JP5619773B2 - カルシウムチャンネル遮断薬としての新規なベンゼンスルホンアミド類 - Google Patents
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Description
mおよびnは各場合で独立に、1または2であり;
G1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、G1は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており;
Yは、−NRcAr1、−NRcAr2−Ar1、−NRcCH(Ar1)2、−NRc(CRaRb)pAr1、−NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2、−NRc−G2、−NRc−G2−Ar1、(iii)、(iv)、(v)または(vi)
Ar1は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−N(アルキル)2から選択される1、2、3または4または5個の置換基で置換されており;
Ar2はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されており;
G2はシクロアルキルであり;
RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
Rcは水素またはアルキルであり;
pは1、2、3または4であり;
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンである。
mおよびnは各場合で独立に、1または2であり;
G1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、G1は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており;
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンであり;
R7は、−S(O)2Ar3、−C(O)Ar3、−S(O)2(CRaRb)pAr3、−C(O)(CRaRb)pAr3、−S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2、−C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2、−C(O)CH(Ar3)2または−CH(Ar3)2であり;
Ar3は各場合で、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されており;
RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
pは1、2、3または4であり;
Rcは水素またはアルキルである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここの示した意味を有する。
本発明の化合物は、上記の式(I)、式(II)、式(III)または式(IV)を有する。
Ar1は各場合で独立にアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−N(アルキル)2から選択される1、2、3または4または5個の置換基で置換されており;Ar2はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されており;G2はシクロアルキルであり;RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;Rcは水素またはアルキルであり;pは1、2、3または4であり;R3、R4、R5およびR6は「課題を解決するための手段」および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである。
Ar1は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンまたは−N(アルキル)2から選択される1、2、3または4または5個の置換基で置換されており;Ar2はアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;G2はシクロアルキルであり;RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;Rcは水素またはアルキルであり;pは1、2、3または4であり;R3、R4、R5およびR6は「課題を解決するための手段」および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである。
RaおよびRbは各場合で、水素であり;Rcは水素であり;pは1、2または3であり;Ar1は各場合で、アリールであり;R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。式(I)または式(II)の化合物についての1実施形態において、R1はXであり、Xは
RaおよびRbは各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり;Rcは水素であり;pは1、2または3であり;Ar1はアリールであり;Ar2はアリールであり;G2はシクロプロピルであり;R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。式(II)の化合物についてのさらに別の実施形態において、R1はXであり、Xは
3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
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3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
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N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
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N−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
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4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−[3−({4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ベンゾイル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
(8aS)−2−[3−({4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ベンゾイル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
(8aR)−2−{3−[(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−(3−クロロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aS)−2−{3−[(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aS)−2−(3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−1,1′−ビフェニル−2−イル−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルカルボニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルカルボニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−フェニル−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−(4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−(2−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−(3−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−{[3−({4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]スルホニル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
(8aS)−2−{[3−({4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]スルホニル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
(8aR)−2−({3−[(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}スルホニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]ベンズアミド;
(8aS)−2−({3−[(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}スルホニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]ベンズアミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]ベンズアミド;
3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−フルオロ−5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]ベンズアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−[2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−4−フルオロベンゾイル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
2,4−ジクロロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−{2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−4−フルオロベンズアミド;
N−{3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−クロロ−4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−4−フルオロベンズアミド;
N−{4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ナフトアミド;
3,5−ジクロロ−N−{2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}ベンズアミド;
N−ベンズヒドリル−4−クロロ−2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−クロロ−4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−{2−クロロ−4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−2−ナフトアミド;
