ES2356025T3

ES2356025T3 - 1,5-difenil-3-bencilamino-1,5-dihidropirrolidin-2-onas como moduladores del receptor cb1.

Info

Publication number: ES2356025T3
Application number: ES07871197T
Authority: ES
Inventors: David Scott Coffey; Jingdan Hu; Stacy Jo Keding; Joseph Herman Junior Krushinski; John Mehnert Schaus; David Edward Tupper
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2011-04-04
Anticipated expiration: 2027-10-22
Also published as: WO2008070306A3; AR063497A1; TW200825067A; AU2007329807A1; WO2008070305A2; PL2099784T3; PT2099784E; MX2009004054A; US8168659B2; ATE492543T1; WO2008070306A2; CN101528732B; PE20080926A1; EA015175B1; KR101088229B1; US20090275618A1; DK2094684T3; BRPI0717347A2; CN101528733A; JP2010507590A

Abstract

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por: a) -H, b) halo, c) -OCF3, d) -OCH3, e) metilo, f) -SO2CH3, g) -CF3 y h) -CN; R2 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por: a) -H, b) halo, c) -CF3, d) -alquilo(C1-C4), e) ciclopropilo, f) -O-ciclopropilo, g) -SCF3, h) -OCF3 i) -OCH2CF3, j) -CN y k) -O-alquilo(C1-C3); R3 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por: a) -H, b) -CF3, c) -alquilo(C1-C4), d) ciclopropilo, e) -OCH3, f) halo y g) fenilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, metilo y etilo, o tanto R4 como R5 se pueden tomar junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un anillo de ciclopropilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que: a) R1 es un sustituyente seleccionado entre: H, halo, ciano, alquilo(C1) y alquilo(C1) trifluoro-sustituido; y b) R2 es de uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre: H, halo, ciano, alquilo(C1-C4) y alquilo(C1) trifluoro-sustituido; y c) el conector -NH-CR4R5- es NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -NH- CH(CH2CH3)-, -NH-C(CH3)2- o -NH-C(CH3)(CH2CH3)-.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/862.540 presentada el 23 de octubre de 2006.

La familia de los receptores CB1 se encuentra fundamentalmente en los sistemas nerviosos central y periférico y, en menor medida, en varios órganos periféricos. El receptor CB2 se encuentra fundamentalmente en el sistema inmune. Se han estudiado la farmacología y el potencial terapéutico de los ligandos de los receptores cannabinoides (Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301–313; Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199–208; Exp. Opin. Ther. 2000, 10, 1529–1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218–224). Los agonistas del receptor CB1 se han asociado con la estimulación de la alimentación, propiedades aneméticas, analgesia, reducción de la presión intraocular en el glaucoma y alivio de los espasmos musculares en la esclerosis múltiple. Por el contrario, los antagonistas del receptor CB1 han demostrado ser eficaces en la reducción de la alimentación y el peso corporal en modelos de obesidad en animales. Sin embargo, la mayoría de los compuestos que modulan la actividad del receptor CB1 tienen la propiedad farmacológica de ser agonistas inversos, reduciendo la transducción de señales del receptor CB1 basal, así como la actividad de bloqueo de la estimulación del receptor dependiente de los agonistas de CB1.

Actualmente, se está desarrollando una serie de compuestos del receptor CB1 que actúan centralmente de manera selectiva para el tratamiento de la obesidad. No obstante, sigue existiendo la necesidad de compuestos del receptor CB1 que tengan una mayor potencia in vivo, que tengan un bajo peso molecular y que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que aporten un beneficio terapéutico al tiempo que se minimicen los efectos adversos. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/020502.

Además de los trastornos alimentarios, se ha observado que los agonistas inversos de CB1 potencian la actividad de los agentes antipsicóticos en ensayos. Aunque las terapias antipsicóticas actuales son más o menos eficaces en el control de los síntomas positivos, tales terapias no son tan eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos, haciendo que muchos pacientes no puedan llevar una vida normal. Pruebas convergentes sugieren que los fármacos que aumentan la activación neuronal en zonas cerebrales específicas, en concreto, en las zonas del hipocampo, estriada y cortical, serían eficaces en el tratamiento tanto de los síntomas negativos como positivos. Además, se han demostrado los efectos de pérdida de peso de los compuestos de receptor CB1 en modelos animales de aumento de peso inducido por el tratamiento con antipsicóticos, y por tanto, también pueden ser eficaces en el control del aumento de peso provocado por el tratamiento y el síndrome metabólico observado en las terapias antipsicóticas actuales.

