CN107567453A - (吲唑‑4‑基)六氢吡咯并吡咯酮类及使用方法 - Google Patents

(吲唑‑4‑基)六氢吡咯并吡咯酮类及使用方法 Download PDF

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Abstract

具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、或放射性标记形式，其中GAr、L1、Z1和Z2如说明书中所定义，这些化合物可用于治疗由电压门控钠通道例如Nav1.7和/或Nav1.8预防或改善的病症或障碍。披露了制备这些化合物的方法。还披露了具有化学式(I)的化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物用于治疗疼痛的方法。

Description

(吲唑-4-基)六氢吡咯并吡咯酮类及使用方法
背景技术
技术领域
本发明涉及(吲唑-4-基)六氢吡咯并吡咯酮类，它们是可用于治疗由电压门控钠通道介导和调节的疾病和病症的钠通道(例如Nav1.7和Nav1.8)阻断剂。另外，本发明涉及含有本发明化合物的组合物及其制备方法。
相关技术说明
电压门控钠通道(VGSC，Nav1.x)通过调节钠离子的流入，有助于可兴奋组织如神经和肌肉中的动作电位的起始和传播。Nav1.7，九个钠通道同种型之一，优先在周围神经系统中表达，其中它作为神经元中动作电位发放的阈值通道(Cummins TR等人，Expert RevNeurother[神经学理论专家评述]2007；7:1597-1612，Rush AM等人，J Physiol[生理学杂志]2007；579:1-14)。大量证据将周围神经系统中钠通道的异常活动与慢性疼痛的病理生理联系起来(Goldin AL等人，Neuron[神经元]2000；28:365-368，Dib-Hajj SD等人，AnnuRev Neurosci[神经科学年度综述]2010；33:325-347)。SCN9A(编码Nav1.7的基因)的多态性引起由通道功能获得性突变或功能丧失性突变产生的人类疼痛障碍。临床上，VGSC阻断剂已被证明可用于管理疼痛，但其效用通常受到功能不完善和耐受性差的限制。局部麻醉药(例如，利多卡因)，抗心律不齐剂(例如，慢心利(mexilitene))和抗惊厥药(例如，拉莫三嗪)都相对较弱(在高微摩尔范围内的IC50值)，非选择性(与Nav1.x亚型和其他离子通道)VGSC阻断剂在没有其分子靶标的先验知识的情况下鉴定。
VGSC是由大(260kDa)α亚基和一个或多个较小的β-亚基组成的整合质膜蛋白(Hargus NJ等人，Expert Opinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家观点]2007；16:635-646)。已经在哺乳动物中鉴定了9种α亚基(Nav1.1-Nav1.9)和4种β亚基(β1-β4)。各种VGSC亚型表现出不同的功能特性和不同的表达模式，表明差异参与特定信号的传导。Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要在人和啮齿动物的周围神经系统中表达(Waxman SG，Brain[脑]2010；133:2515-2518)。Nav1.7的生物物理学特征表明在起始动作电位方面起作用，而Nav1.8是导致感觉神经元动作电位上升的主要原因。Nav1.9产生持续电流，该持续电流涉及设定静息膜电位。
Nav1.7同种型在小直径和大直径背根神经节(DRG)神经元中以及在交感神经元中，和在处理疼痛的神经元的周围轴突末端中表达。Nav1.7在炎性和神经性疼痛(包括糖尿病性神经病变)的临床前模型中被上调(Dib-Hajj Sd等人，Nat Rev Neurosci[自然神经科学评论]2013；14:49-62，Hong S等人，Journal of Biological Chemistry[生物化学杂志]2004；279:29341-29350，Persson AK等人，Exp Neurol.[神经学杂志]2011；230:273-279)。已经显示Nav1.7在疼痛的神经瘤中累积，如在具有幻肢痛的截肢者和在疼痛的牙髓中的那些(Beneng K等人，BMC Neurosci.[BMC神经科学]2010；11:71，Dib-Hajj SD等人，Nat RevNeurosci.[自然神经科学评论]2013；14:49-62)。在SCN9A(编码Nav1.7的基因)中涉及单核苷酸多态性的罕见人类遗传病症突出了其在疼痛途径中的重要性。双等位基因功能获得性突变(增强通道活性并且增加DRG神经元的兴奋性)产生具有显性遗传性遗传的严重疼痛综合征。超极化激活电压依赖性的突变(即，促进通道开放并增加DRG神经元的兴奋性)导致遗传性红斑性肢痛症(IEM)、以难以忍受的灼痛表征的病症、水肿发作、增加的皮肤温度和影响远端肢体的皮肤潮红。类似地，损害通道的失活并增强持续性电流的多态性导致阵发性剧痛症(PEPD)，一种病症，其中阵发性严重的会阴痛，眼周痛和对下颌痛伴随着自主神经表现，如通常在下肢的皮肤潮红(Waxman SG，Nature[自然]2011472:173-174，Dib-Hajj SD等人，Brain[脑]2005；128:1847-1854)。相比之下，防止产生功能性Nav1.7通道的双等位基因功能丧失性突变产生与离子通道病相关的先天性无痛症(CIP)。即使面对极端的疼痛刺激如骨折、手术、拔牙、烧伤和分娩，CIP患者也不会察觉或理解疼痛。
在敲除研究中已经证实了Nav1.7在疼痛中的作用。在敲除小鼠中Nav1.7的完全缺失引起由于嗅觉缺陷导致的正常饮食行为的破坏，导致出生后不久致死性(Nassar Ma等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.[美国科学院院刊]2004；101:12706-12711)。表达Nav1.8的DRG神经元中的条件性Nav1.7敲除消除了炎症诱导的疼痛并减弱对机械损伤的反应，但神经性疼痛发展没有受到影响(Nassar MA等人，Mol Pain[分子与疼痛]2005；1:24-31)。然而，Nav1.7在感觉和交感神经元中的消融重现了CIP患者中看到的无痛表型，消除炎性和神经性疼痛，而不引起任何明显的自主神经功能障碍(Minett Ms等人，Nat Commun[自然通讯]2012；3:791)。Nav1.7-缺陷的感觉神经元也不能释放物质P到脊髓中，或者响应于坐骨神经的电刺激而在脊髓的背角显示突触增强(Minett MS等人，Nat Commun[自然通讯]2012；3:791)。
Nav1.8同种型作为疼痛靶标的临床前验证水平也是令人信服的。与Nav1.7的生物物理学和功能特征相辅相成，Nav1.8同种型在在伤害感受三叉神经神经元中、在绝大多数DRG神经元、以及在周围自由神经末梢表达(Shields SD等人，Pain[疼痛]2012；32:10819-10832)。对Nav1.8无效小鼠的评估表明，该通道携带了在伤害感受神经元中动作电位上升下的大部分电流。敲除研究进一步意味着Nav1.8在内脏痛，寒痛和炎性疼痛中，但并不在神经性疼痛中。然而，对Nav1.8反义寡核苷酸的评估也表明Nav1.8参与神经性疼痛的发展和维持，还确认该通道在炎性疼痛中的相关性(Momin A等人，神经生物学当代视点(Curr OpinNeurobiol[神经生物学当前观点]2008；18:383-388，Rush Am等人，J Physiol[生理学杂志]2007；579:1-14，Liu M等人，Pain Med[疼痛医学]增刊12，2011；3:S93-99)。最近在所有对Nav1.7突变为阴性的患有小纤维神经病变(SFN)的患者中鉴定出Nav1.8中的人类功能获得性突变(Faber Cg等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.[美国科学院院刊]2012；109:19444-19449)。
尽管文献提供Nav1.7和Nav1.8的临床前验证作为疼痛靶标，但是小分子阻断剂的发现和发展面临着多重挑战。疗效需要的效力、选择性与可接受的治疗指数所需的各种同种型的水平、以及状态依赖性活性和使用依赖性活性的相关性尚不清楚。例如，关于选择性，人类ether-a-go-go相关基因(hERG，Kv11.1)是负责快速激活复极电流IKr的钾通道，其在心脏电生理学和药物安全性中具有关键作用。hERG抑制是药物诱导的QT延长和尖端扭转型(TdP)心律失常的最常见机制。hERG的研究已经成为心脏风险的重要预测因子(Rampe,D等人，Journal of Pharmacological[药理学杂志]以及Toxicological Methods[毒理学方法]2013；68:13-22)，并且希望对电压门控钠通道具有超过hERG的选择性。
虽然存在临床上用于治疗疼痛的化合物和机制，但是需要可以有效治疗不同类型疼痛的新化合物。各种类型的疼痛(例如，炎性疼痛、手术后疼痛、骨关节炎疼痛、膝盖疼痛、下背痛、神经性疼痛)一次又一次折磨了几乎所有人类和动物，并且大量的医学障碍和病症产生作为需要治疗的突出问题的某种痛苦。因此，鉴定用于治疗各种类型的疼痛的新化合物将是特别有益的。
发明内容
本发明涉及具有化学式(I)结构的(吲唑-4-基)六氢吡咯并吡咯酮类：
或其药学上可接受的盐或经同位素标记形式，其中：
Z1和Z2中之一是NR1并且Z1和Z2中的另一个是CH2；
R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；
Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；
R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素；
G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；
G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；
G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；
L1是键或-CH2-；并且
m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
本发明的另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这种组合物可以根据本发明的方法进行给予，通常作为用于治疗或预防与电压门控钠通道(特别是Nav1.7和Nav1.8)活性相关的病症和障碍的治疗方案的一部分。
本发明的又另一方面涉及一种选择性阻断电压门控钠通道(例如Nav1.7和Nav1.8通道)的方法。该方法可用于治疗或预防哺乳动物中阻断电压门控钠通道相关的病症和障碍。更具体地，该方法可用于治疗或预防与疼痛、神经病、炎症、自身免疫疾病、纤维化、慢性肾脏疾病和癌症相关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作治疗或预防电压门控钠通道调节疾病的药物。
本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。
以下段落描述了本发明的这些和其他对象。这些对象不应被视为缩小本发明的范围。
具体实施方式
在本发明中披露了具有化学式(I)的化合物
其中L1、GAr、Z1和Z2如上面在发明内容中所定义。还披露了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物和组合物用于治疗病症和障碍的方法。
在各种实施例中，本发明提供了在任何取代基或本发明化合物或本文任何其他化学式中出现多于一次的至少一个变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
术语的定义
说明书中使用的某些术语旨在是指如下详述的以下定义。
如本文所用的术语“烯基”意指含有从2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、和3-癸烯基。
术语“亚烯基”意指衍生自含有至少一个双键的具有从2至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于：-CH＝CH-、-CH＝CH2CH2-、和-CH＝C(CH3)CH2-。
如本文所用的术语“烷基”意指含有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-C6-烷基”意指含有从1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-C3-烷基”意指含有从1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、和正-癸基。
术语“亚烷基”表示衍生自含有从1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用的术语“炔基”意指含有从2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所用的术语“芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基、或与单环环烷基稠合的苯基、或与单环环烯基稠合的苯基。芳基基团的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基、和四氢萘基。双环芳基通过双环系统中含有的任何碳原子附接到母体分子部分。本发明的芳基基团可以是未取代的或被取代的。
如本文所用的术语“芳基烷基”意指如本文所定义的芳基基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附加到母体分子部分。芳基烷基的代表性实例包括但不限于：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和2-萘-2-基乙基。
如本文所用的术语“氰基”意指-CN基团。
如本文所用的术语“氰基烷基”意指如本文所定义的氰基基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附加到母体分子部分。氰基烷基的代表性实例包括但不限于：氰基甲基、2-氰基乙基、和3-氰基丙基。
如本文所用的术语“环烯基”或“环烯烃”意指单环或双环烃环系统。单环环烯基具有四个、五个、六个、七个或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五元或六元环系统具有一个或两个双键，并且七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基基团的代表性实例包括但不限于：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基基团稠合的单环环烯基、或与单环环烯基基团稠合的单环环烯基、或桥连的单环系统，在该桥连的单环系统中单环的两个非相邻碳原子通过含有一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥连接。双环环烯基基团的代表性实例包括但不限于：4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过环系统中包含的任何可取代的原子附接到母体分子部分，并且可以是未取代的或被取代的。
如本文所用的术语“环烷基”或“环烷烃”意指单环、双环、三环或螺环环烷基。单环环烷基是含有3至8个碳原子，零个杂原子和零双键的碳环系统。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基稠合的单环环烷基、或桥连的单环系统，在该桥连的单环系统中单环的两个不相邻的碳原子通过含有一个、两个、三个、或四个碳原子的亚烷基桥连接。双环系统的代表性实例包括但不限于：双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基示例为与单环环烷基稠合的双环环烷基、或双环环烷基，在该双环环烷基中环系统的两个非相邻碳原子通过具有1、2、3、或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环系统的代表性实例包括但不限于：三环[3.3.1.03,7]壬烷(氢-2,5-甲桥环戊二烯或降金刚烷)、三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环、双环、和三环环烷基可以是未取代的或被取代的，并且通过环系统中包含的任何可取代的原子附接到母体分子部分上。螺环环烷基示例为单环或双环环烷基，其中环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成4、5、或6元单环环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。本发明的螺环烷基可以通过基团的任何可取代的碳原子附加到母体分子部分。
如本文所用的术语“环烷基烷基”意指通过如本文所定义的烷基基团附加到母体分子部分的环烷基基团。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指Cl、Br、I、或F。
如本文所用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于：氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。
如本文所用的术语“杂芳基”意指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元环。五元环含有两个双键。五元环可以含有选自O或S的一个杂原子；或一个、两个、三个、或四个氮原子和任选的一个氧或硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基基团的代表性实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑[5,4-d]嘧啶-2-基、和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基基团可以是取代或未取代的，并且通过环系统中包含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环、双环杂环、三环杂环、或螺环杂环。单环杂环是含有独立地选自下组的至少一个杂原子的三、四、五、六、七、或八元环，该组由以下各项组成：O、N、和S。三元或四元环含有零或一个双键，以及一个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、N、和S。五元环含有零或一个双键和选自下组的一个、两个或三个杂原子，该组由以下各项组成：O、N和S。六元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个、或三个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、N、和S。七元和八元环包含零个、一个、两个、或三个双键和一个、两个、或三个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：O、N、和S。单环杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、1,2-噻嗪基、1,3-噻嗪基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基基团稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环、或桥连的单环杂环系统，在该桥连的单环杂环系统中环的两个非相邻原子通过具有1、2、3、或4个碳原子的亚烷基桥连接，或通过具有两个、三个、或四个碳原子的亚烯基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于：苯并吡喃基、苯并噻喃基、色满基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢异喹啉、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、和四氢异喹啉基。三环杂环示例为与苯基基团稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环、或双环杂环，在双环杂环中双环的两个不相邻的原子通过具有1、2、3、或4个碳原子的亚烷基桥连接，或通过具有2个、3个、或4个碳原子的亚烯基桥连接。三环杂环的实例包括但不限于：八氢-2,5-环氧环戊二烯、六氢-2H-2,5-甲桥环五[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲桥环五[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)、氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)、和八氢-1H-4,7-桥亚胺异吲哚。螺环杂环示例为本文定义的单环杂环，其中单环杂环的一个碳原子由亚烷基链的两端桥连。在螺环杂环中，桥连亚烷基链中的一个或多个碳原子可被杂原子代替。螺环杂环的实例包括但不限于：4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、1-氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷、5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷。单环、双环、三环、和螺环杂环通过环内包含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分，并且可以是未取代的或取代的。
如本文所用的术语“杂原子”意指氮、氧、或硫原子。
如本文所用的术语“硝基”意指-NO2基团。
如本文所用的术语“氧代”意指(＝O)。
在一些情况下，烃基取代基(例如，烷基、烯基、炔基、或环烷基)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值，y是最大值。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6-环烷基意指含有从3至6个碳环原子的饱和烃基环。
如本文所用，术语“放射性标记”是指本发明的化合物，其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中该放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于：3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I、和125I。
本发明的化合物
本发明的化合物可以具有如发明内容中所述的化学式(I)。
具有化学式(I)的化合物中可变基团的具体值如下。这些值可以在适当的情况下与上文或下文定义的任何其他值、定义、权利要求或实施例一起使用。
在一个实施例中，Z1和Z2中之一是NR1并且Z1和Z2中的另一个是CH2；其中R1如发明内容中所定义。
在一个实施例中，Z1是NR1并且Z2是CH2，其中R1如发明内容中所定义。
在一个实施例中，Z1是CH2并且Z2是NR1，其中R1如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、-SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)，其中G1、G2、Ra、Rb、和R2如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2-G1、-SO2-G2、和-SO2-R2，其中G1、G2、Ra、Rb、和R2如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1，其中G1如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)，其中G1、G2、Ra、Rb、和R2如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：-SO2-G1、-SO2-G2、和-SO2-R2，其中G1、G2和R2如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基，其中G1、G2、Ra、Rb、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、和m如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、和卤代-C1-C6-烷基，其中G1、G2、Rb、R1a、R3a、R4a、R5a、和m如发明内容中所定义。
在一个实施例中，Ra在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Ra在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Ra在每次出现时独立地是氢。
在一个实施例中，Ra在每次出现时独立地是C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rb在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rb在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rb在每次出现时独立地是氢。
在一个实施例中，Rb在每次出现时独立地是C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素。
在一个实施例中，Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rc在每次出现时是氢。
在一个实施例中，Rc在每次出现时是C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rd是C1-C6-烷基。
在一个实施例中，Rd是卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R1a在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1，其中G1、R4a、R5a和n如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R1a在每次出现时是氢。
在一个实施例中，R3a在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1，其中G1、R4a、R5a和n如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R3a在每次出现时是氢。
在一个实施例中，R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1，其中G1、R4a、R5a和n如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R2a在每次出现时独立地是-G1或-(CR4aR5a)n-G1，其中G1、R4a、R5a和n如发明内容中所定义。
在一个实施例中，R4a在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R4a在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R4a在每次出现时是氢。
在一个实施例中，R4a在每次出现时是C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R5a在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R5a在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基。
在一个实施例中，R5a在每次出现时是氢。
在一个实施例中，R5a在每次出现时是C1-C6-烷基。
在一个实施例中，GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、或卤素。
在一个实施例中，GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、或卤素。
在一个实施例中，GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、3、4、或5个卤素取代的。
在一个实施例中，GAr是2-氟苯基。
在一个实施例中，GAr是6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素。
在一个实施例中，GAr是6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被1、2、3、或4个卤素取代的。
在一个实施例中，G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3，其中G3、Rc、和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G1是芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3，其中G3、Rc、和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G1是芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基和-CH2G3，其中G3如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G1是杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3，其中G3、Rc、和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G1是杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基和-CH2G3，其中G3如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2，其中Rc、和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2，其中Rc和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G2是环烷基；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2，其中Rc和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G2是环烷基；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：卤素、-ORc、和-C(O)ORc，其中Rc如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G2是杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2，其中Rc和Rd如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G2是杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：卤素、-ORc、和C(O)ORc，其中Rc如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基，其中Ra、Rb、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、和m如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G3是芳基或杂芳基；其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基，其中Ra、Rb、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、和m如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G3是杂环，环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基，其中Ra、Rb、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、和m如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G3是杂环，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基，其中Ra、Rb、R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、和m如发明内容中所定义。
在一个实施例中，G3是杂环，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤素、OR1a、和卤代-C1-C6-烷基，其中R1a如发明内容中所定义。
在一个实施例中，L1是键或-CH2-。
在一个实施例中，L1是键。
在一个实施例中，L1是-CH2-。