N−{3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−N−イソプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−ベンズヒドリル−N−{2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}アミン;
N−ベンズヒドリル−N−{3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}アミン;
3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンズアミド;
N−ベンズヒドリル−2−クロロ−4−フルオロ−5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]ベンズアミド;または
2−クロロ−N−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルスルホニル]ベンズアミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
下記の生物データの説明に用いた略称は次の通りである。すなわち、EGTA:エチレングリコール四酢酸;FLIPR:蛍光イメージングプレートリーダー;HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;i.p.:腹腔内;Mg2ATP:アデノシン三リン酸・2マグネシウム錯体;p.o.:経口(口から);およびTEA−Cl:塩化テトラエチルアンモニウムである。
hCav3.2を安定に発現するHEK293細胞を用いて、パッチ−クランプ記録を実施した。細胞をT175フラスコで平板培養し、37℃で5%CO2下に増殖させて、約50%密集度とした。実験当日、細胞をDetachin(商標名)細胞分離溶液(Genlantis,San Diego,CA)で回収し、25mM HEPESを補給した無血清培地で数時間まで維持して実験に供した。87.5 CsCl、40 TEA−Cl、5 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、10グルコース(単位mM)からなる細胞外塩類を用いて、全細胞パッチ−クランプ記録を得た。CsOHを用いてpHを7.2に調節し、ショ糖でオスモル濃度を310mOsmに調節した。細胞内溶液は、112 CsCl、27 CsF、2 NaCl、8.2 EGTA、10 HEPES(単位mM)からなるものであった。実験に先だって、4mM Mg2ATPを加え、約290mOsmのオスモル濃度のCsOHでpHを7.2に調節した。2パルス電圧プロトコールを利用して、化合物阻害を評価した。最初に、細胞を−100mVで8秒間の前パルスで維持してから、−30mVまでの160msの試験パルスとした。その後、約−75mVで8秒間の前パルスを行い、その後−30mVまでの160mV試験パルスとした。各試験濃度で5分間の複数添加方式で個々の細胞に拮抗薬濃度を上昇させて加えた。各細胞について、応答をジメチルスルホキシド媒体対照に対して正規化して、濃度−応答曲線を得た。
スプレーグ・ドーリーラットを短時間拘束し、カプサイシンを右後足の中央への足底内注射によって媒体10μL中10μgで投与した。カプサイシン曝露から180分後に、注射分から離れた踵で二次機械的痛覚過敏(SMH)を測定した。化合物およびガバペンチン(陽性対照)を、試験60分前(カプサイシンから2時間後)に経口で、または試験30分前(カプサイシンから2.5時間後)に腹腔内で投与した。較正フォン・フライフィラメント(Stoelting, Woodale, IL)を用いてSMHを測定した。試験室で1時間馴致させた後、ラットを個々のプレキシガラスチャンバに移動させ、そのチャンバはワイヤーメッシュ上に乗せてあることで、後足の足底表面にアクセスして刺激を加えることができるようになっていた。試験開始の15分前に、ラットを新たなチャンバに馴致させた。足引き込み閾値を、刺激強度(力:g)を増減させることで測定し、ディクソン(Dixon)の上下法(Chaplan, S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J. W.; Chung, J. M.; Yaksh, T. L.; Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 53(1), 55−63.)を用いて計算した。フィラメント(最大力15.0g)を8秒間または機械的刺激からの引き込み応答があるまで所定位置に保持した。
本発明の1実施形態は、処置を必要とする対象者での疼痛を治療する方法を提供する。その方法は、ヒトのような哺乳動物を含む対象者に対して、治療上好適な量の式(I)、式(II)、式(III)または式(IV)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。疼痛関連の状態には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経症、腰痛および片頭痛などの頭痛またはこれらの組み合わせなどがある。好ましくはその方法は、哺乳動物に対して、治療上有効量の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。ある種の実施形態において、当該方法は、哺乳動物に対して、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド系鎮痛薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアザパン(benzodiazapine)、ヒスタミン拮抗薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、一過性受容体電位イオンチャンネル拮抗薬、α−アドレナリン作動薬、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬、ムスカリン拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬、神経遮断薬、バニロイド受容体作動薬、バニロイド受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、5−HT受容体作動薬、5−HT受容体拮抗薬、5−HT2A受容体拮抗薬、コリン作用性鎮痛薬、ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのα2δリガンド、カンナビノイド受容体リガンド、代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体拮抗薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、Rhoキナーゼ阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジンE2サブタイプ4拮抗薬、ロイコトリエンB4拮抗薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、ナトリウムチャンネル遮断薬、5−HT3拮抗薬、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体拮抗薬またはホスホジエステラーゼV阻害薬のうちの1以上と組み合わせて、治療上有効量の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
本発明はさらに、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、1以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤することができる本発明の化合物を含む。
合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本明細書に記載の化合物は、本願の範囲に包含される。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの(イン・ビボ)またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
段階A:脱水ジクロロメタン(80mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.359g、1.5mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.189g、1.5mmol)を室温で10分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.32g、2mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次に、4−(トリフルオロメチル)アニリン(2.42g、15mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、炭酸ナトリウム(0.32g、3mmol)およびメタノール(5mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=1:10)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.10−1.90(m、6H)、2.10(m、1H)、2.70−3.15(m、5H)、4.40−4.60(m、1H)、7.30(d、2H、J=7Hz)、7.63(m、4H)、7.76(brs、1H)、7.90(m、1H)、10.85(brs、1H);MS(ESI)m/z454(M+H)+。
段階A:N,N−ジメチルアセトアミド(13.4mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸エチル(1g、4.02mmol)に、2−フルオロアニリン(1.551mL、16.08mmol)を室温で1分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(35mL)で希釈した。有機溶液を1N HCl(13mLで2回)および飽和NaCl(13mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物にエタノール(38mL)を加え、混合物を濃縮して、3−{[(2−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルを得た。
段階A:N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸エチル(1.0g、4.02mmol)に、3−フルオロアニリン(1.79g、16.08mmol)を室温で30秒かけて滴下した。混合物を室温で4時間撹拌し、次にそれを酢酸エチル(33mL)で希釈した。有機溶液を1N HCl(13mLで2回)および飽和NaCl(13mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール(8mL)を加え、混合物を濃縮して、3−{[(3−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルを得た。