Además, se ha observado que los compuestos de receptor CB1 reducen el consumo de alcohol en modelos animales para el estudio del alcoholismo y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de las drogadicciones.

Aunque la administración oral es una vía de administración de fármacos preferida, muchos compuestos de receptor CB1 sufren una mala biodisponibilidad oral como consecuencia de su limitada solubilidad en medios acuosos y su labilidad metabólica. Debido a la alta lipofilidad de los ligandos cannabinoides endógenos y el sitio complementario al que se unen en el receptor CB1, los compuestos de receptor CB1 conocidos también son muy lipófilos. Esta alta lipofilidad conduce a una baja solubilidad en medios acuosos que limita la absorción y la biodisponibilidad oral. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/020502.

Además, los compuestos que son rápidamente metabolizados por el hígado pueden sufrir una conversión metabólica tras su absorción desde el intestino delgado y antes de alcanzar la circulación general. Durante este proceso, se pueden formar uno o varios compuestos intermedios metabólicos reactivos que posteriormente pueden reaccionar con otros nucleófilos del cuerpo (tales como proteínas, ADN, ARN, etc.). Esto podría conducir a la toxicidad. Este denominado “efecto de primer paso” también limita la biodisponibilidad farmacológica. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/020502.

En conclusión, existe la necesidad de compuestos de receptor CB1 que tengan buena biodisponibilidad, una mayor potencia in vivo, sean muy selectivos frente a CB2 y más fácilmente solubles que moléculas anteriores, y que no formen metabolitos reactivos que posteriormente pudieran provocar toxicidad. La presente invención satisface esta necesidad y, asimismo, proporciona ventajas relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): R1 se selecciona del grupo constituido por:

imagen1

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCH3,

e) metilo,

f) –SO2CH3,

g) –CF3 y

h) –CN;

R2 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por:

(a): –H,

(b): halo,

(c): –CF3,

(d): –alquilo(C1–C4),

(e): ciclopropilo,

(f): –O–ciclopropilo,

(g): –SCF3,

(h): –OCF3,

(i): –OCH2CF3,

(j): –CN y

(k): –O–alquilo(C1–C3);

R3 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por: a) –H, b) –CF3, c) –alquilo(C1–C4), d) ciclopropilo, e) –OCH3, f) halo y g) fenilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo, o tanto R4 como R5 se pueden tomar junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un anillo de ciclopropilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que: trifluoro–sustituido; y

b) R2 es de uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona

independientemente entre: H, halo, ciano, alquilo(C1–C4) y alquilo(C1) trifluoro–

sustituido; y

c) el conector –NH–CR4R5– es NH–CH2–, –NH–CH(CH3)–, –NH–CH(CH2CH3)–, –NH–

C(CH3)2– o –NH–C(CH3)(CH2CH3)–.

Una realización preferida de la presente invención se refiere al compuesto en el que R1 es –OCF3 o –OCH3,

Otra realización preferida de la presente invención se refiere al compuesto en el que R1 se selecciona el grupo constituido por hidrógeno, halo, metilo, –CF3 y ciano.

En otra realización preferida más, la presente invención se refiere al compuesto en el que R2 se selecciona el grupo constituido por hidrógeno, halo, –CF3, –alquilo(C1–C4), –SCF3, – O–ciclopropilo, –OCF3 y ciano.

Otra realización preferida de la presente invención se refiere al compuesto en el que R3 es –CF3.

En otra realización preferida más, la presente invención se refiere al compuesto en el que R3 se selecciona el grupo constituido por –CF3, ciclopropilo y halo.

También se revela en la presente memoria un compuesto de fórmula (Ia):

imagen2

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCHF2,

e) –OCH3,

f) metilo,

g) isopropilo,

h) ciclopropilo,

i) –CF3 y j) –CN;

R2 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: a) –O–ciclopropilo, b) –SCF3, c) –OCF3, d) –OCHF2, e) –OCH2CF3 y f) –OCF2CF2H;

R3 se selecciona entre: a) –CF3 o b) –ciclopropilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

imagen3

R1 se selecciona del grupo constituido por: a) –OCF3 y b) –OCHF2;

R2 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: a) –H, b) halo, c) –alquilo(C1–C3) fluoro–sustituido, d) –alquilo(C1–C4) y e) –CN;

R3 se selecciona del grupo constituido por: a) –CF3, b) –ciclopropilo y c) halo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

imagen4

También se revela en la presente memoria un compuesto de fórmula (Ic):

a) –H, b) halo, c) –OCF3, d) –OCHF2, e) –OCH3, f) metilo, g) isopropilo, h) ciclopropilo, i) –CF3 y j) –CN;

