(m、1H)、3.72(d、J=9.7Hz、1H)、3.66(dd、J=10.3、8.6Hz、1H)、3.58−3.51(m、1H)、3.48(t、J=7.7Hz、1H)、3.38(dd、J=10.4、5.2Hz、1H)、3.29−3.21(m、1H)、3.17(q、J=7.3Hz、2H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H);MS(ESI+) m/z 429[M+H]+。
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(イソプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.5mL)中のトリエチルアミン(0.2mL、1.44mmol)、実施例20Eの生成物(0.116g、0.35mmol)及びイソプロピルスルホニルクロリド(0.07mL、0.63mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.09g、0.196mmol、収率57%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(d、J=14.5Hz、1H)、7.78−7.66(m、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.40(m、2H)、7.30−7.21(m、2H)、4.40−4.32(m、1H)、3.84−3.73(m、2H)、3.68(dd、J=10.4、8.6Hz、1H)、3.55(dd、J=10.0、7.4Hz、1H)、3.50−3.39(m、3H)、3.28−3.18(m、1H)、1.25(d、J=6.7Hz、6H);MS(ESI+) m/z 443[M+H]+。
(3aR,6aS)−5−(1−ベンゾフラン−3−イルアセチル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(1.5mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.2mL、1.15mmol)、ベンゾ[b]フラン−3−イル酢酸(BBB−Sci,0.077g、0.44mmol)、実施例20Eの生成物(0.11g、0.33mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.1606g、0.422mmol)の混合物を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.115g、0.23mmol、収率71%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.25(d、J=20.8Hz、1H)、7.89(d、J=16.7Hz、1H)、7.78−7.67(m、1H)、7.66−7.51(m、4H)、7.52−7.42(m、2H)、7.34−7.19(m、4H)、4.38−4.30(m、1H)、4.13−4.06(m、1H)、3.92(q、J=8.9Hz、2H)、3.80(dd、J=14.8、7.7Hz、3H)、3.62(ddd、J=17.6、11.6、7.5Hz、1H)、3.48(dt、J=14.8、7.1Hz、1H)、3.36−3.12(m、1H);MS(ESI+) m/z 495[M+H]+。
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.0mL)中のトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)、実施例20Eの生成物(0.036g、0.11mmol)及び3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.031g、0.16mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.0072g、0.015mmol、収率14%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(d、J=18.6Hz、1H)、7.78−7.66(m、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.53−7.41(m、2H)、7.32−7.25(m、2H)、4.38−4.31(m、1H)、3.85−3.79(m、1H)、3.75(dd、J=15.1、6.6Hz、2H)、3.62(dd、J=10.1、7.6Hz、1H)、3.53−3.39(m、4H)、3.29−3.20(m、1H)、2.79−2.66(m、2H);MS(ESI+) m/z 497[M+H]+。
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.5mL)中のトリエチルアミン(0.20mL、1.44mmol)、実施例20Eの生成物(0.11g、0.33mmol)及びピリジン−3−スルホニルクロリド(ArkPharm、Inc.、0.14g、0.79mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.11g、0.23mmol、収率70%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 9.02(d、J=2.0Hz、1H)、8.96−8.89(m、1H)、8.31−8.23(m、1H)、7.98(d、J=15.8Hz、1H)、7.78−7.66(m、2H)、7.64−7.53(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.26(dd、J=8.4、2.7Hz、1H)、7.16(d、J=7.5Hz、1H)、4.34−4.24(m、1H)、3.80−3.72(m、1H)、3.69(d、J=9.6Hz、1H)、3.49(dd、J=10.1、8.8Hz、1H)、3.44−3.35(m、2H)、3.30(dd、J=10.4、5.7Hz、1H)、3.18−3.06(m、1H);MS(ESI+) m/z 478[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−(シクロプロピルスルホニル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.5mL)中のトリエチルアミン(0.2mL、1.435mmol)、実施例20Eの生成物(0.11g、0.32mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(0.06mL、0.60mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.104g、0.24mmol、収率74%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.25(d、J=15.5Hz、1H)、7.79−7.65(m、1H)、7.65−7.52(m、2H)、7.52−7.40(m、2H)、7.32−7.24(m、2H)、4.38−4.29(m、1H)、3.86−3.79(m、1H)、3.69(dd、J=10.1、8.7Hz、2H)、3.58(t、J=8.8Hz、1H)、3.54−3.46(m、1H)、3.38(dd、J=10.4、5.2Hz、1H)、3.29−3.19(m、1H)、2.80−2.70(m、1H)、1.05−0.93(m、4H);MS(ESI+) m/z 441 [M+H]+。
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(1.5mL)中のトリエチルアミン(0.2mL、1.435mmol)、実施例20Eの生成物(0.10g、0.30mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド(0.08mL、0.62mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.107g、0.225mmol、収率75%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.94(d、J=11.5Hz、1H)、7.85(d、J=7.4Hz、2H)、7.81−7.73(m、1H)、7.68(dd、J=7.7、7.1Hz、3H)、7.64−7.53(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.26(dd、J=8.4、2.8Hz、1H)、7.16(d、J=7.5Hz、1H)、4.32−4.24(m、1H)、3.76−3.68(m、1H)、3.62(d、J=8.8Hz、1H)、3.44−3.34(m、2H)、3.30−3.26(m、1H)、3.26−3.19(m、1H)、3.14−3.03(m、1H);MS(ESI+) m/z 477[M+H]+。
tert−ブチル4−{[(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]スルホニル}ピペリジン−1−カルボキシレート