段階A:脱水ジクロロメタン(10mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.474g、1.98mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.250g、1.98mmol)を室温で10分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.420g、3.96mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、2,6−ジフルオロアニリン(2.56g、19.81mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン、次にメタノール/ジクロロメタン=1:10)、標題化合物を得た。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて4−フルオロアニリンを用い、実施例4に記載の手順を用いてHCl塩として標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.15−2.05(m、8H)、2.8−3.07(m、4H)、4.45(m、1H)、7.08(m、4H)、7.62(m、3H)、7.79(m、1H)、10.25(brs、1H);MS(ESI)m/z404(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて3−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.15−2.05(m、8H)、2.75−3.02(m、4H)、4.46(m、1H)、7.42(m、4H)、7.66(m、3H)、7.84(m、1H)、10.75(brs、1H);MS(ESI)m/z454(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて3−フルオロアニリンを用い、実施例1に記載の手順を用いてHCl塩として標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.65−2.10(m、4H)、2.85−3.85(m、8H)、4.60−4.80(m、1H)、6.90(m、3H)、7.29(m、1H)、7.68(m、2H)、7.90(m、2H)、10.85(brs、1H)、11.30(m、1H);MS(ESI)m/z404(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.12−2.05(m、8H)、2.77−3.15(m、4H)、4.46(m、1H)、7.29(d、2H、J=8Hz)、7.63(m、4H)、7.73(s、1H)、7.90(m、1H)、10.86(brs、1H);MS(ESI)m/z454(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2−クロロアニリンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−J6)δppm1.23−2.08(m、8H)、2.79−3.02(m、4H)、4.47(m、1H)、7.30(m、4H)、7.67(m、3H)、7.76(s、1H)、10.08(brs、1H);MS(ESI)m/z420(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2−クロロアニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.22−2.05(m、8H)、2.79−3.02(m、4H)、4.46(m、1H)、7.29(m、4H)、7.62(m、3H)、7.76(s、1H)、9.88(brs、1H);MS(ESI)m/z420(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2,3−ジフルオロアニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.12−2.08(m、8H)、2.58−3.12(m、4H)、4.48(m、1H)、7.13(m、4H)、7.65(m、3H)、7.81(m、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2,5−ジフルオロアニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.30−2.30(m、8H)、2.60−2.90(m、4H)、4.47(m、1H)、7.09(m、3H)、7.67(m、3H)、7.82(m、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
段階A:N,N−ジメチルアセトアミド(6mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸エチル(1.0g、4.02mmol)に、2,6−ジフルオロアニリン(2.03g、15.8mmol)を室温で滴下した。混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機溶液を1N HCl(15mLで2回および30mLで3回)および飽和NaCl(30mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール(10mL)を加え、混合物を濃縮して、3−{[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルを得た。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2,3−ジフルオロアニリンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.12−2.08(m、8H)、2.58−3.12(m、4H)、4.48(m、1H)、7.13(m、3H)、7.65(m、3H)、7.81(m、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2,5−ジフルオロアニリンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.30−2.30(m、8H)、2.60−2.90(m、4H)、4.47(m、1H)、7.09(m、3H)、7.67(m、3H)、7.82(m、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2,4−ジフルオロアニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.26(m、2H)、1.67(m、2H)、1.85(m、2H)、2.06(m、2H)、2.87(m、2H)、2.99(m、2H)、4.49(m、1H)、7.05(m、1H)、7.24(m、2H)、7.63(m、3H)、7.75(m、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
段階A:脱水ジクロロメタン(10mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.521g、2.18mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.250g、1.98mmol)を室温で10分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、2−フルオロアニリン(1.54g、13.87mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン、次にメタノール/ジクロロメタン=1:10)、標題化合物を得た。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2,4−ジフルオロアニリンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.26(m、2H)、1.67(m、2H)、1.85(m、2H)、2.06(m、2H)、2.87(m、2H)、2.99(m、2H)、4.49(m、1H)、7.05(m、1H)、7.24(m、2H)、7.63(m、3H)、7.75(m、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.33−1.83(m、4H)、2.14−2.25(m、4H)、2.65−3.07(m、4H)、4.46(m、1H)、7.14(m、1H)、7.27(m、1H)、7.48(m、1H)、7.63(m、4H)、7.69(s、1H)、7.83(m、1H);MS(ESI)m/z454(M+H)+。
段階A:N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中の2−クロロ−5−(クロロスルホニル)−4−フルオロ安息香酸エチル(1.0g、3.32mmol)に、2−フルオロアニリン(1.48g、13.28mmol)を室温で30秒間かけて滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、それを酢酸エチル(33mL)で希釈した。有機溶液を1N HCl(13mLで2回)および飽和NaCl(13mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール(8mL)を加え、混合物を濃縮して、2−クロロ−4−フルオロ−5−{[(2−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルを得た。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて3−クロロアニリンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.27−2.05(m、8H)、2.80−3.15(m、4H)、4.49(m、1H)、7.08(m、3H)、7.27(m、1H)、7.66(m、3H)、7.85(m、1H)、10.61(brs、1H);MS(ESI)m/z422(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(1当量)を用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.20−1.40(m、2H)、1.60(m、3H)、1.80−2.20(3H)、2.35(m、4H)、2.90−3.10(m、8H)、3.20(m、1H)、4.45−4.60(m、1H)、7.10(m、4H)、7.39(m、4H)、7.63(brs、1H)、7.80(m、3H);MS(ESI)m/z581(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.59(m、2H)、1.69(m、2H)、1.91(m、2H)、2.07(m、2H)、2.33(m、4H)、2.93(m、4H)、3.02(m、2H)、3.52(m、2H)、4.39(s、1H)、4.49(m、1H)、7.08(t、4H、J=8Hz)、7.37(t、4H、J=8Hz)、7.66(s、1H)、7.77(m、2H)、7.80(m、1H);MS(ESI)m/z581(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて1−ベンズヒドリルピペラジン(1当量)を用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.20−1.40(m、2H)、1.63(m、3H)、1.80−2.16(3H)、2.35(m、4H)、2.92−3.20(m、8H)、3.40−3.55(m、1H)、4.45−4.62(m、1H)、7.15(m、2H)、7.25(m、4H)、7.38(m、4H)、7.62(brs、1H)、7.80(m、3H);MS(ESI)m/z545(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて3−クロロアニリンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.27−2.05(m、8H)、2.80−3.15(m、4H)、4.49(m、1H)、7.08(m、3H)、7.27(m、1H)、7.66(m、3H)、7.85(m、1H)、10.61(brs、1H);MS(ESI)m/z421(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2,2−ジフェニルエタンアミン(1当量)を用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