KR20110110299A - 칼슘 채널 차단제로서의 신규한 벤젠설폰아미드 - Google Patents

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칭웨이 장
앤드류 오. 스튜어트
즈런 샤
마이클 에프. 자비스
빅토리아 이. 스코트
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아보트 러보러터리즈
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Abstract

본원은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물(여기서, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Rc는 당해 명세서에 정의한 바와 같다)을 포함하는 칼슘 채널 억제제에 관한 것이다. 본원은 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

칼슘 채널 차단제로서의 신규한 벤젠설폰아미드{Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers}
본 발명은 칼슘 채널 차단제인 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
전압-개폐 칼슘 채널(VGCC)은 막 이온 컨덕턴스, 신경 전달 물질 방출 및 세포 흥분의 조절에 필수적 역할을 한다. VGCC는 채널 발현 및 기능적 특성을 조절하는 기공 형성 α1 아단위 및 보조 α2δ 및 β 아단위로 구성된다[참조: Dolphin, A. C. A short history of voltage-gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 2006, 147 (Suppl. 1), S56-S62.]. 이들 채널은 저전압 활성화(LVA; T-형 또는 Cav3.x) 및 고전압 활성화(HVA; L-형 또는 Cav1.x 및 N-, P/Q- 및 R-형 또는 Cav2.x) 채널로 분류될 수 있다. N-, P/Q 및 R 채널은 통상적으로 보다 양성인 막 전위(약 -30mV)에서 활성화되고 "시냅스전" 신경전달에 관련된다(참조: McGivern J. G. Targeting N-type and T-type calcium channels for the treatment of pain. Drug Discovery Today 2006, 11, 245-253.). T형 채널은 상대적으로 음성 막 전위에서 활성화되고(약 -60mV) 주로 "시냅스후" 흥분성에 관련된다(참조: Shin, H.-S.; et al. T-type Ca2+ channels as therapeutic targets in the nervous system. Curr. Opin. in Pharmacology 2008, 8, 33-41.).
N형 채널 αδ 아단위는 다중 α1-아단위 유전자에 의하여 암호화된 약리학적으로 정의된 L형 및 T형 전류와 대조적으로, 단일 유전자(α1B 또는 Cav2.2)에 의하여 암호화된다. N형 채널의 다양성은 상이한 발현 패턴 및 GPCR-조절된 생물리학적 특성을 갖는 변이를 발생시키는 α 아단위 유전자의 광범위한 선택적 스플라이싱으로 인하여 발생한다[참조: Gray, A. C.; et al. Neuronal calcium channels: splicing for optimal performance. Cell Calcium, 2007, 42(4-5), 409-417.]. Cav2.2에 대한 제1 서열은 종에 걸쳐 고도로 보존된다(래트와 사람은 아미노산 수준에서 91% 일치성(identity)을 공유함).
N형 채널은 중추 신경계(CNS)(피질, 해마, 선조, 시상, 뇌간 핵 및 척수) 및 말초 신경계(PNS)(성인 교감 신경계 및 측근 신경절)에서 광범위하게 발현된다[참조: Ino, M.; et al. Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the α1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328]. 통증 경로에서, N형 채널은 중요한 하행 통증 조절 부위인, 문복측 연수에서 발현되고[참조: Urban, M. O.; et al. Medullary N-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynia. Neuroreport 2005, 16(6), 563-566.], C/Aδ 침해수용체와 척수판 I 뉴런 사이에서 발생하는 시냅스 신경전달에 대한 주요 기여체이다[참조: Bao, J.; et al. Differences in Ca2+ channels governing generation of miniature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998, 18(21), 8740-50. Heinke, B.; et al. Pre- and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1), 103-111.]. 대조적으로, P/Q형 채널은 척수의 판 II-IV에서 거의 독점적으로 발현되고 물질 P 및 N형 채널과 공동국소화(co-localization)를 거의 나타내지 않는다[참조: Westenbroek, R. E.; et al. Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330.].
신경 손상 후, 신경병증성 통증에서의 N형 채널에 대한 역할을 뒷받침하는 척수의 후각의 표면상 층의 증가 외에 Cav2.2[참조: Westenbroek, R. E.; et al. Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330. Cizkova, D.; et al. Localization of N-type Ca2+ channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp. Brain Res. 2002, 147, 456-463. Yokoyama, K.; et al. Plastic change of N-type calcium channel expression after preconditioning is responsible for prostaglandin E2-induced long-lasting allodynia. Anesthesiology 2003, 99(6), 1364-1370.] 및 α2δ1 아단위[참조: Luo, Z. D.; et al. Upregulation of dorsal root ganglion α2β calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J. Neurosci. 2001, 21(6), 1868-1875. Newton, R. A.; et al. Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel α2δ-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8.]의 발현이 증가된다. 최근, 침해수용체-특이적 Cav2.2 스플라이스 변이체가 절후근 신경에서 확인되었다(참조: Bell, T. J.; et al. Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron 2004, 41(1), 127-138.). 이들 채널은 야생형 Cav2.2 채널과 비교하여 명확한 전기생리학적 특성 및 전류 밀도를 갖는다[참조: Castiglioni, A. J.; et al. Alternative splicing in the C-terminus of CaV2.2 controls expression and gating of N-type calcium channels. J. Physiol. 2006, 576(Pt 1), 119-134.]. 야생형 N형 채널의 G-단백질 커플링된 수용체 억제가 통상적으로 Gβγ에 의하여 매개되고 전압-독립적인 반면, 침해수용체 특이적-스플라이스 변이체는 전압 의존적 방식으로 GPCR 활성화에 의하여 억제된다(예: 오피오이드)[참조: Raingo, J.; et al. Alternative splicing controls G protein-dependent inhibition of N-type calcium channels in nociceptors. Nat. Neurosci. 2007, 10(3), 285-292.]. 이러한 메카니즘은 아편 및 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 Cav2.2 채널의 민감성을 실질적으로 증가시켜, Cav2.2 채널에 대한 mRNA의 세포 특이적 대체 스플라이싱이 침해수용을 조절하는 약제 및 신경 전달 물질에 대한 N형 채널의 민감성을 조절하는 분자 스위치로서 작용함을 시사한다. 집합적으로 당해 데이타는 통증 상태에서의 Cav2.2 채널의 역할에 대한 추가의 뒷받침을 제공한다.
침해수용성 신호전달에서의 다양한 HVA Ca2+의 상대적 기여도는 넉아웃(knockout) 마우스 연구를 사용하여 평가하였다. Cav2.2 넉아웃 마우스는 건강하고 번식 능력이 있으며, 명백한 신경학적 결함을 나타내지 않는다[참조: Ino, M.; et al. Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328. Kim, C.; et al. Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; et al. Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427. Liu; L.; et al. In vivo analysis of voltage-dependent calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 2003, 35(6), 671-685.]. 이러한 발견은 Cav 채널의 기타 유형이 당해 마우스의 대부분의 시냅스에서 Cav2.2 채널의 결핍을 보상할 수 있음을 시사한다[참조: Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265.]. Cav2.2 결핍 마우스는 염증성 및 신경병증성 통증의 전개에 저항성이고[참조: Kim, C.; et al. Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; et al. Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427. Saegusa, H.; et al. Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type calcium channel. EMBO J. 2001, 20(10), 2349-2356.], 교감 신경계 기능을 감소시켰고[참조: Ino, M.; et al. Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328.], 에탄올과 마취제 둘 다에 대한 반응을 변경시켰다[참조: Newton, R. A.; et al. Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel α2δ-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8. Takei, R. et al. Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca2+ channel. Neurosci. Lett. 2003, 350(1), 41-45.]. 추가의 거동 연구로 Cav2.2 넉아웃 마우스가 야생형 한 배 새끼와 비교하여 덜 불안해하고, 과운동성이고, 강화된 각성 상태를 나타낸다는 것이 밝혀졌다[참조: Beuckmann, C. T.; et al. N-type calcium channel alpha1B subunit(Cav2.2) knock-out mice display hyperactivity and vigilance state differences. J. Neurosci. 2003, 23(17), 6793-6797.].
N형 및 P/Q형 채널은 뉴런 시냅스 연결부에 국소화되고 신경 전달 물질 방출에 현저하게 기여한다(참조: Olivera, B. M.; et al. Calcium channel diversity and neurotransmitter release: the omega-conotoxins and omega agatoxins. Annu. Rev. Biochem. 1994, 63, 823-867. Miljanich, G. P.; et al. Antagonists of neuronal calcium channels: structure, function, and therapeutic implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 707-734.). N형 채널은 글루타메이트, 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, GABA 및 칼시토닌 유전자-관련 단백질(CGRP)의 방출에서 중요한 역할을 한다. P/Q형 채널은 글루타메이트, 아스파르테이트, 5HT, GABA 및 아마도 글리신의 방출에 연관될 수 있다[참조: Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265.].
L, P/Q 및 N형 채널은 각각 채널 특이적 길항제, 즉 디하이드로피리딘, ω-아가톡신 IVA 및 ω-코노톡신 MVIIA/지코노타이드에 의하여 차단된다. 아가톡신 IVa는 흥분성[참조: Luebke, J. I.; et al. Multiple calcium channel types control glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuron 1993, 11(5), 895-902.] 뿐만 아니라 억제 신경 전달[참조: Takahashi, T.; et al. Different types of calcium channels mediate central synaptic transmission. Nature 1993, 366(6451), 156-158.]을 차단시키는 것으로 나타났다. 선택적 N형 채널 차단제의 수막강내 주사(예: 코노톡신-유도된 펩티드, 예를 들면, GVIA, MVIIA(지코노타이드) 및 CVID)는 신경병증성 통증, 포르말린 유도된 통증 및 수술후 통증의 동물 모델에서 통증 반응을 현저히 감쇠시킨다[참조: Chaplan, S. R.; et al. Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,269(3), 1117-1123. Malmberg, A. B.; et al. Voltage-sensitive calcium channels in spinal nociceptive processing: blockade of N-and P-type channels inhibits formalin-induced nociception. J. Neurosci. 1994, 14(8), 4882-4890. Bowersox, S. S.; et al. Selective N-type neuronal voltage-sensitive calcium channel blocker, SNX-111, produced spinal antinociception in rat models of acute, persistent and neuropathic pain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 279(3), 1243-1249. Wang, Y. X.; et al. Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain 2000, 84(2-3), 151-158. Scott, D. A.; et al. Actions of intrathecal omega-conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2002, 451(3), 279-286.]. 이들 펩티드 차단제는 채널의 기공 영역에 결합하고, 전압 또는 빈도수 의존적 활성을 나타내지 않으며, 비가역적 채널 차단을 나타낸다[참조: Feng, Z. P.; et al. Determinants of inhibition of transiently expressed voltage-gated calcium channels by omega-conotoxins GVIA and MVIIA. J. Biol. Chem. 2003, 278(22), 20171-20178.]. 지코노타이드는 척수 후각에서[참조: Matthews, E. A.; et al. Effects of spinally delivered N-and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001, 92(1-2), 235-246. Smith, M. T.; et al. The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127. Heinke, B.; et al. Pre- and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1), 103-111.] 및 후근 신경절(DRG) 뉴런에서[참조: Evans, A. R.; et al. Differential regulation of evoked peptide release by voltage-sensitive calcium channels in rat sensory neurons. Brain Res. 1996, 712(2), 265-273. Smith, M. T.; et al. The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127.] 신경 전달 물질 방출을 차단한다. 이는 또한 래트 척수 절편으로부터의 물질 P의 탈분극 유도된 방출을 강력하고 완전히 차단한다. 대조적으로, 선택적 P/Q형 차단제 ω-아가톡신 IVA의 수강내 전달은 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델에서의 기계적 이질통에 대해[참조: Chaplan, S. R.; et al. Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269(3), 1117-1123.] 또는 만성 협착 손상 모델에서의 열성 통각과민에 대해[참조: Yamamoto, T.; et al. Differential effects of intrathecally administered N- and P-type voltage-sensitive calcium channel blockers upon two models of experimental mononeuropathy in the rat. Brain Res. 1998, 794(2), 329-332.] 효과가 없었다.