CH2Cl2(3.0mL)中のトリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)、実施例20Eの生成物(0.211g、0.63mmol)及び4−クロロスルホニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Hande Sci.、0.38g、1.33mmol)を実施例22に記載されているように処理して標題化合物(0.23g、0.394mmol、収率63%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(d、J=14.1Hz、1H)、7.79−7.66(m、1H)、7.65−7.52(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.31−7.23(m、2H)、4.41−4.32(m、1H)、4.07−3.94(m、2H)、3.84−3.74(m、2H)、3.70(dd、J=10.4、8.6Hz、1H)、3.58(dd、J=10.1、7.5Hz、1H)、3.52(dt、J=11.8、3.5Hz、1H)、3.49−3.42(m、2H)、3.29−3.17(m、1H)、2.77(s、2H)、2.00−1.91(m、2H)、1.55−1.40(m、2H)、1.38(s、9H);MS(ESI−) m/z 582(M−H)−
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−{[2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(1.5mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.2mL、1.15mmol)、実施例20Eの生成物(0.113g、0.335mmol)、2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(SpeedChem、0.087g、0.445mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.156g、0.410mmol)の混合物を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.072g、0.14mmol、収率42%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.58(d、J=8.4Hz、1H)、8.31−8.19(m、1H)、7.78−7.64(m、1H)、7.64−7.51(m、2H)、7.51−7.39(m、2H)、7.30(d、J=7.5Hz、1H)、7.26(dd、J=8.4、2.9Hz、1H)、4.51−4.31(m、2H)、4.12−3.96(m、1H)、3.90−3.72(m、4H)、3.61−3.41(m、2H)、3.26−3.14(m、1H)、2.60−2.52(m、4H)、1.76−1.60(m、4H);MS(ESI+) m/z 515[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(1.5mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.2mL、1.15mmol)、実施例20Eの生成物(0.109g、0.32mmol)、テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(0.048g、0.415mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.153g、0.403mmol)の混合物を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.076g、0.174mmol、収率54%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.29−8.21(m、1H)、7.78−7.65(m、1H)、7.64−7.54(m、2H)、7.54−7.41(m、2H)、7.32−7.23(m、2H)、4.38−4.28(m、1H)、4.06−3.96(m、1H)、3.96−3.85(m、2H)、3.85−3.76(m、2H)、3.77−3.64(m、3H)、3.63−3.46(m、1H)、3.44−3.34(m、1H)、3.30−3.10(m、2H)、2.15−1.91(m、2H);MS(ESI+) m/z 435[M+H]+。
(3aR,6aS)−5−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセチル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(2.0mL)中のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.2mL、1.15mmol)、実施例20Eの生成物(0.105g、0.31mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−酢酸(Combi−Blocks、0.064g、0.41mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.15g、0.39mmol)の混合物を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.104g、0.198mmol、収率64%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.31−8.24(m、1H)、7.79−7.65(m、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.53−7.42(m、2H)、7.34−7.24(m、2H)、4.39−4.30(m、1H)、4.09−4.00(m、1H)、3.97−3.78(m、2H)、3.66−3.52(m、2H)、3.48(d、J=7.4Hz、1H)、3.46−3.39(m、2H)、3.24−3.08(m、1H)、2.28(d、J=11.1Hz、3H)、2.09(d、J=7.9Hz、3H);MS(ESI+) m/z 474[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
[実施例34A]
(3aR,6aR)−5−((R)−1−フェニルエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
CH2Cl2(200mL)中の実施例20Aの生成物(21.5g、65.1mmol)及び2,2,2−トリフルオロ酢酸(90mL、1171mmol)の混合物を実施例20Cに記載されているように処理して標題化合物(15g、65.1mmol、収率100%)を得た。MS(ESI+) m/z 231[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(1R)−1−フェニルエチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
ジオキサン(200mL)中の実施例9Cの生成物(19g、65.3mmol)、実施例34Aの生成物(15.03g、65.3mmol)、CuI(0.62g、3.26mmol)、三塩基性リン酸カリウム(29.1g、137mmol)及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.9mL、13.05mmol)を実施例20Dに記載されているように処理して標題化合物(25.1g、57mmol、収率87%)を得た。MS(ESI+) m/z 441[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