.10(m、1H)、1.36(m、1H)、1.50−1.90(m、5H)、1.95−2.15(3H)、2.80−3.40(4H)、3.98(t、1H、J=8Hz)、4.46−4.58(m、1H)、7.16(m、2H)、7.26(m、8H)、7.63(m、2H)、7.72(brs、1H)、7.82(m、2H);MS(ESI)m/z490(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.33−1.83(m、4H)、2.14−2.25(m、4H)、2.65−3.07(m、4H)、4.46(m、1H)、7.14(m、1H)、7.27(m、1H)、7.48(m、1H)、7.63(m、4H)、7.69(s、1H)、7.83(m、1H);MS(ESI)m/z454(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて1−ベンズヒドリルピペラジン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.27(m、2H)、1.63(m、2H)、1.91(m、2H)、2.08(m、2H)、2.37(m、4H)、2.94(m、4H)、3.02(m、2H)、3.54(m、2H)、4.30(s、1H)、4.53(m、1H)、7.16(t、2H、J=8Hz)、7.24(t、4H、J=8Hz)、7.35(d、4H、J=8Hz)、7.66(s、1H)、7.77(m、2H)、7.80(m、1H);MS(ESI)m/z545(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて3,3−ジフェニルプロパン−1−アミン(1当量)を用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.15(m、1H)、1.38(m、1H)、1.50−1.90(m、5H)、1.96−2.10(m、3H)、2.62(m、2H)、2.78−3.10(m、3H)、3.42(m、1H)、3.97(t、1H、J=8Hz)、4.46−4.58(m、1H)、7.16−7.26(m、10H)、7.62(m、2H)、7.70(brs、1H)、7.80(m、2H);MS(ESI)m/z504(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて3,3−ジフェニルプロパン−1−アミン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.25(m、2H)、1.68(m、2H)、1.85(m、2H)、2.03(m、2H)、2.11(m、2H)、2.66(m、2H)、2.99(m、2H)、3.09(m、2H)、3.97(m、1H)、4.52(m、1H)、7.14(t、2H、J=8Hz)、7.19(d、4H、J=8Hz)、7.24(t、4H、J=8Hz)、7.65(m、2H)、7.70(s、1H)、7.80(m、2H);MS(ESI)m/z504(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2,2−ジフェニルエタンアミン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.37(m、2H)、1.53(m、2H)、1.83(m、2H)、2.03(m、2H)、2.84(m、2H)、2.99(m、2H)、3.39(m、2H)、4.10(m、1H)、4.52(m、1H)、7.18(m、2H)、7.29(m、8H)、7.64(m、2H)、7.74(s、1H)、7.83(m、2H);MS(ESI)m/z490(M+H)+。
2−クロロ−5−(クロロスルホニル)安息香酸(0.51g、2.0mmol)に、ジクロロメタン(10mL)、オキサリルクロライド(1.5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミドの小さい1滴を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。オキサリルクロライドがなくなるまで混合物を濃縮して、2−クロロ−5−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライドを得た。残留物を精製せずに用いた。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて2−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.24(m、2H)、1.64(m、2H)、1.86(m、2H)、2.06(m、2H)、2.67(m、2H)、2.88(m、2H)、2.98(m、2H)、3.43(m、2H)、4.52(m、1H)、7.07(t、2H、J=8Hz)、7.19(t、2H、J=8Hz)、7.65(m、2H)、7.74(s、1H)、7.82(m、2H);MS(ESI)m/z432(M+H)+。
2−クロロ−5−(クロロスルホニル)安息香酸に代えて4−クロロ−3−(クロロスルホニル)安息香酸を用い、実施例32に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.40−1.60(m、2H)、1.80−2.05(m、4H)、2.75(m、2H)、2.95−3.50(m、4H)、4.20−4.45(m、1H)、7.30(d、2H、J=8Hz)、7.62(d、2H、J=8Hz)、7.78(m、2H)、8.15(s、1H)、11.10(brs、1H);MS(ESI)m/z488(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.20(m、2H)、1.63(m、2H)、1.86(m、2H)、2.07(m、2H)、2.88(m、2H)、2.93(m、2H)、3.06(m、4H)、3.14(m、4H)、4.52(m、1H)、6.93(m、2H)、7.04(m、2H)、7.72(s、1H)、7.75(m、2H)、7.85(m、1H);MS(ESI)m/z473(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えてビフェニル−2−アミンを用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.26(m、2H)、1.67(m、2H)、1.83(m、2H)、2.05(m、2H)、2.85(m、2H)、2.99(m、2H)、4.50(m、1H)、7.04(m、1H)、7.28(m、8H)、7.57(m、4H)、9.65(s、1H);MS(ESI)m/z462(M+H)+。
段階A:N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中の3−(クロロスルホニル)安息香酸エチル(4.0g、16.08mmol)に、4−(トリフルオロメチル)アニリン(10.37g、64.3mmol)を室温で滴下した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、それを酢酸エチル(130mL)で希釈した。有機溶液を1N HCl(60mLで2回)および飽和NaCl(60mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール(40mL)を加え、混合物を濃縮して、3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルを得た。
脱水ジクロロメタン(50mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.36g、1.5mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中のオクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(0.21g、1.5mmol)を室温で10分間かけてゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.32g、3mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、3−(トリフルオロメチル)アニリン(2.9g、18mmol)を加えた。混合物を室温で5日間撹拌し、炭酸ナトリウム(0.32g、3mmol)およびメタノール(5mL)を加え、混合物を20分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=1:10)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.00−1.27(m、3H)、1.42−2.10(m、7H)、2.70−3.40(m、4H)、4.25−4.40(m、1H)、7.40(m、3H)、7.50(m、1H)、7.70(m、3H)、7.85(m、1H)、10.80(brs、1H);MS(ESI)m/z468(M+H)+。
4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて2−フルオロアニリンを用い、実施例38に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.05−1.30(m、3H)、1.45−1.70(m、4H)、1.80−2.10(m、3H)、2.70−3.40(m、4H)、4.30−4.40(m、1H)、7.17(m、2H)、7.22(m、2H)、7.63(m、3H)、7.80(brs、1H)、10.20(brs、1H);MS(ESI)m/z418(M+H)+。
脱水ジクロロメタン(10mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.178g、0.746mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.115g、0.746mmol)を10分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.277g、2.61mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、4−フルオロアニリン(0.83g、7.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、メタノール(5mL)を加え、混合物を20分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル、次にメタノール/酢酸エチル=1:10)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.37(m、2H)、1.73(m、6H)、1.93(m、2H)、2.63(m、4H)、2.96(m、2H)、4.25(m、1H)、7.08(m、4H)、7.62(m、3H)、7.79(m、1H);MS(ESI)m/z432(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えてアニリンを用い、実施例40に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.38(m、2H)、1.74(m、6H)、1.93(m、2H)、2.74(m、4H)、2.93(m、2H)、4.25(m、1H)、7.07(m、3H)、7.23(m、2H)、7.62(m、3H)、7.81(s、1H);MS(ESI)m/z414(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例40に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.37(m、2H)、1.74(m、6H)、1.93(m、2H)、2.66(m、4H)、2.9(m、2H)、4.28(m、1H)、7.24(m、2H)、7.62(m、5H)、7.75(m、1H);MS(ESI)m/z482(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えて3−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例40に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.51(m、2H)、1.84(m、6H)、2.07(m、2H)、2.86(m、4H)、3.05(m、2H)、4.43(m、1H)、7.44(m、4H)、7.68(m、3H)、7.87(m、1H)、10.81(brs、1H、NH);MS(ESI)m/z482(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えて3−フルオロアニリンを用い、実施例40に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.60(m、2H)、1.88(m、6H)、2.07(m、2H)、2.84(m、4H)、3.07(m、2H)、4.43(m、1H)、6.91(m、3H)、7.29(m、1H)、7.65(m、2H)、7.74(s、1H)、7.87(m、1H)、10.85(brs、1H、NH);MS(ESI)m/z432(M+H)+。