따라서, 통증은 가장 일반적인 질환 증상이자 환자가 전문의에게 가장 빈번하게 호소하는 증상이므로, 다른 상태 중에서도 특히 통증을 치료하는 데 유용성을 갖는 신규한 칼슘 채널 차단제인, 본 발명의 화합물과 같은 화합물이 요구된다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다
화학식 I
Figure pct00001
화학식 II
Figure pct00002
위의 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R2 중의 하나는 X이고, R1 및 R2 중의 다른 하나는 Y이고,
X는 (i)
Figure pct00003
또는 (ii)
Figure pct00004
이고,
m 및 n은 각각의 경우 독립적으로 1 또는 2이고,
G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결되고,
Y는 -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00005
, (iv)
Figure pct00006
, (v)
Figure pct00007
또는 (vi)
Figure pct00008
이고,
Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 또는 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
G2는 사이클로알킬이고,
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
Rc는 수소 또는 알킬이고,
p는 1, 2, 3 또는 4이고,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬 또는 할로겐이다.
본 발명은 또한 화학식 III 또는 IV의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물에 관한 것이다.
화학식 III
Figure pct00009
화학식 IV
Figure pct00010
위의 화학식 III 및 IV에서,
L1은 C(O) 또는 S(O)2이고,
R2는 X이고,
X는 (i)
Figure pct00011
또는 (ii)
Figure pct00012
이고,
m 및 n은 각각의 경우 독립적으로 1 또는 2이고,
G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결되고,
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬 또는 할로겐이고,
R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3, -C(O)(CRaRb)pAr3, -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고,
Ar3은 각각의 경우 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
p는 1, 2, 3 또는 4이고,
Rc는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(들) 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상적으로 칼슘 채널과 관련된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방용 치료 계획의 일부로서, 본 발명의 방법에 따라 투여할 수 있다. 보다 특히, 당해 방법은 통증 치료를 필요로 하는 피검체의 통증을 치료하는 방법에 관한 상태를 치료하는 데 유용하다. 당해 방법은 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 피검체에 투여함을 포함한다. 통증과 관련된 상태는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 이질통, 섬유근육통, 좌골신경통, 요통 및 편두통을 포함한 두통, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 피검체의 중추 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 중추 신경계의 장애는 뇌졸중, 간질, 조울증, 양극성 장애, 우울증, 불안, 정신분열증, 편두통 및 정신병; 알츠하이머 병, AIDS 관련 치매, 파킨슨 병, 두부 손상으로 인한 신경병증 및 뇌혈관 질환으로 인한 치매를 포함하는 신경 퇴행성 장애; 과민성 방광, 전립선증, 전립선통, 간질성 방광염 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 하부 요로 장애; 기관지 천식, 불안정성 협심증 및 과민성 대장 염증을 포함하는 심인성 스트레스로 인한 장애; 고혈압, 죽상동맥경화증, 심부전 및 심장 부정맥을 포함하는 심혈관 장애; 에탄올 중독 금단 증상을 포함하는 약물 중독 금단 증상; 소양증 및 알레르기성 피부염을 포함하는 피부 장애, 염증성 장 질환; 암; 당뇨병; 및 불임 및 성 기능장애 또는 이들의 조합을 포함한다.
당해 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 당해 화합물을 투여하여 상태 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 본 발명에서 추가로 설명한다.
발명의 상세한 설명
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물이 본 발명에서 기재된다.
화학식 I
Figure pct00013
화학식 II
Figure pct00014
화학식 III
Figure pct00015
화학식 IV
Figure pct00016
위의 화학식 I 내지 IV에서,
L1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Rc는 위의 발명의 요지에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법이 또한 기재된다.
다양한 양태에서, 본 발명은 본 발명에서 임의의 치환체에서 또는 본 발명의 화합물 또는 어느 기타 화학식에서 1회 초과로 발생하는 하나 이상의 변수를 제공한다. 각각의 경우에서의 변수의 정의는 또다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 추가로, 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 분리할 수 있는 화합물이다.
a. 정의
명세서 및 첨부한 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음 용어는 지시된 의미를 갖는다:
본 발명에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통하여 모분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-3 알킬"은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지형 쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 바이사이클릭 아릴 그룹의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다. 바이사이클릭 아릴은 바이사이클릭 환 시스템 내에 함유된 임의의 탄소원자를 통하여 모분자 잔기에 부착된다. 본 발명의 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 그룹을 통하여 모분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄소수 3 내지 8의 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 환의 2개의 비인접 탄소원자가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬렌 브릿지에 의하여 링크된 브릿징된 모노사이클릭 환 시스템이다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함한다. 트리사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬, 또는 환 시스템의 2개의 비인접 탄화수소가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬렌 브릿지에 의하여 링크된 바이사이클릭 사이클로알킬로 예시된다. 트리사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노라다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 치환될 수 있고, 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통하여 모분자 잔기에 부착된다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소원자가 할로겐에 의하여 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸 및 트리플루오로프로필, 예를 들면, 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 환이다. 5원 환은 2개의 이중 결합을 함유한다. 5원 환은 O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자 및 임의로 1개의 산소 또는 황원자를 함유할 수 있다. 6원 환은 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함한다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 환 시스템 내에 함유된 어떠한 탄소원자 또는 어떠한 질소원자를 통해서라도 모분자 잔기에 연결된다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환이다. 3원 또는 4원 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원 및 8원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 1,2-티아지나닐, 1,3-티아지나닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 환의 2개의 비인접 원자가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬렌 브릿지 또는 탄소수 2, 3 또는 4의 알케닐렌 브릿지에 의하여 링크된 브릿징된 모노사이클릭 헤테로사이클 환 시스템이다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로피리디닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 바이사이클릭 환의 2개의 비인접 원자가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬렌 브릿지 또는 탄소수 2, 3 또는 4의 알케닐렌 브릿지에 의하여 링크된 바이사이클릭 헤테로사이클로 예시된다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아드만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함한다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클은 환 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통하여 모분자 잔기에 연결되고, 치환되지 않거나, 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황원자를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 모분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의된 바와 같은, 하나 이상의 하이드로시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메틸-2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
b. 화합물
본 발명의 화합물은 위에서 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV로 나타낸다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 가변성 그룹의 특정 값은 다음과 같다. 이러한 값은 위에서 또는 아래에 정의된 기타 값, 정의, 특허청구범위 또는 양태 중의 어느 것으로, 적합한 경우, 사용될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대하여 일반적으로 위에서 기재된 바와 같이, R1은 X로부터 선택될 수 있고, 여기서, X는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고; m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결된다.
따라서, 화학식 I 또는 화학식 II 내의 화합물은 다음 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다:
화학식 V
Figure pct00019
화학식 VI
Figure pct00020
화학식 VII
Figure pct00021
화학식 VIII
Figure pct00022
위의 화학식 V, VI, VII 및 VIII에서,
R2는 Y이고,
Y는 -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00023
, (iv)
Figure pct00024
, (v)
Figure pct00025
또는 (vi)
Figure pct00026
이고,
Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 또는 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
G2는 사이클로알킬이고,
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
Rc는 수소 또는 알킬이고,
p는 1, 2, 3 또는 4이고,
R3, R4, R5 및 R6은 본 발명에 기재된 발명의 요지 및 양태에 기재된 바와 같다.
화학식 I 또는 화학식 II의 기타 화합물은 R2가 X로부터 선택될 수 있고, 여기서, X는
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이고; m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이고; G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결되는, 화합물을 포함할 수 있다.
따라서, 화학식 I 또는 화학식 II 내의 화합물은 다음 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다:
화학식 IX
Figure pct00029
화학식 X
Figure pct00030
화학식 XI
Figure pct00031
화학식 XII
Figure pct00032
위의 화학식 IX, X, XI 및 XII에서,
R1은 Y이고,
Y는 -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00033
, (iv)
Figure pct00034
, (v)
Figure pct00035
또는 (vi)
Figure pct00036
이고,
Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 또는 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
G2는 사이클로알킬이고,
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
Rc는 수소 또는 알킬이고,
p는 1, 2, 3 또는 4이고,
R3, R4, R5 및 R6은 본 발명에 기재된 발명의 요지 및 양태에 기재된 바와 같다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여 위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, R2는 X로부터 선택될 수 있고, 여기서, X는
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
이고; m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결된다.
따라서, 화학식 III 또는 화학식 IV 내의 화합물은 다음 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다:
화학식 XIII
Figure pct00039
화학식 XIV
Figure pct00040
화학식 XV
Figure pct00041
화학식 XVI
Figure pct00042
위의 화학식 XIII, XIV, XV 및 XVI에서,
L1은 C(O) 또는 S(O)2이고,
R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3, -C(O)(CRaRb)pAr3, -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고,
Ar3은 각각의 경우 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
p는 1, 2, 3 또는 4이고,
R3, R4, R5, R6 및 Rc는 본 발명에 기재된 발명의 요지 및 양태에 기재된 바와 같다.
X가
Figure pct00043
이고, m 및 n이 독립적으로 1 또는 2인 각각의 하위구조에 대하여; 본 발명의 화합물의 범위를 추가로 한정하는 다음 양태가 존재한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 X가 (a)
Figure pct00044
, (b)
Figure pct00045
, (c)
Figure pct00046
또는 (d)
Figure pct00047
인 하위구조의 그룹에 관한 것이다.
X가
Figure pct00048
이고, G1이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐인 각각의 하위구조(여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결된다)에 대하여; 본 발명의 화합물의 범위를 추가로 한정하는 다음 양태가 존재한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 X가 (e)
Figure pct00049
, (f)
Figure pct00050
, (g)
Figure pct00051
, (h)
Figure pct00052
, (i)
Figure pct00053
또는 (j)
Figure pct00054
인 하위구조의 그룹에 관한 것이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대하여 위에서 일반적으로 기재한 바와 같이, R1 및 R2 중의 하나는 Y로부터 선택된다. Y는 -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00055
, (iv)
Figure pct00056
, (v)
Figure pct00057
또는 (vi)
Figure pct00058
로부터 선택된다. Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 또는 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고; Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; G2는 사이클로알킬이고; p는 1, 2, 3 또는 4이다.
한 양태에서, G2는 사이클로알킬이다.
또다른 양태에서, G2는 사이클로프로필이다.
한 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이다.
또다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이다.
추가의 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, Ra 및 Rb는 각각의 경우 수소이다.
한 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, Rc는 수소 또는 알킬이다.
또다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, Rc는 수소이다.
추가의 양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, Rc는 알킬이다
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 한 양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R3, R4, R5 및 R6 중의 2개는 할로겐이고, 다른 것들은 수소이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R3, R4, R5 및 R6 중의 하나는 알킬이고, 다른 것들은 수소이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 추가의 양태에서, R3, R4, R5 및 R6 중의 하나는 할로겐이고, 다른 것들은 수소이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 한 양태에서, L1은 C(O) 또는 S(O)2이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, L1은 C(O)이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 추가의 양태에서, L1은 S(O)2이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 한 양태에서, R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3, -C(O)(CRaRb)pAr3, -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고, 여기서, Ar3은 각각의 경우 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3, -C(O)(CRaRb)pAr3이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 추가의 양태에서, R7은 -S(O)2Ar3 또는 -C(O)Ar3이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R7은 -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이다.
추가의 양태에서, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 대하여, R7은 -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 한 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00059
이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcAr1이다. 화학식 I의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00060
이고; n은 1이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcAr1이고; Ar1은 아릴이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 한 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00061
이고; n은 1이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 또는 (v)
Figure pct00062
이다.
화학식 I의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00063
이고; n은 1이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 또는 (v)
Figure pct00064
이고; Ra 및 Rb는 각각의 경우 수소이고; Rc는 수소이고; p는 1, 2 또는 3이고; Ar1은 각각의 경우 아릴이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 한 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00065
이고; n은 1이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcAr2-Ar1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00066
, (iv)
Figure pct00067
또는 (vi)
Figure pct00068
이다.