0℃のCH2Cl2(200mL)中の実施例34Bの生成物(24.1g、54.7mmol)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(23.9mL、219mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後周囲温度まで暖め、2時間撹拌した。混合物を50℃に暖め、さらに1時間撹拌した後周囲温度まで放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(100mL)に溶解し、混合物を還流まで暖めた。溶液を還流で2時間撹拌した後、一晩周囲温度で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル/へプタン〜100%酢酸エチル〜9:1:0.1酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン)により精製して標題化合物(13.5g、40.1mmol、収率73.4%)を得た。MS(ESI+) m/z 337[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(70mL)中の実施例34Cの生成物(3g、8.92mmol)、(S)−3−ヒドロキシ酪酸(1.0g、9.6mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(6.23mL、35.7mmol)の溶液に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、3.73g、9.81mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で3時間撹拌した後H2O(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(15mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル〜9:1:0.1酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン)により精製して標題化合物(2g、4.73mmol、収率53%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.28(dd、J=4.0、0.8Hz、1H)、7.69(td、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.63−7.53(m、2H)、7.51−7.42(m、2H)、7.29(d、J=7.8 Hz、1H)、7.27−7.25(m、1H)、4.64(dd、J=4.5、1.3Hz、1H)、4.33(dt、J=9.9、6.0Hz、1H)、4.07−3.98(m、1H)、3.98−3.85(m、2H)、3.80(d、J=10.3Hz、1H)、3.59−3.36(m、2H)、3.32−3.09(m、2H)、2.44(ddd、J=14.9、7.3、1.5Hz、1H)、2.32(ddd、J=28.5、14.9、5.3Hz、1H)、1.11(dd、J=8.2、6.2Hz、3H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(30mL)中の実施例34Cの生成物(1.36g、4.04mmol)、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸(0.48mL、4.45mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.8mL、16.2mmol)の溶液に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、1.69g、4.45mmol)を15分かけて少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で3時間撹拌した後H2O(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル〜酢酸エチル中15%メタノール)により精製して標題化合物(1.2g、2.75mmol、収率68%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(dd、J=2.9、0.7Hz、1H)、7.68(td、J=7.9、1.5Hz、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.31−7.22(m、2H)、4.84(d、J=11.3Hz、1H)、4.33(ddd、J=9.9、6.2、3.8Hz、1H)、4.04−3.96(m、1H)、3.93−3.85(m、1H)、3.82−3.78(m、2H)、3.61−3.37(m、2H)、3.31−3.11(m、1H)、2.48−2.36(m、2H)、1.19(t、J=5.7Hz、6H);MS(ESI−) m/z 435(M−H)−
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例20Eの生成物(0.2g、0.60mmol)、(S)−3−ヒドロキシ酪酸(0.068g、0.65mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.415mL、2.4mmol)の溶液に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.249g、0.654mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で16時間撹拌した後H2O(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル〜90%酢酸エチル/メタノール)により精製して標題化合物(0.10g、0.24mmol、収率40%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.28(dd、J=4.5、0.7Hz、1H)、7.68(t、J=7.8Hz、1H)、7.64−7.52(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.33−7.24(m、2H)、4.65(dd、J=6.5、4.5Hz、1H)、4.33(dt、J=10.0、6.0Hz、1H)、4.08−3.92(m、2H)、3.91−3.73(m、2H)、3.62−3.35(m、2H)、3.30−3.09(m、2H)、2.48−2.38(m、1H)、2.36−2.25(m、1H)、1.11(dd、J=11.5、6.2Hz、3H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(6mL)中の実施例20Eの生成物(0.23g、0.68mmol)、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸(0.089g、0.75mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.48mL、2.74mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.29g、075mmol)を実施例35に記載されているように処理して標題化合物(0.15g、0.34mmol、収率50%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(d、J=3.6Hz、1H)、7.69(t、J=7.3Hz、1H)、7.63−7.53(m、2H)、7.48(dt、J=15.8、4.3Hz、2H)、7.28(dt、J=10.4、5.3Hz、2H)、4.85(d、J=14.3Hz、1H)、4.36−4.28(m、1H)、4.02−3.97(m、1H)、3.93−3.85(m、1H)、3.84−3.77(m、2H)、3.61−3.36(m、2H)、3.30−3.12(m、1H)、2.49−2.36(m、2H)、1.20(d、J=8.7Hz、6H);MS(ESI−) m/z 435(M−H)−
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
周囲温度のテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例34Cの生成物(0.22g、0.65mmol)、(R)−3−ヒドロキシ酪酸(0.075g、0.72mmol)及びトリエチルアミン(0.365mL、2.62mmol)の溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P(R)、酢酸エチル中50重量%、0.58mL、0.98mmol)を滴下して加えた。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(5mL)で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%酢酸エチル/へプタン〜100%酢酸エチル〜10%メタノール/酢酸エチル)により精製して標題化合物(0.16g、0.38mmol、収率58%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.28(dd、J=4.5、0.7Hz、1H)、7.69(t、J=7.8Hz、1H)、7.65−7.52(m、2H)、7.52−7.41(m、2H)、7.33−7.22(m、2H)、4.65(dd、J=6.6、4.4Hz、1H)、4.33(dt、J=10.1、5.9Hz、1H)、4.09−3.93(m、2H)、3.92−3.72(m、2H)、3.60−3.36(m、2H)、3.31−3.09(m、2H)、2.48−2.38(m、1H)、2.30(dt、J=14.8、5.7Hz、1H)、1.11(dd、J=11.4、6.2Hz、3H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例20Eの生成物(0.23g、0.68mmol)、(R)−3−ヒドロキシ酪酸(0.078g、0.75mmol)、トリエチルアミン(0.38mL、2.74mmol)及び2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P(R)、酢酸エチル中50重量%、0.611mL、1.026mmol)を実施例38に記載されているように処理して標題化合物(0.17g、0.40mmol、収率59%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(d、J=4.0Hz、1H)、7.69(t、J=7.3Hz、1H)、7.64−7.53(m、2H)、7.47(dt、J=15.6、7.6Hz、2H)、7.31−7.24(m、2H)、4.64(d、J=3.7Hz、1H)、4.37−4.28(m、1H)、4.07−3.98(m、1H)、3.99−3.84(m、2H)、3.80(d、J=10.2Hz、1H)、3.59−3.36(m、2H)、3.31−3.10(m、2H)、2.44(dd、J=14.0、7.4Hz、1H)、2.32(ddd、J=28.3、14.9、5.3Hz、1H)、1.11(dd、J=8.1、6.3Hz、3H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