在一个实施例中，m在每次出现时独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，m在每次出现时独立地是1或2。
在一个实施例中，n在每次出现时独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，n在每次出现时独立地是1或2。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自具有化学式(Ia)、(Ib)、或(Ic)的化合物，其中L1、GAr、Z1和Z2如发明内容中所定义。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自具有化学式(Ia-1)、(Ib-1)、或(Ic-1)的化合物，其中L1、GAr、和R1如发明内容中所定义。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自具有化学式(Ia-2)、(Ib-2)、或(Ic-2)的化合物，其中L1、GAr、和R1如发明内容中所定义。
在一个实施例中，Z1是NR1；Z2是CH2；R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、-SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基C1C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、和卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是NR1；Z2是CH2；R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2R2、-SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤素、硝基、N(Rc)2、N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是NR1；Z2是CH2；R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代C1C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是NR1；Z2是CH2；R1是-C(O)-G2；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1C6-烷基；GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、和-ORc；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是NR1；Z2是CH2；R1是-C(O)-R2；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是NR1；Z2是CH2；R1是-C(O)-R2；R2是C1-C6-烷基或-(CR4aR5a)m-OR1a；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a是氢或-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R3a在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代C1C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代C1-C6-烷基；GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、和卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键；m在每次出现时独立地是1、2、3或4；并且n在每次出现时独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1以及-CH2G2；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1是-CH2G1；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1C6-烷基；GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、和ORc；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢或C1-C6-烷基、或卤代C1-C6-烷基；GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素和CH2G3；G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、和ORc；G3是芳基、杂芳基、杂环、或环烷基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤素、-OR1a、和卤代-C1C6-烷基；L1是键；m在每次出现时独立地是1、2、3、或4；以及n在每次出现时独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1选自下组，该组由以下各项组成：SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、SO2N(Ra)-R2、和SO2N(Ra)(Rb)；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代C1C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、或卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；L1是键或-CH2-；并且m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
在一个实施例中，Z1是CH2；Z2是NR1；R1选自下组，该组由以下各项组成：-SO2-G1、-SO2-G2以及-SO2-R2；R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、和卤代-C1-C6-烷基；Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；R1a在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、卤素、-ORc、-C(O)-Rc、和-C(O)ORc；L1是键；并且m在每次出现时独立地是1、2、3或4。
作为本发明的一部分而考虑的具体实施例还包括但不限于如所定义的具有化学式(I)的化合物：例如：
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR*,6aR*)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-1-乙酰基-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR*,6aR*)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-苄基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-2-基乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1H-咪唑-1-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-N-(1,3-噁唑-5-基甲基)-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1,3-噁唑-4-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-乙酰基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1,3-噁唑-2-基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(异丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基乙酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-5-(乙基磺酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(异丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-5-(1-苯并呋喃-3-基乙酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-5-(环丙基磺酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
叔-丁基4-{[(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]磺酰基}哌啶-1-甲酸酯；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-3-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-5-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙酰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-5-[(2,2-二氟环丙基)羰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-5-[(3-氯环丁基)羰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
3-[(3aR,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-氧代丙酰胺；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-5-乙酰基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；以及
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮。
化学名称通过使用名称2012命名算法通过作为ULTRAv.12.0.2.1076.的一部分的高级化学开发或结构＝名称(Struct＝Name)命名算法分配。
本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry[IUPAC1974中的部分E基础立体化学建议]，在：Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]1976,45:13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体、以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的单独的立体异构体可以从包含不对称或手性中心的可商购的起始材料经合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分的方法经合成制备。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：Furniss,Hannaford,Smith，和Tatchell，“Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，LongmanScientific&Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分馏重结晶方法。
有时，对映异构体对的相对立体化学是已知的，然而，绝对构型是未知的。在这种情况下，使用相对立体化学描述符术语“R*”和“S*”。本文所用的术语“R*”和“S*”定义在Eliel，E.L；Wilen,S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]；约翰&威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.)，纽约，1994；第119-120和1206页。
本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以以相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的此种方式附接。例如，环丁烷可以以顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一方面。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与化学式(I)中所述的那些相同的，但是事实是一个或多个原子被具有与最常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。适合包含在本发明化合物的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯，如但不限于分别为：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。含有正电子发射同位素的化合物可用于医学成像和正电子发射层析成像(PET)研究，用于确定受体的分布。可以并入具有化学式(I)的化合物中的适合的正电子发射同位素是11C、13N、15O、和18F。具有化学式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于所附实例中所述的那些方法的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
用于制备本发明的化合物的方法
结合以下合成方案和方法可以更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法说明可以制备化合物的手段。
本发明的化合物可以通过各种合成程序来制备。代表性程序显示在但不限于方案1-8。
缩写：Boc为叔丁氧基羰基；DMAP为(二甲基氨基)吡啶或N,N-二甲基吡啶-4-胺；Im为咪唑；Ms为甲磺酰基；MsCl为甲磺酰氯；Ph为苯基；并且psi为磅/平方英寸。
方案1
如方案1所示，具有化学式(1-2)的化合物可以由具有化学式(1-1)的化合物来制备。在溶剂如但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮中，在碱如碳酸铯存在下，可以将具有化学式(1-1)的化合物(其中L1和GAr如发明内容中所定义)与2-溴-6-氟苯甲醛进行反应。该混合物可以在120℃-150℃下加热30分钟至4小时，以给出具有化学式(1-2)的化合物。
方案2
如方案2所示，具有化学式(2-8)的化合物(其中L1、GAr和R1如发明内容中所定义)可以从3-丁烯-1-醇开始制备。因此，在叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中，在室温或接近室温下，可以将3-丁烯-1-醇用甲磺酰氯磺酰化，经30分钟至6小时，以给出具有化学式(2-1)的磺酸酯。在加热至回流的溶剂如乙腈中，可以将具有化学式(2-1)的磺酸酯与苄胺反应1-24小时，以获得具有化学式(2-2)的化合物。在叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二甲基亚砜中，在室温或接近室温下，可以将具有化学式(2-2)的苄胺与溴乙酸甲酯进行烷基化，经30分钟至24小时，以获得具有化学式(2-3)的化合物。在冷(-78℃)乙醚中，可以将具有化学式(2-3)的化合物可以与碱如二异丙基氨基锂反应5-30分钟，并且然后冷却至-90℃，其中可以添加溴化锌在乙醚中的溶液，并且然后逐渐加温至环境温度。可以将反应混合物冷却至约0℃，并且然后在逐渐升温至环境温度的情况下下，用碘在乙醚中的溶液进行处理，其中反应保持15分钟至4小时，以提供中间体碘化物，其中两个碳-附接的吡咯烷取代基主要是顺式的。在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至60℃之间的温度下，可以将中间体碘化物与叠氮化钠反应，经30分钟至3小时，以给出具有化学式(2-4)的化合物(Chang,LL等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学医药化学通讯]2008；18:1688-1691)。在溶剂混合物如四氢呋喃和水或2-甲基四氢呋喃和加热至65℃-85℃的水中，可以将具有化学式(2-4)的化合物用三苯基膦处理1-4小时，以给出具有化学式(2-5)的环化的化合物。在碘化铜(I)、磷酸三钾、和外消旋的反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下，在惰性气氛下，在加热至90℃-120℃的二噁烷中，任选在压力管中，可以将具有化学式(2-5)的化合物与具有化学式(1-2)的化合物进行交叉偶联反应，经4-24小时，以给出具有化学式(2-6)的化合物(Buchwald,SL等人，J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]2001；123；7727-7729)。在连续加热的情况下，可以引入另外的碘化铜(I)和二胺配体，以获得最佳产率。在溶剂如四氢呋喃中，在室温或接近室温下，催化氢化(20-50psi)经活性炭上的20％氢氧化钯从具有化学式(2-6)的化合物除去苄基基团，经4-24小时，给出具有化学式(2-7)的化合物。如此在具有化学式(2-7)的化合物中所显示的吡咯烷可如方案7所述进行官能化，以给出具有化学式(2-8)的化合物。可以使用手性色谱柱分离具有化学式(2-8)的化合物的对映异构体。使用手性色谱柱的超临界流体色谱法可用于分离具有化学式(2-8)的化合物的对映异构体。具有化学式(2-8)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
方案3
如方案3所示，可以将具有化学式(2-1)的化合物转化为具有化学式(3-8)的手性化合物，其中L1、GAr和R1如发明内容中所定义。为此，可以使用方案2中所述的条件，并将(R)-1-苯基乙胺取代为苄胺，使具有化学式(2-1)的化合物进行反应，以给出具有化学式(3-1)的手性化合物。具有化学式(3-1)的化合物可以进行方案2中所述的后续步骤，以依次给出具有化学式(3-2)和(3-3)的手性化合物。在溶剂混合物如四氢呋喃和水或2-甲基四氢呋喃和加热至65℃-85℃的水中，可以将具有化学式(3-3)的化合物用三苯基膦处理1-4小时，以给出环化的化合物(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮。在N,N-二甲基吡啶-4-胺，以及任选地在叔胺碱如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在环境温度下，可以将(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮与二碳酸二叔丁酯反应，经1-24小时，以给出具有化学式(3-4)的化合物。此阶段色谱纯化分离非对映异构体杂质。在环境温度下，用酸如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的盐酸处理具有化学式(3-4)的化合物，经30分钟至6小时，给出具有化学式(3-5)的化合物。在溶剂如乙醇或三氟乙醇中，在25℃-85℃下，催化氢化(20-50psi)经活性炭上的20％氢氧化钯从具有化学式(3-5)的化合物除去苯基乙基基团，经2-24小时，给出具有化学式(3-6)的化合物。在碘化铜(I)、磷酸三钾、和外消旋的反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下，在惰性气氛下，在加热至90℃-120℃的二噁烷中，任选在压力管中，通过与具有化学式(1-2)的化合物反应，经4-24小时，可以将具有化学式(3-6)的化合物转化成具有化学式(3-7)的化合物。在具有化学式(3-7)的化合物中的吡咯烷可如方案7所述进行官能化，以给出具有化学式(3-8)的化合物。具有化学式(3-8)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
方案4
如方案4所示，可以将具有化学式(2-1)的化合物转化为具有化学式(4-8)的化合物。为此，可以使用方案2中所述的条件，并将(S)-1-苯基乙胺取代为苄胺，使具有化学式(2-1)的化合物进行反应，以给出具有化学式(4-1)的手性化合物。具有化学式(4-1)的化合物可以进行方案2中所述的后续步骤，以依次给出具有化学式(4-2)和(4-3)的手性化合物。在溶剂混合物如四氢呋喃和水或2-甲基四氢呋喃和加热至65℃-85℃的水中，可以将具有化学式(4-3)的化合物用三苯基膦处理1-4小时，以主要给出环化的化合物(3aS,6aS)-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮。在叔胺碱如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，任选在催化量的N,N-二甲基吡啶-4-胺的存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在环境温度下，可以将(3aS,6aS)-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮与二碳酸二叔丁酯反应，经1至24小时内，以给出具有化学式(4-4)的化合物。此阶段色谱纯化分离非对映异构体杂质。在环境温度下，用酸如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的盐酸处理具有化学式(4-4)的化合物，经30分钟至6小时，给出具有化学式(4-5)的化合物。在碘化铜(I)、磷酸三钾、和外消旋的反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下，在惰性气氛下，在加热至90℃-120℃的二噁烷中，任选在压力管中，通过与具有化学式(1-2)的化合物反应，经1-8小时，可以将具有化学式(4-5)的化合物转化成具有化学式(4-6)的化合物。在溶剂如乙醇或三氟乙醇中，在20℃-50℃下，催化氢化(20-50psi)经活性炭上的20％氢氧化钯从具有化学式(4-6)的化合物除去苯基乙基基团，经15-120分钟，给出具有化学式(4-7)的化合物。在具有化学式(4-7)的化合物中的吡咯烷可如方案7所述进行官能化，以给出具有化学式(4-8)的化合物。具有化学式(4-8)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
方案5
如方案5所示，具有化学式(5-7)的化合物可以从具有化学式(5-1)和化学式(5-2)的化合物开始制备。在催化性三氟乙酸的存在下，可以将具有化学式(5-1)和化学式(5-2)的化合物可以在冷冻(约0℃)的二氯甲烷中合并，随后升温至环境温度，该环境温度可以保持6-24小时至具有化学式(5-3)的化合物。通过用酸如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的盐酸的处理，可以除去具有化学式(5-3)的化合物的叔丁氧羰基保护基团，以给出具有化学式(5-4)的化合物。在碘化铜(I)、磷酸三钾、和外消旋的反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下，在惰性气氛下，在加热至90℃-120℃的二噁烷中，任选在压力管中，可以将具有化学式(5-4)的化合物与具有化学式(1-2)的化合物进行交叉偶联反应，经12-60小时，以给出具有化学式(5-5)的化合物在溶剂如四氢呋喃中。在室温或接近室温至60℃下，催化氢化(30-60psi)经活性炭上的20％氢氧化钯从具有化学式(5-5)的化合物除去苄基基团，经4-24小时，给出具有化学式(5-6)的化合物。如此在具有化学式(5-6)的化合物中所显示的吡咯烷可如方案8所述进行官能化，以给出具有化学式(5-7)的化合物，其中L1、GAr、和R1如发明内容中所定义。具有化学式(5-7)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
方案6
如方案6所示，具有化学式(6-7)的化合物和具有化学式(6-9)的化合物(其中L1、GAr、和R1如发明内容中所定义)可以从具有化学式(5-1)的化合物和具有化学式(6-1)的化合物来制备。在催化性三氟乙酸的存在下，可以将具有化学式(5-1)和化学式(6-1)的化合物可以在冷冻(约0℃)的二氯甲烷中合并，随后升温至环境温度，该环境温度可以保持6-24小时至具有化学式(6-2)和化学式(6-3)的化合物。通过柱色谱法，可以分离具有化学式(6-2)和化学式(6-3)的化合物。通过用酸如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的盐酸的处理，可以除去具有化学式(6-3)的化合物的叔丁氧羰基保护基团，以给出具有化学式(6-4)的化合物。通过使用方案5中所述的用于将具有化学式(5-4)的化合物转化为具有化学式(5-7)的化合物的程序，与具有化学式(1-2)的化合物的交叉偶联反应、脱苄基步骤、和吡咯烷官能化，可以转化具有化学式(6-4)的化合物，以给出具有化学式(6-7)的手性化合物。用于将具有化学式(6-5)的化合物转化为具有化学式(6-6)的化合物的可替代的程序可以通过以下来完成：最初在0℃下在二氯甲烷中用氯甲酸1-氯乙酯处理具有化学式(6-5)的化合物，然后逐步升温至室温然后至50℃。具有化学式(6-9)的对映异构体化合物可以通过以相同的顺序携载具有化学式(6-2)的化合物来获得。具有化学式(6-7)和(6-9)的手性化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
方案7
如方案7所示，可以将具有化学式(7-1)的化合物的吡咯烷氮转化为具有化学式(7-2)、(7-3)、(7-4)、(7-5)、(7-6)、(7-7)、(7-8)、(7-9)、(7-10)、和(7-11)的化合物，其中G1、G2、R2、Ra、和Rb如发明内容中所定义。具有化学式(7-1)的化合物是具有化学式(2-7)、化学式(3-7)、和化学式(4-7)的化合物的代表。
例如，在碱如氢化钠，在溶剂如四氢呋喃中，在室温或接近室温下，可以将具有化学式(7-1)的化合物用G1-CH2-LG1烷基化(其中G1如本发明内容所述，并且LG1是氯、溴、碘或磺酸酯)，持续8-48小时，以给出具有化学式(7-2)的化合物。类似地，可以将具有化学式(7-1)的化合物用G2-CH2-LG1烷基化，其中G2如发明内容中所述，以给出具有化学式(7-3)的化合物。具有化学式(7-2)和化学式(7-3)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
可以将具有化学式(7-1)的化合物分别与具有化学式G1CO2H、G2-CO2H、或R2-CO2H的羧酸偶联，其中G1、G2和R2如发明内容中所定义，以形成具有化学式(7-4)、化学式(7-5)或化学式(7-6)的酰胺。已知从羧酸和胺的混合物(具有化学式式(7-1)的化合物)产生酰胺的条件的实例包括但不限于添加偶联剂，如但不限于：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC))、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯或(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(HBTU)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物偶联剂可以固体、溶液或以与固体支持树脂结合的试剂添加。除偶联剂外，辅助偶联剂可以促进偶联反应。通常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、和乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯。反应可以任选地在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。偶联反应可以在溶剂中进行，这些溶剂如但不限于：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、和乙腈。偶联反应可以在环境温度或升高的温度下从10分钟到24小时内进行。具有化学式(7-4)、化学式(7-5)和化学式(7-6)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
可替代地，可以将具有化学式(7-1)的化合物分别与G1C(O)Cl、G2-C(O)Cl、或R2-C(O)Cl的酸性氯化物反应形成具有化学式(7-4)、化学式(7-5)或化学式(7-6)的酰胺。在碱如二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在室温下，可以进行反应8-24小时。
在三步法的情况下，可以将具有化学式(7-1)的化合物转化为具有化学式(7-7)和化学式(7-8)的尿素。在第一步中，可以将具有化学式(7-1)的化合物与1,1’-羰基二咪唑在回流的四氢呋喃中反应8-24小时。在第二步中，在溶剂如乙腈中，在室温下，将中间体羰基咪唑用碘化甲烷烷基化6-24小时。在最后一步中，在叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在室温下，将中间体甲基化咪唑离子碘化物分别与具有化学式式R2-N(Ra)H或(Ra)(Rb)N-H的胺反应(其中Ra、Rb和R2如发明内容中所定义)，经20分钟至2小时，以给出具有化学式(7-7)和化学式(7-8)的化合物。具有化学式(7-7)和化学式(7-8)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
可以将具有化学式(7-1)的化合物转化为具有化学式(7-9)、化学式(7-10)、和化学式(7-11)的磺酰胺。因此，在三乙胺存在下，在环境二氯甲烷中，可以将具有化学式(7-1)的化合物分别与具有化学式G1SO2Cl、G2SO2Cl、或R2-SO2Cl的磺酰氯反应(其中G1、G2和R2如发明内容中所定义)，经30分钟至4小时，以给出具有化学式(7-9)、化学式(7-10)或化学式(7-11)的化合物。具有化学式(7-9)、化学式(7-10)和化学式(7-11)的化合物是具有化学式(I)的化合物的代表。
方案8
如方案8所示，可以将具有化学式(8-1)的化合物的吡咯烷氮转化为具有化学式(8-2)、(8-3)、(8-4)、(8-5)、(8-6)、(8-7)、(8-8)、(8-9)、(8-10)、和(8-11)的化合物，其中G1、G2、R2、Ra、和Rb如发明内容中所定义。具有化学式(8-1)的化合物是具有化学式的化合物(5-6)、化合物(6-6)和化合物(6-8)的化合物的代表。使用方案7所述用于将具有化学式(7-1)的化合物转化为具有化学式(7-2)、(7-3)、(7-4)、(7-5)、(7-6)、(7-7)、(7-8)、(7-9)、(7-10)、和(7-11)的化合物的方法，可以将具有化学式(8-1)的化合物转化为具有化学式(8-2)、(8-3)、(8-4)、(8-5)、(8-6)、(8-7)、(8-8)、(8-9)、(8-10)、和(8-11)的化合物。具有化学式(8-2)、(8-3)、(8-4)、(8-5)、(8-6)、(8-7)、(8-8)、(8-9)、(8-10)、和(8-11)是具有化学式(I)的化合物的代表。
可以通过有机合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化本发明的化合物和中间体。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于：在固体支持物如硅胶、氧化铝、或用烷基硅烷基团衍生化的二氧化硅上的色谱法，通过在高温或低温下重结晶其中可任选地用活性炭预处理，薄层色谱法，各种压力下的蒸馏，在真空下升华，和研磨，如例如在“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry[沃格尔实用有机化学教科书]”，第五版(1989)，Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell，朗曼科技公司(LongmanScientific&Technical)，Essex CM20 2JE，英格兰中所描述的。
本发明的许多化合物具有至少一种碱性氮，由此可以将该化合物用酸处理以形成所需的盐。例如，在室温或高于室温下，可以将化合物与酸反应以提供所需的盐，该所需的盐被沉积并在冷却后通过过滤收集。适用于反应的酸的实例包括但不限于：酒石酸、乳酸、琥珀酸、以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸或谷氨酸等。