R3 se selecciona del grupo constituido por: a) –H, b) –CF3, c) –alquilo(C1–C4), d) –ciclopropilo, e) –OCH3, f) halo y g) fenilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

También se revela en la presente memoria un compuesto de fórmula (Id):

imagen4

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

También se revela en la presente memoria un compuesto de fórmula (Ie): imagen1

en la que:

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –OCF3 y

b) –OCHF2;

R2 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –alquilo(C1–C3) fluoro–sustituido,

d) –alquilo(C1–C4) y

e) –CN;

R3 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) –CF3,

c) –alquilo(C1–C4),

d) –ciclopropilo,

e) –OCH3,

f) halo y

g) fenilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se revela en la presente memoria un compuesto de fórmula (If): a) –OCF3 y

imagen2

b) –OCHF2;

a) –H,

b) halo,

c) –alquilo(C1–C3) fluoro–sustituido,

d) –alquilo(C1–C4) y

e) –CN;

R3 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) –CF3,

c) –alquilo(C1–C4),

d) –ciclopropilo,

e) –OCH3,

f) halo y

g) fenilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se revela en la presente memoria un compuesto intermedio de fórmula (XIVc):

imagen2

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCH3,

e) metilo,

f) –SO2CH3,

g) –CF3 y a) H,

b) halo,

c) –CF3,

d) –alquilo(C1–C4),

e) ciclopropilo,

f) –O–ciclopropilo,

g) –SCF3,

h) –OCF3,

i) –OCH2CF3,

j) –CN y

k) –O–alquilo(C1–C3).

También se revela en la presente memoria un compuesto intermedio de fórmula (XIVd):

imagen2

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCHF2,

e) –OCH3,

f) metilo,

g) isopropilo,

h) ciclopropilo,

i) –CF3 y

j) –CN; R2 es uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:

a) –O–ciclopropilo,

b) –SCF3,

c) –OCF3, d) –OCHF2, e) –OCH2CF3 y f) –OCF2CF2H;

Q2 se selecciona del grupo constituido por: a) –H, b) halo y c) –O–alquilo(C1–C3).

imagen5

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –OCF3 y

b) –OCHF2;

a) –H,

b) halo,

c) –alquilo(C1–C3) fluoro–sustituido,

d) –alquilo(C1–C4) y

e) –CN;

Q2 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo y

c) –O–alquilo(C1–C3).

La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por los Ejemplos 1–61.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula:

imagen1

5

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente memoria, se revela una composición farmacéutica en la que el 10 compuesto de fórmula (Id) o (If), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente en una pureza óptica mayor de un ee del 90%.

En la presente memoria, se revela una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmulas (Id) o (If), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente en una pureza óptica mayor de un ee del 95%.

15 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia. La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, obesidad,

20 esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico. La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, por separado o en combinación

25 consecutiva con un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico. La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I), o una de sus

30 sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para su uso en una terapia de combinación para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico, de manera que dicho medicamento se administrará simultáneamente, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico.

Un compuesto según la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar simultáneamente, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico en el tratamiento de una afección; afección que es obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, abandono del hábito de fumar, aumento de peso como consecuencia de un tratamiento observado cuando se abandona el hábito de fumar.

En una realización de la invención, la afección es un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos.

En otra realización más, la afección es obesidad.

En otra realización más, la afección es esquizofrenia.

En otra realización más, la afección es déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia.

En una realización de la presente invención, la afección es drogadicción o alcoholismo.

En otra realización de la invención, la afección es abandono del hábito de fumar.

En otra realización más, la afección es el aumento de peso como consecuencia de un tratamiento observado durante el abandono del hábito de fumar.

Se puede usar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el tratamiento de una afección; afección que es esquizofrenia, aumento de peso, obesidad, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, abandono del hábito de fumar, aumento de peso como consecuencia de un tratamiento observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

En una realización de la presente invención, la afección es la esquizofrenia.

En otra realización más, la afección es el aumento de peso.

En otra realización más, la afección es la obesidad.

En otra realización más, la afección es el déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia.

En otra realización más, la afección es drogadicción o alcoholismo.

En una realización de la presente invención, la afección es el abandono del hábito de fumar.

En otra realización más, la afección es el aumento de peso como consecuencia de un tratamiento observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

También se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero que se puede tratar mediante el bloqueo de receptores CB1 mediante un mecanismo de agonismo inverso.