最初に4−フルオロアニリンに代えて2−フルオロアニリンを用い、実施例40に記載の手順を用い、次に実施例1段階Bに記載の手順を用いて、標題化合物をHCl塩として製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.61(m、2H)、1.89(m、6H)、2.10(m、2H)、2.80(m、4H)、3.04(m、2H)、4.48(m、1H)、7.19(m、4H)、7.65(m、3H)、7.79(m、1H)、10.25(s、1H)、11.09(m、1H);MS(ESI)m/z432(M+H)+。
脱水ジクロロメタン(80mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.359g、1.5mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の1,4′−ビピペリジン(0.252g、1.5mmol)を10分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.32g、3mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、4−フルオロアニリン(1.167g、10.5mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、炭酸ナトリウム(0.32g、3mmol)およびメタノール(5mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル、次にメタノール/酢酸エチル=1:10)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.40−1.90(m、10H)、2.60−3.40(m、8H)、4.45(m、1H)、7.08(m、4H)、7.62(m、3H)、7.78(m、1H);MS(ESI)m/z446(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えて2−フルオロアニリンを用い、実施例46に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.35−1.90(m、10H)、2.50−3.30(m、8H)、4.43(m、1H)、7.10(m、3H)、7.22(m、1H)、7.60(m、3H)、7.79(m、1H);MS(ESI)m/z446(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えて3−フルオロアニリンを用い、実施例46に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.30−1.90(m、10H)、2.50−3.20(m、8H)、4.42(m、1H)、6.82(m、3H)、7.21(m、1H)、7.63(m、3H)、7.82(m、1H);MS(ESI)m/z446(M+H)+。
4−フルオロアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例46に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.30−1.85(m、10H)、2.50−3.15(m、8H)、4.46(m、1H)、7.20(d、2H、J=8Hz)、7.57(d、2H、J=8Hz)、7.62(m、2H)、7.72(s、1H)、7.85(m、1H);MS(ESI)m/z496(M+H)+。
脱水ジクロロメタン(40mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.359g、1.5mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(0.433g、1.5mmol)を10分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.64g、6mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.208g、1.65mmol)を加えた。混合物を20分間還流撹拌し、次に室温で3日間撹拌した。メタノール(5mL)を加え、混合物を20分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20:1)によって精製し、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.09(m、1H)、1.55(m、2H)、1.72(m、1H)、1.90(m、4H)、2.10(m、1H)、2.20−2.50(m、6H)、2.90(m、2H)、3.58−3.78(m、4H)、4.42(s、1H)、7.12(m、4H)、7.42(m、4H)、7.71(m、3H)、7.80(m、1H);MS(ESI)m/z581(M+H)+。
脱水ジクロロメタン(40mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.474g、1.981mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(0.571g、1.981mmol)を10分間かけて室温でゆっくり加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.64g、6mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.250g、1.981mmol)を加えた。混合物を20分間還流撹拌し、次に室温で3日間撹拌した。メタノール(5mL)を加え、混合物を20分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20:1)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.07(m、1H)、1.55(m、2H)、1.71(m、1H)、1.95(m、4H)、2.08(m、1H)、2.28(m、3H)、2.39(m、3H)、2.85(m、1H)、2.92(m、1H)、3.57(m、2H)、3.74(m、2H)、4.45(s、1H)、7.13(m、4H)、7.45(m、4H)、7.66(s、1H)、7.70(m、2H)、7.80(m、1H);MS(ESI)m/z581(M+H)+。
1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジンに代えて1−ベンズヒドリルピペラジンを用い、実施例50に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.07(m、1H)、1.57(m、2H)、1.72(m、1H)、1.92(m、4H)、2.09(m、1H)、2.25−2.50(m、6H)、2.90(m、2H)、3.60−3.78(m、4H)、4.39(s、1H)、7.18(m、2H)、7.30(m、4H)、7.62(m、4H)、7.70(m、3H)、7.80(m、1H);MS(ESI)m/z545(M+H)+。
1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジンに代えて2,2−ジフェニルエタンアミンを用い、実施例51に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.20(m、1H)、1.61(m、2H)、1.75(m、1H)、1.98(m、4H)、2.10(m、1H)、2.25(m、1H)、2.92(m、2H)、3.54(m、1H)、3.71(m、1H)、3.92(m、1H)、4.43(m、1H)、7.19(m、2H)、7.32(m、8H)、7.70(m、1H)、7.84(m、1H)、8.00(m、2H)、8.83(m、1H);MS(ESI)m/z490(M+H)+。
1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジンに代えて1−ベンズヒドリルピペラジンを用い、実施例51に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.10(m、1H)、1.46(m、1H)、1.56(m、2H)、1.92(m、2H)、2.12(m、1H)、2.22(m、1H)、2.56(m、1H)、2.81(m、2H)、3.76(m、1H)、3.98(m、9H)、4.36(s、1H)、7.17(m、2H)、7.29(m、2H)、7.52(m、4H)、7.72(m、1H)、7.97(m、1H)、8.16(m、1H)、8.65(m、3H);MS(ESI)m/z545(M+H)+。
1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジンに代えて3,3−ジフェニルプロパン−1−アミンを用い、実施例51に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.21(m、1H)、1.61(m、2H)、1.76(m、1H)、2.03(m、4H)、2.34(m、3H)、2.93(m、2H)、3.22(m、2H)、3.61(m、1H)、3.76(m、1H)、4.04(m、1H)、7.18(m、2H)、7.32(m、8H)、7.75(m、1H)、7.88(m、1H)、8.16(m、2H)、8.88(m、1H);MS(ESI)m/z504(M+H)+。
1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジンに代えて2−(4−フルオロフェニル)エタンアミンを用い、実施例51に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.22(m、1H)、1.62(m、2H)、1.77(m、1H)、2.03(m、4H)、2.32(m、1H)、2.91(m、4H)、3.49(m、2H)、3.62(m、1H)、3.76(m、1H)、7.10(dd、2H、J=8、9Hz)、7.28(dd、2H、J=8、11Hz)、7.74(m、1H)、7.89(m、1H)、8.13(m、2H)、8.85(m、1H);MS(ESI)m/z432(M+H)+。