每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。具体程序在实例部分中提供。可以以常规方式处理反应，例如，通过根据本领域通常已知的方法从残余物中除去溶剂并进一步纯化，这些方法如但不限于：结晶、蒸馏、提取、研磨和色谱法。除非另有说明，起始材料和试剂是可商购的，或可由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料来制备。
常规实验(包括反应条件的适当操作，合成路线的试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及该方法的反应顺序中适当点的脱保护)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；其实例可以在P.G.M.Wuts和Greene T.W.，在：“Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis[格林氏标题“有机合成中的保护基”一书](第四版)”，威利出版社(John Wiley&Sons)，纽约(2006)，其全部内容通过引用并入本文。本发明化合物的合成可以通过与上述合成方案和具体实例中描述的那些方法类似的方法来完成。
起始材料(如果不是可商购的话)可以通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构上相似的化合物的技术，或类似于以上所述方案或在合成实例部分中所述的程序的技术。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行在此所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述程序之一，或者通过使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。
可以理解，如实例部分所示的合成方案和具体实例是说明性的，并且不被视为限制本发明的范围，如在所附权利要求中所限定的。合成方法和具体实例的所有可替代，修改和等同物包括在权利要求的范围内。
本发明的组合物
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的与药学上可接受的载体组合的具有化学式(I)的化合物。组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。药物组合物可以配制成固体或液体形式用于口服给予，用于肠胃外注射，用于局部给予或用于直肠给予。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；如丙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲液如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据制剂领域技术人员的判断，存在于组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、经直肠、经胃肠外、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、局部(如通过粉末，软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾给予至人和其他哺乳动物。如本文所用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注的给予方式。
用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等、及其适合的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯或其适合的混合物。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散情况下维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持组合物的适合的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂防止微生物作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以令人希望的是包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来完成。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，该溶解速率进而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解于或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
如果需要，并且为了更有效的分布，本发明的化合物可以并入缓释或靶向递送系统，如聚合物基质、脂质体和微球体。可以将它们进行灭菌，例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过将无菌固体组合物的形式的灭菌剂并入，该灭菌剂可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。
可以通过在生物可降解聚合物(如聚乳酸-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射贮库形式。取决于药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包陷入与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射配制品。
可以将可注射配制品进行灭菌，例如通过经细菌性截留过滤器过滤或通过将无菌固体组合物的形式的灭菌剂并入，该灭菌剂可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。该无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或双甘油酯。此外，还使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射制剂。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在这种固体剂型中，将一种或多种本发明的化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙混合，和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水杨酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲液。
也可以采用类似类型的固体组合物作为软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。
可以用包衣和壳如肠溶包衣和医药配制领域中熟知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、以及颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地包含遮光剂，并且还可以具有一种组合物，它们仅释放一种或多种活性成分，或优选地，在肠道的某一部分中，以延迟的方式释放。可用于延迟释放活性剂的材料的实例可以包括聚合物质和蜡。
用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，这些栓剂可以通过将本发明的化合物与适合的无刺激性载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，像例如水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
用于局部和/或透皮给予本发明化合物的剂型可以包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。将本发明的所需化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲液根据需要进行混合。眼用配制品、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也被考虑在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏，糊剂，霜剂和凝胶可以含有动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除了本发明的化合物之外，粉末和喷雾可以含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾可另外含有常用的推进剂如氯氟烃。
本发明的化合物也可以按脂质体形式给予。如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可以使用任何能够形成脂质体的无毒的、生理学上可接受的且可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，处于脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是分别或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott编辑，Methods in CellBiology[细胞生物学方法]，第XIV卷，学术出版社，纽约，纽约州，(1976)，第33页及以下。
用于局部给予本发明所描述的化合物的剂型包括粉末、喷雾、软膏以及吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲液或推进剂混合。眼用配制品、眼膏、粉末和溶液也被考虑在本发明的范围内。还考虑了包含本发明化合物的含水液体组合物。
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐或酯、或酰胺的形式使用。如本文所用的术语“药学上可接受的盐和酯和酰胺”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比率相称的，并且可有效用于其预期用途的具有化学式(I)的化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应而单独地制备。适合的盐的实例是盐酸盐。
代表性酸加成盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。本发明化合物的优选盐是酒石酸盐和盐酸盐。
此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
可以采用以形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如下无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及如下有机酸：草酸、马来酸、琥珀酸、及柠檬酸。
可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钙、镁及铝盐等的阳离子，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、以及哌嗪。
如本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指本发明化合物的酯，该酯在体内水解并且包括容易在人体中分解以离开母体化合物或其盐的那些酯。尽管C1-至-C4烷基酯是优选的，但是本发明的药学上可接受的无毒酯的实例包括C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7环烷基酯。具有化学式(I)的化合物的酯可以根据常规方法制备。例如，这些酯可以通过含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸、或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应而附着到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺和烷基卤化物、三氟甲磺酸烷基酯，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘的反应来制备。它们也可以通过化合物与酸如盐酸和醇如甲醇或乙醇的反应来制备。
如本文所用的术语“药学上可接受的酰胺”是指衍生自氨，伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6二烷基胺的本发明的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可以处于含有一个氮原子的5或6元杂环的形式。优选衍生自氨，C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺的酰胺。具有化学式(I)的化合物的酰胺可以根据常规方法制备。通过含有氨基基团的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰卤的反应，由含有伯或仲氨基基团的化合物制备药学上可接受的酰胺。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺，脱水剂如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑和烷基胺、二烷基胺例如与甲胺、二乙胺、哌啶的反应制备。它们也可以通过在脱水条件下，如在添加的分子筛的情况下，将化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应来制备。该组合物可以含有药学上可接受的前药形式的本发明化合物。
本发明考虑了经化学合成的或通过体内生物转化成具有化学式(I)的化合物所形成的药学活性化合物。
本发明的方法
本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防人和动物中的某些疾病和障碍。作为本发明化合物调节电压门控钠通道(例如，Nav1.7和Nav1.8)在细胞中的作用的能力的重要结果，本发明中描述的化合物可影响人体和动物的生理过程。以这种方式，本发明中描述的化合物和组合物可用于治疗和预防由电压门控钠通道例如Nav1.7和Nav1.8调节的疾病和障碍。典型地，可以通过在哺乳动物中选择性调节电压门控钠通道(例如Nav1.7和Nav1.8)，通过给予本发明的化合物或组合物(单独或与另一种作为治疗方案的一部分的活性剂组合)来实现治疗或预防这类疾病和障碍。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是普通技术人员容易理解的，并且在治疗特定病症方面可以包括改善、抑制、消除、预防所治疗疾病，降低所治疗疾病发作的风险和/或延缓所治疗疾病的发病。
术语“受试者”包括动物如哺乳动物，包括灵长类动物(例如，人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。治疗方法特别适用于人类受试者，但也可用于其他动物受试者，特别是哺乳动物。
本发明的一个实施例提供了治疗对其有需要的受试者的疼痛的方法。该方法包括向受试者(包括哺乳动物(如人))给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。与疼痛相关的病症包括例如：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、异常性疼痛、炎性疼痛、炎性痛觉过敏、疱疹后神经痛、手术后疼痛、中风后疼痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病、神经损伤、类风湿性关节痛、骨关节炎痛、烧伤、背痛、眼痛、内脏痛、癌痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、膝盖疼痛、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、盆腔超敏反应、盆腔疼痛、月经痛。
疼痛一般可以分类为急性或慢性。急性疼痛突然开始并且是短暂的(通常为十二周或更短)。它通常与特定的原因(如特定的损伤)相关，并且通常是尖锐和严重的。它是在由手术、牙科治疗、应变或扭伤引起的特定损伤之后可能会发生一种疼痛。急性疼痛通常不会导致任何持续的心理反应。相比之下，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续三个月以上，并导致重大的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例包括神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌痛、关节炎疼痛和慢性手术后疼痛。在一个实施例中，与疼痛相关的病症是慢性疼痛。在另一个实施例中，与疼痛相关的病症是急性疼痛。
疼痛也可以根据不同的病理生理学分为多种不同的亚型，包括神经性疼痛、伤害性疼痛和炎性疼痛。一些类型的疼痛具有多种病因，并且可以分为多个区域，例如，背痛和癌痛都具有伤害感受性组分和神经性组分。
在一个实施例中，与疼痛相关的病症选自下组，该组由以下各项组成：神经性疼痛、伤害性疼痛和炎性疼痛。
在另一个实施例中，与疼痛相关的病症是神经性疼痛。神经性疼痛通常定义为由神经系统中的原发性损伤或功能障碍引发或引起的疼痛，并且可能由例如外伤或疾病引起。术语神经性疼痛涵盖具有多种病因的许多病症，这些病症包括周围神经病变，糖尿病性神经病变，疱疹后神经痛，三叉神经痛，背痛，癌症神经病，HIV神经病，幻肢痛，腕管综合征，中风后疼痛，与慢性酒精中毒、甲状腺功能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。
在另一个实施例中，与疼痛相关的病症是伤害性疼痛。伤害性疼痛是由组织损伤或由可能引起损伤的强烈刺激引起的。当通过创伤或疾病对身体组织发生实质性损伤时，伤害感受器激活的特征被改变，并且周围有敏化作用，导致受试者疼痛感增加。中度到严重的急性伤害性疼痛是来自中枢神经系统创伤、应变/扭伤、烧伤、心肌梗死和急性胰腺炎、手术后疼痛(任何类型的手术后疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌痛和背痛。癌痛可以是慢性疼痛，如与肿瘤相关的疼痛(例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如，化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或后辐射综合征)。癌痛也可能响应于化疗、免疫治疗、激素治疗或放疗而发生。背痛可能是由于椎间盘脱出或椎间盘破裂或腰椎小关节异常、骶髂关节异常、椎旁肌异常或后纵韧带异常引起的。
在另一个实施例中，与疼痛相关的病症是炎性疼痛。常见的炎性疼痛是由类风湿性病(如强直性脊柱炎)或症状性骨关节炎或退行性关节疾病产生的关节炎疼痛。另一种类型的炎性疼痛是内脏痛。内脏痛是与内脏相关的疼痛，内脏涵盖了腹腔的器官，这些器官包括性器官、脾脏和部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分为消化内脏痛和非消化内脏痛。常遇到引起疼痛的胃肠道疾病包括功能性肠病和炎性肠病。这些胃肠道疾病包括目前仅适度控制的广泛的疾病状态，包括关于功能性肠病，胃食管反流，消化不良，肠易激综合征和功能性腹痛综合征，以及关于炎性肠疾病，克罗恩病，回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些都定期产生内脏痛。其他类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎以及盆腔疼痛相关的疼痛。
在另一个实施例中，与疼痛相关的病症由以下各项引起：肌肉骨骼病症如肌痛、纤维肌痛、脊柱炎、血清反应阴性(非类风湿性)关节病、非关节风湿病、肌营养不良症、糖原分解、多发性肌炎和脓性肌炎；心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬皮病和骨骼肌缺血引起的疼痛；头痛，如偏头痛(包括先天性偏头痛和无先兆偏头痛)、丛集性头痛、紧张型头痛混合性头痛和与血管疾病相关的头痛；以及口腔疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口综合征、颞下颌肌筋膜痛、和阵发性剧痛症(PEPD)；以及遗传性红斑性肢痛症(IEM)。
在一些实例中，这些方法包含联合治疗，其中本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐与第二(或甚至第三、第四等)化合物(像例如，用于治疗疼痛的另一种治疗剂)共同给予。也可以将本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐与除用于治疗疼痛的治疗剂以外的治疗剂共同给予。在这些共同给予实施例中，本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐和第二等治疗剂可以以如下方式给予：基本上同时的方式(例如，或彼此之间约五分钟内)、顺序的方式、或两者。预期这样的组合疗法可以包括在另一个的给予之间多次给予一种治疗剂。每种药剂的给予之间的时间段可以在几秒(或更少)至若干小时或若干天的范围内，并且取决于例如每种组合物和活性成分的性质(例如，效力、溶解度、生物利用度、半衰期、和动力学特征)以及患者的状况。本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐和第二等治疗剂也可以以单一配制品来给予。
在某些实施例中，该方法包括向受试者共同给予本发明的一种或多种化合物和/或一种或多种盐与一种或多种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类镇痛药、巴比妥类、苯二氮类、组胺拮抗剂、镇静剂、骨骼肌松弛剂、瞬时受体电位离子通道拮抗剂、α-肾上腺素能药、三环抗抑郁药、抗惊厥药、速激肽拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、环氧合酶-2选择性抑制剂、精神安定药、香草素受体激动剂、香草素受体拮抗剂、β-肾上腺素能药物、局部麻醉剂、皮质类固醇、5-HT受体激动剂、5-HT受体拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、胆碱能镇痛药、α2δ配体(如加巴喷丁或普瑞巴林)、大麻素受体配体、代谢型谷氨酸亚型1受体拮抗剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、Rho激酶抑制剂、诱导型一氧化氮合酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、前列腺素E2亚型4拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、钠通道阻断剂、5-HT3拮抗剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、磷酸二酯酶V抑制剂、电压门控钙通道阻滞剂(例如，N型和T型)和KCNQ开放剂(例如，KCNQ2/3(Kv7.2/3))。
在一个实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有或不具有药学上可接受的载体，与选自下组的第二治疗剂组合，该组由以下各项组成：对乙酰氨基酚、NSAID、阿片类镇痛药、及其组合。
在一个实施例中，该方法包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有或不具有药学上可接受的载体，与一种或多种用于治疗疼痛的其他治疗剂的组合。在一个实施例中，另外的治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：对乙酰氨基酚、NSAID(如阿司匹林、布洛芬、和萘普生)、和阿片类镇痛药。在另一个实施例中，另外的治疗剂是对乙酰氨基酚。在另一个实施例中，另外的治疗剂是NSAID。在另一个实施例中，另外的治疗剂是阿片类镇痛药。
本发明还部分地涉及用于治疗电压门控钠通道介导的病症(如疼痛)的本发明的一种或多种化合物和/或盐。
本发明还部分地涉及用作药物的本发明的一种或多种化合物和/或盐，以及任选的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药物用于治疗疼痛。在另一个实施例中，该药物用于治疗神经性疼痛。在另一个实施例中，该药物用于治疗伤害性疼痛。在另一个实施例中，该药物用于治疗炎性疼痛。
本发明进一步部分地涉及本发明的一种或多种化合物和/或盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂来制备药物的用途。在一些实施例中，该药物用于与一种或多种另外的治疗剂共同给予。在一些实施例中，该药物用于治疗疼痛。在一些实施例中，该药物用于治疗神经性疼痛。在一些实施例中，该药物用于治疗伤害性疼痛。在一些实施例中，该药物用于治疗炎性疼痛。
本发明的化合物特别可用于治疗和预防影响疼痛的病症或障碍。
本发明化合物(包括但不限于实例中规定的那些)治疗周围神经病变的疼痛的能力可以由Faber CG等人，Ann Neurol[神经病学年鉴]2012；72:26-39；Faber CG等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]2012；109:19444-19449证明。
本发明化合物(包括但不限于实例中规定的那些)治疗炎性和神经性疼痛的能力可以由McGowan E等人，Anesth.Analg.[麻醉与镇痛]2009；109:951-958证明。
本发明化合物(包括但不限于实例中规定的那些)治疗慢性炎性膝盖疼痛的能力可以由Strickland IT等人，European Journal of Endocrinology[欧洲疼痛杂志]2008；12:564-572证实。
本发明化合物(包括但不限于实例中规定的那些)治疗骨关节炎的能力可以由Schuelert N等人，Arthritis Research&Therapy[关节炎研究与治疗]2012；14:R5；Malfait,A-M等人，Nat.Rev.Rheumatol.[自然综述风湿病学杂志]2013；9:654-664，以及Staunton CA等人，Current Pain and Headache Reports[最新疼痛与头痛症报告]2013；17:378证实。
本发明化合物(包括但不限于实例中规定的那些)治疗骨关节炎和坐骨神经疼痛的能力可以由Reimann F等人，Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America[美国科学院院刊]2010；107:5148-5153证实。
本发明的这些药物组合物中的这些活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于具体患者、组合物以及给予模式有效实现所希望治疗反应的一种或多种活性化合物的量。所选择的剂量水平将取决于特定的化合物的活性、给予途径、所治疗病症的严重程度以及所治疗的患者的病况和之前的病史。然而，在本领域技术内来开始比实现所希望的治疗效果要求更低水平的化合物剂量并且逐渐地增加该剂量直至实现所希望的效果。
当用于上述或其他治疗时，治疗有效量的本发明化合物之一可以纯的形式使用，或者在存在此类形式的情况下，以药学上可接受的盐或酯或酰胺形式使用。可替代地，该化合物可以作为含有感兴趣的化合物的药物组合物与一种或多种药学上可接受的载体组合给予。术语本发明化合物的“治疗有效量”意指以可应用于任何医学治疗的合理的效益/风险比率，足以治疗障碍的化合物的量。然而，将理解的是，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给予时间、给予途径、和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的其他因素。例如，以低于实现所希望的治疗作用所需要的水平开始化合物的剂量并逐渐增加剂量直至实现所希望的作用完全在本领域的技术之内。
对于治疗或预防疾病，向人类或低等动物给予的本发明化合物的总日剂量可以在约0.0003至约100mg/kg/天的范围内。出于口服给予的目的，更优选的剂量可以在约0.0003至约30mg/kg/天的范围内。如果需要，出于给予的目的，有效日剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可以含有这样的量或达到所述日剂量的多个分剂量。
通过参考以下实例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实例旨在作为本发明范围的说明而不是对本发明范围的限制。
实例
缩写：APCI为大气压化学电离；DCI为解吸化学电离；DMSO为二甲基亚砜；ESI为电喷射电离；HPLC为高效液相色谱法；psi为磅/平方英寸；并且SFC为超临界液相色谱法。
实例1
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
实例1A
N-苄基丁-3-烯-1-胺
向1000mL圆底烧瓶中添加在CH2Cl2(1000mL)中的3-丁烯-1-醇(59.5mL，693mmol)，并且将混合物冷却至约4℃。添加三乙胺(97mL，693mmol)，然后滴加甲磺酰氯(53.8mL，693mmol)。将混合物搅拌1h，并且然后用1N HCl(200mL)淬灭。分离各层，并且将有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出中间体丁-3-烯-1-基甲磺酸酯(96g，639mmol，92％产率)。
向含有丁-3-烯-1-基甲磺酸酯(6.14g，40.9mmol)的100mL圆底烧瓶中添加乙腈(30mL)和苄基胺(17.8mL，164mmol)。将反应混合物加热至85℃并搅拌16h。允许将混合物冷却至环境温度，并且用甲基叔丁基醚(MTBE)(300mL)稀释，用2N NaOH(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯0-50％，经50分钟)纯化，以给出标题化合物(4.57g，28.3mmol，69％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.51-7.10(m,5H),5.81(ddt,J＝17.0,10.2,6.8Hz,1H),5.08-4.92(m,2H),3.81(s,2H),3.28-3.22(bs,1H),2.80-2.59(m,2H),2.18(q,J＝7.0Hz,2H)；MS(DCI)m/z 162[M+H]+。
实例1B
甲基2-(苄基(丁-3-烯-1-基)氨基)乙酸酯
向10mL圆底烧瓶中添加实例1A的产物(3.57g，22.1mmol)、二甲基亚砜(30mL)和三乙胺(3.70mL，26.6mmol)。滴加溴乙酸甲酯(2.3mL，24mmol)，并且将反应混合物搅拌1h。将混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯0-10％梯度，经60分钟)纯化，以给出标题化合物(4.33g，18.6mmol，84％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.51-7.10(m,5H),5.81(ddt,J＝17.0,10.2,6.8Hz,1H),5.08-4.92(m,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.81(s,1H),3.24(dd,J＝195.9,87.8Hz,1H),2.85(d,J＝10.3Hz,1H),2.80-2.59(m,1H),2.45-2.25(m,2H),2.18(q,J＝7.0Hz,2H),2.13-1.74(m,2H)；MS(DCI)m/z 234[M+H]+。
实例1C
rel-(2R,3S)-甲基1-苄基-3-(吲哚甲基)吡咯烷-2-甲酸酯
在-78℃下，向在乙醚(40mL)中的实例1B的产物(2.12g，9.09mmol)中滴加二异丙基氨基锂(2.0M于四氢呋喃/庚烷/乙苯中，5.0mL，10.0mmol)，反应混合物温度保持在-74℃以下。在完成添加后，将反应混合物搅拌5分钟，并且然后将反应混合物冷却至-90℃(丙酮/液体N2)并且以保持反应温度低于-64℃的速率添加在二乙醚(50mL)中的溴化锌(6.14g，27.3mmol)。在完成添加后，允许反应混合物温热至环境温度(约15分钟)，并且搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，并且添加在二乙基醚(5mL)中的碘(2.54g，10.0mmol)，并允许反应混合物温热至环境温度。30分钟后，将混合物倒入分液漏斗中，用醚(50mL)稀释，用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)和饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出标题化合物(2.68g，7.46mmol，82％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.51-7.10(m,5H),3.81(s,1H),3.65-3.45(m,3H),3.24(dd,J＝195.9,87.8Hz,1H),2.85(d,J＝10.3Hz,1H),2.80-2.59(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.18(q,J＝7.0Hz,2H),2.13-1.74(m,1H),1.32-1.07(m,1H),0.86(t,J＝7.0Hz,1H)；MS(DCI)m/z 360[M+H]+。