화학식 I의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00069
이고; n은 1이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcAr2-Ar1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00070
, (iv)
Figure pct00071
또는 (vi)
Figure pct00072
이고; Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이고; Rc는 수소이고; p는 1, 2 또는 3이고; Ar1은 아릴이고; Ar2는 아릴이고; G2는 사이클로프로필이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 II의 화합물에 대한 추가의 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00073
이고; n은 1이고; R2는 Y이고; Y는 -NRcAr2-Ar1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00074
, (iv)
Figure pct00075
또는 (vi)
Figure pct00076
이고; Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이고; Rc는 수소이고; p는 1, 2 또는 3이고; Ar1은 아릴이고; Ar2는 아릴이고; G2는 사이클로프로필이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 한 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00077
이다.
화학식 I의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R1은 X이고, 여기서, X는
Figure pct00078
이고; G1은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; R2는 Y이고; Y는 NRcAr1이고; Rc는 수소이고; Ar1은 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 한 양태에서, R1은 Y이고; Y는 -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 또는 (v)
Figure pct00079
이고; Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소이고; R2는 X이고; X는 이고; n은 1이다.
화학식 I의 화합물에 대한 또다른 양태에서, R1은 Y이고; Y는 -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 또는 (v)
Figure pct00081
이고; Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴{여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 또는 -N(알킬)2로 치환된다}이고; Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소이고; p는 1 또는 2이고; R2는 X이고; X는
Figure pct00082
이고; n은 1이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 한 양태에서, R1은 Y이고; Y는 -NRc-Ar1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
Figure pct00083
, (iv)
Figure pct00084
또는 (vi)
Figure pct00085
이고; R2는 X이고; X는
Figure pct00086
이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 양태에서, R1은 Y이고; Y는 -NRcAr1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2 또는 -NRc-G2-Ar1이고; Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이고; p는 1, 2 또는 3이고; Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 또는 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고; G2는 사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R2는 X이고; X는
Figure pct00087
이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
화학식 III의 화합물에 대한 한 양태에서, L1은 C(O)이고; R2는 X이고; X는 (i)
Figure pct00088
이고; R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3 또는 -C(O)(CRaRb)pAr3이고; Ar3은 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.
화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, L1은 C(O)이고; R2는 X이고; X는 (i)
Figure pct00089
이고; R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3 또는 -C(O)(CRaRb)pAr3이고; Ar3은 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된다.
화학식 III의 화합물에 대한 또다른 양태에서, L1은 C(O)이고; R2는 X이고; X는 (i)
Figure pct00090
이고; R7은 -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고; Ar3은 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고; p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 IV의 화합물에 대한 또다른 양태에서, L1은 C(O)이고; R2는 X이고; X는 (i)
Figure pct00091
이고; R7은 -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고; Ar3은 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고; p는 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부로서 고려되는 화합물의 특정 양태는, 이들로 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다:
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
N-(2-플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(3-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(4-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
N-(3-플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
N-(2-클로로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2-클로로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(3-클로로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
(8aR)-2-[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}설포닐)벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
(8aS)-2-[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}설포닐)벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
(8aR)-2-{3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)설포닐]벤조일}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
N-(3-클로로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
(8aS)-2-{3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)설포닐]벤조일}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
4-클로로-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
(8aS)-2-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}벤조일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
N-1,1'-비페닐-2-일-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
N-(2-플루오로페닐)-3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)벤젠설폰아미드;
N-(4-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
N-페닐-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
N-(3-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
N-(2-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
(8aR)-2-{[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카보닐)페닐]설포닐}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
(8aS)-2-{[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카보닐)페닐]설포닐}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
(8aR)-2-({3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)카보닐]페닐}설포닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드;
(8aS)-2-({3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)카보닐]페닐}설포닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드;
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드;
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤젠설폰아미드;
4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)-2-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]벤즈아미드;
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]벤젠설폰아미드;
4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤젠설폰아미드;
(8aR)-2-[2-클로로-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)-4-플루오로벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
2,4-디클로로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-{2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-메틸벤젠설폰아미드;
(8aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}벤조일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-4-플루오로벤즈아미드;
N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-4-플루오로벤즈아미드;
N-{4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-2-메틸페닐}-2-나프트아미드;
3,5-디클로로-N-{2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}벤즈아미드;
N-벤즈하이드릴-4-클로로-2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2,2-디페닐아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2-나프트아미드;
N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2,2-디페닐아세트아미드;
N-벤즈하이드릴-N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}아민;
N-벤즈하이드릴-N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}아민;
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤즈아미드;
N-벤즈하이드릴-2-클로로-4-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드; 또는
2-클로로-N-사이클로프로필-4-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드.
본원의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 당해 입체이성체는 키랄 탄소원자 주위의 치환체의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본 발명에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에서 정의된 바와 같은 배열이다.
본원은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이들은 구체적으로는 본원의 범위 내에 포함된다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체 및 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본원의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성적으로 제조할 수 있거나, 라세미 혼합물의 제조 이후 분할하는 당업자에게 익히 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 에난티오머의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 수득한 부분입체이성체의 혼합물을 분할하고, 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키는 방법, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 에난티오머의 혼합물을 직접 분리하는 방법으로 예시된다.
기하 이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클 그룹 주위의 치환체의 위치로부터 생성된 다양한 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 결합 주위의 치환체는 Z 또는 E 배열인 것으로 나타내고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 나타낸다.
본 발명 내에서, 본원에 공개된 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
따라서, 당해 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이성체 또는 입체이성체 형태 중의 하나만을 나타낼 수 있다. 본 발명은 어떠한 호변이성체 또는 입체이성체 형태 및 이의 혼합물이라도 포함하고, 화합물 또는 화학식 그림의 명명 내에서 이용되는 어느 하나의 호변이성체 또는 입체이성체 형태로만 제한되지 않아야 함을 이해하여야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연 상태에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된다는 사실을 제외하고는, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV에 인용된 것과 동일한, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 보다 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정한 치료학적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 수득할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소를 혼입시킨 화합물이 의료용 영상화 및 수용체의 분포를 측정하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 양전자 방출 동위원소는 11C, 13N, 15O 및 18F이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약 대신 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의하여 또는 수반된 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
c. 생물학적 데이타
후속하는 생물학적 데이타의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다: EGTA - 에틸렌 글리콜 테트라아세트산; FLIPR - 형광측정 영상화 플레이트 판독기; HEPES - 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산; i.p. - 복막내; Mg2ATP - 디마그네슘 아데노신 트리포스페이트 착체; p.o. - 경구(구강에 의해); 및 TEA-Cl - 테트라에틸암모늄 클로라이드.
(i) 시험관내 방법 - 칼슘 채널 활성의 전기생리학적 검정:
hCav3.2를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 사용하여 패치-클램프 기록을 수행하였다. 세포를 T175 플라스크에 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO2하에 약 50% 컨플루언시(confluency)로 성장시켰다. 실험 당일, 세포를 데타친(Detachin)™ 세포 분리 용액(Genlantis, San Diego, CA)으로 수집하고, 25mM HEPES로 보충된 무혈청 배양 배지에서 실험 전 수시간 이하로 유지시켰다. 87.5 CsCl, 40 TEA-Cl, 5 CaCl2, 1MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코스로 이루어진 세포외 염수를 사용하여 전체 세포 패치-클램프 기록을 수득하였다. CsOH로 pH를 7.2로 조절하고, 삼투 몰농도를 수크로스로 약 310mOsm로 조절하였다. 세포내 용액은 112 CsCl, 27 CsF, 2 NaCl, 8.2 EGTA, 10 HEPES(mM)로 이루어졌다. 실험 전 4mM Mg2ATP를 가하고, pH를 CsOH로 pH 7.2로 약 290mOsm의 삼투 몰 농도와 함께 조절하였다. 2-펄스 전압 프로토콜을 이용하여 화합물 억제율을 검정하였다. 우선, 세포를 -30mV로의 160ms 시험 펄스 이전에 -100mV에서 8s 프리-펄스로 유지시켰다. 이어서, -30mV로의 160mV 시험 펄스 이전에 약 -75mV에서 8s 프리-펄스가 후속된다. 길항제를 증가된 농도로 각각의 시험 농도에서 5분의 다첨가 포맷으로 개별적인 세포에 적용하였다. 각각의 세포에 대하여, 반응은 디메틸 설폭사이드 비히클 대조군으로 정규화시켜 농도-반응 곡선을 생성하였다.
표 1은 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값을 열거한 것이다.
Figure pct00092
Figure pct00093
(ii) 시험관내 데이타 - 캡사이신 유도된 제2 기계적 통각과민 모델:
스프라그 다울리 래트를 잠시 저지하고, 캡사이신을 우측 후족부의 중심으로 족저내 주사에 의하여 비히클 10㎕ 중의 10㎍에서 투여하였다. 제2 기계적 통각과민(SMH)을 캡사이신 노출 이후 180분에 주사 부위로부터 떨어진 뒤꿈치에서 측정하였다. 화합물 및 가바펜틴(양성 대조군)을 시험 전 60분(캡사이신 후 2시간)에 경구 투여하거나 시험 전 30분(캡사이신 후 2.5시간)에 복강내 투여하였다. 칼리브레이션된 폰 프레이 필라멘트(calibrated von Frey filament)(Stoelting, Woodale, IL)를 사용하여 SMH를 측정하였다. 실험실에서 1시간 습관화 후, 래트들을 와이어 메쉬 상부에 위치한 개별적인 플렉시글라스 챔버로 이동시켜 후족부의 족저 표면의 자극에 대해 접근하도록 하였다. 래트들을 시험 개시 전 15분 동안 신규한 챔버에 익숙하도록 하였다. 자극 강도를 증가시키고 감소시켜(힘: g) 족부 회피 역치를 측정하고, 딕슨 상하법(Dixon's up-down method)[참조: Chaplan, S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J. W.; Chung, J. M.; Yaksh, T. L.; Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 53(1), 55-63.]을 사용하여 계산하였다. 필라멘트(최대 힘 15.0g)를 8초 동안 또는 기계적 자극으로부터의 회피 반응이 존재할 때까지 제자리에서 유지시켰다.
표 2에는 본 발명의 대표 실시예에 대한 결과가 열거되어 있다.
Figure pct00094
d. 화합물의 사용 방법
본 발명의 한 양태는 통증 치료를 필요로 하는 피검체의 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 포유동물, 예를 들면, 사람을 포함하는 피검체에게 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함한다. 통증과 관련된 상태는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 이질통, 섬유근육통, 좌골신경통, 요통, 및 편두통을 포함한 두통, 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 당해 방법은 포유동물에게 본 발명에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다. 특정 양태에서, 당해 방법은 포유동물에게 본 발명에 기재된 바와 같은 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 치료학적 유효량을 다음 중의 하나 이상과 병용하여 투여함을 포함한다: 비스테로이드성 소염 약제(NSAID), 오피오이드 진통제, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 히스타민 길항제, 진정제, 골격 근육 이완제, 일과성 수용체 전위 이온 채널 길항제, α-아드레날린제, 트리사이클릭 항울제, 경련방지제, 타키키닌 길항제, 무스카린 길항제, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 신경이완제, 바닐로이드 수용체 효능제, 바닐로이드 수용체 길항제, β-아드레날린제, 국소 마취제, 코르티코스테로이드, 5-HT 수용체 효능제, 5-HT 수용체 길항제, 5-HT2A 수용체 길항제, 콜린성 마취제, α2δ 리간드, 예를 들면, 가바펜틴 또는 프레가발린, 칸나비노이드 수용체 리간드, 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체 길항제, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, Rho 키나제 억제제, 유도성 산화질소 신타제 억제제, 아세틸콜린스테라제 억제제, 프로스타글란딘 E2 아형 4 길항제, 류코트리엔 B4 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 나트륨 채널 차단제, 5-HT3 길항제, N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제 또는 포스포디에스테라제 V 억제제.