脱水ジクロロメタン(40mL)中の3−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライド(0.359g、1.5mmol)に、ジクロロメタン(4mL)中の(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.189g、1.5mmol)をゆっくり10分間かけて室温で加えた。次に、炭酸ナトリウム(0.48g、4.52mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(0.274g、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。次に、メタノール(5mL)を加え、混合物を20分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:12)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.80−3.10(m、4H)、3.40(m、3H)、4.25(m、1H)、4.40−4.60(m、1H)、4.82(t、1H、J=4Hz)、7.10(m、5H)、7.44(m、2H)、7.60(s、1H)、7.65(m、1H)、8.30(d、1H、J=7Hz);MS(ESI)m/z430(M+H)+。
段階A:2−クロロ−5−(クロロスルホニル)−4−フルオロ安息香酸(1.092g、4.0mmol)に、ジクロロメタン(10mL)、オキサリルクロライド(2.8mL)およびN,N−ジメチルホルムアミドの小さい1滴を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して2−クロロ−5−(クロロスルホニル)−4−フルオロベンゾイルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
2−フルオロアニリンに代えて3,3−ジフェニルプロパン−1−アミン(1当量)を用い、実施例58に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.21(m、2H)、1.56(m、1H)、1.66(m、2H)、1.78(m、2H)、2.04(m、4H)、2.83(m、3H)、2.99(m、2H)、3.98(m、1H)、4.52(m、1H)、7.14(m、2H)、7.23(m、8H)、7.64(m、1H)、7.83(m、1H)、8.22(m、1H);MS(ESI)m/z557(M+H)+。
1−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)ピペラジンに代えて(1R,2S)−2−フェニルシクロプロパンアミンを用い、実施例51に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.22(m、2H)、1.37(m、1H)、1.60(m、2H)、1.77(m、1H)、1.97(m、3H)、2.13(m、2H)、2.32(m、1H)、2.97(m、3H)、3.60(m、1H)、3.76(m、1H)、7.17(m、3H)、7.29(m、2H)、7.77(m、1H)、7.89(m、1H)、8.18(m、2H)、9.15(m、1H);(ESI)m/z426(M+H)+。
2,6−ジフルオロアニリンに代えて(1R,2S)−2−フェニルシクロプロパンアミン(1当量)を用い、実施例4段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.11(m、3H)、1.64(m、3H)、1.86(m、3H)、2.05(m、2H)、2.27(m、1H)、2.83(m、2H)、3.00(m、2H)、4.50(m、1H)、6.90(m、2H)、7.12(m、1H)、7.19(m、2H)、7.67(m、2H)、7.72(m、1H)、7.83(m、1H)、8.28(m、1H);(ESI)m/z426(M+H)+。
4−(クロロスルホニル)安息香酸(0.662g、3.0mmol)の脱水ジクロロメタン(25mL)中混合物にオキサリルクロライド(2.2mL)を加え、次にN,N−ジメチルホルムアミドの小さい1滴を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮して4−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロライドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えて(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、2−フルオロアニリンに代えてインドリンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.20(m、1H)、1.35(m、1H)、1.60−2.20(m、7H)、2.70−2.90(m、2H)、3.00−3.10(m、3H)、4.05(m、2H)、4.40−4.60(m、1H)、7.00(m、1H)、7.18(m、1H)、7.21(m、1H)、7.36(m、1H)、7.90(m、2H);MS(ESI)m/z463(M+H)+。
段階A:N,N−ジメチルアセトアミド(10.5mL)中の2,4−ジクロロ−5−(クロロスルホニル)安息香酸エチル(1g、3.15mmol)に、2−フルオロアニリン(1.215mL、12.60mmol)を1分間かけて室温で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、それを酢酸エチル(35mL)で希釈した。有機溶液を1N HCl(13mLで2回)および飽和NaCl(13mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール(38mL)を加え、混合物を濃縮して、2,4−ジクロロ−5−{[(2−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルを得た。
段階A:ジクロロメタン/N,N−ジメチルホルムアミド(10:1、60mL)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸(0.621g、4mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(0.613g、4mmol)に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC、0.621g、4mmol)を加えた。5分後、ジクロロメタン(1mL)中の(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(0.505g、4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン、次にメタノール/ジクロロメタン=1:10)、(R)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メタノンを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.25(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.70−3.10(m、4H)、3.55−3.70(m、1H)、4.40−4.60(m、1H)、5.30(s、2H)、6.50(m、1H)、6.77(m、1H)、7.00(m、1H);MS(ESI)m/z264(M+H)+。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えて(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、2−フルオロアニリンに代えて2−フルオロ−N−メチルアニリンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.18−1.35(m、1H)、1.60−2.10(m、7H)、2.70−3.25(m、4H)、3.30(s、3H)、4.40−4.58(m、1H)、7.20−7.55(m、4H)、7.58(m、1H)、7.98(m、1H);MS(ESI)m/z470(M+H)+。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えて(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、2−フルオロアニリンに代えて1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.21(m、1H)、1.56(m、1H)、1.66(m、3H)、2.88(m、3H)、2.98(m、4H)、3.16(m、4H)、3.23(m、4H)、4.54(m、1H)、6.95(m、2H)、7.05(m、2H)、7.76(m、1H)、7.93(m、1H);MS(ESI)m/z526(M+H)+。
段階A:3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて3−アミノ−4−クロロ安息香酸を用い、実施例65段階Aに記載の手順を用いて、(R)−(3−アミノ−4−クロロフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メタノンを製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.70−3.10(m、4H)、3.55−3.70(m、1H)、4.40−4.60(m、1H)、5.50(s、2H)、6.49(m、1H)、6.76(s、1H)、7.21(m、1H);MS(ESI)m/z280(M+H)+。
段階A:3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて3−(メチルアミノ)安息香酸を用い、実施例65段階Aに記載の手順を用いて(R)−(3−アミノ−4−メチルフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メタノンを製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.25(m、1H)、1.60−1.85(m、4H)、2.00(m、2H)、2.65(d、3H、J=6Hz)、2.70−3.10(m、4H)、3.56−3.70(m、1H)、4.40−4.55(m、1H)、5.82(m、1H)、6.48(m、2H)、6.58(m、1H)、7.11(m、1H);MS(ESI)m/z260(M+H)+。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えて(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、2−フルオロアニリンに代えて2,2−ジフェニルエタンアミンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.20(m、1H)、1.56(m、1H)、1.67(m、3H)、2.89(m、3H)、2.97(m、4H)、3.56(m、2H)、4.12(m、1H)、4.53(m、1H)、7.11(m、10H)、7.66(m、2H)、8.28(m、1H);MS(ESI)m/z543(M+H)+。
段階A:3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて4−アミノ−3−クロロ安息香酸を用い、実施例65段階Aに記載の手順を用いて(R)−(4−アミノ−3−クロロフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メタノンを製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.28(m、1H)、1.70(m、4H)、2.00(m、2H)、2.65(m、1H)、3.00(m、3H)、4.00−4.20(m、2H)、5.77(s、2H)、6.79(d、1H、J=8Hz)、7.09(d、1H、J=8Hz)、7.22(s、1H);MS(ESI)m/z280(M+H)+。