实例1D
rel-(2R,3R)-甲基3-(叠氮基甲基)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的实例1C的产物(4.48g，12.47mmol)中添加叠氮化钠(1.22g，18.7mmol)。将反应混合物加温至50℃并搅拌1h。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并转移至分液漏斗中。将有机溶液用盐水(20mL)洗涤，并且将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0-20％庚烷/乙酸乙酯，经60分钟，保持60分钟)纯化，以给出标题化合物(2.31g，8.38mmol，67％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.51-7.10(m,5H),5.81(ddt,J＝17.0,10.2,6.8Hz,1H),4.16(s,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.81(s,1H),3.24(dd,J＝195.9,87.8Hz,1H),2.85(d,J＝10.3Hz,1H),2.80-2.59(m,2H),2.45-2.25(m,1H),2.18(q,J＝7.0Hz,2H),2.13-1.74(m,1H),1.32-1.07(m,1H),0.86(t,J＝7.0Hz,1H)；MS(DCI)m/z 275[M+H]+。
实例1E
rel-(3aR,6aR)-1-苄基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向在2-甲基四氢呋喃(12mL)和水(12mL)中的实例1D的产物(2.31g，8.42mmol)中添加三苯基膦(3.31g，12.6mmol)。将反应混合物加温至74℃，并且允许搅拌90分钟，并且然后允许混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(80mL)稀释。分离各层，并且将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，0-100％乙酸乙酯/庚烷，经30分钟，保持60分钟)纯化，以给出标题化合物(1.70g，7.86mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49-7.06(m,5H),4.56(d,J＝15.3Hz,1H),4.29(ddd,J＝44.5,20.5,10.2Hz,1H),4.19-3.92(m,1H),3.88-3.71(m,1H),3.61(d,J＝13.3Hz,1H),3.54-3.42(m,1H),3.26-3.00(m,1H),2.78-2.59(m,1H),2.31(td,J＝8.8,6.6Hz,1H),2.22-1.95(m,1H),1.61-1.44(m,1H)；MS(DCI)m/z 217[M+H]+。
实例1F
rel-(3aR,6aR)-1-苄基-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将实例9C的产物(2.29g，7.86mmol)、实例1E的产物(1.70g，7.86mmol)、碘化铜(I)(74.8mg，0.39mmol)和磷酸三钾(3.50g，16.5mmol)脱气三次，每次用氮气反冲。添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.25mL，1.6mmol)和二噁烷(50mL)。将混合物加温至110℃，并搅拌16h。添加碘化亚铜(I)(74.8mg，0.393mmol)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.25mL，1.6mmol)，并且将混合物加温至110℃并搅拌另外8h。将反应混合物冷却至环境温度，并且然后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2、5％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷)纯化，以给出标题化合物(2.96g，6.94mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32(d,J＝0.7Hz,1H),7.35-6,95(m,11H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),4.13(ddd,J＝21.4,11.9,7.8Hz,1H),3.89-3.53(m,2H),3.10-2.84(m,1H),2.56(dd,J＝16.1,8.2Hz,1H),2.22(tdd,J＝10.8,6.2,3.5Hz,1H),2.03(d,J＝9.0Hz,1H),1.88-1.70(m,1H),1.41-1.19(m,1H),1.01-0.70(m,1H)；MS(ESI+)m/z 427[M+H]+。
实例1G
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
在环境温度下向不锈钢氢化容器中添加实例1F的产物(2.96g，6.94mmol)和四氢呋喃(30mL)。向该溶液中添加20％Pd(OH)2/C(湿的；0.6g，0.4mmol)，并且将反应混合物置于30psi氢气下16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩，以给出标题化合物(2.32g，6.90mmol，99％产率)。该粗材料不经纯化地继续使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(s,1H),7.73-7.40(m,6H),7.25(dd,J＝6.3,4.2Hz,2H),4.31-4.18(m,1H),4.01(dt,J＝22.3,7.7Hz,1H),3.66(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),3.02-2.89(m,1H),2.79(ddd,J＝10.1,8.3,6.7Hz,1H),2.10-1.95(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H)；MS(DCI)m/z 337[M+H]+。
实例1H
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的实例1G的产物(312mg，0.928mmol)中添加3-羟基-3-甲基丁酸(110mg，0.928mmol)、三乙胺(0.129mL，0.928mmol)以及(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，353mg，0.928mmol)。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，并且然后在分液漏斗中倒入乙酸乙酯(50mL)中。将混合物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用庚烷/乙酸乙酯-100％洗脱，经30分钟，60分钟保持)纯化，以提供标题化合物的外消旋混合物。通过超临界流体色谱法(SFC)，使用用甲醇/CO2以80mL/分钟洗脱的OD-H柱分离对映异构体，以给出纯对映异构体，第一洗脱化合物为标题化合物(26mg，0.06mmol，27％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(d,J＝0.8Hz,1H),7.70(dt,J＝5.9,2.9Hz,1H),7.64-7.41(m,5H),7.37-7.27(m,2H),5.16(dd,J＝37.6,8.1Hz,1H),4.31(dt,J＝13.4,4.9Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.28-3.14(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.82(d,J＝15.0Hz,1H),2.71(d,J＝15.0Hz,1H),2.29(dddd,J＝15.0,11.6,9.8,5.7Hz,1H),1.99-1.77(m,1H),1.22(t,J＝9.7Hz,6H)；MS(DCI)m/z 437[M+H]+。
实例1的可替代制备
实例1I
丁-3-烯-1-基甲烷磺酸酯
向2L圆底烧瓶中添加在CH2Cl2(800mL)中的3-丁烯-1-醇(59.5mL，693mmol)，并将混合物用冰浴冷却至4℃。在5分钟内缓慢添加三乙胺(97mL，690mmol)，然后滴加甲磺酰氯(53.8mL，693mmol)。观察到8℃至9℃的放热反应。将反应混合物搅拌60分钟，其中内部温度保持在4℃-8℃之间。将反应混合物与1N HCl(200mL)合并，并且分离各层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出标题化合物(96g，639mmol，92％产率)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.80(ddt,J＝17.0,10.3,6.6Hz,1H),5.26-5.04(m,2H),4.24(t,J＝6.5Hz,2H),3.15(s,4H),2.44(qt,J＝6.5,1.5Hz,3H)；MS(DCI)m/z 151[M+H]+。
实例1J
N-[(1R)-1-苯基乙基]丁-3-烯-1-胺
将(1R)-1-苯基乙胺(45.1mL，350mmol)和在乙腈(100mL)中的实例1I的产物(35g，233mmol)混合物在85℃下加热18小时。允许反应冷却至环境温度，并在甲基叔丁基醚和2NNaOH之间分配。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的25％乙酸乙酯)纯化，以提供标题化合物(24g，137mmol，59％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.35-7.28(m,4H),7.27-7.20(m,1H),5.74(ddt,J＝17.1,10.1,6.8Hz,1H),5.07(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),3.76(q,J＝6.6Hz,1H),2.57(dt,J＝11.4,6.8Hz,1H),2.50(dt,J＝11.4,6.9Hz,1H),2.30-2.13(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(DCI)m/z 176[M+H]+。
实例1K
甲基N-丁-3-烯-1-基-N-[(1R)-1-苯基乙基]甘氨酸酯
将溴乙酸甲酯(13.05mL，137mmol)添加到实例1J的产物(20.0g，114mmol)和在二甲基亚砜(100mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(39.9mL，228mmol)中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后将其在10％NaHCO3(50mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离各层，并且将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的5％乙酸乙酯)纯化，以提供标题化合物(26g，105mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.41-7.15(m,5H),5.75(ddt,J＝17.0,10.2,6.8Hz,1H),5.01(dq,J＝17.3,1.6Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),4.03(q,J＝6.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.45(d,J＝17.3Hz,1H),3.30(d,J＝17.3Hz,1H),2.77-2.59(m,2H),2.25-2.11(m,2H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 248(M+H)+。
实例1L
甲基(3S)-3-(吲哚甲基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]-D-脯氨酸酯
将在二乙醚(200mL)中的实例1K的产物(4.7g，19.0mmol)冷却至78℃。滴加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃/庚烷/乙苯中，14.3mL，28.5mmol)，并且允许反应温热至0℃，并且搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并经30分钟滴加在二乙醚(20mL)中的无水溴化锌(II)(8.6g，38.0mmol)。除去冷却浴，并将反应物升温至20℃。然后将混合物冷却至0℃，并且分批添加在30mL二乙醚中的碘(5.3g，20.9mmol)。在完成添加后，除去冷却浴，并允许反应温热至环境温度并搅拌1小时。添加饱和的Na2S2O3水溶液，然后添加饱和的NH4Cl水溶液。分离各相，并且将水相用二乙醚(2×20mL)进行提取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的5％乙酸乙酯)纯化，以主要提供标题化合物(4.9g，13.13mmol，69.1％产率)；MS(APCI)m/z 374[M+H]+。
实例1M
甲基(3R)-3-(叠氮基甲基)-1-[(1R)-1-苯基乙基]-D-脯氨酸酯
将实例1L的产物(4.9g，13.1mmol)和在二甲基甲酰胺(20mL)中的叠氮化钠(1.3g，19.7mmol)在50℃下加热4小时。允许反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，并且将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的20％乙酸乙酯)纯化，以主要提供标题化合物(2.6g，9.02mmol，69％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm7.32-7.20(m,5H),3.71(q,J＝6.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.39(d,J＝8.1Hz,1H),3.29-3.19(m,2H),3.02(td,J＝9.0,3.2Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.62-2.49(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.73-1.58(m,1H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 289[M+H]+。
实例1N
叔-丁基(3aR,6aR)-6-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯
向实例1M的产物(5.0g，17.34mmol)中添加在四氢呋喃(40mL)中的三苯基膦(5.00g，19.07mmol)，随后添加水(40mL)。将反应加温至70℃并且允许搅拌1小时。然后将混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(75mL)稀释。分离各层，并且将有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将二碳酸二叔丁酯(4.2g，19.11mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.21g，1.74mmol)添加到在乙腈(25mL)中的残留物中，并将混合物在环境温度下搅拌3个小时。将反应物在减压下浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯(50mL)和10％NaHCO3(水溶液)(50mL)之间分配。分离各层，并且将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在庚烷中的10％乙酸乙酯，持续3个柱体积，然后梯度至在庚烷中的40％乙酸乙酯并保持4个柱体积)纯化，以提供标作为主要异构体的题化合物(5.0g，15.1mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.41-7.34(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,1H),3.76(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),3.57(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(dd,J＝11.1,2.2Hz,1H),2.78(ddd,J＝9.7,6.9,3.0Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),2.53(td,J＝9.4,6.2Hz,1H),2.13-2.00(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.52(s,9H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 331[M+H]+。还分离了次要异构体叔-丁基(3aS,6aS)-6-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(0.25g，0.76mmol，4.4％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.40-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.24-7.18(m,1H),4.16(q,J＝6.6Hz,1H),3.96(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.1,7.4Hz,1H),3.53(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.56(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),1.51(s,9H),1.49(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 331[M+H]+。
实例1O
(3aR,6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向在二氯甲烷(10mL)中的实例1N的产物(5.0g，15.13mmol)中添加三氟乙酸(10mL)。允许反应物搅拌1小时并且然后在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离各层，并且将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出粗标题化合物(4g，17.4mmol，>100％产率)，该粗标题化合物不经进一步纯化而使用。MS(APCI)m/z 231[M+H]+。
实例1P
(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
在250mL不锈钢压力瓶中，向在乙醇(80mL)中的实例1O的产物(7.53g，32.7mmol)中添加在碳上的、潮湿的20％Pd(OH)2(1.62g，11.54mmol)。将混合物在50℃下在30psi氢下搅拌8小时。将混合物通过尼龙膜过滤，并且在减压下除去溶剂，以给出标题化合物(4g，31.7mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 4.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),3.16(dd,J＝10.6,2.2Hz,1H),3.14-3.07(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.79-1.70(m,1H)；MS(ESI+)m/z 253[2M+H]+。
实例1Q
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将实例1P的产物(0.433g，3.44mmol)，精细研磨的磷酸三钾(1.53g，7.21mmol)，实例9C的产物(1.0g，3.44mmol)，碘化铜(I)(0.033g，0.172mmol)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.108mL，0.687mmol)在氮气下在压力管中合并在1,4-二噁烷(15mL)中。将管密封，用氮气反冲洗并在110℃下加热1小时。添加在1,4-二噁烷(1.5mL)中的碘化亚铜(I)(0.033g，0.172mmol)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.108mL，0.687mmol)，并且在110℃下继续该反应20小时。允许混合物冷却至环境温度，并且然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯至在乙酸乙酯中50％甲醇)纯化，以提供标题化合物(0.6g，1.8mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.31(s,1H),7.61(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.27(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),4.35(dd,J＝10.1,7.9Hz,1H),4.13(d,J＝8.5Hz,1H),3.72(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),3.17-3.04(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.91-1.81(m,1H)；MS(APCI)m/z 337.1[M+H]+。
实例1R
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向在乙腈(10mL)中的3-羟基-3-甲基丁酸(0.287mL，2.68mmol)、实例1Q的产物(0.6g，1.784mmol)和三乙胺(0.298mL，2.141mmol)中添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.814g，2.141mmol)。允许反应物搅拌2小时，并且然后将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释。将材料用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在乙酸乙酯中的5％甲醇)纯化，以提供标题化合物(0.70g，1.60mmol，90％产率)。[α]D 20+120°(c 1.0,甲醇)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.27(dd,J＝11.2,1.0Hz,1H),7.62(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.51(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31(dt,J＝8.2,3.6Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,6.1Hz,1H),5.20(dd,J＝26.8,8.1Hz,1H),4.36(dt,J＝10.1,6.5Hz,1H),3.85-3.60(m,3H),3.20(q,J＝7.3Hz,1H),2.92(q,J＝15.2Hz,1H),2.72-2.54(m,1H),2.51-2.35(m,1H),2.21-1.86(m,1H),1.39-1.28(m,7H)；MS(ESI+)m/z 437[M+H]+。
实例2
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
该标题化合物是来自实例1H的第二个洗脱异构体(28mg，0.064mmol，29％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(d,J＝0.8Hz,1H),7.70(dt,J＝5.9,2.9Hz,1H),7.64-7.41(m,5H),7.37-7.27(m,2H),5.16(dd,J＝37.6,8.1Hz,1H),4.31(dt,J＝13.4,4.9Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.28-3.14(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.82(d,J＝15.0Hz,1H),2.71(d,J＝15.0Hz,1H),2.29(dddd,J＝15.0,11.6,9.8,5.7Hz,1H),1.99-1.77(m,1H),1.22(t,J＝9.7Hz,6H)；MS(DCI)m/z 437[M+H]+。
实例2的可替代制备
实例2A
N-[(1S)-1-苯基乙基]丁-3-烯-1-胺
向含有来自实例1I的产物(50.0g，333mmol)的500mL圆底烧瓶中添加乙腈(100mL)和(S)-1-苯基乙胺(64.4mL，499mmol)。将该反应加热至85℃，并且允许搅拌16小时。允许混合物冷却至环境温度，并且用叔丁基甲基醚(300mL)稀释。分离各层，并且将有机层用2NNaOH(50mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用庚烷/乙酸乙酯0-50％洗脱，经在50分钟)纯化，以提供标题化合物(11.94g，68.1mmol，20％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.41-7.13(m,5H),5.76(dddt,J＝22.0,17.1,10.2,6.8Hz,1H),5.26-4.91(m,2H),2.66-2.42(m,2H),2.32-2.11(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(DCI)m/z 176[M+H]+。
实例2B
甲基N-丁-3-烯-1-基-N-[(1S)-1-苯基乙基]甘氨酸酯向1L圆底烧瓶中添加实例2A的产物(27.4g，156mmol)，二甲基亚砜(100mL)和N,N-二异丙基乙胺(54.1mL，312mmol)。然后滴加溴乙酸甲酯(17.3mL，187mmol)，并且允许反应混合物搅拌2小时。将混合物倒入乙酸乙酯(100mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将该有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用庚烷/乙酸乙酯0-5％60分钟梯度洗脱)纯化，以给出标题化合物(32.7g，132mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.46-7.13(m,5H),5.75(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.10-4.87(m,2H),4.03(q,J＝6.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.55-3.17(m,2H),2.68(ddd,J＝8.2,6.9,1.8Hz,2H),2.19(dddq,J＝8.3,7.0,5.5,1.7Hz,2H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z248[M+H]+。
实例2C
甲基(3R)-3-(吲哚甲基)-1-[(1S)-1-苯基乙基]-L-脯氨酸酯
在氮气下，向500mL圆底烧瓶中添加实例2B的产物(15g，61mmol)和乙醚(300mL)，并且将溶液冷却至-74℃(干冰/丙酮)。然后滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在四氢呋喃中，66.7mL，66.7mmol)，内部温度保持在-65℃以下。在完成添加后，允许反应物经25分钟升温至0℃，并且然后在0℃(冰/水)下再搅拌20分钟。将反应再次冷却至-74℃，并且经20-30分钟滴加溴化锌(28.7g，127mmol在乙醚中300mL)，添加期间内部温度保持在-60℃以下。然后允许反应物经30分钟加温至环境温度，并且搅拌10分钟。然后将反应冷却至0℃，并且滴加碘(16.2g，63.7mmol，在320mL乙醚中)，内部温度保持在10℃以下(添加25-30分钟)。在完成添加后，允许混合物温热至环境温度并搅拌1小时。将混合物用乙醚(250mL)稀释，并用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)和饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(21.95g，58.8mmol，96％产率)，该标题化合物不经进一步纯化而继续使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.38-7.12(m,5H),3.67-3.54(m,4H),3.37(d,J＝7.6Hz,1H),3.15-2.98(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.65(dq,J＝10.5,7.8Hz,1H),2.19-2.01(m,1H),1.66-1.47(m,1H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(DCI)m/z 374[M+H]+。
实例2D
甲基(3S)-3-(叠氮基甲基)-1-[(1S)-1-苯基乙基]-L-脯氨酸酯
向含有来自实例2C的产物(12.0g，32.2mmol)的500mL圆底烧瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺(120mL)和叠氮化钠(4.18g，64.3mmol)。将反应混合物加温至50℃并搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出标题化合物(9.81g，34mmol，>100％产率)，其不经纯化而使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.42-7.07(m,5H),3.71(q,J＝6.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.43(d,J＝8.1Hz,1H),3.33-3.13(m,2H),3.07(td,J＝9.1,3.3Hz,1H),2.91(q,J＝7.9Hz,1H),2.68-2.48(m,1H),2.03(dtd,J＝11.4,7.8,3.2Hz,1H),1.72(dtd,J＝12.4,9.7,7.5Hz,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)；MS(DCI)m/z 275[M+H]+。
实例2E
(3aS,6aS)-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向500mL圆底烧瓶中添加来自实例2D的产物(16.7g，58.0mmol)、2-甲基四氢呋喃(160mL)和水(160mL)。添加三苯基膦(23g，87mmol)，并且将反应混合物加温至74℃，并且允许搅拌90分钟。允许反应冷却至环境温度，并转移到分液漏斗中。将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)提取，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，经30分钟，保持20分钟，然后用10％甲醇升至100％乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(9.46g，41.1mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.17(m,5H),6.10(s,1H),4.15(dq,J＝21.4,7.0Hz,1H),3.46(dd,J＝9.8,7.6Hz,1H),3.36(d,J＝8.9Hz,1H),3.12(ddd,J＝9.9,2.1,1.1Hz,1H),2.92-2.71(m,1H),2.55(td,J＝9.0,6.3Hz,1H),2.16-1.98(m,1H),1.65(ddt,J＝12.5,8.9,7.2Hz,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,4H)；MS(DCI)m/z 231[M+H]+。