본 발명의 또다른 양태는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌졸중, 간질, 조울증, 양극성 장애, 우울증, 불안, 정신분열증, 편두통 및 정신병; 알츠하이머 병, AIDS 관련 치매, 파킨슨 병, 두부 손상으로 인한 신경병증 및 뇌혈관 질환으로 인한 치매를 포함하는 신경 퇴행성 장애; 과민성 방광, 전립선증, 전립선통, 간질성 방광염 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 하부 요로 장애; 기관지 천식, 불안정성 협심증 및 과민성 대장 염증을 포함하는 심인성 스트레스로 인한 장애; 고혈압, 죽상동맥경화증, 심부전 및 심장 부정맥을 포함하는 심혈관 장애; 에탄올 중독 금단 증상을 포함하는 약물 중독 금단 증상; 소양증 및 알레르기성 피부염을 포함하는 피부 장애, 염증성 장 질환; 암; 당뇨병; 및 불임 및 성 기능장애를 포함하는 중추 신경계의 장애를 치료하는 방법을 제공하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 포유동물(사람 포함)에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함한다.
칼슘 채널 차단제는 항고혈압제의 기타 유형과 비교하여 약간 크게 감소된 뇌졸중 위험과 연관되었다[참조: Angeli, F.; et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension. American Journal of Hypertension 2004, 17(9), 817-822]. 강화된 효과는 수축 혈압 차이와 상호 관련되지 않았고 작용의 메카니즘은 알려지지 않고 있다. 그러나, 칼슘 채널 차단제는 두 설치류 모델에서 중심 뉴런 칼슘 유입의 차단 및 후속적 허혈성 손상과 관련되었다(참조: Barone, F. C.; et al. SB 201823-A antagonizes calcium currents in central neurons and reduces the effects of focal ischemia in rats and mice. Stroke 1995, 26, 1683-1690.). 전뇌 허혈의 또다른 모델에서, 칼슘 채널 차단제는 신경보호를 제공하지만 영구적이지는 않다[참조: Colbourne, F.; et al. Continuing postischemic neuronal death in CA1: Influence of ischemia duration and cytoprotective doses of NBQX and SNX-111 in rats. Stroke 1999, 30(3), 662-668.]. 추가로, 경동맥 죽상동맥경화증의 진행 감소가 칼슘 채널 차단제 사용으로 관찰되었다[참조: Zanchetti, A.; et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002, 106, r47-r52.].
세포내 칼슘 농도의 증가는 경련 활성과 상호 연관되었다(참조: Heinemann, U.; et al. Extracellular free calcium and potassium during paroxysmal activity in the cerebral cortex of the cat. Exp. Brain Res. 1977, 27, 237-243.). 몇 가지 연구는 칼슘 채널 차단제가 항경련 활성을 생성함을 나타내었다[참조: Vezzani, A.; et al. Effects of various calcium channel blockers on three different models of limbic seizures in rats. Neuropharmacology 1988, 27(5), 451-458. Otoom, S.; et al. Nifedipine inhibits picrotoxin-induced seizure activity: further evidence on the involvement of L-type calcium channel blockers in epilepsy. Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 115-119.].
칼슘 채널 차단제는 수십년 동안 양극성 장애 및 조울병의 치료에서 평가되었다. 칼슘 채널 아형은 이러한 장애에 대한 효능에 영향을 미친다고 제안된다(참조: Gitlin, M. Treatment-resistant bipolar disorder. Molecular Psychiatry 2006, 11, 227-240. Levy, N. A.; Janicak, P. G. Bipolar Disorders 2000, 2, 108-119.).
칼슘 채널 차단제는 또한 불안 및 우울증 치료와 연관되었다(참조: Saade, S.; et al. The L-type calcium channel blocker nimodipine mitigates "learned helplessness" in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2003, 74, 269-278.).
항정신분열증 약제는 칼슘 채널 길항제인 것으로 밝혀졌다(참조: Gould, R. J.; et al. Antischizophrenic drugs of the diphenylbutylpiperidine type act as calcium channel antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80, 5122-5125.). 기타 칼슘 채널 차단제가 정신분열증의 치료에 대하여 제안되었다(참조: Tort, A. B. L.; et al. Atypical antipsychotic profile of flunarizine in animal models. Psychopharmacology 2005, 177, 344-348.).
편두통은 칼슘 채널 차단제로 치료한다(참조: Arulmoshi, D. K.; et al. Migraine: Current concepts and emerging therapies. Vascular Pharmacology 2005, 43, 176-187. Gladstone, J. P.; et al. Current and emerging treatment options for migraine and other primary headache disorders. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3(6), 845-872.).
과민성 방광, 전립선증, 전립선통, 간질성 방광염 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 하부 요로 장애가 칼슘 채널 차단제로 치료될 수 있다(참조: Fraser, M. O.; et al. US20050148587, 2005).
에탄올 금단 증후군은 칼슘 채널 차단제로 감소된다(참조: Little, H. J.; et al. Calcium channel antagonists decrease the ethanol withdrawal syndrome. Life Sciences 1986, 39, 2059-2065.).
몇 가지 심장 장애는 칼슘 채널 차단제로 치료된다. 죽상동맥경화증은 막의 생물리학적 특성에 대한 영향에 의한 유리 라디칼 매개된 손상 감소로 감소될 수 있다(참조: Mason, R. P.; et al. Antioxidant and cytoprotective activities of the calcium channel blocker mibefradil. Biochemical Pharmacology 1998, 55, 1843-1852.). 고혈압 및 협심증은 둘 다 칼슘 채널 차단제로 성공적으로 치료된다(참조: Croom, K. F.; et al. Modified-release nifedipine: A review of the use of modified-release formulations in the treatment of hypertension and angina pectoris. Drugs 2006, 66(4), 497-528.).
칼슘 채널 차단제가 암 세포 증식을 억제함을 나타내는 데이타가 존재한다(참조: Gray, L. S.; et al. 국제공개공보 번호 WO200059882, 2000.).
칼슘 채널은 당뇨병 치료에 대한 표적으로서 제안되었다(참조: Bhattacharjee, A.; et al. T-Type calcium channels facilitate insulin secretion by enhancing general excitability in the insulin-secreting β-cell line, INS-1. Endocrinology 1997, 138(9), 3735-3740.).
칼슘 채널을 포함하는 이온 채널은 정자 생리학 및 수정에 있어서 중요한 역할을 한다(참조: Darszon, A.; et al. Ion channels in sperm physiology. Physiological Reviews 1999, 79(2), 481-510).
칼슘 채널 차단제는 염증을 조절한다(참조: Bilici, D.; et al. Protective effect of T-type calcium channel blocker in histamine-induced paw inflammation in rat. Pharmacological Research 2001, 44(6), 527-531.).
뉴런에 있어서의 증가된 칼슘 수준은 알츠하이머 병에 연관되었다. 증가된 칼슘 유입의 두 가지 제안된 메카니즘은 β-아밀로이드가 칼슘 투과성 채널을 형성할 수 있다는 것(참조: Bhatia, R.; et al. Fresh and globular amyloid beta protein (1-42) induces rapid cellular degeneration: evidence for AβP channel-mediated cellular toxicity. FASEB J. 2000, 14(9), 1233-1243.) 또는 G-단백질 커플링된 수용체가 β-아밀로이드에 의하여 활성화될 수 있다는 것(참조: Lorton, D. β-Amyloid induced IL-1 β release from an activated human monocyte cell line is calcium- and G-protein-dependent. Mech. Ageing Dev. 1997, 94(1-3), 199-211.)이다.
파킨슨 병 및 알츠하이머 병을 포함한 신경퇴행성 질환은 칼슘 채널 차단제에 의하여 조절될 수 있다(참조: Rodnitzky, R. L. Can calcium antagonists provide a neuroprotective effect in Parkinson's disease. Drugs 1999, 57(6), 845-849. Vagnucci, A. H., Jr.; et al. Alzheimer's disease and angiogenesis. The Lancet 2003, 361(9357), 605-608. Veng, L. M.; et al. Age-related working memory impairment is correlated with increases in the L-type calcium channel protein α1D (Cav1.3) in area CA1 of the hippocampus and both are ameliorated by chronic nimodipine treatment. Molecular Brain Research 2203, 110, 193-202. Geldenhuys, W. J.; et al. Structure-activity relationships of pentacycloundecylamines at the N-methyl-D-aspartate receptor. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 1525-1532. Cavalli, A.; et al. Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases. J. Med. Chem. 2008, 51(3), 347-372.)
본 발명의 약제학적 조성물에서의 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하는 데 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 용량 수준은, 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 상태의 중증도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전 병력에 좌우된다. 그러나, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 기술분야의 기술 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중요 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물로서 투여할 수도 있다. 상기 구절, 본 발명의 화합물의 "약제학적 유효량"은 어떠한 의학적 치료에도 적용 가능한 합당한 이익/위험 비로 장애를 치료하는 데 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용량은 안전한 의학적 판단 영역 내에서 담당 전문의에 의해 결정되는 것을 이해한다. 어떠한 특정 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 병용 사용하거나 동시에 사용되는 약제; 및 의학 기술 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들면, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 기술분야의 기술 내에 있다.
사람 또는 기타 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 약 0.01 내지 약 100㎎/kg 체중의 범위이다. 보다 바람직한 용량은 약 0.01 내지 약 30㎎/kg 체중의 범위일 수 있다. 필요한 경우, 유효 일일 용량은 투여 목적에 대한 다중 용량으로 분할할 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다.
e. 약제학적 조성물
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 단독으로 또는 하나 이상의 비스테로이드성 소염 약제(NSAID), 오피오이드 진통제, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 히스타민 길항제, 진정제, 골격 근육 이완제, 일과성 수용체 전위 이온 채널 길항제, α-아드레날린제, 트리사이클릭 항울제, 경련방지제, 타키키닌 길항제, 무스카린 길항제, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제, 신경이완제, 바닐로이드 수용체 효능제, 바닐로이드 수용체 길항제, β-아드레날린제, 국소 마취제, 코르티코스테로이드, 5-HT 수용체 효능제, 5-HT 수용체 길항제, 5-HT2A 수용체 길항제, 콜린성 마취제, α2δ 리간드, 예를 들면, 가바펜틴 또는 프레가발린, 칸나비노이드 수용체 리간드, 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체 길항제, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, Rho 키나제 억제제, 유도성 산화질소 신타제 억제제, 아세틸콜린스테라제 억제제, 프로스타글란딘 E2 아형 4 길항제, 류코트리엔 B4 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 나트륨 채널 차단제, 5-HT3 길항제, N-메틸-D-아스파르트산 수용체 길항제 또는 포스포디에스테라제 V 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유동물에게 경구, 직장내, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(분말, 연고 또는 드롭으로), 구강으로 또는 경구 또는 비용 스프레이로서 투여할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 수; 등장 염수; 링거 용액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라, 기타 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘이고, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 제형자의 판단에 따라, 조성물에 존재할 수도 있다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유(예: 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들면, 피복 물질, 예를 들면, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의하여 유지시킬 수 있다.
당해 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 발생시킬 수 있다.
일부 경우, 약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 감속시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액상 분산액을 사용하여 달성할 수 있다. 약제의 흡수 속도는 이어서 이의 용해 속도에 좌우되고, 이는 차례로, 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약제 형태의 연장된 흡수는 약제를 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 달성한다.
주사용 데포우 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중에서 약제의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 약제 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포우 주사용 제형은 또한 체조직과 혼화성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약제를 포획시켜 제조하기도 한다.
주사용 제형은 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과시키거나, 사용 직전 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤릴돈, 수크로스 및 아카시아; c) 흡습제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들면, 고령토 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 용량형은 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용 피막 및 약제학적 제형 기술 분야에 익히 공지된 기타 피막으로 제조할 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는 위장관의 특정 부분으로, 임의로, 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성을 가질 수도 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 필요한 경우, 위에서 언급한 담체 하나 이상과의 마이크로캡슐화 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 용량형은 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질 강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 담체 또는 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수도 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일층 또는 다층상 수화 액정에 의하여 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 어떠한 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 지질이라도 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 당해 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq.]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 용량형은 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 멸균 상태하에 혼합할 수 있다. 안과 제형, 안용 연고, 분말 및 용제가 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 구절, "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq]에 약제학적으로 허용되는 염이 기재되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 반응계 내에서 또는 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은, 이들로 제한되지는 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹이 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴 알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 수용성 또는 유용성, 또는 분산성 생성물이 이로써 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용할 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가염은 카복실산 함유 잔기를 적합한 염기, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 반응계 내에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이들로 제한되지는 않지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 에틸암모늄 등을 포함하는 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 안전한 의학적 판단의 영역 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하고, 이들의 의도된 용도에 효과저인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다.