(3aR,6aS)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)カルボニル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例20Eの生成物(100mg、0.30mmol)、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(Matrix、73mg、0.60mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、92mg、0.30mmol)及び(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル(84mg、0.30mmol)をピリジン(2.0mL)と合わせた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μmOBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリル5〜95%の勾配]により精製して標題化合物(93mg、0.21mmol、収率71%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.33−8.15(m、1H)、7.78−7.66(m、1H)、7.64−7.53(m、2H)、7.55−7.41(m、2H)、7.34−7.23(m、2H)、4.41−4.15(m、2H)、4.03−3.70(m、3H)、3.67−3.37(m、2H)、3.28−2.92(m、2H)、2.09−1.79(m、2H);MS(ESI+) m/z 441[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例34Cの生成物(145mg、0.43mmol)、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(90mg、0.86mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、134mg、0.86mmol)及び(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル(123mg、0.86mmol)をピリジン(3.0mL)と合わせた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μmOBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリル5〜95%の勾配]により精製して標題化合物(73mg、0.17mmol、収率40%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.20(s、1H)、7.72−7.58(m、1H)、7.58−7.52(m、1H)、7.52−7.47(m、1H)、7.46−7.37(m、2H)、7.28(dd、J=8.5、2.8Hz、1H)、7.25−7.19(m、J=7.6Hz、1H)、4.81−4.44(m、1H)、4.40(dd、J=10.2、6.3Hz、1H)、4.17−3.59(m、4H)、3.52−3.16(m、2H)、1.44(s、6H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例34Cの生成物(145mg、0.43mmol)、1−ヒドロキシ−1−シクロプロパンカルボン酸(88mg、0.86mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、134mg、0.86mmol)及び(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル(123mg、0.86mmol)をピリジン(2.0mL)と合わせた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリル5〜95%の勾配]により精製して標題化合物(91mg、0.22mmol、収率50%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.21(s、1H)、7.72−7.59(m、1H)、7.59−7.53(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.46−7.38(m、2H)、7.29(dd、J=8.4、2.9Hz、1H)、7.23(d、J=7.3Hz、1H)、4.73−4.47(br s、1H)、4.41(dd、J=10.2、6.3Hz、1H)、4.01(br s、2H)、3.84(d、J=10.4Hz、1H)、3.77−3.58(m、1H)、3.54−3.25(m、2H)、1.27−1.15(m、1H)、1.10−0.83(m、3H);MS(ESI+) m/z 421[M+H]+。
(3aS,6aR)−5−[(3−クロロシクロブチル)カルボニル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
実施例34Cの生成物(145mg、0.43mmol)、3−クロロシクロブタンカルボン酸(Goldenbridge、116mg、0.86mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、134mg、0.86mmol)及び(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル(123mg、0.86mmol)をピリジン(2.0mL)と合わせた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通してろ過し、分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリル5〜95%の勾配]により精製して標題化合物(64mg、0.14mmol、収率33%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.24−8.17(m、J=10.7Hz、1H)、7.66−7.59(m、1H)、7.59−7.53(m、1H)、7.50(t、J=8.1Hz、1H)、7.46−7.38(m、2H)、7.32−7.27(m、1H)、7.24(dd、J=7.3、1.8Hz、1 H)、4.64−4.49(m、2H)、4.40(ddd、J=10.3、6.2、2.1Hz、1H)、4.14−3.91(m、2H)、3.84(t、J=9.92Hz、1H)、3.79−3.70(m、1H)、3.66−3.43(m、3H)、2.92−2.75(m、2H)、2.65−2.47(m、2H);MS(ESI+) m/z 453[M+H]+。
3−[(3aR,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−3−オキソプロパンアミド
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例34Cの生成物(0.21g、0.624mmol)、3−アミノ−3−オキソプロパン酸(ChemBridge、0.071g、0.69mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.44mL、2.5mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.26g、0.69mmol)の混合物を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.10g、0.24mmol、収率38%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.31(d、J=2.6Hz、1H)、7.68(t、J=7.8Hz、1H)、7.65−7.52(m、3H)、7.52−7.41(m、2H)、7.36−7.21(m、2H)、7.03(s、1H)、4.33(td、J=9.5、6.3Hz、1H)、4.08−3.75(m、3H)、3.61−3.46(m、2H)、3.32−3.27(m、1H)、3.25(d、J=4.8Hz、2H)、3.21−3.09(m、1H);MS(ESI+) m/z 421[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