实例2F
叔-丁基(3aS,6aS)-6-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯
向500mL圆底烧瓶中添加来自实例2E的产物(9.46g，41.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，二-叔丁基碳酸氢盐(10.76g，49.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(14.21mL，82mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌。该反应进行很慢，所以添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(100mg)，并且允许反应搅拌16小时。将混合物倒入CH2Cl2(200mL)中，并用1NHCl(20mL)，饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将该有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用环己烷/0-20％四氢呋喃洗脱，经60分钟，保持60分钟)，以提供标题化合物(9.69g，29.3mmol，71％产率)和少量异构体叔-丁基(3aR,6aR)-6-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(0.314g，1.0mmol，2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51-6.91(m,5H),4.21(q,J＝6.8Hz,1H),3.71(dd,J＝11.1,7.8Hz,1H),3.54(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),3.44(d,J＝8.9Hz,1H),2.88(ddd,J＝8.8,7.2,3.5Hz,1H),2.61(dtd,J＝20.7,8.6,6.1Hz,1H),2.08(dddd,J＝15.6,9.6,6.6,3.4Hz,1H),1.76-1.58(m,2H),1.57-1.41(m,12H)；MS(DCI)m/z331[M+H]+。
实例2G
(3aS,6aS)-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
在0℃下，向实例2F的产物(9.69g，29.3mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中经30分钟滴加2,2,2-三氟乙酸(40.7mL，528mmol)。在完成添加后，除去冰浴并且允许混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩并溶解于CH2Cl2(200mL)中。通过加料漏斗滴加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并且然后分离各层。将水层用CH2Cl2(3×100mL)提取，并且将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出标题化合物(6.71g，29.1mmol，99％产率)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(s,1H),7.37-7.13(m,5H),4.03(q,J＝6.8Hz,1H),3.31(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),3.17(d,J＝9.0Hz,1H),2.92(ddd,J＝9.8,2.1,1.0Hz,1H),2.80-2.59(m,2H),2.37(td,J＝9.0,6.2Hz,1H),1.94(dddd,J＝12.1,9.2,6.2,3.3Hz,1H),1.47(ddt,J＝12.1,8.8,7.2Hz,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(DCI)m/z 231[M+H]+。
实例2H
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1S)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向200mL烧瓶添加实例9C的产物(9.58g，32.9mmol)、来自实例2G的产物(6.89g，29.9mmol)、碘化铜(I)(0.285g，1.496mmol)和磷酸三钾(13.34g，62.8mmol)。将内容物用氮气吹扫5分钟，并且然后添加反式-N,N’二甲基环己烷-1,2-二胺(0.944mL，5.98mmol)和二噁烷(80mL)。将氮气吹过系统持续5分钟。将混合物加温至100℃并且允许搅拌90分钟。允许该材料冷却至环境温度，然后通过硅藻土用乙酸乙酯(500mL)过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱(SiO2，用5％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以给出标题化合物(10.20g，23.2mmol，77％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.70-6.98(m,12H),4.40(q,J＝6.8Hz,1H),4.14(dd,J＝9.6,7.3Hz,1H),3.76-3.61(m,2H),3.03-2.86(m,2H),2.80(dt,J＝9.2,7.2Hz,1H),2.24(dddd,J＝11.8,9.0,6.9,4.7Hz,1H),1.91-1.75(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(DCI)m/z 441[M+H]+。
实例2I
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向500mL不锈钢压力容器中添加来自实例2H的产物(23.78g，54mmol)、三氟乙醇(170mL)和在碳上的、潮湿的20％Pd(OH)2(3.3g，37mmol)，并且将混合物在环境温度下在30psi氢气下摇动30分钟。将混合物过滤并用三氟乙醇(20mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出标题化合物(19.06g，56.7mmol，>100％产率)，其不经纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.64-7.04(m,8H),4.33(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),4.17(d,J＝8.1Hz,1H),3.91(q,J＝8.8Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),3.26-2.93(m,2H),2.28(dtd,J＝12.9,9.0,7.4Hz,1H),1.83(ddt,J＝13.1,7.1,4.0Hz,1H)；MS(DCI)m/z 337[M+H]+。
实例2J
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向具有在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、3-羟基-3-甲基丁酸(9.46mL，75mmol)和三乙胺(9.60mL，68.9mmol)中的实例2I的产物(21.0g，62.6mmol)的1L圆底烧瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯的溶液(HATU，26.2g，68.9mmol)。允许反应混合物搅拌30分钟，并且然后倒入乙酸乙酯(500mL)中并转移到分液漏斗中。将材料用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用庚烷/乙酸乙酯0-100％洗脱，经30分钟，保持60分钟)纯化，以提供98:2的对映异构体混合物，如通过手性超临界流体色谱分析使用OD-H柱所分析的，该OD-H柱用5％-50％甲醇/CO2以3mL/分钟在50巴下经10分钟洗脱。将该材料在制备型OD-H柱上进一步纯化，该OD-H柱用30％甲醇/CO2以80mL/分钟洗脱，以给出标题化合物(17.01g，39mmol，62％产率)。[α]D 20-119.20°(c 0.25,甲醇)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(d,J＝1.0Hz,1H),7.69(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.65-7.41(m,4H),7.37-7.22(m,2H),5.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.30(ddd,J＝9.9,6.4,3.6Hz,1H),3.78-3.45(m,3H),3.27-3.14(m,1H),2.82(d,J＝15.1Hz,1H),2.72(d,J＝15.0Hz,1H),2.40-2.19(m,1H),1.87(dq,J＝13.0,9.0Hz,1H),1.22(d,J＝11.8Hz,6H)；MS(DCI)m/z 437[M+H]+。
实例3
(3aR*,6aR*)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，119mg，0.31mmol)添加到实例1G的产物(100mg，0.30mmol)、(R)-四氢呋喃-3-甲酸(36mg，0.31mmol)和三乙胺(0.124mL，0.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌60分钟。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并直接通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(95mg，0.22mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δppm 8.30(s,1H),7.64(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.53-7.61(m,1H),7.39-7.52(m,3H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.94-5.13(m,1H),4.28(ddd,J＝9.8,6.8,2.9Hz,1H),3.92-4.07(m,1H),3.67-3.86(m,5H),3.45-3.67(m,2H),3.16-3.35(m,1H),2.21-2.36(m,1H),1.83-2.21(m,3H)；MS(ESI+)m/z 435[M+H]+。
实例4
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，119mg，0.31mmol)添加到实例1G的产物(100mg，0.30mmol)、2-羟基异丁酸(33mg，0.31mmol)和三乙胺(0.124mL，0.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌60分钟。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并直接通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(48mg，0.11mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.69(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.43-7.54(m,2H),7.23-7.37(m,2H),5.48-5.59和5.85-5.91(2m,1H,酰胺旋转异构体),5.21-5.37(m,1H),4.15-4.40(m,1H),3.59-3.78(m,2H),2.96-3.25(m,1H),2.15-2.34(m,1H),2.17-2.29(m,1H),1.72-1.97(m,1H),1.27-1.54(m,6H)；MS(ESI-)m/z 421[M-H]-。
实例5
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，119mg，0.31mmol)添加到实例1G的产物(100mg，0.30mmol)、1-羟基-1-环丙烷羧酸(32mg，0.31mmol)和三乙胺(0.124mL，0.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌60分钟。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并直接通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH10)]纯化，以给出标题化合物(58mg，0.14mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δppm 8.29(d,J＝0.9Hz,1H),7.65(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.53-7.61(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.42(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.07(s,1H),5.53(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),3.78-3.88(m,1H),3.76(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),3.64(t,J＝12.7Hz,1H),3.22(ddd,J＝14.9,7.3,7.0Hz,1H),2.19-2.31(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.18(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),1.01-1.12(m,1H),0.80-0.89(m,2H)；MS(ESI-)m/z 419[M-H]-。
实例6
rel-(3aR,6aR)-1-乙酰基-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将实例1G的产物(100mg，0.30mmol)溶解于乙酸酐(2.0mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，并且将所得残余物通过制备型HPLC[WatersXBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(33mg，0.09mmol，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δppm 8.29(d,J＝0.6Hz,1H),7.64(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.53-7.60(m,1H),7.39-7.52(m,3H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.89(br s,1H),4.22-4.33(m,1H),3.44-3.77(m,4H),3.23(br s,1H),2.15-2.32(m,3H),1.82-1.99(m,1H)；MS(ESI+)m/z 379[M+H]+。
实例7
(3aR*,6aR*)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
将(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，119mg，0.31mmol)添加到实例1G的产物(100mg，0.30mmol)、(R)-3-羟基丁酸(33mg，0.31mmol)和三乙胺(0.124mL，0.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌60分钟。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并直接通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(81mg，0.19mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δppm 8.29(s,1H),7.65(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.39-7.53(m,3H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.02(br s,1H),4.32-4.36(m,1H),4.29(dd,J＝9.9,6.6Hz,1H),4.04-4.15(m,1H),3.73(d,J＝9.8Hz,1H),3.50-3.67(m,2H),3.13-3.32(m,1H),2.59-2.89(m,2H),2.19-2.36(m,1H),1.82-1.95(m,1H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例8
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在四氢呋喃(3mL)中的实例10A的产物(0.16g，0.47mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.30mL，1.72mmol)、异戊酸(0.06mL，0.55mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.21g，0.54mmol)如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.071g，0.17mmol，36％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.22(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.01(d,J＝0.6Hz,1H),3.98-3.84(m,2H),3.84-3.69(m,2H),3.59-3.34(m,2H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,1H),0.97-0.86(m,6H)；MS(ESI+)m/z 421[M+H]+。
实例9
rel-(3aR,6aR)-5-苄基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
实例9A
rel-叔-丁基(3aS,6aR)-5-苄基-1-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
将叔-丁基2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯(化学进出口公司(Chem-Impex))(7.39g，40.3mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液冷却至0℃。添加2,2,2-三氟乙酸(0.60mL，7.79mmol)，随后通过加料漏斗经2小时缓慢添加在CH2Cl2(20.0mL)中的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(12.5mL，48.9mmol)。允许反应混合物加温至环境温度并且搅拌20h。
将反应混合物在CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离各层，并且将该有机层用饱和NaHCO3水溶液(1 15mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下进行浓缩。将该粗材料通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(12.8g，11.8mmol，92％产率)；MS(ESI+)m/z 317[M+H]+。
实例9B
rel-(3aR,6aR)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
向在CH2Cl2(20mL)的实例9A的产物(2.02g，6.38mmol)中添加2,2,2-三氟乙酸(4.0mL，51.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶解于甲醇中。将混合物在减压下浓缩，并且再次将残余物溶解于甲醇中，并且再次在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，并且将所得溶液用1M NaOH(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以给出标题化合物(1.2g，5.6mmol，88％产率)；MS(ESI+)m/z217[M+H]+。
实例9C
4-溴-1-(2-氟苯基)-1H-吲唑
在环境温度下，向2-溴-6-氟苯甲醛(Combi-Blocks公司，10g，49.3mmol)和(2-氟苯基)肼盐酸盐(8.01g，49.3mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(100mL)中的溶液添加碳酸铯(33.7g，103mmol)。将混合物加热至140℃并搅拌1小时。1小时后，允许反应混合物冷却至环境温度，并且添加水(300mL)。将混合物搅拌1小时，并且然后将固体通过过滤分离，用水洗涤并在50℃的真空烘箱中干燥，以给出标题化合物(13.0g，44.7mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(d,J＝0.5Hz,1H),7.72(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.66-7.38(m,8H)；MS(DCI)m/z 291,293[M+H]+。
实例9D
rel-(3aR,6aR)-5-苄基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例9C的产物(1.39g，4.76mmol)、实例9B的产物(1.2139g，5.61mmol)、CuI(Strem公司，0.053g，0.28mmol)和磷酸三钾(Strem公司，2.13g，10.2mmol)合并在1,4-二噁烷(20mL)中。将N2剧烈鼓泡通过混合物持续20分钟。添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.15mL，0.951mmol)，并且将反应混合物加热至105℃并搅拌48小时。将混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土塞用乙酸乙酯过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，50％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(1.69g，3.97mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(d,J＝0.8Hz,1H),7.70(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.29-7.21(m,3H),4.29(t,J＝9.2Hz,1H),3.70(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),3.64(dd,J＝30.4,13.1Hz,2H),3.26-3.18(m,1H),3.10(d,J＝9.0Hz,1H),3.07-2.98(m,1H),2.88(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),2.54(dd,J＝9.3,7.4Hz,1H),2.45(dd,J＝8.9,7.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 427[M+H]+。
实例10
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-2-基乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
实例10A
2-(1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
在50mL压力瓶中，向在四氢呋喃(40mL)中的实例9D的产物(1.64g，3.84mmol)添加潮湿的20％Pd(OH)2/C(0.34g，0.25mmol)，并且在50psi H2和50℃下，将混合物搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，并通过尼龙膜过滤。将滤液在减压下浓缩，用乙醚(20mL)稀释，并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(1.25g，3.73mmol，97％产率)。MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
实例10B
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-2-基乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.20mL，1.15mmol)添加到实例10A产物(0.10g，0.30mmol)、2-(四氢呋喃-2-基)乙酸(Princeton，0.058g，0.44mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.135g，0.354mmol)在四氢呋喃(1.5mL)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且用H2O(3×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％CH2Cl2至5％甲醇/CH2Cl2)纯化，以给出标题化合物(93mg，0.21mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.29-8.20(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.32-7.18(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.35-3.33(m,11H),2.80-2.62(m,1H),2.63-2.42(m,1H),2.19-2.05(m,1H),2.01-1.81(m,2H),1.74-1.52(m,1H)；MS(ESI+)m/z 449[M+H]+。
实例11
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在四氢呋喃(1.5mL)中的实例10A的产物(0.10g，0.30mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.20mL，1.1mmol)、3-羟基丁酸(0.05mL，0.54mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.13g，0.35mmol)如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.051g，0.12mmol，40％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.27-8.21(m,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42(dd,J＝15.8,8.2Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.27-7.21(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.19-3.99(m,2H),3.96-3.71(m,2H),3.69-3.35(m,3H),2.66-2.39(m,2H),1.29-1.22(m,3H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例12
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1H-咪唑-1-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例10A的产物(0.40g，1.19mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.22g，1.38mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中合并。将反应混合物加热至70℃(回流)并且允许搅拌20小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯(10mL)和盐水(5mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤(2×5mL)，经无水MgSO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出标题化合物(0.47g，1.09mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.69(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.63(t,J＝1.4Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.04(s,1H),4.33(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),4.09-3.92(m,3H),3.84(d,J＝9.9Hz,1H),3.70(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.53(td,J＝7.8,2.7Hz,1H),3.31-3.21(m,1H)；MS(ESI+)m/z 431[M+H]+。
实例13
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-N-(1,3-噁唑-5-基甲基)-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将碘甲烷(2.2mL，4.40mmol)添加到实例12的产物(0.47g，1.09mmol)在乙腈(8.0mL)中的溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物在乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)之间分配。将有机层用水(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出中间体1-({5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物。
将中间体1-({5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物(0.1037g，0.181mmol)、噁唑-5-基-甲基胺盐酸盐(JW Pharmlab、0.026g，0.19mmol)和三乙胺(0.05mL，0.36mmol)合并在CH2Cl2中(1.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。将混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，并且将所得混合物转移到分液漏斗中。将混合物用水(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％CH2Cl2至5％甲醇/CH2Cl2)纯化，以给出标题化合物(0.016g，0.035mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(d,J＝0.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.69(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.31-7.23(m,2H),6.95(s,1H),6.90(t,J＝5.7Hz,1H),4.37-4.25(m,3H),3.84-3.72(m,3H),3.51(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),3.42(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),3.28(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),3.23-3.12(m,1H)；MS(ESI+)m/z 461[M+H]+。