También se proporciona en la presente memoria un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico en el tratamiento de una afección en un mamífero que se puede tratar mediante el bloqueo de receptores CB1 mediante un mecanismo de agonismo inverso.

Los compuestos de formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Ie) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden estar como mezclas diastereoméricas, mezclas racémicas, enantiómeros simples y diastereómeros individuales. La totalidad de tales formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I) está contemplada como aspectos de la presente invención.

Aunque los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Ie) en su forma racémica son agentes útiles, en general, se prefiere la administración de compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Ie) en los que se haya enriquecido una de las formas enantioméricas. Quedan contempladas como aspectos de la presente invención cada una de las siguientes clases específicas de los compuestos de fórmula (I).

(a): Aquéllos en los que las purezas enantioméricas son mayores de un exceso enantiomérico del 80%;

(b): Aquéllos en los que las purezas enantioméricas son mayores de un exceso enantiomérico del 90%;

(c): Aquéllos en los que las purezas enantioméricas son mayores de un exceso enantiomérico del 95%; y

(d): Aquéllos en los que las purezas enantioméricas son mayores de un exceso enantiomérico del 99%.

Estos compuestos enantioméricamente puros se pueden preparar mediante la purificación del enantiómero deseado de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Ie) de una mezcla de enantiómeros de este compuesto. El enantiómero deseado de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Ie) también se puede preparar mediante la síntesis según los siguientes esquemas generales usando precursores que sean sustancialmente enantioméricamente puros. Los expertos en la técnica apreciarán que la resolución bien de los compuestos finales o de los compuestos intermedios proporcionará compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Ie) en una forma sustancialmente enantioméricamente pura para generar, por ejemplo, compuestos de fórmulas (Id) o (If), y se empleará el procedimiento que sea más conveniente.

Se apreciará también que es posible aislar un diastereómero sustancialmente puro de una mezcla de diastereómeros usando procedimientos conocidos en la técnica. Los procedimientos para la purificación de diastereómeros incluyen el uso de cromatografía y cristalización. Es posible separar una mezcla de enantiómeros en enantiómeros individuales sustancialmente puros mediante el procedimiento conocido como resolución. Los enantiómeros se pueden resolver mediante el uso de cromatografía usando una fase estacionaria quiral. Las fases sólidas quirales adecuadas incluyen fases estacionarias basadas en polisacáridos, tales como Chiralpak AD y Chiracel OJ (comercializadas por Chiral Technologies, Inc.). Además, los enantiómeros de compuestos básicos se pueden resolver mediante la conversión en una mezcla de sales diastereoméricas mediante el tratamiento con un ácido quiral. La sal diastereomérica deseada se aísla mediante, por ejemplo, cristalización. El compuesto básico sustancialmente enantioméricamente puro se puede aislar mediante el tratamiento con una base. Los ejemplos de ácidos quirales incluyen ácido (–)–tartárico, ácido (+)–tartárico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)–mandélico, ácido (–)–ditoluoiltartárico y ácido (+)–ditoluiltartárico. Los enantiómeros de compuestos ácidos se pueden resolver de una manera análoga usando una base sustancialmente enantioméricamente pura. Los ejemplos de tales bases incluyen R–alfa– metilbencilamina, S–alfametilbencilamina y brucina. Otro procedimiento para la resolución de una mezcla racémica implica la reacción con un reactivo quiral sustancialmente enantioméricamente puro (denominado en la presente memoria auxiliar quiral) para formar un enlace covalente. Esta reacción da como resultado una mezcla de diastereómeros que se purifica según procedimientos conocidos en la técnica. Entonces se puede escindir todo o una parte del auxiliar quiral de la molécula para generar un compuesto que sea sustancialmente enantioméricamente puro. En algunos casos, es posible conservar el centro asimétrico introducido por el auxiliar quiral en el producto final.

Cualquier experto habitual en la técnica apreciará que pueden existir ciertos compuestos intermedios revelados con diferentes puntos de unión del hidrógeno, considerados, por tanto, tautoméricos. Los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, se contemplan como un aspecto de la presente invención. Cada una de las formas del tautómero puede existir, interconvertirse y sufrir una tautomerización en condiciones específicas.

Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) y (If) son selectivos del receptor CB1 con preferencia frente al receptor CB2, Hay pruebas que sugieren que estos ligandos de receptor CB1 actúan como agonistas inversos. Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) y (If) son moduladores del receptor CB1, y como tales son útiles en la prevención y el tratamiento de afecciones vinculadas al receptor CB1. Tales afecciones incluyen, por ejemplo, déficits de memoria, trastornos cognitivos, síntomas negativos de la esquizofrenia, trastornos de ansiedad, depresión, estrés, enfermedad de Parkinson, trastornos generados por el uso de sustancias (particularmente, opiáceos, alcohol y nicotina), obesidad, trastornos metabólicos y trastornos alimentarios vinculados a una ingesta excesiva de alimentos. Véase DSM–IV–TR., “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”. IV Ed. revisada, Revisión del texto (2000). Véase también DSM–IV, “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” IV Ed., (1994). DSM–IV y DSM–IV–TR fueron preparados por el Equipo de Trabajo sobre Nomenclatura y Estadística de la Asociación de Psiquiatría Estadounidense, y proporciona descripciones de las categorías de diagnóstico. El experto en la técnica apreciará que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para las afecciones psicológicas patológicas, y que estos sistemas evolucionan con el progreso científico de la Medicina.

Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) y (If) también se pueden usar para mejorar el aumento de peso, independientemente de si el sujeto asociado con el aumento de peso está clasificado como clínicamente obeso o no.

Es posible administrar una cantidad eficaz de los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) y (If) a un paciente en necesidad de tal tratamiento o profilaxis. La necesidad por una administración profiláctica se determina mediante el uso de factores de riesgo ampliamente conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual es determinada, en el análisis final, por el médico que esté a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta que se ha de tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que padezca el paciente, la vía de administración seleccionada, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda necesitar concomitantemente, y otros factores a juicio del médico. Es evidente que la magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) variará en función de la naturaleza de la gravedad de la afección que se vaya a tratar y del compuesto concreto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o su vía de administración.

La dosis se puede administrar en una sola dosis diaria, o se puede dividir la dosis diaria total en dos, tres o cuatro dosis diarias. Además, en base a las propiedades del compuesto individual seleccionado para la administración y/o las características de la forma de dosificación (es decir, liberación modificada), es posible administrar la dosis con menor frecuencia, p. ej., semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente, etc. La dosis unitaria puede ser correspondientemente mayor para la administración menos frecuente. Es evidente que cuando se administra por vías transdérmicas o mediante una solución intravenosa continua, la administración de la dosis será continua en lugar de intermitente en la pauta de dosificación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Como se han usado anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a no ser que se indique lo contrario, se definirán como se explica a continuación:

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo(C1–C4)” se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t–butilo. El término “alquilo(C1–C4)” incluye en su definición al término “alquilo(C1–C3)”.

Como se usa en la presente memoria, el término “halo” se refiere a un átomo de cloro, bromo o flúor, a no ser que se especifique lo contrario en la presente memoria.

Como se usa en la presente memoria, el término “Ph” se refiere a un grupo fenilo.

Como se usa en la presente memoria, el término “–O–alquil(C1–C3)” se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos “–O–alquilo(C1–C3)” comunes incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y similares.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “alquilo(C1–C3) fluoro–sustituido” se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, en la que de 1 a 7 hidrógenos han sido reemplazados por un átomo de flúor, e incluye, pero no se limita a, (–CF3), (–CF2CF3), (–CHF2), (–CF2CH3) y (–CH2CF3).

“Agonista(s)” se referirá a aquellos compuestos que estimulan la respuesta funcional de un receptor.

“Antagonista(s) neutro(s)” se referirá a aquellos compuestos que no alteran la actividad basal de un receptor, pero bloquean la actividad funcional de los agonistas y los agonistas inversos volviendo la respuesta funcional a la del estado basal.

“Agonista(s) inverso(s)” se referirá a aquellos compuestos que poseen una actividad intrínseca negativa invirtiendo la actividad constitutiva del receptor. Los agonistas inversos actúan inhibiendo o invirtiendo la actividad de los agonistas.

“Antagonista(s)” se referirá a aquellos compuestos que son antagonistas neutros.

“Obesidad” se refiere a la afección de tener una cantidad de grasa corporal elevada. Una persona se considera obesa cuando tiene un índice de masa corporal (IMC) de 30 kg/m2 o superior. En general, se considera que una persona con un IMC = 27–30 tiene sobrepeso. Convencionalmente, aquellas personas con un peso corporal normal tienen un IMC de 19,9 o 25,9. La obesidad puede deberse a cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Los ejemplos de trastornos que pueden provocar obesidad o que pueden ser la causa de la obesidad incluyen la sobrealimentación, la disminución de la actividad física y afecciones patológicas que muestran una reducida actividad metabólica.