[実施例45A]
3−[(3aR,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−3−オキソプロピルアクリレート
テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例34Cの生成物(0.30g、0.89mmol)、2−カルボキシエチルアクリレート(0.10mL、1.03mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.62mL、3.57mmol)及び(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.37g、0.98mmol)の混合物を実施例10Bに記載されているように処理して標題化合物(0.19g、0.411mmol、収率46%)を得た。MS(ESI+) m/z 463[M+H]+。
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
テトラヒドロフラン(7mL)及びメタノール(7mL)中の実施例45Aの生成物(0.19g、0.41mmol)の溶液に、KOH(40%水溶液、5mL)を加えた。この混合物を周囲温度で6時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)とH2O(7mL)に分配した。層を分離し、水性層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTMカラム、50×100mm、流量90mL/分、緩衝剤(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.025M水性重炭酸アンモニウム)中アセトニトリル5〜95%の勾配]により精製して標題化合物(20mg、0.049mmol、収率12%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.28(d、J=4.7Hz、1H)、7.68(t、J=7.6Hz、1H)、7.63−7.53(m、2H)、7.52−7.42(m、2H)、7.30(d、J=7.5Hz、1H)、7.27(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、4.54(dt、J=7.9、5.4Hz、1H)、4.37−4.28(m、1H)、3.99−3.90(m、1H)、3.91−3.84(m、1H)、3.81−3.78(m、1H)、3.69−3.61(m、2H)、3.61−3.36(m、2H)、3.30−3.08(m、2H)、2.46(dd、J=14.0、7.4Hz、2H);MS(ESI+) m/z 409[M+H]+。
(3aS,6aR)−5−アセチル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン
4℃のN,N−ジメチルホルムアミド(130mL)中のベータ−ヒドロキシイソ吉草酸(3.59mL、33.4mmol、45%酢酸不純物)及び実施例34Cの生成物(10.2g、30.4mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(21.5mL、124mmol)を加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、12.7g、33.4mmol)を滴下して加えた。HATUを60分かけて加えたところ、添加が完了した後温度は9.4℃に上昇した。反応混合物を15分撹拌した後、飽和NaHCO3水(100mL)中に注ぎ入れ、5分間撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配0〜100%酢酸エチルで60分かけて溶出、30分保持、次いで酢酸エチル/10%メタノールで45分溶出、60分保持)により精製してベータ−ヒドロキシイソ吉草酸中の酢酸不純物から標題化合物(4.85g、12.82mmol、収率42%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.27(ddd、J=17.0、3.7、0.8Hz、1H)、7.81−7.38(m、5H)、7.36−7.19(m、2H)、4.39−4.20(m、1H)、4.10−3.99(m、1H)、3.84(qdd、J=13.2、10.8、8.4Hz、2H)、3.69(dd、J=9.7、3.0Hz、1H)、3.61−3.40(m、1H)、3.28−3.08(m、1H)、2.00(d、J=8.9Hz、3H)、1.28−1.00(m、1H);MS(ESI+) m/z 379[M+H]+。
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
アセトニトリル(10mL)中の2−ヒドロキシイソ酪酸(0.209g、2.01mmol)、実施例1Qの生成物(0.45g、1.34mmol)及びトリエチルアミン(0.224mL、1.61mmol)に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.763g、2.007mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、添加漏斗に移した。この材料を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中10%メタノール)により精製して標題化合物(0.50g、1.18mmol、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.32(s、1H)、7.69(td、J=7.8、1.7Hz、1H)、7.65−7.53(m、2H)、7.53−7.42(m、2H)、7.31(s、2H)、5.97−5.09(m、2H)、4.53−4.09(m、1H)、3.84−3.56(m、2H)、3.47(s、1H)、3.24−2.91(m、1H)、2.23(s、1H)、1.97−1.57(m、1H)、1.57−1.24(m、6H)。MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
アセトニトリル(10mL)中の1−ヒドロキシ−1−シクロプロパンカルボン酸(0.228g、2.23mmol)、実施例1Qの生成物(0.50g、1.49mmol)及びトリエチルアミン(0.311mL、2.23mmol)に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.85g、2.230mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、添加漏斗に移した。材料を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中5%メタノール)により精製して標題化合物(0.40g、0.951mmol、収率64%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.32−8.23(m、1H)、7.62(td、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.60−7.46(m、2H)、7.46−7.38(m、2H)、7.36−7.23(m、2H)、5.93−5.65(m、1H)、4.39(dd、J=10.4、6.5Hz、1H)、4.22−3.94(m、1H)、3.82(dd、J=10.1、1.8Hz、1H)、3.74(s、1H)、3.49−3.07(m、1H)、2.36(s、1H)、2.13−1.85(m、1H)、1.51−1.21(m、2H)、1.12−0.77(m、2H);MS(ESI+) m/z 421[M+H]+。
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
アセトニトリル(2.0mL)中の2−ヒドロキシイソ酪酸(0.046g、0.446mmol)、実施例2Iの生成物(0.10g、0.297mmol)及びトリエチルアミン(0.050mL、0.357mmol)に、(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3−オキシド−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.17g、0.45mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、添加漏斗に移した。材料を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中10%メタノール)により精製して標題化合物(0.10g、0.237mmol、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ ppm 8.32(s、1H)、7.69(td、J=7.8、1.7Hz、1H)、7.65−7.55(m、2H)、7.55−7.42(m、2H)、7.36−7.22(m、2H)、5.94−5.10(m、2H)、4.43−4.15(m、1H)、3.74(d、J=9.7Hz、1H)、3.70−3.38(m、1H)、3.11(d、J=79.8Hz、1H)、2.23(s、1H)、1.97−1.66(m、1H)、1.61−1.23(m、6H);MS(ESI+) m/z 423[M+H]+。