实例14
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.1mL，0.573mmol)添加到实例10A的产物(0.071g，0.21mmol)和5-甲基异噁唑-3-碳酰氯(Maybridge公司，0.044g，0.30mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌20h，并且然后用CH2Cl2(5.0mL)稀释。将混合物转移到加料漏斗中，并用水(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，50％庚烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(0.066g，0.15mmol，70％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.28(dd,J＝13.9,0.8Hz,1H),7.69(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.53(d,J＝0.8Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.10-3.80(m,3H),3.70-3.55(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.30-3.19(m,1H),2.47(dd,J＝14.8,0.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z446[M+H]+。
实例15
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
将三乙胺(0.10mL，0.72mmol)添加到来自实例13的中间体、1-({5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物(0.154g，0.27mmol)和二甲基胺(0.50mL，1.00mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，并将该材料转移到分液漏斗中。将材料用水(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2、5％乙醇/乙酸乙酯至10％乙醇/乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(0.051g，0.13mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.24(d,J＝0.8Hz,1H),7.68(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.29-7.21(m,2H),4.33(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),3.81-3.71(m,2H),3.65-3.41(m,3H),3.37-3.32(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.78(s,6H)；MS(ESI+)m/z 408[M+H]+。
实例16
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1,3-噁唑-4-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.10mL，0.573mmol)添加到实例10A的产物(0.070g，0.21mmol)、噁唑-4-甲酸(ArkPharm公司，0.029g，0.26mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.098g，0.26mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌4h，并且然后用乙酸乙酯(5.0mL)稀释。将混合物转移到加料漏斗中，并用水(1×5mL)、1N HCl(1×5mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％CH2Cl2至在CH2Cl2中5％甲醇)纯化，以给出标题化合物(0.068g，0.16mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(d,J＝16.4Hz,1H),8.27(d,J＝14.0Hz,1H),7.68(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),4.53-4.31(m,2H),4.11-3.98(m,1H),3.92-3.75(m,2H),3.62-3.40(m,2H),3.29-3.14(m,1H)；MS(ESI+)m/z 432[M+H]+。
实例17
rel-(3aR,6aR)-5-乙酰基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.06mL，0.34mmol)、实例10A的产物(0.059g，0.174mmol)和乙酰氯(0.02mL，0.28mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混合物如实例14中所述进行加工，以给出标题化合物(0.51g，0.136mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.29(dd,J＝3.0,0.9Hz,1H),7.69(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.34-7.23(m,2H),4.36-4.29(m,1H),3.96-3.73(m,3H),3.57-3.36(m,2H),3.26(dd,J＝12.0,7.4Hz,1H),3.20-3.10(m,1H),2.00(d,J＝8.8Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 379[M+H]+。
实例18
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1,3-噁唑-2-基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例10A的产物(0.12g，0.36mmol)添加到氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.061g，1.53mmol)在四氢呋喃(2.0mL)的0℃悬浮液中。20分钟后，除去冰浴，并且添加2-氯甲基噁唑(爱斯特公司(Astatech)，0.078g，0.66mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20h，并且然后用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(2×5mL)提取。将这些合并的有机级分用盐水(1×5mL)洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％CH2Cl2至在CH2Cl2中5％甲醇)纯化，以给出标题化合物(0.073g，0.18mmol，49％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(d,J＝0.7Hz,1H),8.08(d,J＝0.5Hz,1H),7.69(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.27-7.17(m,3H),4.26(t,J＝9.2Hz,1H),3.83(q,J＝14.3Hz,2H),3.70(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),3.24(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),3.16(d,J＝9.1Hz,1H),3.09-2.96(m,1H),2.93(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),2.70-2.57(m,2H)；MS(ESI+)m/z 418[M+H]+。
实例19
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.08mL，0.46mmol)、实例10A的产物(0.065g，0.19mmol)和异丁酰氯(0.04mL，0.38mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的混合物如实例14中所述进行加工，以给出标题化合物(0.071g，0.17mmol，89％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.68(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.24(m,2H),4.34(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),3.98(t,J＝8.9Hz,1H),3.91-3.74(m,2H),3.59-3.45(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.79-2.65(m,1H),1.07-0.97(m,6H)；MS(ESI+)m/z 407[M+H]+。
实例20
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
实例20A
(3aS,6aR)-叔-丁基1-氧代-5-((R)-1-苯基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
在0℃下，向2-氧代-2,4-二氢-吡咯-1-甲酸叔-丁基脂酯(化学进出口公司，17g，90.5mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸(TFA，2.53mL，32.8mmol)，随后经2小时通过注射泵逐滴添加在CH2Cl2(15mL)中的(R)-(+)-N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-苯基乙胺(小分子，21.5g，82mmol)。允许混合物缓慢加热至环境温度并搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，并且分离各层。将水层用CH2Cl2(3×25mL)提取，并且将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％CH2Cl2至20％乙酸乙酯/CH2Cl2至40％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，以给出第一洗脱异构体，实例20B的产物(11.8g，26.7mmol，33％产率)和第二洗脱异构体，标题化合物(10.8g，32.6mmol，40％产率)(通过X射线晶体结构确认的第二洗脱异构体的立体化学)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.34-7.17(m,5H),3.90(dt,J＝19.1,9.6Hz,1H),3.54(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.31-3.16(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.93(d,J＝9.3Hz,1H),2.84-2.65(m,2H),2.59-2.44(m,2H),1.54(s,9H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 331[M+H]+。
实例20B
(3aR,6aS)-叔-丁基1-氧代-5-((R)-1-苯基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯
实例20A的第一洗脱异构体是标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.35-7.21(m,5H),3.88(dd,J＝10.9,9.5Hz,1H),3.46-3.28(m,2H),3.24-3.12(m,1H),3.06(t,J＝8.7Hz,1H),2.78-2.62(m,1H),2.50(dd,J＝9.6,1.5Hz,1H),2.49-2.40(m,1H),2.36-2.21(m,1H),1.55(d,J＝4.4Hz,9H),1.37(dd,J＝14.3,5.4Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 331[M+H]+。
实例20C
(3aS,6aS)-5-((R)-1-苯基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
在0℃下，向实例20B的标题化合物(8.46g，20.48mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中经30分钟滴加2,2,2-三氟乙酸(28.4mL，369mmol)。在完成添加后，除去冰浴，并且允许混合物在环境温度下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶解于CH2Cl2中。向此溶液中添加10％NaOH水溶液，并且分离各层。将水层用CH2Cl2(3×10mL)提取，并且将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出标题化合物(4.65g，20.19mmol，99％产率)。MS(ESI+)m/z 231[M+H]+。
实例20D
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将具有实例9C的产物(5g，17.18mmol)，实例20C的产物(4.75g，20.61mmol)，CuI(0.16g，0.86mmol)和磷酸三钾(7.69g，36.1mmol)的烧瓶脱气三次，每次用氮气反冲。添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.54mL，3.44mmol)和二噁烷(45mL)。将混合物加温至110℃并且允许搅拌18h。允许该材料冷却至环境温度，并且然后通过硅藻土用乙酸乙酯过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷)纯化，以给出标题化合物(4.9g，11.12mmol，65％产率)。MS(ESI+)m/z 441[M+H]+。
实例20E
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮将实例20D的产物(4.9g，11.1mmol)和乙醇(150mL)添加到在250mL不锈钢压力瓶中的潮湿的20％Pd(OH)2/C(1.0g，0.726mmol)中，并且将混合物在氢气(30psi)下在50℃下搅拌16h。允许混合物冷却至环境温度，并通过尼龙膜过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出标题化合物(3.5g，10.4mmol，94％产率)，该标题化合物不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
实例20F
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将三乙胺(0.15mL，1.08mmol)、实例20E的产物(0.12g，0.36mmol)和异丁酰氯(0.06mL，0.57mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的混合物如实例14中所述进行加工，以给出标题化合物(0.102g，0.25mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(dd,J＝16.6,7.3Hz,1H),7.78-7.65(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.28(td,J＝8.1,3.4Hz,2H),4.39-4.28(m,1H),3.98(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),3.91-3.84(m,0.5H),3.84-3.74(m,2H),3.60-3.45(m,1.5H),3.44-3.33(m,1H),3.30-3.10(m,1H),2.81-2.63(m,1H),1.07-0.96(m,6H)；MS(ESI+)m/z 407[M+H]+。
实例21
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(异丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将三乙胺(0.15mL，1.08mmol)添加到实例20E的产物(0.12g，0.36mmol)和异丁烷磺酰氯(Acros公司，0.090g，0.57mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中。当添加另外的异丁烷磺酰氯(0.090g，0.57mmol)时，将反应混合物在环境温度下搅拌2h。将混合物再搅拌1h，并且然后用水(10mL)淬灭。分离各层，并且将有机层用盐水(1×5mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯至10％乙醇/乙酸乙酯)纯化。所得材料含有残留的三乙胺，因此将该材料溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用1N HCl(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物再次通过柱色谱法(与上述相同的条件)纯化。剩余杂质残留，因此将该材料溶解于CH2Cl2(10mL)中，并且用饱和NaCO3水溶液(2×5mL)，饱和NH4Cl水溶液(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以给出标题化合物(0.057g，0.124mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(dd,J＝15.1,0.8Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.70(d,J＝9.6Hz,1H),3.65(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),3.56-3.44(m,2H),3.40-3.34(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.13(dp,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.06-1.01(m,6H)；MS(ESI+)m/z457[M+H]+。
实例22
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将三乙胺(0.2mL，1.4mmol)添加到实例20E的产物(0.1125g，0.334mmol)和甲磺酰基(0.05mL，0.65mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌45分钟，并且然后用水淬灭(1×5mL)。分离各相，并且将有机级分用饱和NH4Cl水溶液(2×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯至10％乙醇/乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(0.098g，0.236mmol，71％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.26(d,J＝15.8Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,2H),4.38-4.28(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.98(s,3H)；MS(ESI+)m/z415[M+H]+。
实例23
(3aS,6aS)-5-(乙基磺酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在CH2Cl2(1.5mL)中的三乙胺(0.2mL，1.44mmol)、实例20E的产物(0.12g，0.36mmol)和乙磺酰氯(阿法埃莎公司(Alfa Aesar)，0.05mL，0.53mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.109g，0.26mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.26(d,J＝15.3Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.27(dd,J＝8.0,3.8Hz,2H),4.39-4.29(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.72(d,J＝9.7Hz,1H),3.66(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),3.58-3.51(m,1H),3.48(t,J＝7.7Hz,1H),3.38(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 429[M+H]+。
实例24
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(异丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在CH2Cl2(1.5mL)中的三乙胺(0.2mL，1.44mmol)、实例20E的产物(0.116g，0.35mmol)和异丙基磺酰氯(0.07mL，0.63mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.09g，0.196mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(d,J＝14.5Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.30-7.21(m,2H),4.40-4.32(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.68(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),3.55(dd,J＝10.0,7.4Hz,1H),3.50-3.39(m,3H),3.28-3.18(m,1H),1.25(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 443[M+H]+。
实例25
(3aR,6aS)-5-(1-苯并呋喃-3-基乙酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2mL，1.15mmol)、苯并[b]呋喃-3-基乙酸(BBB-Sci，0.077g，0.44mmol)、实例20E的产物(0.11g，0.33mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.1606g，0.422mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.115g，0.23mmol，71％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(d,J＝20.8Hz,1H),7.89(d,J＝16.7Hz,1H),7.78-7.67(m,1H),7.66-7.51(m,4H),7.52-7.42(m,2H),7.34-7.19(m,4H),4.38-4.30(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.92(q,J＝8.9Hz,2H),3.80(dd,J＝14.8,7.7Hz,3H),3.62(ddd,J＝17.6,11.6,7.5Hz,1H),3.48(dt,J＝14.8,7.1Hz,1H),3.36-3.12(m,1H)；MS(ESI+)m/z 495[M+H]+。
实例26
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在CH2Cl2(1.0mL)中的三乙胺(0.06mL，0.43mmol)、实例20E的产物(0.036g，0.11mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.031g，0.16mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.0072g，0.015mmol，14％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(d,J＝18.6Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.32-7.25(m,2H),4.38-4.31(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.75(dd,J＝15.1,6.6Hz,2H),3.62(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H),3.53-3.39(m,4H),3.29-3.20(m,1H),2.79-2.66(m,2H)；MS(ESI+)m/z 497[M+H]+。
实例27
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在CH2Cl2(1.5mL)中的三乙胺(0.20mL，1.44mmol)、实例20E的产物(0.11g，0.33mmol)和吡啶-3-磺酰氯(ArkPharm公司，0.14g，0.79mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.11g，0.23mmol，70％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.96-8.89(m,1H),8.31-8.23(m,1H),7.98(d,J＝15.8Hz,1H),7.78-7.66(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.26(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),4.34-4.24(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.69(d,J＝9.6Hz,1H),3.49(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),3.44-3.35(m,2H),3.30(dd,J＝10.4,5.7Hz,1H),3.18-3.06(m,1H)；MS(ESI+)m/z 478[M+H]+。
实例28
(3aS,6aS)-5-(环丙基磺酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在CH2Cl2(1.5mL)中的三乙胺(0.2mL，1.435mmol)、实例20E的产物(0.11g，0.32mmol)和吡啶-3-磺酰氯(0.06mL，0.60mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.104g，0.24mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(d,J＝15.5Hz,1H),7.79-7.65(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.32-7.24(m,2H),4.38-4.29(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.69(dd,J＝10.1,8.7Hz,2H),3.58(t,J＝8.8Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),3.38(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),2.80-2.70(m,1H),1.05-0.93(m,4H)；MS(ESI+)m/z 441[M+H]+。
实例29
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在CH2Cl2(1.5mL)中的三乙胺(0.2mL，1.435mmol)、实例20E的产物(0.10g，0.30mmol)和苯磺酰氯(0.08mL，0.62mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.107g，0.225mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(d,J＝11.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,2H),7.81-7.73(m,1H),7.68(dd,J＝7.7,7.1Hz,3H),7.64-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.26(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.44-3.34(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.14-3.03(m,1H)；MS(ESI+)m/z 477[M+H]+。
实例30
叔-丁基4-{[(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]磺酰基}哌啶-1-甲酸酯
将在CH2Cl2(3.0mL)中的三乙胺(0.35mL，2.51mmol)、实例20E的产物(0.211g，0.63mmol)和4-氯磺酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(汉德科技公司(Hande Sci.)，0.38g，1.33mmol)如实例22中所述进行加工，以给出标题化合物(0.23g，0.394mmol，63％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(d,J＝14.1Hz,1H),7.79-7.66(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.31-7.23(m,2H),4.41-4.32(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.70(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),3.58(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.52(dt,J＝11.8,3.5Hz,1H),3.49-3.42(m,2H),3.29-3.17(m,1H),2.77(s,2H),2.00-1.91(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.38(s,9H)；MS(ESI-)m/z 582(M-H)-。
实例31