“Sales farmacéuticamente aceptables” o “sales” se refiere a las sales de adición de ácido y sales de adición de base orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).

“Composición farmacéutica” y “composición” pretenden englobar un producto que comprende el ingrediente activo, preferiblemente, presente en cantidades farmacéuticamente eficaces, y el o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, la complejación o la agregación de dos o más cualquiera de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de fórmula (I) con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable.

“Prevención” (de la obesidad) se refiere a evitar la obesidad si el tratamiento se administra antes de la aparición de dicha afección. Además, si se comienza el tratamiento en sujetos que ya son obesos, se espera que tal tratamiento evite o prevenga la progresión de las secuelas médicas de la obesidad (p. ej., arteriosclerosis, diabetes de tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis).

“Solvato” significa una asociación física de un compuesto con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye el puente de hidrógeno. En ciertos casos, se podrá aislar el solvato, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la retícula cristalina del sólido cristalino. “Solvato” engloba solvatos tanto en solución como aislables. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.

“Tratar”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de o evitar el trastorno o la afección a la que hace referencia dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término “tratamiento”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, se refiere la acción de tratar, como se acaba de definir “tratar”.

“TFA”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa ácido trifluoroacético.

“p.o.”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa oralmente.

“THF”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa tetrahidrofurano.

“DMAP”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa 4–(N,N–dimetilamino)piridina.

“MTBE”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa metil-terc–butiléter.

“TBTU”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa tetrafluoroborato de O–(benzotriazol–1–il)–N,N,N’,N’–tetrametiluronio.

“EDCI”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa clorhidrato de 1–(3–dimetilaminopropil)–3–etilcarbodiimida.

“DMF”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa dimetilformamida.

“kPa”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa kilopascales.

“NaOtBu” y “KOtBu”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa terc–butóxido de sodio y terc–butóxido de potasio respectivamente.

“TosCl”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa cloruro de p–toluenosulfonilo.

“MeOH”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa metanol.

“EtOAc”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa acetato de etilo.

“HOBt”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa N–hidroxibenzotriazol.

“DMEA”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa N,N–dimetiletanolamina.

“Ret.”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa retención.

“DMSO”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa dimetilsulfóxido.

“Hex”, como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, significa hexanos.

Para la utilidad terapéutica que se enseña en la presente memoria, la sal de los compuestos reivindicados debe ser farmacéuticamente aceptable. Para más información sobre las sales farmacéuticamente aceptables, véase Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977).

Se entenderá que los compuestos de la presente invención descritos a continuación pueden existir en distintas formas cristalinas preparadas mediante cristalización en condiciones controladas.

Esquema I

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En el Esquema I, se puede preparar un compuesto de fórmula (II) mediante el procedimiento descrito por Andreichikov y colaboradores (Andreichikov, et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii 22(10), 2208–13 (1986)), en el que se trata una mezcla de una amina de fórmula (1) y un aldehído de fórmula (2) con un éster de ácido pirúvico (3), en el que Q1 es un grupo alquilo(C1–C3), en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético glacial, dioxano, tetrahidrofurano, benceno y tolueno. Esta reacción también se puede realizar en presencia de mezclas de disolventes que contengan estos disolventes. Los ésteres adecuados de ácido pirúvico incluyen piruvato de etilo. La reacción puede tener lugar a temperaturas de entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes. En algunos casos, el producto (II) puede precipitar en el transcurso de la reacción o tras la adición de un disolvente en el que el producto no sea muy soluble. Estos disolventes incluyen dietiléter, heptano, MTBE, acetona, agua, tolueno y pentano, y sus mezclas. Si se forma un precipitado, el compuesto de fórmula (II) se puede aislar mediante filtración y secado al vacío. Alternativamente, es posible aislar el compuesto mediante concentración de la reacción y cromatografía del residuo o mediante el tratamiento acuoso y la concentración y cromatografía de los extractos orgánicos.