略語:CC2−DMPEはN−(6−クロロ−7−ヒドロキシクマリン−3−カルボニル)−ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン;DiSBAC2(3)はビス(1,3−ジエチルチオバルビツール酸)トリメチンオキソノール;DMEMはダルベッコ改変イーグル培地;EGTAはエチレングリコール四酢酸;FBSはウシ胎児血清;FLIPR(R)は蛍光イメージングプレートリーダー;FRETは蛍光共鳴エネルギー移動;HI FBSは熱不活化ウシ胎児血清;HBSSはハンクス平衡塩溶液;HEPESはN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸;hERGはヒトエーテル・ア・ゴーゴー関連遺伝子;K−aspartateはアスパラギン酸カリウム;MEMは最小必須培地;MgATPはアデノシン三リン酸マグネシウム;VABSC−1は電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物である。
組換えヒトナトリウムチャネルNav1.7。実験の2日前、組換えヒトNav1.7を安定して発現する凍結HEK293細胞を急速に解凍し、黒壁で透明な底の384−ウェルのポリ−D−リジンをコートしたアッセイプレート(Greiner Bio−One、Frickenhausen、Germany)内の増殖培地[10%HI FBS(Invitrogen #10082)、2mMグルタミン、100単位/mLのペニシリン、0.1mg/mLのストレプトマイシン(PSG、Sigma #G1146)、及び500μg/mLのジェネテシン(Invitrogen #10131)を含むDMEM(Invitrogen #11965)]に25,000細胞/ウェルで蒔き、加湿した5%CO2インキュベーター中37℃でインキュベートした。アッセイの日、培地を吸引により除去し、細胞を検定用緩衝液[20mMのHEPES(Invitrogen、Carlsbad、CA)を含有するHBSS(Invitrogen、Carlsbad、CA)]で洗浄した。洗浄後、蛍光電圧センサープローブCC2−DMPE(Invitrogen、Carlsbad、CA)を20μMで、及び0.01%プルロニックF−127(Invitrogen、Carlsbad、CA)を含有する30μLの検定用緩衝液を細胞に加えた。細胞を40分室温暗中でインキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞を洗浄し、2.5μMのDiSBAC2(3)基質(Invitrogen、Carlsbad、CA)及び0.5mMのVABSC−1(Invitrogen、Carlsbad、CA)を含有する30μLの検定用緩衝液を細胞に加えた。細胞を90分室温暗中でインキュベートした。蛍光の読取りは、電圧センサープローブオプチクスを備えたFLIPR(R)TETRA(Molecular Devices、Sunnyvale CA)を用いて行った。各実験の開始時、ベラトリジン(Sigma−Aldrich、St. Louis、MO)及び1mg/mLのサソリ毒(SVqq、サソリ(Leiurus quinquestriatus)由来;Sigma−Aldrich、St. Louis、MO)を含有する検定用緩衝液の希釈曲線を試験することによって、脱分極剤(ベラトリジン)の最適な(EC80)濃度を決定した。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド中で8点の1:3希釈濃度反応曲線を2つずつ調製し、続いて希釈の0.8uL/ウェルの娘プレートを調製した。娘プレート内の試験化合物をアッセイの直前に検定用緩衝液中(〜3x)の溶液に希釈した。FLIPR(R)TETRAを使用して、最初に20μLの(3x)化合物溶液を細胞に加えた後、3分後20μLの脱分極用溶液(3xEC80ベラトリジン+SVqq)を加えてチャネルを活性化した。実験中ずっと440〜480nm及び565〜625nmの波長で蛍光の変化を測定した。膜脱分極を、平均ベースラインF440〜480nm/F565〜625nm読み値を超える最大F440〜480nm/F565〜625nm読み値の割合として表した。IC50値は、4−パラメーターのロジスティックヒル方程式(Accelrys Assay Explorer 3.3 Client、Accelrys、San Diego、CA)を用いて割合データと化合物濃度に対してプロットした阻害パーセントとの曲線適合から計算した。
溶液及び化合物プレート:浴溶液は140mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2、5mMのブドウ糖、20mMのHEPESを含有し、pH=7.4であった。内溶液は125mMのK−aspartate、20mMのKCl、10mMのEGTA、5mMのMgATP、1mMのMgCl2、5mMのHEPESを含有し、pH=7.3であった。
成体骨関節炎ラットで後肢把持力(GF)の測定によって疼痛行動を評価した。Charles River Laboratories(Wilmington, MA)から入手した体重150〜175gのオスのSprague Dawleyラットの片側膝関節に、モノヨード酢酸ナトリウム(MIA、3mg/ラット)の単一の関節内注射を行った。MIA注射の20日後、全てのラットを試験した。活動により誘発された疼痛の行動測定を行った。ピークの後肢把持力の測定は、市販の把持力測定系(Columbus Instruments、Columbus、OH)で後肢歪みゲージセットアップにかかった最大圧縮力(CFmax)を力のグラムで記録することによって行った。
本出願の化合物を試験するには、Kim及びChung(Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, Pain 50, 355)により最初に記載された脊髄神経結索で誘発された神経障害性疼痛のモデル(SNLモデル)を使用した。手術時の体重が150〜175gであるオスのSprague Dawleyラット(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)をイソフルラン麻酔にかけ、腰仙骨神経叢の背部を1.5cm切開した。傍脊柱筋群(左側)を棘突起から分離し、左のL5及びL6脊髄神経を単離し、5−0絹縫合糸により後根神経節の遠位できつく結索した。L4脊髄神経の結索を避けるように注意した。脊髄神経結索後、最小7日の回復及び3週間以下経過後行動試験を行った(機械的感受性)。閾値スコア≦4.5gのラットのみが異痛症と考えられ、これを薬理試験に利用した。
Claims (19)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体標識された形態。
Z1及びZ2の一方はNR1であり、Z1及びZ2の他方はCH2であり;
R1は、−CH2G1、−CH2G2、−C(O)−G1、−C(O)−G2、−C(O)−R2、−C(O)N(Ra)−R2、−C(O)N(Ra)(Rb)、−SO2−G1、−SO2−G2、−SO2−R2、−SO2N(Ra)−R2、及び−SO2N(Ra)(Rb)からなる群から選択され;
R2は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)m−G2、シアノ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
Ra及びRbは、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
Rcは、出現毎に独立して、水素、C1−C6−アルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;ここで、前記アリール、アリール−C1−C6−アルキルのアリール、シクロアルキル、及びシクロアルキル−C1−C6−アルキルのシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
Rdは、出現毎に独立して、C1−C6−アルキル又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
R1a及びR3aは、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、−G1、又は−(CR4aR5a)n−G1であり;
R2aは、出現毎に独立して、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、−G1、又は−(CR4aR5a)n−G1であり;