본 발명은 합성 수단에 의하여 형성되거나 프로드럭의 생체내 생체변환에 의하여 형성되는 본 발명의 화합물을 고려한다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 수화 형태, 예를 들면, 반수화 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 물 및 에탄올에 의한 용매화 형태는 본 발명의 목적에 대해 비용매화 형태와 동등하다
f. 일반적 합성
본 발명은 합성 공정 또는 대사 과정에 의하여 제조되는 경우의 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 대사 과정에 의한 화합물의 제조는 사람 또는 동물 신체에서 발생하는 과정(생체내) 또는 시험관 내에서 발생하는 과정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이러한 종류의 화합물의 제조에 익히 공지된 다양한 공정에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 그룹 L1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rc, X 및 Y가 발명의 요지 부분에서 기술된 바와 같은 의미를 갖는 본 발명의 화합물은 달리 주지되지 않는 한, 반응식 1-9에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다.
후속하는 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다: DMSO - 디메틸 설폭사이드; ESI - 전자분무 이온화; Et - 에틸.
반응식 1
Figure pct00095
화학식 (1-2)의 화합물(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다)은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (1-1)의 화합물은 실온 내지 반응 용매의 환류 온도의 온도에서 임의로 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 과량의 옥살릴 클로라이드로 처리할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (1-1)의 카복실산은 실온 내지 환류 온도에서 임의로 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (1-2)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00096
화학식 (2-2)의 화합물(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다)은 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 상업적으로 입수되거나 반응식 1에 기재된 공정으로부터 수득한 화학식 (1-2)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 용매 중의 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온에서 2-24시간 동안 X-H(여기서, H는 헤테로사이클 내에 함유된 질소원자상 수소이고, X는 발명의 요지에 기재된 헤테로사이클이다)와 반응시켜 화학식 (2-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (2-1)의 화합물은 주위 온도에서 1 내지 4일에 걸쳐 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 과량의 Y-H(여기서, H는 헤테로사이클 또는 1급 아민 내에 함유된 질소원자상 수소이고, Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)로 처리하거나, 아민의 순수한 혼합물 중에서 가열하여 분리 또는 정제하지 않고 수행하여 대표적인 화학식 I의 화합물인 화학식 (2-2)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00097
화학식 (3-2)의 화합물(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다)은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 입수하거나 반응식 1에 기재된 공정으로부터 수득하는 화학식 (1-2)의 화합물은 실온에서 2-24시간 동안 디클로로메탄과 같은 용매 중의 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 과량의 Y-H(여기서, H는 헤테로사이클 또는 1급 아민 내에 함유된 질소원자상 수소이고, Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 (3-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (3-1)의 화합물은 임의로 초기에 환류 온도에서, 이어서 주위 온도에서 1 내지 4일에 걸쳐 X-H(여기서, H는 헤테로사이클 내에 함유된 질소원자상 수소이고, X는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)로 처리하여 분리하거나 정제하지 않고 수행하여 대표적인 화학식 I의 화합물인 화학식 (3-2)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00098
화학식 (4-2)의 화합물 및 화학식 (4-3)의 화합물(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 II에 대하여 정의한 바와 같다)은 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 입수되거나 반응식 1에 기재된 공정에 따라 상응하는 벤조산으로부터 수득한 화학식 (4-1)의 화합물은 반응식 2 및 반응식 3에 기재된 순서로 반응시켜 각각 화학식 (4-2)의 화합물 및 화학식 (4-3)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (4-2)의 화합물 및 화학식 (4-3)의 화합물은 대표적인 화학식 II의 화합물이다.
반응식 5
Figure pct00099
대표적인 화학식 III의 화합물인 화학식 (5-3)의 화합물 및 화학식 (5-4)의 화합물(여기서, R3, R4, R5, R6, Rc, X 및 Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)은 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (5-1)의 화합물을 아미드 결합 커플링 조건하에 X-H(여기서, H는 헤테로사이클 내에 함유된 질소원자상 수소이고, X는 발명의 요지에 기재된 헤테로사이클이다)와 반응시켜 화학식 (5-2)의 화합물을 수득한다. 카복실산과 아민의 혼합물로부터 아미드를 발생시키는 것으로 공지된 조건의 예는, 이들로 제한되지는 않지만 커플링 시약, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC 또는 EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HBTU) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)를 가함을 포함한다. 커플링 시약은 고체, 용액 또는 고체 지지 수지에 결합된 시약으로서 첨가할 수 있다. 커플링 시약 외에, 보조 커플링 시약은 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다. 커플링 반응에 종종 사용되는 보조 커플링 시약은 이들로 제한되지는 않지만, (디메틸아미노)피리딘(DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 포함한다. 반응은 임의로 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 용매, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행할 수 있다. 화학식 (5-2)의 화합물은 이어서 주위 온도 또는 승온에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 Y-SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (5-3)의 화합물을 공급할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 (5-2)의 화합물은 화학식 Y-C(O)Cl의 산 클로라이드와 반응하여 화학식 (5-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00100
대표적인 화학식 IV의 화합물인 화학식 (6-3)의 화합물 및 화학식 (6-4)의 화합물(여기서, R3, R4, R5, R6, Rc, X 및 Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)은 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 5에 기재된 방법은 화학식 (6-1)의 화합물을 화학식 (6-2)의 화합물로 전환시키는 데 사용할 수 있다. 후속적으로, 화학식 (6-2)의 화합물은 역시 반응식 5에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (6-3)의 화합물 또는 화학식 (6-4)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
반응식 7
Figure pct00101
대표적인 화학식 III의 화합물인 화학식 (5-3)의 화합물(여기서, R3, R4, R5, R6, Rc, X 및 Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)은 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (7-1)의 화합물(여기서, LG1은 이탈 그룹, 예를 들면, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다)은 화학식 H2NRc의 아민과의 가교 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (7-2)의 화합물을 공급할 수 있다. 커플링 반응은 통상적으로 다음 문헌에 제안된 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐 또는 구리의 존재하에 적합한 리간드, 염기, 온도 및 용매를 사용하여 수행한다: Pd 촉매된 반응의 고찰을 위하여 다음 참조: (a) Schlummer, B.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599. (b) Jiang, L.; Buchwald, S. L. in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd ed.; de Meijere, A.; Diederich, F.; Eds.; John Wiley & Sons: Weinheim, 2004. Cu 촉매된 반응의 고찰을 위하여 다음 참조: (c) Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400. 화학식 (7-2)의 화합물은 이어서 가열된 피리딘 중에서 화학식 ClSO2-Y의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드(7-3)를 수득할 수 있다. 화학식 (7-3)의 화합물의 에스테르 잔기는 이어서 당해 기술분야에 익히 공지된 조건에 의하여 가수분해시킨 다음, 노출된 카복실산을 반응식 5에 기재된 아미드 결합 커플링 조건하에 화학식 X-H의 화합물(여기서, H는 헤테로사이클 내에 함유된 질소원자상 수소이고, X는 발명의 요지에 기재된 헤테로사이클이다)과 커플링시켜 화학식 (5-3)의 화합물을 수득할 수 있다
반응식 8
Figure pct00102
대표적인 화학식 IV의 화합물인 화학식 (6-3)의 화합물(여기서, R3, R4, R5, R6, Rc, X 및 Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 7에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (8-1)의 화합물을 화학식 (6-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 9
Figure pct00103
화학식 (9-2)의 화합물 및 화학식 (9-4)의 화합물(여기서, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)은 각각 대표적인 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물인 화학식 (9-1)의 화합물 및 화학식 (9-3)의 화합물로부터 반응식 9에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 (5-2)의 화합물의 제조를 위하여 반응식 5에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 화학식 (9-1)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 가열된 용매 중에서 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에, 화학식 Y-LG2의 화합물(여기서, Y는 벤질 또는 벤즈하이드릴 그룹이고, LG2는 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트이다)과 반응시켜 화학식 (9-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 가열은 통상적으로 또는 마이크로웨이브 반응기 속에서 수행할 수 있다. 화학식 (9-3)의 화합물은 유사한 방식으로 반응시켜 화학식 (9-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00104
화학식 (2-2)의 화합물(여기서, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)은 또한 화학식 (10-1)의 화합물로부터 반응식 10에 기재된 바와 같이 제조할 수도 있다. 알킬 3-(클로로설포닐)벤조에이트(10-1)를 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에서 주위 온도에서 1 내지 8시간에 걸쳐 과량의 Y-H(여기서, H는 헤테로사이클 또는 1급 아민 내에 함유된 질소원자상 수소이고, Y는 발명의 요지에 기재된 바와 같다)와 반응시킬 수 있다. 당업자에게 공지된 조건하에 후속적인 가수분해로 벤조산 유사체(10-2)를 공급한다. 화학식 (10-2)의 화합물을 아미드 결합 커플링 조건하에 화학식 X-H의 화합물(여기서, H는 헤테로사이클 내에 함유된 질소원자상 수소이고, X는 발명의 요지에 기재된 헤테로사이클이다)과 커플링시켜 화학식 (2-2)의 화합물을 수득한다. 카복실산과 아민의 혼합물로부터 아미드를 발생시키는 것으로 공지된 조건의 예는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 이에 제한되지 않는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC 또는 EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOPCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HBTU) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)와 같은 커플링 시약을 가함을 포함한다. 커플링 시약은 고체, 용액 또는 고체 지지 수지에 결합된 시약으로서 첨가할 수 있다. 커플링 시약 외에, 보조 커플링 시약은 커플링 반응을 촉진시킬 수 있다. 커플링 시약에 종종 사용되는 보조 커플링 시약은 이들로 제한되지는 않지만, (디메틸아미노)피리딘(DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 포함한다. 반응은 임의로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 이들로 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행할 수 있다. 화학식 (2-2)의 화합물은 대표적인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 11
Figure pct00105
화학식 (4-2)의 화합물(여기서, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 II에 대하여 정의한 바와 같다)은 또한 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조할 수도 있다. 화학식 (11-1)의 화합물은 반응식 10에 기재된 순서로 반응시켜 화학식 (4-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (4-2)의 화합물은 대표적인 화학식 II의 화합물이다.
합성 반응식 및 실시예 부분에 예시된 특정 예는 예시적이고 첨부한 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않음을 인지한다. 합성 방법 및 특정 실시예의 모든 대체물, 개질 및 동등물은 특허청구범위 내에 포함된다.
각각의 개별적인 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물 및 사용된 반응물에 존재하는 치환체에 따라 변화할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에 의하여 용이하게 선택될 수 있다. 특정 공정은 실시예 부분에 제공되어 있다. 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 잔사로부터 용매를 제거하여 후처리하고, 일반적으로 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 이들로 제한되지는 않지만, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 시판중이거나 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 시판중인 물질로부터 당업자에 의하여 제조될 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로 순서의 적합한 조작, 반응 조건과 혼화성이 아닐 수 있는 임의의 화학 관능기의 보호 및 방법의 반응 순서에서의 적합한 시점에서의 탈보호를 포함한, 관습적 실험이 본 발명의 영역에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하여 상이한 치환체를 보호하고 탈보호하는 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며; 이의 예는 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 위에서 기재된 합성 반응식 및 특정 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 달성될 수 있다.