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2mL，1.15mmol)、实例20E的产物(0.113g，0.335mmol)、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3-噁唑-4-羧酸(斯比德化学公司(SpeedChem)，0.087g，0.445mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.156g，0.410mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.072g，0.14mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.31-8.19(m,1H),7.78-7.64(m,1H),7.64-7.51(m,2H),7.51-7.39(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),4.51-4.31(m,2H),4.12-3.96(m,1H),3.90-3.72(m,4H),3.61-3.41(m,2H),3.26-3.14(m,1H),2.60-2.52(m,4H),1.76-1.60(m,4H)；MS(ESI+)m/z 515[M+H]+。
实例32
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-3-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2mL，1.15mmol)、实例20E的产物(0.113g，0.335mmol)、四氢呋喃-2-羧酸(0.048g，0.415mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.153g，0.403mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.076g，0.174mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.29-8.21(m,1H),7.78-7.65(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.54-7.41(m,2H),7.32-7.23(m,2H),4.38-4.28(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.96-3.85(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.77-3.64(m,3H),3.63-3.46(m,1H),3.44-3.34(m,1H),3.30-3.10(m,2H),2.15-1.91(m,2H)；MS(ESI+)m/z 435[M+H]+。
实例33
(3aR,6aS)-5-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙酰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2mL，1.15mmol)、实例20E的产物(0.105g，0.31mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-乙酸(Combi-Blocks公司，0.064g，0.41mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.15g，0.39mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的混合物如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.104g，0.198mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31-8.24(m,1H),7.79-7.65(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.34-7.24(m,2H),4.39-4.30(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.97-3.78(m,2H),3.66-3.52(m,2H),3.48(d,J＝7.4Hz,1H),3.46-3.39(m,2H),3.24-3.08(m,1H),2.28(d,J＝11.1Hz,3H),2.09(d,J＝7.9Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 474[M+H]+。
实例34
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
实例34A
(3aR,6aR)-5-((R)-1-苯基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例20A的产物(21.5g，65.1mmol)和2,2,2-三氟乙酸(90mL，1171mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物如实例20C中所述进行加工，以给出标题化合物(15g，65.1mmol，100％产率)。MS(ESI+)m/z 231[M+H]+。
实例34B
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(1R)-1-苯基乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在二噁烷(200mL)中的实例9C的产物(19g，65.3mmol)、实例34A的产物(15.03g，65.3mmol)、CuI(0.62g，3.26mmol)、磷酸三钾(29.1g，137mmol)和反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.9mL，13.05mmol)如实例20D中所述进行加工，以给出标题化合物(25.1g，57mmol，87％产率)。MS(ESI+)m/z 441[M+H]+。
实例34C
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
在0℃下，向实例34B的产物(24.1g，54.7mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(23.9mL，219mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且然后允许升温至环境温度并搅拌2h。将混合物加温至50℃，再搅拌1h，然后允许冷却至环境温度，并且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(100mL)中，并且将混合物加温至回流。将溶液在回流下搅拌2h，并且然后在环境温度下允许搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯至9:1:0.1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化，以给出标题化合物(13.5g，40.1mmol，73.4％产率)。MS(ESI+)m/z 337[M+H]+。
实例34D
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
向实例34C的产物(3g，8.92mmol)、(S)-3-羟基丁酸(1.0g，9.6mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(6.23mL，35.7mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，3.73g，9.81mmol)。允许此混合物在环境温度下搅拌3h，并且然后用H2O(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×5mL)提取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至9:1:0.1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺)纯化，以提供标题化合物(2g，4.73mmol，53％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(dd,J＝4.0,0.8Hz,1H),7.69(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),4.64(dd,J＝4.5,1.3Hz,1H),4.33(dt,J＝9.9,6.0Hz,1H),4.07-3.98(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.80(d,J＝10.3Hz,1H),3.59-3.36(m,2H),3.32-3.09(m,2H),2.44(ddd,J＝14.9,7.3,1.5Hz,1H),2.32(ddd,J＝28.5,14.9,5.3Hz,1H),1.11(dd,J＝8.2,6.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例35
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
向实例34C的产物(1.36g，4.04mmol)、β-羟基异戊酸(0.48mL，4.45mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(2.8mL，16.2mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中经15分钟分部分添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，1.69g，4.45mmol)。允许此混合物在环境温度下搅拌3h，并且然后用H2O(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×10mL)提取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至在乙酸乙酯中的15％甲醇)纯化，以给出标题化合物(1.2g，2.75mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.68(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.31-7.22(m,2H),4.84(d,J＝11.3Hz,1H),4.33(ddd,J＝9.9,6.2,3.8Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.82-3.78(m,2H),3.61-3.37(m,2H),3.31-3.11(m,1H),2.48-2.36(m,2H),1.19(t,J＝5.7Hz,6H)；MS(ESI-)m/z 435(M-H)-。
实例36
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
向实例20E的产物(0.2g，0.60mmol)、(S)-3-羟基丁酸(0.068g，0.65mmol)和胡宁氏碱(0.415mL，2.4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.249g，0.654mmol)。允许此混合物在环境温度下搅拌16h，并且然后用H2O(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×5mL)提取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，20％己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至90％乙酸乙酯/甲醇)纯化，以提供标题化合物(0.10g，0.24mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(dd,J＝4.5,0.7Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.33-7.24(m,2H),4.65(dd,J＝6.5,4.5Hz,1H),4.33(dt,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.08-3.92(m,2H),3.91-3.73(m,2H),3.62-3.35(m,2H),3.30-3.09(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.11(dd,J＝11.5,6.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例37
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在四氢呋喃(6mL)中的实例20E的产物(0.23g，0.68mmol)、β-羟基异戊酸(0.089g，0.75mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.48mL，2.74mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.29g，075mmol)如实例35中所述进行加工，以提供标题化合物(0.15g，0.34mmol，50％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.48(dt,J＝15.8,4.3Hz,2H),7.28(dt,J＝10.4,5.3Hz,2H),4.85(d,J＝14.3Hz,1H),4.36-4.28(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.84-3.77(m,2H),3.61-3.36(m,2H),3.30-3.12(m,1H),2.49-2.36(m,2H),1.20(d,J＝8.7Hz,6H)；MS(ESI-)m/z 435(M-H)-。
实例38
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
在环境温度下，向实例34C的产物(0.22g，0.65mmol)、(R)-3-羟基丁酸(0.075g，0.72mmol)和三乙胺(0.365mL，2.62mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(，在乙酸乙酯中50％重量，0.58mL，0.98mmol)。允许混合物在环境温度下搅拌4h。将混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(3×5mL)提取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤,在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物(0.16g，0.38mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(dd,J＝4.5,0.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.33-7.22(m,2H),4.65(dd,J＝6.6,4.4Hz,1H),4.33(dt,J＝10.1,5.9Hz,1H),4.09-3.93(m,2H),3.92-3.72(m,2H),3.60-3.36(m,2H),3.31-3.09(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.30(dt,J＝14.8,5.7Hz,1H),1.11(dd,J＝11.4,6.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例39
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在四氢呋喃(5mL)中的实例20E的产物(0.23g，0.68mmol)，(R)-3-羟基丁酸(0.078g，0.75mmol)，三乙胺(0.38mL，2.74mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(在乙酸乙酯中50％重量，0.611mL，1.026mmol)如实例38中所述进行加工，以给出标题化合物(0.17g，0.40mmol，59％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.47(dt,J＝15.6,7.6Hz,2H),7.31-7.24(m,2H),4.64(d,J＝3.7Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.59-3.36(m,2H),3.31-3.10(m,2H),2.44(dd,J＝14.0,7.4Hz,1H),2.32(ddd,J＝28.3,14.9,5.3Hz,1H),1.11(dd,J＝8.1,6.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z423[M+H]+。
实例40
(3aR,6aS)-5-[(2,2-二氟环丙基)羰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例20E的产物(100mg，0.30mmol)、2,2-二氟环丙烷羧酸(Matrix公司，73mg，0.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，92mg，0.30mmol)和乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯(84mg，0.30mmol)与吡啶(2.0mL)合并。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C185μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(93mg，0.21mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.33-8.15(m,1H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.55-7.41(m,2H),7.34-7.23(m,2H),4.41-4.15(m,2H),4.03-3.70(m,3H),3.67-3.37(m,2H),3.28-2.92(m,2H),2.09-1.79(m,2H)；MS(ESI+)m/z 441[M+H]+。
实例41
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例34C的产物(145mg，0.43mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(90mg，0.86mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，134mg，0.86mmol)和乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯(123mg，0.86mmol)与吡啶(3.0mL)合并。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(73mg，0.17mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.20(s,1H),7.72-7.58(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.28(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.25-7.19(m,J＝7.6Hz,1H),4.81-4.44(m,1H),4.40(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),4.17-3.59(m,4H),3.52-3.16(m,2H),1.44(s,6H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例42
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例34C的产物(145mg，0.43mmol)、1-羟基-1-环丙烷甲酸(88mg，0.86mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，134mg，0.86mmol)和乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯(123mg，0.86mmol)与吡啶(2.0mL)合并。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并通过制备型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(91mg，0.22mmol，50％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.21(s,1H),7.72-7.59(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.29(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),4.73-4.47(br s,1H),4.41(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),4.01(br s,2H),3.84(d,J＝10.4Hz,1H),3.77-3.58(m,1H),3.54-3.25(m,2H),1.27-1.15(m,1H),1.10-0.83(m,3H)；MS(ESI+)m/z 421[M+H]+。
实例43
(3aS,6aR)-5-[(3-氯环丁基)羰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
将实例34C的产物(145mg，0.43mmol)、3-氯环丁烷甲酸(Goldenbridge公司，116mg，0.86mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，134mg，0.86mmol)和乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯(123mg，0.86mmol)与吡啶(2.0mL)合并。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物通过玻璃微纤维熔块过滤，并通过制备型HPLC[WatersXBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(64mg，0.14mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.24-8.17(m,J＝10.7Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.50(t,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.24(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.64-4.49(m,2H),4.40(ddd,J＝10.3,6.2,2.1Hz,1H),4.14-3.91(m,2H),3.84(t,J＝9.92Hz,1H),3.79-3.70(m,1H),3.66-3.43(m,3H),2.92-2.75(m,2H),2.65-2.47(m,2H)；MS(ESI+)m/z 453[M+H]+。
实例44
3-[(3aR,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-氧代丙酰胺
将实例34C的产物(0.21g，0.624mmol)、3-氨基-3-氧代丙酸(恒桥公司(ChemBridge)，0.071g，0.69mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.44mL，2.5mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.26g，0.69mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.10g，0.24mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.52(m,3H),7.52-7.41(m,2H),7.36-7.21(m,2H),7.03(s,1H),4.33(td,J＝9.5,6.3Hz,1H),4.08-3.75(m,3H),3.61-3.46(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.25(d,J＝4.8Hz,2H),3.21-3.09(m,1H)；MS(ESI+)m/z 421[M+H]+。
实例45
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
实例45A
3-[(3aR,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-氧代丙基丙烯酸酯
将实例34C的产物(0.30g，0.89mmol)、2-丙烯酸羧乙酯(0.10mL，1.03mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.62mL，3.57mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.37g，0.98mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物如实例10B中所述进行加工，以给出标题化合物(0.19g，0.411mmol，46％产率)。MS(ESI+)m/z 463[M+H]+。
实例45B
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
向实例45A的产物(0.19g，0.41mmol)在四氢呋喃(7mL)和甲醇(7mL)中的溶液中添加KOH(40％水溶液，5mL)。允许混合物在环境温度下搅拌6h，并且然后在减压下浓缩。将残余物在CH2Cl2(10mL)与H2O(7mL)之间分配。分离各层，并且将水层用CH2Cl2(3×5mL)提取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤,在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[[Waters XBridgeTM C18 5μM OBDTM柱，50×100mm，流速90mL/分钟，5％-95％梯度的在缓冲液中的乙腈(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)]纯化，以给出标题化合物(20mg，0.049mmol，12％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(d,J＝4.7Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.54(dt,J＝7.9,5.4Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.61-3.36(m,2H),3.30-3.08(m,2H),2.46(dd,J＝14.0,7.4Hz,2H).)；MS(ESI+)m/z 409[M+H]+。
实例46
(3aS,6aR)-5-乙酰基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮
在4℃下，向β-羟基异戊酸(3.59mL，33.4mmol，45％乙酸杂质)和实例34C的产物(10.2g，30.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(21.5mL，124mmol)，随后滴加在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，12.7g，33.4mmol)。经60分钟添加HATU，并且在完成添加后，温度升至9.4℃。允许反应混合物搅拌15分钟，并且然后倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并搅拌5分钟。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)提取。将合并的有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，用梯度0-100％乙酸乙酯梯度洗脱，经60分钟，保持30分钟，并且然后用乙酸乙酯/10％甲醇洗脱45分钟，保持60分钟)，以从β-羟基异戊酸中的乙酸杂质给出标题化合物(4.85g，12.82mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(ddd,J＝17.0,3.7,0.8Hz,1H),7.81-7.38(m,5H),7.36-7.19(m,2H),4.39-4.20(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.84(qdd,J＝13.2,10.8,8.4Hz,2H),3.69(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),3.61-3.40(m,1H),3.28-3.08(m,1H),2.00(d,J＝8.9Hz,3H),1.28-1.00(m,1H)；MS(ESI+)m/z 379[M+H]+。
实例47
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向在乙腈(10mL)中的2-羟基异丁酸(0.209g，2.01mmol)、实例1Q的产物(0.45g，1.34mmol)和三乙胺(0.224mL，1.61mmol)中添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.763g，2.007mmol)。允许反应物搅拌2小时，并且然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并转移到加料漏斗中。将材料用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇)纯化，以提供标题化合物(0.50g，1.18mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.69(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.31(s,2H),5.97-5.09(m,2H),4.53-4.09(m,1H),3.84-3.56(m,2H),3.47(s,1H),3.24-2.91(m,1H),2.23(s,1H),1.97-1.57(m,1H),1.57-1.24(m,6H).MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
实例48
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向在乙腈(10mL)中的1-羟基-1-环丙烷羧酸(0.228g，2.23mmol)、实例1Q的产物(0.50g，1.49mmol)和三乙胺(0.311mL，2.23mmol)中添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.85g，2.230mmol)。允许反应物搅拌2小时，并且然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并转移到加料漏斗中。将材料用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在乙酸乙酯中的5％甲醇)，以提供标题化合物。(0.40g，0.951mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.32-8.23(m,1H),7.62(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.60-7.46(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.36-7.23(m,2H),5.93-5.65(m,1H),4.39(dd,J＝10.4,6.5Hz,1H),4.22-3.94(m,1H),3.82(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.74(s,1H),3.49-3.07(m,1H),2.36(s,1H),2.13-1.85(m,1H),1.51-1.21(m,2H),1.12-0.77(m,2H)；MS(ESI+)m/z 421[M+H]+。
实例49
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮
向在乙腈(2.0mL)中的2-羟基异丁酸(0.046g，0.446mmol)、实例2I的产物(0.10g，0.297mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)中添加(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3-氧化-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲亚胺六氟磷酸酯(HATU，0.17g，0.45mmol)。允许反应物搅拌2小时，并且然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，并转移到加料漏斗中。将材料用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，在乙酸乙酯的10％甲醇)纯化，以提供标题化合物(0.10g，0.237mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.69(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.36-7.22(m,2H),5.94-5.10(m,2H),4.43-4.15(m,1H),3.74(d,J＝9.7Hz,1H),3.70-3.38(m,1H),3.11(d,J＝79.8Hz,1H),2.23(s,1H),1.97-1.66(m,1H),1.61-1.23(m,6H)；MS(ESI+)m/z 423[M+H]+。
生物活性的确定
缩写：CC2-DMPE为N-(6-氯-7-羟基香豆素-3-羰基)-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺；DiSBAC2(3)为双(1,3-二乙基硫代巴比妥酸)三甲川氧醇；DMEM为杜贝克改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Media)；EGTA为乙二醇四乙酸；FBS为胎牛血清；为荧光成像读板仪；FRET为荧光共振能量转移；HI FBS为热灭活胎牛血清；HBSS为汉克平衡盐溶液；HEPES为N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸；hERG为人类Ether-à-go-go-相关基因；K-天冬氨酸为天冬氨酸钾；MEM为最低必需培养基；MgATP为三磷酸腺苷镁；并且VABSC-1为电压测定背景抑制化合物。
基于FRET的膜电位测定。
重组人类钠通道，Nav1.7。在实验前两天，将稳定表达重组人类Nav1.7的冷冻HEK293细胞迅速解冻，并在黑壁、透明底的、384孔聚-D-赖氨酸-涂布的测定板(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One)，弗里肯豪森(Frickenhausen)，德国)中在生长介质[具有10％HI FBS(英杰公司(Invitrogen)#10082)、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素、0.1mg/mL链霉素(PSG，西格玛#G1146)、和500μg/mL遗传霉素(英杰公司#10131)的DMEM(英杰公司#11965)]中以25,000细胞/孔进行铺板，并在37℃下在潮湿的5％CO2培养箱中孵育。在测定当天，通过抽吸除去介质，并且将细胞用含有20mM HEPES(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)的测定缓冲液[HBSS(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)]进行洗涤。洗涤后，将含有20μM荧光电压传感器探针CC2-DMPE(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)和0.01％普朗尼克F-127(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)的30μL测定缓冲液添加到细胞中。将细胞在室温下在黑暗中孵育40分钟。孵育后，洗涤细胞，并且将含有2.5μM DiSBAC2(3)底物(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)和0.5mM VABSC-1(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)的30μL测定缓冲液添加到细胞。将细胞在室温下在黑暗中孵育90分钟。使用配备有电压传感器探针光学器件的(分子仪器公司(Molecular Devices)，森尼韦尔，加利福尼亚州，美国)进行荧光读数。在每个实验开始时，通过测试含有藜芦定(西格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州)和1mg/mL蝎毒(SVqq，来自以色列金蝎(Leiurusquinquestriatus)；西格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州)的测定缓冲液的稀释曲线来确定去极化剂(藜芦定)的最佳(EC80)浓度。将化合物溶解于二甲基亚砜中，并在二甲基亚砜中一式两份制备8点的、1:3稀释浓度-反应曲线，然后制备0.8uL/孔子板的稀释液。在测定之前，在测定缓冲液中将子板中的测试化合物稀释成(约3x)溶液。使用首先将20μL的(3x)化合物溶液添加到细胞，然后在3分钟后添加20μL去极化溶液(3x EC80藜芦定+SVqq)以激活通道。在实验运行过程中，在波长440-480nm和565-625nm下测量荧光的变化。膜去极化表示为最大F440-480nm/F565-625nm读数高于平均基线F440-480nm/F565-625nm读数的比率。使用四参数逻辑希尔方程(Accelrys Assay Explorer3.3客户端，Accelrys公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)的比率数据的曲线拟合计算IC50值，其中抑制百分比对化合物浓度作图。
数据报道于表1。
重组人类钠通道，Nav1.8。在实验前两天，将稳定表达重组人类Nav1.8(埃森公司(Essen)，安阿伯(Ann Arbor)，密歇根州)的冷冻HEK293细胞迅速解冻，并在黑壁、透明底的、384孔聚-D-赖氨酸-涂布的测定板(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One)，弗里肯豪森，德国)中在生长介质[具有10％FBS(英杰公司#10082)、1mM丙酮酸钠(英杰公司，#C11360)、10单位/mL青霉素、10U/mL链霉素、29.2μg/mL谷氨酰胺(PSG1％，英杰公司#10378)、和400μg/mL吉欧霉素(英杰公司#R250)的MEM(英杰公司#11095]中以22,500细胞/孔进行铺板，并在37℃下在潮湿的5％CO2培养箱中孵育。在测定当天，通过抽吸除去介质，并且将细胞用含有20mM HEPES(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)的测定缓冲液[HBSS(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)]进行洗涤。洗涤后，将含有20μM荧光电压传感器探针CC2-DMPE(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)和0.01％普朗尼克F-127(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)的30μL测定缓冲液添加到细胞中。将细胞在室温下在黑暗中孵育40分钟。孵育后，洗涤细胞，并且将含有2.5μM DiSBAC2(3)底物(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)和0.5mM VABSC-1(英杰公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)的30μL测定缓冲液添加到细胞。将细胞在室温下在黑暗中孵育60分钟。使用配备有电压传感器探针光学器件的(分子仪器公司(Molecular Devices)，森尼韦尔，加利福尼亚州，美国)进行荧光读数。去极化剂，藜芦定(西格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州)在含有1mg/mL蝎毒(SVqq，来自以色列金蝎；西格玛-奥德里奇公司，圣路易斯，密苏里州)的测定缓冲液中以3x浓度制备。每天使用6点的藜芦定浓度曲线一式两份来确定测定激动剂/开放剂浓度，用三种浓度的丁卡因(0.1、0.06、0.01μM全部在0.03％二甲基亚砜中)和测定缓冲液中的0.03％二甲基亚砜对照进行测试。针对测定所选择的藜芦定浓度“EC80”是在该测定用二甲基亚砜对照实现最大信号，用0.01μM丁卡因实现最小抑制，用0.06μM丁卡因实现约50％抑制，并且用0.1μM丁卡因实现>50％抑制的情况下。将化合物溶解于二甲基亚砜中，并在二甲基亚砜中一式两份制备8点的、1:3稀释浓度-反应曲线，然后制备0.8uL/孔子板的稀释液。在测定之前，在测定缓冲液中将子板中的测试化合物稀释成(约3x)溶液。使用首先将20μL的(3x)化合物溶液添加到细胞，然后在3分钟后添加20μL去极化溶液(3x EC80藜芦定+SVqq)以激活通道。在实验运行过程中，在波长440-480nm和565-625nm下测量荧光的变化。膜去极化表示为最大F440-480nm/F565-625nm读数高于平均基线F440-480nm/F565-625nm读数的比率。使用四参数逻辑希尔方程(Accelrys Assay Explorer 3.3客户端，Accelrys公司，圣地亚哥，加利福尼亚州)的比率数据的曲线拟合计算IC50值，其中抑制百分比对化合物浓度作图。
数据报道于表1。
hERG Qpatch筛选方案
溶液和化合物板：电解液含有(以mM计)：140NaCl、5KCl、1MgCl2、2CaCl2、5葡萄糖、20HEPES，pH＝7.4。内部溶液含有(以mM计)：125K天冬氨酸盐、20KCl、10EGTA、5MgATP、1MgCl2、5HEPES，pH＝7.3。
使用声学液体处理器(550，Labcyte)，用384孔源板和96孔目标板制备化合物板。将化合物以300nL斑点以半对数增量(1、3、10和30mM)递送到目的板，溶解于二甲基亚砜中。将板用电解液(300μL)溶剂化至最终浓度(1、3、10和30μM；0.1％二甲基亚砜)并添加到QPatch工作站中。
细胞和细胞的制备：用hERG通道稳定转染的人类胚肾(HEK-293)细胞获得自Dr.C.W.January(威斯康星校友研究基金会)。最初在MEM补充介质中将细胞保持在37℃(5％CO2气氛)。将细胞以10M细胞/mL冷冻保存在10％二甲基亚砜，90％胎牛血清中。对于电生理学研究，将细胞解冻，以1.0-1.5M细胞/mL悬浮于介质中并置于QPatch工作站上。
QPatch电生理学工作站和实验方案：使用QPatch HT(Sophion公司)(一种自动平面膜片钳系统)记录电流。QPatch使用四十八个放大器和一个直接位于探头(headstage)顶部的48腔QPlate。为了获得高电阻密封，将细胞添加到每个室中并允许沉降10秒。然后施加负压以促进细胞递送到腔室底部的贴片芯片开口。形成GΩ密封后，施加负压斜坡以获得细胞内通路。最初通过额外的压力斜坡来优化通路电阻，以确保细胞内通路足以进行电压钳实验(目标通路电阻<10MΩ)。以60％(预测和校正)使用全细胞补偿和串联电阻补偿。使用QPatch的实验在室温下进行。
将每种浓度的单次施用应用于细胞。在5分钟的内洗期间，从保持电位-80mV每15秒一次施加四秒去极化脉冲至+20mV，随后施加五秒的复极化脉冲至-50mV。细胞以半对数间隔暴露于四种上升浓度的药物。
hERG电流阻断的评估：将hERG尾部电流测量为-50mV预脉冲与五秒测试脉冲至-50mV(之前是4秒脉冲至+20mV)结束之间的幅度差值。从尾部电流分析确定化合物的hERGIC50值。使用以下等式用对数拟合程序计算IC50：y＝[(A1-A2)/(1+(x/IC50))p]+A2，其中A1＝初始x值，A2＝最终x值并且p＝功率。
数据报道于表1。
表1.人类钠通道Nav1.7和Nav1.8的基于FRET的膜电位测定和hERG电流阻断的确定。
由单碘乙酸钠(MIA)引起的骨关节炎(OA)痛
通过测量成年骨关节炎大鼠的后肢抓力(GF)来评估疼痛行为。雄性斯普拉道来(Sprague Dawley)大鼠，获得自查尔斯河实验室(Charles River Laboratory)(威尔明顿，马萨诸塞州)，重量为150-175g，在单侧膝关节内注射单碘乙酸钠的单次关节内注射剂(MIA，3mg/大鼠)。将所有大鼠在MIA注射后20天进行测试。进行活动诱导的疼痛的行为测量。通过在可商购的抓力测量系统(哥伦布仪器公司(Columbus Instruments)，哥伦布，俄亥俄州)中，记录施加在后肢应变计装置上的最大压缩力(CFmax)(以克力计)来进行峰值后肢抓力的测量。
在测试过程中，每只大鼠通过将其围绕其胸腔保持器轻轻地约束，并且然后允许抓住附接到应变仪的金属丝网框架。然后，实验者以吻侧至尾侧的方向移动动物，直到抓力被破坏。每只大鼠以大约2-3分钟的间隔连续测试两次，以获得原始平均抓力(CFmax)。针对每只动物，这个原始的平均抓力数据进而转换为最大后肢累积压缩力(CFmax)，以克力/kg体重计。
为了评估复合效应，在关节内注射MIA后20天进行后肢抓力。添加一组年龄匹配的初始(未注射MIA)的动物作为与给药组的比较。将每组MIA处理的动物的媒介物对照反应定义为0％反应(0％效果)，而初始对照组被定义为正常反应并且被定义为100％效果。与初始组相比，每个剂量组的作用％表示为对正常状态的反应的回报率％。根据以下公式计算测试化合物的最大可能效果百分比(％MPE)：(处理CFmax-媒介物CFmax)/媒介物CFmax]x100)。更高的作用％数表明模型中疼痛的增加缓解，其中100％表明恢复到正常(非骨关节炎)动物中的反应水平。在该模型中评估药物效应的所有实验以随机盲法进行。
将动物安置在在艾伯维(AbbVie)公司的一个温度调节的环境的，受控的12小时明暗周期的实验室动物护理评估和认证协会(AAALAC)批准的设施内，其中上午6点开灯。除了测试期间之外食物和水随时可以随意获得。所有测试均遵循由艾伯维公司(AbbVie,Inc.)的机构动物护理和使用委员会(AbbVie Inc.’s Institutional Animal Care and UseCommittee)批准的方案中概述的程序来进行。
数据报道于表2。
神经性疼痛的大鼠脊髓神经结扎(SNL)模型。
如最初由Kim和Chung(Kim,S.H.和J.M.Chung，1992，Pain[疼痛]50,355)描述的，将脊髓神经结扎诱导的神经性疼痛的模型(SNL模型)用于测试本申请的化合物。雄性斯普拉道来大鼠(查尔斯河实验室，威尔明顿，马萨诸塞州)，手术时重量为150-175g，在异氟烷麻醉下放置，并且从背侧到腰骶丛进行1.5cm的切口。将椎旁肌肉(左侧)与棘突分离，左侧L5和L6脊髓神经分离，并与背根神经节远端的5-0丝缝紧密结扎。注意避免结扎L4脊髓神经。脊髓神经结扎后，在行为测试(机械灵敏度)之前允许至少7天的恢复并且不超过3周。只有阈值≤4.5g的大鼠被认为是异常性疼痛，并用于药理实验。
使用校准的von Frey纤维丝(Stoelting公司，伍德戴尔，伊利诺伊州)测量机械灵敏度。通过使用狄克逊(Dixon)的上-下法(Dixon，W.J.，1980，药理学与毒理学年评(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，20,441)来确定缩足阈值(PWT)。将大鼠放置在具有1cm2网格的悬挂丝网上的倒置的单个塑料容器(20×12.5×20cm)中，以提供到后爪腹侧的途径，并适应测试室20分钟。von Frey纤维丝呈现垂直于所选后爪的足底表面，并且然后以足够的力将其保持在该位置约8秒，以引起纤维丝的轻微弯曲。正面反应包括后爪从刺激中突然撤出，或者在去除刺激后立即退缩行为。使用上-下程序(Dixon，1980)来确定50％缩足阈值。根据以下公式计算测试化合物的最大可能作用百分比(％MPE)：(Log[化合物处理的阈值]-Log[媒介物处理的阈值])/(Log[最大阈值]-Log[媒介物处理的阈值])x 100％，其中最大阈值等于15g。
将动物安置在在艾伯维(AbbVie)公司的一个温度调节的环境的，受控的12小时明暗周期的实验室动物护理评估和认证协会(AAALAC)批准的设施内，其中上午6点开灯。除了测试期间之外食物和水随时可以随意获得。所有测试均遵循由艾伯维公司的机构动物护理和使用委员会批准的方案中概述的程序来进行。
数据报道于表2。
表2.MIA-OA和SNL疼痛测定的体内数据。
应当理解，前面的详细描述和伴随的示例仅仅是说明性的，并且不被视为对本发明的范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求及其等同物限定。对于所公开的实施例的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。

Claims (19)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或经同位素标记形式，其中：
Z1和Z2中之一是NR1并且Z1和Z2中的另一个是CH2；
R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、-C(O)N(Ra)(Rb)、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、-SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代C1-C6-烷基；
Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、该芳基-C1-C6-烷基的芳基、该环烷基、和该环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地是未经取代的或被独立地选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；
Rd在每次出现时独立地是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；
R2a在每次出现时独立地是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-G1、或-(CR4aR5a)n-G1；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
GAr是苯基或6元杂芳基；其中GAr是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代C1-C6-烷基、和卤素；
G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2、和-CH2G3；
G2是环烷基、环烯基、或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)-Rc、-ORc、-C(O)-Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、和-SO2N(Rc)2；
G3是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、或环烯基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、氧代、-NO2、-OR1a、-OC(O)-R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)-R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)-R1a、-N(Ra)S(O)2R2a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、氰基-C1-C6-烷基、和卤代-C1-C6-烷基；
L1是键或-CH2-；并且
m和n在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、或5。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Z1是NR1；并且
Z2是CH2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1、-CH2G2、-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2R2、-SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)。
5.如权利要求4所述的化合物，其中
R1是-C(O)-G2；
G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、和-ORc；
Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；
GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；并且
L1是键。
6.如权利要求4所述的化合物，其中
R1是-C(O)-R2；并且
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、和卤代-C1-C6-烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中
R2是C1-C6-烷基或-(CR4aR5a)m-OR1a；
R1a是氢或C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代C1-C6-烷基；
GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；
L1是键；并且
m每次出现时独立地是1、2、3或4。
8.如权利要求1所述的化合物，其中
Z1是CH2；并且
Z2是NR1。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-CH2G1和-CH2G2。
10.如权利要求9所述的化合物，其中
R1是-CH2G1；
Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；
G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、和ORc；
GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；并且
L1是键。
11.如权利要求8所述的化合物，其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)。
12.如权利要求11所述的化合物，其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-G1、-C(O)-G2、-C(O)-R2、-C(O)N(Ra)-R2、和-C(O)N(Ra)(Rb)；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢或C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素和CH2G3；
G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、和ORc；
G3是芳基、杂芳基、杂环、或环烷基，其中每个G3独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤素、-OR1a、和卤代-C1-C6-烷基；
GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；并且
L1是键；并且
m在每次出现时独立地是1、2、3或4。
13.如权利要求8所述的化合物，其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-SO2-G1、-SO2-G2、-SO2-R2、-SO2N(Ra)-R2、和-SO2N(Ra)(Rb)。
14.如权利要求13所述的化合物，其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-SO2-G1、-SO2-G2以及-SO2-R2；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)-R1a、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)m-G2、和卤代-C1-C6-烷基；
Rc在每次出现时独立地是氢或C1-C6-烷基；
R1a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地是氢、C1-C6-烷基、或卤代-C1-C6-烷基；
G1是芳基或杂芳基；其中G1是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；
G2是环烷基或杂环；其中G2是未经取代的或被1、2、3、或4个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-ORc、-C(O)-Rc、和-C(O)ORc；
GAr是苯基；其中GAr是未经取代的或被1、2、或3个选自下组的取代基取代的，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、卤代-C1-C6-烷基、和卤素；
L1是键；并且
m在每次出现时独立地是1、2、3或4。
15.如权利要求1所述的化合物，选自以下各项：
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR*,6aR*)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-1-乙酰基-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR*,6aR*)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-苄基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-2-基乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1H-咪唑-1-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-N-(1,3-噁唑-5-基甲基)-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1,3-噁唑-4-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-5-乙酰基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(1,3-噁唑-2-基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
rel-(3aR,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(异丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基乙酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-5-(乙基磺酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(异丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-5-(1-苯并呋喃-3-基乙酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-5-(环丙基磺酰基)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
叔-丁基4-{[(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]磺酰基}哌啶-1-甲酸酯；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(四氢呋喃-3-基羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-5-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)乙酰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3S)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(3R)-3-羟基丁酰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aS)-5-[(2,2-二氟环丙基)羰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-5-[(3-氯环丁基)羰基]-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
3-[(3aR,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-氧代丙酰胺；
(3aS,6aR)-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-5-(3-羟基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aS,6aR)-5-乙酰基-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；
(3aR,6aR)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-[(1-羟基环丙基)羰基]六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮；和
(3aS,6aS)-5-[1-(2-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6(1H)-酮。
16.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的与药学上可接受的载体组合的如权利要求1所述的化合物。
17.一种选择性调节哺乳动物中疼痛影响的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求1所述的化合物。
18.一种治疗由哺乳动物中的由电压门控钠通道Nav1.7和/或Nav1.8调节的病症或障碍的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求1所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中该病症或障碍选自下组，该组由以下各项组成：疼痛，包括骨关节炎疼痛、关节疼痛(膝盖疼痛)、神经性疼痛、手术后疼痛、下背痛、和糖尿病性神经病变，手术期间疼痛，癌痛，化疗引起的疼痛，头痛，包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛，三叉神经痛，带状疱疹疼痛，疱疹后神经痛，腕管综合征，炎性疼痛，来自类风湿性关节炎的疼痛，结肠炎，间质性膀胱炎的疼痛，内脏痛，来自肾结石的疼痛，来自胆结石的疼痛，心绞痛，纤维肌痛，慢性疼痛综合征，丘脑疼痛综合征，来自中风的疼痛，幻肢痛，晒伤，神经根病，复杂性局部疼痛综合征，HIV感觉神经病变，中枢性神经性疼痛综合征，多发性硬化症疼痛，帕金森病疼痛，脊髓损伤疼痛，月经痛，牙痛，来自骨痛转移的疼痛，来自子宫内膜异位症的疼痛，来自子宫肌瘤的疼痛，伤害性疼痛，痛觉过敏，颞下颌关节疼痛，遗传性红斑性肢痛症(IEM)和阵发性剧痛症(PEPD)。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014066491A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
WO2014135507A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazol derivatives
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014066491A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
WO2014135507A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazol derivatives
WO2016044386A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Abbvie Inc. Indazole ureas and method of use

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