段階Aにおいて3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて4−アミノ−3−メチル安息香酸を用い、段階Bにおいて3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて2−ナフトイルクロライドを用い、実施例65に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.33(s、3H)、2.80−3.20(m、4H)、3.58−3.70(m、1H)、4.45−4.55(m、1H)、7.22(m、1H)、7.36(m、1H)、7.50(m、1H)、7.62(m、2H)、8.10(m、4H)、8.60(s、1H)、10.15(s、1H);MS(ESI)m/z414(M+H)+。
3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて3,5−ジクロロベンゾイルクロライドを用い、実施例65段階Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.20(m、6H)、2.80−3.20(m、4H)、3.55−3.70(m、1H)、4.40−4.58(m、1H)、7.36(m、1H)、7.40(m、1H)、7.67(m、1H)、7.91(s、1H)、8.00(s、2H)、10.45(s、1H);MS(ESI)m/z436(M+H)+。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えて(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、2−フルオロアニリンに代えてジフェニルメタンアミンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.05(m、1H)、1.33(m、1H)、1.67(m、2H)、1.93(m、5H)、2.94(m、3H)、4.33(m、1H)、4.61(m、1H)、7.22(m、10H)、7.46(m、1H)、7.61(m、1H)、9.41(m、1H);MS(ESI)m/z529(M+H)+。
段階Aにおいて3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて4−アミノ−3−クロロ安息香酸を用い、段階Bにおいて3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて2,2−ジフェニルアセチルクロライドを用い、実施例65に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.80−3.20(m、4H)、3.50−3.60(m、1H)、4.40−4.55(m、1H)、5.45(s、1H)、7.25−7.40(m、HH)、7.52(s、1H)、7.82(m、1H)、10.00(s、1H);MS(ESI)m/z474(M+H)+。
段階Aにおいて3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて4−アミノ−3−クロロ安息香酸を用い、段階Bにおいて3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて2−ナフトイルクロライドを用い、実施例65に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.80−3.20(m、4H)、3.55−3.70(m、1H)、4.45−4.55(m、1H)、7.42(m、1H)、7.60−7.75(m、4H)、8.08(m、4H)、8.62(s、1H)、10.30(s、1H);MS(ESI)m/z434(M+H)+。
段階A:リン酸カルシウム(1.38g、6.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(56mg、0.25mmol)および(R)−1−[(S)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチル−ジ−tert−ブチルホスフィン(139mg、0.25mmol)を、窒素下にマイクロ波管中で合わせた。ジメトキシエタン(2mL)中の3−ブロモ安息香酸エチル(1.145g、5mmol)およびジメトキシエタン(2mL)中のイソプロピルアミン(385mg、6.5mmol)を加えた。管に窒素を再度満たした。管にキャップを施し、反応混合物を、160℃で撹拌しながら70分間にわたりマイクロ波乾燥機(Biotage Initiator(商標名)2.0、0から100ワット)で加熱した。次に、ジクロロメタンを加え、粗混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン/酢酸エチル=7:1)、3−(イソプロピルアミノ)安息香酸エチルを得た。
段階Aにおいて3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて3−アミノ−4−クロロ安息香酸を用い、段階Bにおいて3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて2,2−ジフェニルアセチルクロライドを用い、実施例65に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.30(m、1H)、1.60−2.10(m、6H)、2.80−3.20(m、4H)、3.55−3.65(m、1H)、4.40−4.55(m、1H)、5.42(s、1H)、7.20−7.40(m、HH)、7.60(m、1H)、7.77(s、1H)、10.00(s、1H);MS(ESI)m/z474(M+H)+。
段階Aにおいて3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて3−アミノ−4−クロロ安息香酸を用い、段階Bにおいて3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて(ブロモメチレン)ジベンゼンを用い、実施例65に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。この場合、段階Bの反応は、120℃で40分間にわたりマイクロ波乾燥機(Biotage Initiator(商標名)2.0、0から100ワット)において加熱しながら行った。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.10(m、1H)、1.50−2.00(m、6H)、2.40−2.90(m、4H)、3.20(m、1H)、4.35−4.50(m、1H)、5.43(m、1H)、5.82(m、1H)、6.50(s、1H)、6.60(m、1H)、7.25−7.55(m、11H);MS(ESI)m/z446(M+H)+。
段階Aにおいて3−アミノ−4−フルオロ安息香酸に代えて3−アミノ安息香酸を用い、段階Bにおいて3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドに代えて(ブロモメチレン)ジベンゼンを用い、実施例65に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。この場合、段階Bの反応は、120℃で40分間にわたりマイクロ波乾燥機(Biotage Initiator(商標名)2.0、0から100ワット)において加熱しながら行った。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.20(m、1H)、1.60−2.00(m、6H)、2.60−2.95(m、4H)、3.40(m、1H)、4.35−4.50(m、1H)、5.64(m、1H)、6.45(m、1H)、6.55(s、1H)、6.60(m、1H)、6.76(m、1H)、7.09(m、1H)、7.20−7.45(m、10H);MS(ESI)m/z412(M+H)+。
(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えて(S)−2−アミノ−2−フェニルエタノールを用い、4−(トリフルオロメチル)アニリンに代えて(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、実施例1段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm1.20(m、1H)、1.60(m、2H)、1.80(m、1H)、1.90−2.08(m、3H)、2.15(m、1H)、2.35(m、1H)、2.90(m、1H)、2.98(m、1H)、3.60−3.80(m、4H)、5.00(m、1H)、5.10(m、1H)、7.20−7.40(m、5H)、7.78(m、1H)、7.95(m、1H)、8.22(m、2H)、9.08(m、1H);MS(ESI)m/z430(M+H)+。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えてジフェニルメタンアミンを用い、2−フルオロアニリンに代えて(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.24(m、1H)、1.63(m、2H)、1.79(m、1H)、1.94(m、1H)、2.07(m、3H)、2.33(m、1H)、2.62(m、1H)、2.96(m、2H)、3.63(m、1H)、3.77(m、1H)、6.31(m、1H)、7.28(m、3H)、7.37(m、6H)、7.70(m、1H)、7.81(m、1H)、9.59(m、1H);MS(ESI)m/z529(M+H)+。
(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンに代えてシクロプロパンアミンを用い、2−フルオロアニリンに代えて(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、実施例58段階Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.54(m、2H)、0.70(m、2H)、1.24(m、1H)、1.63(m、2H)、1.78(m、1H)、1.93(m、1H)、2.08(m、2H)、2.34(m、1H)、2.64(m、1H)、2.80(m、1H)、2.97(m、2H)、3.65(m、1H)、3.78(m、1H)、7.72(m、1H)、7.86(m、1H)、8.65(m、1H);MS(ESI)m/z402(M+H)+。
Claims (22)
- 式(I)もしくは(II):
[式中、
R 1 は、Xあり、R 2 は、Yであり;
Xは、下記(i)または(ii):
mおよびnは各場合で独立に、1または2であり;
G1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、ここでG1は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており;
Yは、−NRcAr1、−NRcAr2−Ar1、−NRcCH(Ar1)2、−NRc(CRaRb)pAr1、−NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2、−NRc−G2、−NRc−G2−Ar1、下記(iii)、(iv)、(v)または(vi):
Ar1は各場合で独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲンもしくは−N(アルキル)2から選択される1、2、3または4もしくは5個の置換基で置換されており;
Ar2はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される1、2、3または4個の置換基で置換されており;
G2はシクロアルキルであり;
RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
Rcは水素またはアルキルであり;
pは1、2、3または4であり;並びに
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンである]。 - nが1であり;
Ar1がアリールであり;並びに