출발 물질은, 시판중이 아닌 경우, 표준 유기 화학 기술, 공지된, 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술 또는 위에서 기재한 반응식 또는 합성예 부분에 기재된 공정과 유사한 기술로부터 선택된 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 이는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 본 발명에 기재된 공정 중의 하나를 수행함으로써(예를 들면, 적합한 반응 단계에 의한 비대칭 도입에 의하여 제조됨), 또는 표준 공정을 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 분할함으로써(예를 들면, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소 분할법) 수득할 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 화합물의 순수한 기하 이성체가 필요한 경우, 이는 출발 물질로서 순수한 기하 이성체를 사용하여 위의 공정 중의 하나를 수행함으로써, 또는 크로마토그래피 분리와 같은 표준 공정을 사용하여 화합물 또는 중간체의 기하 이성체의 혼합물을 분할함으로써 수득할 수 있다.
g. 실시예
실시예 1
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
단계 A: 무수 디클로로메탄(80㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.359g, 1.5mmol)에 디클로로메탄(4㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.189g, 1.5mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.32g, 2mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로 4-(트리플루오로메틸)아닐린(2.42g, 15mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 탄산나트륨(0.32g, 3mmol)과 메탄올(5㎖)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트 = 1:10)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00106
단계 B: 위의 화합물(560㎎, 1.236mmol)에 1N HCl 2㎖ 및 메탄올 1㎖를 가한 다음, 혼합물을 농축하여 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 수득하였다:
Figure pct00107
실시예 2
N-(2-플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: N,N-디메틸아세트아미드(13.4㎖) 중의 에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트(1g, 4.02mmol)에 2-플루오로아닐린(1.551㎖, 16.08mmol)을 실온에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(35㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 1N HCl(2×13㎖) 및 포화 NaCl(13㎖)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 에탄올(38㎖)을 잔사에 가하고, 혼합물을 농축시켜 에틸 3-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물에 에탄올(8㎖)에 이어서 물(8㎖) 중 NaOH(0.483g, 12.06mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(23㎖)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 물(1×5㎖)로 세척하고, 진공 여과로 건조시켜 3-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산을 수득하였다:
Figure pct00108
단계 C: N,N-디메틸아세트아미드(6.5㎖)와 2-메틸테트라하이드로푸란(19.5㎖) 중의 3-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산(800mg, 2.71mmol)과 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1133㎎, 2.98mmol)의 혼합물에 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(479㎎, 3.79mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(5㎖)으로 희석하고, 포화 비카보네이트(2×25㎖)로 세척하였다. 합한 수성 층을 완충액으로 pH 7로 조절하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(3×15㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올(25㎖)에 흡수시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물에 에탄올(25㎖)을 가한 다음, 에탄올(1㎖) 중의 진한 HCl(0.11g, 2.98mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축시켜 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00109
실시예 3
N-(3-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 중의 에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트(1.0g, 4.02mmol)에 3-플루오로아닐린(1.79g, 16.08mmol)을 실온에서 30초에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트(33㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 1N HCl(2×13㎖) 및 포화 NaCl(13㎖)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 에탄올(8㎖)을 가하고, 혼합물을 농축시켜 에틸 3-{[(3-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물에 에탄올(6.4㎖)에 이어서 물(6.4㎖) 중 NaOH(0.483g, 12.1mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(22.8㎖)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 물(2×4㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 건조시켜 3-{[(3-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산을 수득하였다:
Figure pct00110
단계 C: N,N-디메틸아세트아미드(6.4㎖)와 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 3-{[(3-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산(0.9g, 3.05mmol)과 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.27g, 3.35mmol)에 2-메틸테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.55g, 4.33mmol)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 6% NaHCO3/6% NaCl(10㎖)로 세척하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 6% NaHCO3/6% NaCl(10㎖), 포화 NaCl(2×10㎖, 2×20㎖) 및 1:1 포화 NaCl/물(2×20㎖)로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2×10㎖)로부터 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물에 에탄올(25㎖)을 가한 다음, 에탄올(1㎖) 중의 진한 HCl(0.29g, 3.0mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다:
Figure pct00111
실시예 4
N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: 무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.474g, 1.98mmol)에 디클로로메탄(4㎖) 중의 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.250g, 1.98mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.420g, 3.96mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-디플루오로아닐린(2.56g, 19.81mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 메탄올/디클로로메탄 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 물질(230㎎, 0.546mmol)에 1N HCl 용액 2㎖ 및 메탄올 1㎖를 가하였다. 고체를 용해시킨 다음, 혼합물을 농축하여 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00112
실시예 5
N-(4-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00113
실시예 6
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 3-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00114
실시예 7
N-(3-플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure pct00115
실시예 8
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 4-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00116
실시예 9
N-(2-클로로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2-클로로아닐린으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00117
실시예 10
N-(2-클로로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2-클로로아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00118
실시예 11
N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2,3-디플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00119
실시예 12
N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2,5-디플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00120
실시예 13
N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: N,N-디메틸아세트아미드(6㎖) 중의 에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트(1.0g, 4.02mmol)에 2,6-디플루오로아닐린(2.03g, 15.8mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 1N HCl(2×15㎖ 및 3×30㎖) 및 포화 NaCl(30㎖)로 세척하였다. 유기물을 농축시키고, 에탄올(10㎖)을 가하고, 혼합물을 농축시켜 에틸 3-{[(2,6-디플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물에 에탄올(8㎖)에 이어서 물(8㎖) 중 50% NaOH(0.96g, 12.1mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(28㎖)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 물(2×5㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 3-{[(2,6-디플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산을 수득하였다:
Figure pct00121
단계 C: N,N-디메틸아세트아미드(7.4㎖)와 2-메틸테트라하이드로푸란(22㎖) 중의 3-{[(2,6-디플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산(0.96g, 3.06mmol)과 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.28g, 3.37mmol)에 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.54g, 4.28mmol)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 이를 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 6% NaHCO3/6% NaCl(35㎖)로 세척하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 6% NaHCO3/6% NaCl(50㎖) 및 1:1 포화 NaCl/물(6×15㎖)로 세척한 다음, 이를 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2×10㎖)로부터 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물에 에탄올(13㎖)을 가한 다음, 에탄올(1㎖) 중의 진한 HCl(0.47g, 4.8mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다:
Figure pct00122
실시예 14
N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2,3-디플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00123
실시예 15
N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2,5-디플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00124
실시예 16
N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2,4-디플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00125
실시예 17
N-(2-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: 무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.521g, 2.18mmol)에 디클로로메탄(4㎖) 중의 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.250g, 1.98mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로아닐린(1.54g, 13.87mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 메탄올/디클로로메탄 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물(339㎎, 0.84mmol)에 1N HCl 용액 2㎖에 이어서 메탄올 1㎖를 가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 교반한 다음, 혼합물을 농축하여 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 HCl 염으로서 수득하였다:
Figure pct00126
실시예 18
N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2,4-디플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00127
실시예 19
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00128
실시예 20
4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: N,N-디메틸아세트아미드(5㎖) 중의 에틸 2-클로로-5-(클로로설포닐)-4-플루오로벤조에이트(1.0g, 3.32mmol)에 2-플루오로아닐린(1.48g, 13.28mmol)을 실온에서 30초에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트(33㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 1N HCl(2×13㎖) 및 포화 NaCl(13㎖)로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 에탄올(8㎖)을 가하고, 혼합물을 농축시켜 에틸 2-클로로-4-플루오로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-클로로-4-플루오로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조에이트(1.45g)에 에탄올(6.4㎖)에 이어서 물(6.4㎖) 중 NaOH(0.398g, 9.96mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(22.8㎖)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 물(2×4㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 2.5일 동안 건조시켜 2-클로로-4-플루오로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산을 수득하였다:
Figure pct00129
단계 C: N,N-디메틸아세트아미드(6.4㎖)와 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산(0.9g, 2.59mmol)과 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.08g, 2.85mmol)에 2-메틸테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.46g, 3.68mmol)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 6% NaHCO3/6% NaCl(10㎖)로 세척하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 6% NaHCO3/6% NaCl(10㎖) 및 포화 NaCl(2×10㎖)로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2×10㎖)로부터 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물에 에탄올(25㎖)을 가한 다음, 에탄올(1㎖) 중의 진한 HCl(0.29g, 3.0mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과시켜 수집하였다. 생성물을 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 실온에서 건조시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다:
Figure pct00130
회절 패턴을 Cu-Kα1(λ=1.54060Å) 방사선을 사용하는 반사 방식으로 주위 온도에서 수집하였다. 회절계에는 직접 빔을 사용하여 1° 간격으로 칼리브레이션된 위치 민감성 검출기가 갖추어져 있다. 칼리브레이션은 NIST 표준으로 입증된다. 위에서 언급한 조건하에 수집된 회절 패턴을 기반으로 한 주요한 고유 회절 피크 위치(각도 2-θ± 0.1)는 다음과 같다: 8.0, 14.9, 15.7, 16.4, 21.0, 22.0, 22.8.
실시예 21
N-(3-클로로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 3-클로로아닐린으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00131
실시예 22
(8aR)-2-[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}설포닐)벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진(1당량)으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00132
실시예 23
(8aS)-2-[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}설포닐)벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
2,6-디플루오로아닐린을 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00133
실시예 24
(8aR)-2-{3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)설포닐]벤조일}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 1-벤즈하이드릴피페라진(1당량)으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00134
실시예 25
N-(3-클로로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 3-클로로아닐린으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00135
실시예 26
N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2,2-디페닐에탄아민(1당량)으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00136
실시예 27
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00137
실시예 28
(8aS)-2-{3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)설포닐]벤조일}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
2,6-디플루오로아닐린을 1-벤즈하이드릴피페라진(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00138
실시예 29
N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 3,3-디페닐프로판-1-아민(1당량)으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00139
실시예 30
N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 3,3-디페닐프로판-1-아민(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00140
실시예 31
N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2,2-디페닐에탄아민(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00141
실시예 32
4-클로로-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
2-클로로-5-(클로로설포닐)벤조산(0.51g, 2.0mmol)에 디클로로메탄(10㎖), 옥살릴 클로라이드(1.5㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 하나의 소액적을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 옥살릴 클로라이드가 소모되어 2-클로로-5-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드를 수득할 때까지 농축시켰다. 잔사를 정제시키지 않고 사용하였다.
무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 조 2-클로로-5-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(2mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.252g, 2mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.46g, 4.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 농축시켜 제거하고, 4-(트리플루오로메틸)아닐린(3.22g, 20mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.21g, 2mmol) 및 메탄올(5㎖)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00142
실시예 33
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 2-(4-플루오로페닐)에탄아민(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00143
실시예 34
2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
2-클로로-5-(클로로설포닐)벤조산을 4-클로로-3-(클로로설포닐)벤조산으로 대체하여 실시예 32에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00144
실시예 35
(8aS)-2-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}벤조일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
2,6-디플루오로아닐린을 1-(4-플루오로페닐)피페라진(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00145
실시예 36
N-1,1'-비페닐-2-일-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 비페닐-2-아민으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00146
실시예 37
3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
단계 A: N,N-디메틸아세트아미드(20㎖) 중의 에틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트(4.0g, 16.08mmol)에 실온에서 4-(트리플루오로메틸)아닐린(10.37g, 64.3mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트(130㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 1N HCl(2×60㎖) 및 포화 NaCl(60㎖)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 에탄올(40㎖)을 가하고, 혼합물을 농축시켜 에틸 3-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}설포닐)벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물에 에탄올(25㎖)에 이어서 물(25㎖) 중 NaOH(1.93g, 48.3mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(95㎖)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 물(2×20㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 건조시켜 3-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}설포닐)벤조산을 수득하였다:
Figure pct00147
단계 C: N,N-디메틸아세트아미드(30㎖)와 2-메틸테트라하이드로푸란(90㎖) 중의 3-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}설포닐)벤조산(4.35g, 12.6mmol)과 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(5.27g, 13.9mmol)에 1,4-디아자바이사이클로[4.4.0]데칸(2.47g, 17.6mmol)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 이를 2-메틸테트라하이드로푸란(57㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 6% NaHCO3/6% NaCl(35㎖)로 세척하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 6% NaHCO3/6% NaCl(50㎖) 및 1:1 포화 NaCl/물(6×50㎖)로 세척한 다음, 이를 농축시켰다. 잔사를 에탄올(2×50㎖)로부터 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물에 에탄올(100㎖)을 가한 다음, 에탄올(2㎖) 중의 진한 HCl(1.6g, 16.2mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 에탄올(15㎖)로 세척하고, 55℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다:
Figure pct00148
회절 패턴을 Cu-Kα1(λ=1.54060Å) 방사선을 사용하는 반사 방식으로 주위 온도에서 수집하였다. 회절계에는 직접 빔을 사용하여 1° 간격으로 칼리브레이션된 위치 민감성 검출기가 갖추어져 있다. 칼리브레이션은 NIST 표준으로 입증된다. 위에서 언급한 조건하에 수집된 회절 패턴을 기반으로 한 주요한 고유 회절 피크 위치(각도 2-θ± 0.1)는 다음과 같다: 6.2, 12.8, 15.2, 15.7, 17.5, 18.8, 20.3.