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En el Esquema II, se puede preparar un compuesto de fórmula (III) mediante el

tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con agua, opcionalmente, en presencia de un

ácido o de una mezcla de ácidos. Esta reacción también se puede realizar opcionalmente en

15 presencia de más disolventes, tales como tetrahidrofurano, metanol, ácido acético y tolueno. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido trifluoroacético. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen el tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con ácido acético, agua y ácido trifluoracético a aproximadamente la temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora o el tratamiento de un compuesto de

20 fórmula (II) en una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico a alrededor de la temperatura ambiente durante aproximadamente 22 horas. Además, el compuesto de fórmula (III) se puede preparar mediante la hidrólisis con ácido acético, a alrededor de 80ºC durante aproximadamente 8 horas. El compuesto de fórmula (III) también se puede preparar mediante hidrólisis mezclando con resina de intercambio iónico Dowex 50–2X200 en metanol acuoso a

25 aproximadamente la temperatura ambiente durante alrededor de 5 horas. Además, el compuesto de fórmula (III) se puede preparar mediante la hidrólisis con ácido trifluoroacético en una mezcla bifásica con los disolventes tolueno y agua durante alrededor de 1 hora a aproximadamente la temperatura ambiente. A menudo, resulta ventajoso realizar esta reacción en presencia de al menos un equivalente de 2,5–dimetoxitetrahidrofurano. Una vez formado el

30 compuesto de fórmula (III), se puede aislar vertiéndolo en agua y extrayéndolo con disolventes orgánicos tales como diclorometano, dietiléter, acetato de etilo, acetato de isopropilo y tolueno. El extracto se puede secar sobre un desecante tal como sulfato de sodio y concentrarlo para proporcionar el producto como una mezcla cruda. A menudo, resulta ventajoso usar este compuesto directamente en la siguiente reacción en lugar de purificarlo más. En algunos

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En el Esquema III, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV) mediante el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (4). Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, y se puede realizar a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a alrededor de 80ºC. Es posible promover esta reacción mediante la eliminación del agua cuando se forma mediante el tratamiento con un agente deshidratante, tal como Na2SO4 o MgSO4, o la eliminación con tamices moleculares 4A o la eliminación azeotrópica del agua. Esta reacción también se puede realizar en presencia de un catalizador, tal como ácido p–toluenosulfónico, ácido acético u otro compuesto ácido. El compuesto de fórmula (IV) se puede aislar, si se desea, mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como mediante precipitación con un disolvente, tal como acetato de isopropilo o mediante cromatografía sobre gel de sílice.

Esquema IV

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En el Esquema IV, se puede formar un compuesto de fórmula (I), (Ia) y (Ib) mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (IV) en condiciones reductoras adecuadas. Las condiciones reductoras adecuadas incluyen el tratamiento con NaCNBH3 en presencia de ácido acético con un disolvente opcional, tal como diclorometano a alrededor de la temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas, el tratamiento con NaBH4 en un disolvente alcohólico, el tratamiento con Na(OAc)3BH en presencia de ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como tolueno a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 horas y en condiciones de hidrogenación, en las que se trata una solución del compuesto de fórmula (IV) con un catalizador metálico adecuado bajo una atmósfera de hidrógeno. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los catalizadores metálicos adecuados incluyen paladio sobre carbono y óxido de platino. Se disuelve el compuesto de fórmula (IV) en una mezcla de etanol y metanol, y se somete a una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd/C, a alrededor de la temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Se filtra la reacción y se concentra al vacío para obtener el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib). El compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) se puede aislar mediante procedimientos tales como el tratamiento final acuoso o la precipitación del producto. Se puede realizar otra purificación mediante el uso de técnicas tales como cromatografía de intercambio iónico SCX–2, cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía en líquidos supercríticos, cromatografía de fase inversa y cristalización. La purificación también se puede realizar mediante el tratamiento de mezclas que contengan un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) con un ácido para proporcionar la sal del compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), que luego se puede purificar mediante cristalización para proporcionar la sal purificada del compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib). Las sales preferidas incluyen las formadas mediante la adición con ácido clorhídrico y ácido p–toluenosulfónico.

En la síntesis de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), se puede usar cualquiera de los compuestos intermedios de fórmula (III) o de fórmula (IV) directamente en posteriores reacciones sin la purificación de los compuestos intermedios crudos.

En general, se prefieren los enantiómeros simples de los compuestos de fórmula (I), (Ia)

o (Ib) frente a los correspondiente racematos. Estos enantiómeros se pueden preparar mediante la resolución de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) usando técnicas tales como la cromatografía preparativa que emplea una fase estacionaria quiral. Los enantiómeros también se pueden preparar mediante por resolución que comprende la formación de una sal de la mezcla racémica con un ácido ópticamente activo y la purificación de la sal diastereomérica deseada. La sal diastereomérica deseada se puede purificar mediante cristalización. Alternativamente, es posible resolver cualquiera de los compuestos intermedios de fórmula (II), (III) o (IV) para proporcionar sustancialmente un enantiómero simple que luego se pueda convertir usando los procedimientos descritos anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) en su forma enantioméricamente purificada, tal como compuestos de fórmula (Ic), (Id), (Ie) o (If). Los compuestos intermedios de fórmula (II), (III) o

(IV) se pueden preparar mediante la resolución de compuestos del correspondiente compuesto racémico usando técnicas tales como la cromatografía preparativa que emplea una fase estacionaria quiral.