R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式(I)の請求項2に記載の化合物または塩。 - RaおよびRbが各場合で、水素であり;
Rcが水素であり;
pが1、2または3であり;
Ar1が各場合で、アリールであり;並びに
R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式(I)の請求項4に記載の化合物または塩。 - RaおよびRbが各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり;
Rcが水素であり;
pが1、2または3であり;
Ar1がアリールであり;
Ar2がアリールであり;
G2がシクロプロピルであり;並びに
R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式(I)の請求項6に記載の化合物または塩。 - RaおよびRbが各場合で独立に、水素またはヒドロキシアルキルであり;
Rcが水素であり;
pが1、2または3であり;
Ar1がアリールであり;
Ar2がアリールであり;
G2がシクロプロピルであり;および
R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式(II)の請求項6に記載の化合物または塩。 - G1がピロリジニルまたはピペリジニルであり;
YがNRcAr1であり;
Rcが水素であり;および
Ar1がアリールであり、ここで前記アリールは置換されていないか、またはハロアルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の置換基で置換されている、式(I)の請求項9に記載の化合物または塩。 - 式(III)もしくは(IV):
[式中、
L1はC(O)であり;
R2はXであり;
Xは下記(i)または(ii):
mおよびnは各場合で独立に、1または2であり;
G1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルであり、ここでG1は前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルの窒素原子を介して結合しており;
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンであり;
R7は、−S(O)2Ar3、−C(O)Ar3、−S(O)2(CRaRb)pAr3、−C(O)(CRaRb)pAr3、−S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2、−C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2、−C(O)CH(Ar3)2または−CH(Ar3)2であり;
Ar3は各場合で、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか、またはアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロアルキルもしくはハロゲンから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されており;
RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
pは1、2、3または4であり;並びに
Rcは水素またはアルキルである]。 - 3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロフェニル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−[3−({4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ベンゾイル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
(8aS)−2−[3−({4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)ベンゾイル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
(8aR)−2−{3−[(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−(3−クロロフェニル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aS)−2−{3−[(4−ベンズヒドリルピペラジン−1−イル)スルホニル]ベンゾイル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aS)−2−(3−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−1,1′−ビフェニル−2−イル−3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルカルボニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルカルボニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−フェニル−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−3−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−(4−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−(2−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−(3−フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(1,4′−ビピペリジン−1′−イルカルボニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−フルオロ−5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−[2−クロロ−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−4−フルオロベンゾイル]オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
2,4−ジクロロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(8aR)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−{[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニル}ベンゾイル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
N−{2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−4−フルオロベンズアミド;
N−{3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−クロロ−4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−4−フルオロベンズアミド;
N−{4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ナフトアミド;
3,5−ジクロロ−N−{2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}ベンズアミド;
N−ベンズヒドリル−4−クロロ−2−フルオロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−クロロ−4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−{2−クロロ−4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−2−ナフトアミド;
N−{3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−N−イソプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−ベンズヒドリル−N−{2−クロロ−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}アミン;および
N−ベンズヒドリル−N−{3−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]フェニル}アミン
からなる群から選択される、請求項1もしくは請求項11に記載の化合物または塩。 - 製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)もしくは(II)の化合物、または請求項11に記載の式(III)もしくは式(IV)の化合物、またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)もしくは式(II)の化合物、または請求項11に記載の式(III)もしくは式(IV)の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用であって、前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経痛、腰痛、片頭痛および頭痛、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである、使用。
- 中枢神経系の障害を治療する医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)もしくは式(II)の化合物、または請求項11に記載の式(III)もしくは式(IV)の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用であって、
前記中枢神経系の障害が、卒中、癲癇、躁鬱病、双極性障害、抑鬱、不安神経症、統合失調症、片頭痛および精神病、神経変性障害、アルツハイマー病、AIDS関連認知症、パーキンソン病、頭部損傷によって生じる神経障害、脳血管障害によって生じる認知症、下部尿路の障害、過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、心因性ストレスによって生じる障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性結腸炎症、心血管障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、心不整脈、薬物中毒禁断症状、エタノール中毒禁断症状、皮膚障害、掻痒、アレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患、癌、糖尿病、不妊症および性的機能不全、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択されるものである、使用。 - 化合物が、4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物または塩。
- 化合物が、4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミドである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 化合物が、4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]ベンゼンスルホンアミドである、請求項18に記載の使用。
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