실시예 38
3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.36g 1.5mmol)에 디클로로메탄(4㎖) 중의 옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(0.21g, 1.5mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.32g, 3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(트리플루오로메틸)아닐린(2.9g, 18mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반한 다음, 탄산나트륨(0.32g, 3mmol) 및 메탄올(5㎖)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트 = 1:10)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00149
실시예 39
N-(2-플루오로페닐)-3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)벤젠설폰아미드
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 2-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 38에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00150
실시예 40
N-(4-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드
무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.178g, 0.746mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(0.115g, 0.746mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.277g, 2.61mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로아닐린(0.83g, 7.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올(5㎖)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00151
실시예 41
N-페닐-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 아닐린으로 대체하여 실시예 40에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00152
실시예 42
3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 4-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 40에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00153
실시예 43
3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 3-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 40에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00154
실시예 44
N-(3-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 40에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00155
실시예 45
N-(2-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드
먼저 4-플루오로아닐린을 2-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 40에 기재된 공정을 사용한 다음, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure pct00156
실시예 46
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드
무수 디클로로메탄(80㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.359g, 1.5mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 1,4'-비피페리딘(0.252g, 1.5mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.32g, 3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로아닐린(1.167g, 10.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 탄산나트륨(0.32g, 3mmol) 및 메탄올(5㎖)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00157
실시예 47
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 2-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00158
실시예 48
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 3-플루오로아닐린으로 대체하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00159
실시예 49
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드
4-플루오로아닐린을 4-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여 실시예 46에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00160
실시예 50
(8aR)-2-{[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카보닐)페닐]설포닐}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.359g, 1.5mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진(0.433g, 1.5mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.64g, 6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.208g, 1.65mmol)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 환류하에 교반한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00161
실시예 51
(8aS)-2-{[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카보닐)페닐]설포닐}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.474g, 1.981mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진(0.571g, 1.981mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.64g, 6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.250g, 1.981mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 메탄올(5㎖)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00162
실시예 52
(8aR)-2-({3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)카보닐]페닐}설포닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을 1-벤즈하이드릴피페라진으로 대체하여 실시예 50에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00163
실시예 53
N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을 2,2-디페닐에탄아민으로 대체하여 실시예 51에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00164
실시예 54
(8aS)-2-({3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)카보닐]페닐}설포닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을 1-벤즈하이드릴피페라진으로 대체하여 실시예 51에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00165
실시예 55
N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을 3,3-디페닐프로판-1-아민으로 대체하여 실시예 51에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00166

실시예 56
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을 2-(4-플루오로페닐)에탄아민으로 대체하여 실시예 51에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00167
실시예 57
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤젠설폰아미드
무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 3-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(0.359g, 1.5mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.189g, 1.5mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.48g, 4.52mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올(0.274g, 2.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(5㎖)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1:12)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00168
실시예 58
4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: 2-클로로-5-(클로로설포닐)-4-플루오로벤조산(1.092g, 4.0mmol)에 디클로로메탄(10㎖), 옥살릴 클로라이드(2.8㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 하나의 소액적을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 2-클로로-5-(클로로설포닐)-4-플루오로벤조일 클로라이드를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 조 2-클로로-5-(클로로설포닐)-4-플루오로벤조일 클로라이드(4mmol)에 실온에서 10분에 걸쳐 서서히 디클로로메탄(10㎖) 중의 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.505g, 4mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.933g, 8.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄을 진공하에 농축시켜 제거하고, 디클로로메탄(30㎖) 중의 2-플루오로아닐린(4.44g, 40mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 때, 탄산나트륨(0.42g, 4mmol) 및 메탄올(20㎖)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 = 1:15)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00169
단계 B: 실시예 1의 단계 B에 대한 공정에 따라 HCl 염(1.0당량)을 제조하였다:
Figure pct00170
실시예 59
4-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)-2-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
2-플루오로아닐린을 3,3-디페닐프로판-1-아민(1당량)으로 대체하여 실시예 58에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00171
실시예 60
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]벤즈아미드
1-(비스(4-플루오로페닐)메틸)피페라진을 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민으로 대체하여 실시예 51에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00172
실시예 61
3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]벤젠설폰아미드
2,6-디플루오로아닐린을 (1R,2S)-2-페닐사이클로프로판아민(1당량)으로 대체하여 실시예 4의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00173
실시예 62
4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤젠설폰아미드
옥살릴 클로라이드(2.2㎖)를 무수 디클로로메탄(25㎖) 중의 4-(클로로설포닐)벤조산(0.662g, 3.0mmol)의 혼합물에 가한 후, N,N-디메틸포름아미드 하나의 소액적을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 4-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드를 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 4-(클로로설포닐)벤조일 클로라이드(3mmol)에 10분에 걸쳐 실온에서 서서히 디클로로메탄(4㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.379g, 3mmol)을 가하였다. 이어서, 탄산나트륨(0.954g, 9mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설포닐 클로라이드를 제공하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
이어서, 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드(5:1, 40㎖) 중의 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올(0.494g, 3.6mmol)을 조 4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설포닐 클로라이드에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 탄산나트륨(0.21g, 2mmol) 및 메탄올(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00174
실시예 63
(8aR)-2-[2-클로로-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)-4-플루오로벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 치환하고 2-플루오로아닐린을 인돌린으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00175
실시예 64
2,4-디클로로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
단계 A: N,N-디메틸아세트아미드(10.5㎖) 중의 에틸 2,4-디클로로-5-(클로로설포닐)벤조에이트(1g, 3.15mmol)에 2-플루오로아닐린(1.215㎖, 12.60mmol)을 실온에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트(35㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 1N HCl(2×13㎖) 및 포화 NaCl(13㎖)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 에탄올(38㎖)을 가하고, 혼합물을 농축시켜 에틸 2,4-디클로로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물에 에탄올(8㎖)에 이어서 물(8㎖) 중 NaOH(0.378g, 9.45mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(23㎖)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 물(1×5㎖)로 세척하고, 진공 여과로 건조시켜 2,4-디클로로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산을 수득하였다:
Figure pct00176
단계 C: 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 2,4-디클로로-5-{[(2-플루오로페닐)아미노]설포닐}벤조산(800mg, 2.197mmol)과 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(919㎎, 2.416mmol)에 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(388㎎, 3.08mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이 때 N,N-디메틸아세트아미드(1㎖)를 가하였다. 반응물을 추가로 45분 동안 교반하고, N,N-디메틸아세트아미드(3㎖)를 가하였다. 반응물을 추가로 2.5시간 동안 교반하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 희석하고, 6% 중탄산나트륨과 6% 염수의 용액(2×15㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(15㎖)으로 재추출하였다. 유기 층을 포화 염수(4×25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 에탄올(20㎖)에 흡수시키고, 재농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물에 에탄올(25㎖)을 가한 다음, 에탄올(1㎖) 중의 진한 HCl(0.96g, 2.64mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 여과시켰다. 생성물을 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다:
Figure pct00177
회절 패턴을 Cu-Kα1(λ=1.54060Å) 방사선을 사용하는 반사 방식으로 주위 온도에서 수집하였다. 회절계에는 직접 빔을 사용하여 1° 간격으로 칼리브레이션된 위치 민감성 검출기가 갖추어져 있다. 칼리브레이션은 NIST 표준으로 입증된다. 위에서 언급한 조건하에 수집된 회절 패턴을 기반으로 한 주요한 고유 회절 피크 위치(각도 2-θ± 0.1)는 다음과 같다: 7.9, 14.1, 15.4, 15.8, 20.4, 22.1, 25.8
실시예 65
N-{2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
단계 A: 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드(10:1, 60㎖) 중의 3-아미노-4-플루오로벤조산(0.621g, 4mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.613g, 4mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC, 0.621g, 4mmol)를 가하였다. 5분 후, 디클로로메탄(1㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.505g, 4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 메탄올/디클로로메탄 = 1:10)로 정제하여 (R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 수득하였다:
Figure pct00178
단계 B: N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 (R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온(79㎎, 0.3mmol)과 탄산나트륨(64㎎, 0.6mmol)에 디클로로메탄(1㎖) 중의 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(88㎎, 0.36mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물(2×10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1:15)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00179
실시예 66
4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-메틸벤젠설폰아미드
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 치환시키고 2-플루오로아닐린을 2-플루오로-N-메틸아닐린으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00180
실시예 67
(8aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}벤조일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 치환시키고 2-플루오로아닐린을 1-(4-플루오로페닐)피페라진으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00181
실시예 68
N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-4-플루오로벤즈아미드
단계 A: 3-아미노-4-플루오로벤조산을 3-아미노-4-클로로벤조산으로 대체하여 실시예 65의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 (R)-(3-아미노-4-클로로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 제조하였다:
Figure pct00182
단계 B: (R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 (R)-(3-아미노-4-클로로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온으로 치환하고 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 실시예 65의 단계 B에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00183
실시예 69
N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
단계 A: 3-아미노-4-플루오로벤조산을 3-(메틸아미노)벤조산으로 대체하여 실시예 65의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 (R)-(3-아미노-4-메틸페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 제조하였다:
Figure pct00184
단계 B: (R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 (R)-(3-아미노-4-메틸페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온으로 대체하여 실시예 65의 단계 B에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00185
실시예 70
4-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 치환하고 2-플루오로아닐린을 2,2-디페닐에탄아민으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00186
실시예 71
N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-4-플루오로벤즈아미드
단계 A: 3-아미노-4-플루오로벤조산을 4-아미노-3-클로로벤조산으로 대체하여 실시예 65의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 (R)-(4-아미노-3-클로로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 제조하였다:
Figure pct00187
단계 B: (R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온을 (R)-(4-아미노-3-클로로페닐)(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)메탄온으로 치환하고 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 실시예 65의 단계 B에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00188
실시예 72
N-{4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-2-메틸페닐}-2-나프트아미드
단계 A에서 3-아미노-4-플루오로벤조산을 4-아미노-3-메틸벤조산으로 치환하고 단계 B에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-나프토일 클로라이드로 대체하여 실시예 65에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00189
실시예 73
3,5-디클로로-N-{2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}벤즈아미드
3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 3,5-디클로로벤조일 클로라이드로 대체하여 실시예 65의 단계 B에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00190
실시예 74
N-벤즈하이드릴-4-클로로-2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 치환하고 2-플루오로아닐린을 디페닐메탄아민으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00191
실시예 75
N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2,2-디페닐아세트아미드
단계 A에서 3-아미노-4-플루오로벤조산을 4-아미노-3-클로로벤조산으로 치환하고 단계 B에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2,2-디페닐아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예 65에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00192
실시예 76
N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2-나프트아미드
단계 A에서 3-아미노-4-플루오로벤조산을 4-아미노-3-클로로벤조산으로 치환하고 단계 B에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2-나프토일 클로라이드로 대체하여 실시예 65에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00193
실시예 77
N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
단계 A: 인산칼륨(1.38g, 6.5mmol), 아세트산팔라듐(II)(56㎎, 0.25mmol) 및 (R)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸-디-3급-부틸포스핀(139mg, 0.25mmol)을 질소하에 마이크로웨이브 관에서 합하였다. 디메톡시에탄(2㎖) 중의 에틸 3-브로모벤조에이트(1.145g, 5mmol)와 디메톡시에탄(2㎖) 중의 이소프로필아민(385㎎, 6.5mmol)을 가하였다. 관을 다시 질소로 충전시켰다. 이어서, 관을 캡핑시키고, 반응 혼합물을 160℃에서 70분 동안 교반하면서 마이크로웨이브 오븐(Biotage Initiator™ 2.0, 0 내지 100 watts)에서 가열하였다. 이어서, 디클로로메탄을 가하고, 조 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 에틸 3-(이소프로필아미노)벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 피리딘(0.7㎖) 중의 에틸 3-(이소프로필아미노)벤조에이트(540㎎, 2.412mmol)에 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.08g, 4.43mmol)를 가하고, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석하고, 물(3×15㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 3-(N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)벤조에이트를 수득하였다:
Figure pct00194
단계 C: 에탄올(5㎖) 중의 에틸 3-(N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)벤조에이트(330㎎, 0.794mmol)에 2N KOH 용액(2.4㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 4N HCl 용액(1.3㎖)을 가하였다. 혼합물을 물이 사라질 때까지 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올(50:1, 50㎖)을 가하고, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 3-(N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)벤조산을 수득하였다:
Figure pct00195
단계 D: 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드(4:1, 6㎖) 중의 3-(N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)벤조산(155㎎, 0.4mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(61㎎, 0.4mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(1㎖) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC, 62㎎, 0.4mmol)를 가하였다. 5분 후, 디클로로메탄(1㎖) 중의 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(50㎎, 0.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 물(2×20㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄, 이어서 메탄올/디클로로메탄 = 1:12)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00196
실시예 78
N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2,2-디페닐아세트아미드
단계 A에서 3-아미노-4-플루오로벤조산을 3-아미노-4-클로로벤조산으로 치환하고 단계 B에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 2,2-디페닐아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예 65에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00197
실시예 79
N-벤즈하이드릴-N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}아민
단계 A에서 3-아미노-4-플루오로벤조산을 3-아미노-4-클로로벤조산으로 치환하고 단계 B에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 (브로모메틸렌)디벤젠으로 대체하여 실시예 65에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 당해 예에서, 단계 B 반응을 마이크로웨이브 오븐(Biotage Initiator™ 2.0, 0 내지 100 watts)에서 120℃에서 40분 동안 가열하면서 수행하였다:
Figure pct00198
실시예 80
N-벤즈하이드릴-N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}아민
단계 A에서 3-아미노-4-플루오로벤조산을 3-아미노벤조산으로 치환하고 단계 B에서 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 (브로모메틸렌)디벤젠으로 대체하여 실시예 65에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 당해 예에서, 단계 B 반응을 마이크로웨이브 오븐(Biotage Initiator™ 2.0, 0 내지 100 watts)에서 120℃에서 40분 동안 가열하면서 수행하였다:
Figure pct00199
실시예 81
3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤즈아미드
(R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올을 치환하고 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 (R)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 대체하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00200
실시예 82
N-벤즈하이드릴-2-클로로-4-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 디페닐메탄아민으로 치환하고 2-플루오로아닐린을 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00201
실시예 83
2-클로로-N-사이클로프로필-4-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드
(S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진을 사이클로프로판아민으로 치환하고 2-플루오로아닐린을 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진으로 대체하여 실시예 58의 단계 A에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00202
본 발명에서의 다수의 변형들은 당업자에게 상기한 상세한 설명의 관점에서 상기 변형들을 시사한다. 이러한 모든 명백한 변형은 첨부된 전체 특허청구범위에 의도되는 범위 내에 있다.