R4a及びR5aは、出現毎に各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
GArは、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
G1は、アリール又はヘテロアリールであり;ここで、G1は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、ニトロ、−N(Rc)2、−N(Rc)C(O)Rc、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)2、−SO2Rd、−SO2N(Rc)2、及び−CH2G3からなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
G2は、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環であり;ここで、G2は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−N(Rc)2、−N(Rc)C(O)Rc、−ORc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)2、−SO2Rd、及び−SO2N(Rc)2からなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
G3は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり、ここで、各G3は、独立して、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NO2、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(Rb)(R3a)、−SR1a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(Rb)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(Rb)(R3a)、−N(Rb)(R3a)、−N(Ra)C(O)R1a、−N(Ra)S(O)2R2a、−N(Ra)C(O)O(R1a)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−NO2、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−SR1a、−(CR4aR5a)m−S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−S(O)2N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)S(O)2R2a、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)O(R1a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、シアノ−C1−C6−アルキル、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されており;
L1は、結合又は−CH2−であり;
m及びnは、出現毎に各々独立して、1、2、3、4、又は5である。 - Z1がNRであり;
Z2がCH2である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−CH2G1、−CH2G2、−SO2−G1、−SO2−G2、−SO2−R2、−SO2N(Ra)−R2、及び−SO2N(Ra)(Rb)からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、−C(O)−G1、−C(O)−G2、−C(O)−R2、−C(O)N(Ra)−R2、及び−C(O)N(Ra)(Rb)からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が−C(O)−G2であり;
G2がシクロアルキル又は複素環であり;ここで、G2は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、シアノ、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、及び−ORcからなる群から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
Rcが出現毎に水素又はC1−C6−アルキルであり;
GArがフェニルであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されており;
L1が結合である、請求項4に記載の化合物。 - R1が−C(O)−R2であり;
R2が、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−OC(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - R2が、C1−C6−アルキル又は−(CR4aR5a)m−OR1aであり;
R1aが、水素又はC1−C6−アルキルであり;
R4a及びR5aが、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
GArがフェニルであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されており;
L1が結合であり;
mが、出現毎に独立して、1、2、3又は4である、請求項6に記載の化合物。 - Z1がCH2であり;
Z2がNR1である、請求項1に記載の化合物。 - R1が−CH2G1及び−CH2G2からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1が−CH2G1であり;
Rcが、出現毎に独立して、水素又はC1−C6−アルキルであり;
G1がアリール又はヘテロアリールであり;ここで、G1は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、及び−ORcからなる群から選択される1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
GArがフェニルであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されており;
L1が結合である、請求項9に記載の化合物。 - R1が、−C(O)−G1、−C(O)−G2、−C(O)−R2、−C(O)N(Ra)−R2、及び−C(O)N(Ra)(Rb)からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1が、−C(O)−G1、−C(O)−G2、−C(O)−R2、−C(O)N(Ra)−R2、及び−C(O)N(Ra)(Rb)からなる群から選択され;
R2が、C1−C6−アルキル、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−C(O)N(Rb)(R3a)、−(CR4aR5a)m−N(Ra)C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)m−G2、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
Ra及びRbが、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
Rcが、出現毎に独立して、水素又はC1−C6−アルキルであり;
R1a及びR3aが、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
R4a及びR5aが、出現毎に各々独立して、水素又はC1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
G1がアリール又はヘテロアリールであり;ここで、G1は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン及び−CH2G3からなる群から選択される1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
G2がシクロアルキル又は複素環であり;ここで、G2は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、及び−ORcからなる群から選択される1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
G3がアリール、ヘテロアリール、複素環、又はシクロアルキルであり、ここで、各G3は、独立して、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロゲン、−OR1a、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5個の置換基で置換されており;
GArがフェニルであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されており;