Claims (23)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물.
    화학식 I
    Figure pct00203

    화학식 II
    Figure pct00204

    위의 화학식 I 및 II에서,
    R1 및 R2 중의 하나는 X이고, R1 및 R2 중의 다른 하나는 Y이고,
    X는 (i)
    Figure pct00205
    또는 (ii)
    Figure pct00206
    이고,
    m 및 n은 각각의 경우 독립적으로 1 또는 2이고,
    G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결되고,
    Y는 -NRcAr1, -NRcAr2-Ar1, -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
    Figure pct00207
    , (iv)
    Figure pct00208
    , (v)
    Figure pct00209
    또는 (vi)
    Figure pct00210
    이고,
    Ar1은 각각의 경우 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
    Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    G2는 사이클로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
    Rc는 수소 또는 알킬이고,
    p는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 X이고,
    X가
    Figure pct00211
    이고,
    R2가 Y이고,
    Y가 NRcAr1인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    n이 1이고,
    Ar1이 아릴이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 X이고,
    X가
    Figure pct00212
    이고,
    n이 1이고,
    R2가 Y이고,
    Y가 -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 또는 (v)
    Figure pct00213
    인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 각각의 경우 수소이고,
    Rc가 수소이고,
    p가 1, 2 또는 3이고,
    Ar1이 각각의 경우 아릴이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 X이고,
    X가
    Figure pct00214
    이고,
    n이 1이고,
    R2가 Y이고,
    Y가 -NRcAr2-Ar1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2-Ar1, (iii)
    Figure pct00215
    , (iv)
    Figure pct00216
    또는 (vi)
    Figure pct00217
    인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이고,
    Rc가 수소이고,
    p가 1, 2 또는 3이고,
    Ar1이 아릴이고,
    Ar2가 아릴이고,
    G2가 사이클로프로필이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이고,
    Rc가 수소이고,
    p가 1, 2 또는 3이고,
    Ar1이 아릴이고,
    Ar2가 아릴이고,
    G2가 사이클로프로필이고,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화학식 II의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 X이고,
    X가
    Figure pct00218
    인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    G1이 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고,
    R2가 Y이고,
    Y가 NRcAr1이고,
    Rc가 수소이고,
    Ar1이 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이 Y이고,
    Y가 -NRcCH(Ar1)2, -NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2 또는 (v)
    Figure pct00219
    이고,
    Ra 및 Rb가 각각의 경우 독립적으로 수소이고,
    R2가 X이고,
    X가
    Figure pct00220
    이고,
    n이 1인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 각각의 경우 수소이고,
    p가 1 또는 2이고,
    Ar1이 각각의 경우 독립적으로 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1이 Y이고,
    Y가 -NRcAr1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2, -NRc-G2-Ar1, (iii)
    Figure pct00221
    , (iv)
    Figure pct00222
    또는 (vi)
    Figure pct00223
    이고,
    R2가 X이고,
    X가
    Figure pct00224
    인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이 Y이고,
    Y가 -NRcAr1, -NRc(CRaRb)pAr1, -NRc-G2 또는 -NRc-G2-Ar1이고,
    Ra 및 Rb가 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 하이드록시알킬이고,
    p가 1, 2 또는 3이고,
    Ar1이 각각의 경우 독립적으로 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬, 할로겐 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
    G2가 사이클로알킬이고, 여기서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  15. 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물.
    화학식 III
    Figure pct00225

    화학식 IV
    Figure pct00226

    위의 화학식 III 및 IV에서,
    L1은 C(O) 또는 S(O)2이고,
    R2는 X이고,
    X는 (i)
    Figure pct00227
    또는 (ii)
    Figure pct00228
    이고,
    m 및 n은 각각의 경우 독립적으로 1 또는 2이고,
    G1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이고, 여기서, G1은 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐의 질소원자를 통하여 연결되고,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3, -C(O)(CRaRb)pAr3, -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고,
    Ar3은 각각의 경우 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
    Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고,
    p는 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rc는 수소 또는 알킬이다.
  16. 제15항에 있어서,
    L1이 C(O)이고,
    R2가 X이고,
    X가 (i)
    Figure pct00229
    이고,
    R7이 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3 또는 -C(O)(CRaRb)pAr3이고,
    Ar3이 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되는, 화학식 III의 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    L1이 C(O)이고,
    R2가 X이고,
    X가 (i)
    Figure pct00230
    이고,
    R7이 -S(O)2Ar3, -C(O)Ar3, -S(O)2(CRaRb)pAr3 또는 -C(O)(CRaRb)pAr3이고,
    Ar3이 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되는, 화학식 IV의 화합물.
  18. 제15항에 있어서,
    L1이 C(O)이고,
    R2가 X이고,
    X가 (i)
    Figure pct00231
    이고,
    R7이 -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고,
    Ar3이 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
    p가 1, 2 또는 3인, 화학식 III의 화합물.
  19. 제15항에 있어서,
    L1이 C(O)이고,
    R2가 X이고,
    X가 (i)
    Figure pct00232
    이고,
    R7이 -S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2, -C(O)CH(Ar3)2 또는 -CH(Ar3)2이고,
    Ar3이 각각의 경우 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고,
    p가 1, 2 또는 3인, 화학식 IV의 화합물.
  20. 제1항 또는 제15항에 있어서,
    3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2-클로로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2-클로로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,6-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(3-클로로페닐)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    (8aR)-2-[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}설포닐)벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    (8aS)-2-[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}설포닐)벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    (8aR)-2-{3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)설포닐]벤조일}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    N-(3-클로로페닐)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    (8aS)-2-{3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)설포닐]벤조일}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    (8aS)-2-(3-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}벤조일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    N-1,1'-비페닐-2-일-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-3-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일카보닐)벤젠설폰아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-페닐-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-3-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(2-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-(3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    3-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠설폰아미드;
    (8aR)-2-{[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카보닐)페닐]설포닐}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    (8aS)-2-{[3-({4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카보닐)페닐]설포닐}옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    (8aR)-2-({3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)카보닐]페닐}설포닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    N-(2,2-디페닐에틸)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드;
    (8aS)-2-({3-[(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)카보닐]페닐}설포닐)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    N-(3,3-디페닐프로필)-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드;
    N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드;
    3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)-2-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]벤즈아미드;
    3-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1R,2S)-2-페닐사이클로프로필]벤젠설폰아미드;
    4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤젠설폰아미드;
    (8aR)-2-[2-클로로-5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일설포닐)-4-플루오로벤조일]옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    2,4-디클로로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-{2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    4-클로로-2-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-N-메틸벤젠설폰아미드;
    (8aR)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}벤조일)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진;
    N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-4-플루오로벤즈아미드;
    N-{4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]-2-메틸페닐}-2-나프트아미드;
    3,5-디클로로-N-{2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}벤즈아미드;
    N-벤즈하이드릴-4-클로로-2-플루오로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]벤젠설폰아미드;
    N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2,2-디페닐아세트아미드;
    N-{2-클로로-4-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2-나프트아미드;
    N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-N-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}-2,2-디페닐아세트아미드;
    N-벤즈하이드릴-N-{2-클로로-5-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}아민;
    N-벤즈하이드릴-N-{3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐]페닐}아민;
    3-[(8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]벤즈아미드;
    N-벤즈하이드릴-2-클로로-4-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드; 및
    2-클로로-N-사이클로프로필-4-플루오로-5-[(8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일설포닐]벤즈아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  21. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 제15항에 따르는 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 피검체에게 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 통증 치료를 필요로 하는 피검체의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 통증이 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 이질통, 섬유근육통, 좌골신경통, 요통, 및 편두통을 포함한 두통, 또는 이들의 조합인, 방법.
  23. 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 피검체의 중추 신경계 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 중추 신경계 장애가 뇌졸중, 간질, 조울증, 양극성 장애, 우울증, 불안, 정신분열증, 편두통 및 정신병; 알츠하이머 병, AIDS 관련 치매, 파킨슨 병, 두부 손상으로 인한 신경병증 및 뇌혈관 장애로 인한 치매를 포함하는 신경 퇴행성 장애; 과민성 방광, 전립선증, 전립선통, 간질성 방광염 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 하부 요로 장애; 기관지 천식, 불안정성 협심증 및 과민성 대장 염증을 포함하는 심인성 스트레스로 인한 장애; 고혈압, 죽상동맥경화증, 심부전 및 심장 부정맥을 포함하는 심혈관 장애; 에탄올 중독 금단 증상을 포함하는 약물 중독 금단 증상; 소양증 및 알레르기성 피부염을 포함하는 피부 장애, 염증성 장 질환; 암; 당뇨병; 및 불임 및 성 기능장애, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
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