L1が結合であり;
mが、出現毎に独立して、1、2、3又は4である、請求項11に記載の化合物。 - R1が、−SO2−G1、−SO2−G2、−SO2−R2、−SO2N(Ra)−R2、及び−SO2N(Ra)(Rb)からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1が、−SO2−G1、−SO2−G2及び−SO2−R2からなる群から選択され;
R2が、C1−C6−アルキル、−(CR4aR5a)m−OR1a、−(CR4aR5a)m−C(O)R1a、−(CR4aR5a)m−G1、−(CR4aR5a)m−G2、及びハロ−C1−C6−アルキルからなる群から選択され;
Rcが、出現毎に独立して、水素又はC1−C6−アルキルであり;
R1aが、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
R4a及びR5aが、出現毎に各々独立して、水素、C1−C6−アルキル、又はハロ−C1−C6−アルキルであり;
G1がアリール又はヘテロアリールであり;ここで、G1は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
G2がシクロアルキル又は複素環であり;ここで、G2は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、ハロゲン、−ORc、−C(O)Rc、及び−C(O)ORcからなる群から選択される1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
GArがフェニルであり;ここで、GArは、非置換であるか、又はC1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されており;
L1が結合であり;
mが、出現毎に独立して、1、2、3又は4である、請求項13に記載の化合物。 - (3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR*,6aR*)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−1−アセチル−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR*,6aR*)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−ベンジル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−2−イルアセチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−N−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−N,N−ジメチル−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキサミド;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1,3−オキサゾール−4−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−5−アセチル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
rel−(3aR,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−イソブチリルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(イソブチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−5−(エチルスルホニル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(イソプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−5−(1−ベンゾフラン−3−イルアセチル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−5−(シクロプロピルスルホニル)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
tert−ブチル 4−{[(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]スルホニル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−{[2−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(テトラヒドロフラン−3−イルカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−5−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセチル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3S)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(3R)−3−ヒドロキシブタノイル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aS)−5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)カルボニル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−5−[(3−クロロシクロブチル)カルボニル]−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
3−[(3aR,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−3−オキソプロパンアミド;
(3aS,6aR)−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−5−(3−ヒドロキシプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aS,6aR)−5−アセチル−2−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン;
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;
(3aR,6aR)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)カルボニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン;及び
(3aS,6aS)−5−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−6(1H)−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療上有効量の請求項1の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1の化合物を投与することを含む、哺乳類において疼痛の影響を選択的に調節する方法。
- 有効量の請求項1の化合物を投与することを含む、哺乳類において電位依存性ナトリウムチャネルNav1.7及び/又はNav1.8により調節される疾患又は障害を治療する方法。
- 疾患又は障害が、疼痛であって、変形性関節症疼痛、関節痛(膝関節痛)、神経障害性疼痛、手術後疼痛、腰痛、及び糖尿病性神経障害を含むもの、手術中の疼痛、癌性疼痛、化学療法で誘発された疼痛、頭痛であって、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛の痛みを含むもの、三叉神経痛、帯状疱疹痛、ヘルペス後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチに由来する疼痛、大腸炎、間質性膀胱炎の痛み、内臓痛、腎臓結石に由来する痛み、胆石に由来する痛み、狭心症、線維筋痛、慢性痛症候群、視床痛症候群、脳卒中に由来する疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合性局所疼痛症候群、HIV感覚性ニューロパチー、中枢神経障害性疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨への転移に由来する痛み、子宮内膜症に由来する痛み、子宮筋腫に由来する痛み、侵害受容性疼痛、痛覚過敏症、側頭下顎骨関節痛、遺伝性肢端紅痛症(IEM)、及び発作性激痛症(PEPD)からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
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