Esquema V

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En el Esquema V, se explica en líneas generales un procedimiento alternativo y, a menudo, preferido para la preparación de enantiómeros purificados de compuestos de fórmula (III). Se hace reaccionar un compuesto racémico de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (5), en la que Q2 es hidrógeno, halógeno o un grupo alcoxilo(C1–C3), para formar una mezcla diastereomérica de compuestos de fórmulas (XIVc), (XIVd) o (XIVe) y (Vb). Los compuestos de fórmula (5) preferidos incluyen R–alfa–metilbencilamina, S–alfa–metilbencilamina, R–4–cloro– alfa–metilbencilamina, S–4–cloro–alfa–metilbencilamina, R–4–metoxi–alfa–metilbencilamina y S–4–metoxi–alfa–metilbencilamina. Esta condensación se puede realizar mediante la combinación de un compuesto de fórmula (III) y un compuesto (5) en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o tolueno, y opcionalmente, el calentamiento desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 80ºC hasta que se completa la reacción. Es posible promover esta reacción mediante la eliminación del agua cuando se forma mediante el tratamiento con un agente de deshidratación, tal como Na2SO4 o MgSO4, o la eliminación con tamices moleculares 4A o la eliminación azeotrópica del agua. Esta reacción también se puede realizar en presencia de un catalizador, tal como ácido p–toluenosulfónico, ácido acético u otro compuesto ácido. Entonces se separan los diastereómeros de fórmula (XIVc), (XIVd) o (XIVe) y (Vb), usando técnicas tales como la cromatografía sobre gel de sílice o la cristalización, de disolventes inertes tales como el isopropanol o las mezclas de disolventes. Luego se hidroliza el diastereómero deseado (denominado (XIVc), (XIVd) o (XIVe) en el Esquema V) para formar el enantiómero purificado de fórmula (IIIa). Las condiciones de hidrólisis adecuadas incluyen el tratamiento de una solución del diastereómero deseado en ácido acético con ácido clorhídrico acuoso. En algunos casos, el crudo (IIIa) puede contener cantidades sustanciales del dímero de fórmula (VI).

En el Esquema V, el compuesto racémico puede ser un producto crudo procedente del procedimiento explicado en el Esquema II. Además, es posible usar el enantiómero purificado de fórmula (IIIa) directamente de la reacción de hidrólisis, sin mayor purificación, en el procedimiento explicado en el Esquema III.

En el Esquema V, se seleccionó el enantiómero R del compuesto (5) para ejemplificar el procedimiento. Cualquier experto en la técnica entenderá que también se puede usar en este proceso el enantiómero S del compuesto (5). La elección del enantiómero R o S se puede hacer dependiendo de cuál producirá el diastereómero deseado que será más fácilmente aislable.

Esquema VI

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En el Esquema VI, el compuesto de fórmula (IVb) también se puede formar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto (4) bajo las mismas condiciones según lo descrito para la reacción del compuesto (IIIa) con (4). En algunos casos, puede resultar ventajoso el calentamiento de la reacción en un reactor de microondas.

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En el Esquema VII, se puede preparar el compuesto de fórmula (VII) como se describe. Se acopla un compuesto de estructura (6) a un compuesto (1) con agentes tales como TBTU, EDCI o HOBt, y un catalizador opcional, tal como DMAP, y un disolvente apropiado, tal como dimetilformamida y trietilamina, a alrededor de la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. El tratamiento ácido acuoso, la concentración y la cromatografía sobre gel de sílice o la trituración con disolventes, tales como hexano, proporciona el compuesto de estructura (7). El grupo cetona del compuesto (7) se convierte en el grupo alcohol del compuesto (8) con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio, en mezclas de disolventes, tales como agua, metanol, etanol y DME a aproximadamente la temperatura ambiente hasta 0ºC. En un procedimiento alternativo y a menudo preferido, el compuesto (7) puede ser sometido a una reducción quiral para formar el compuesto (8) en el que uno de los enantiómeros está enriquecido. Los procedimientos para la reducción quiral de las cetonas son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Singh, Synthesis 605 (1992); Wallbaum y Martens, Tetrahedron: Asymmetry 3, 1475 (1992); Matteoli, Beghetto y Scrivanti, J. Molecular Catalysis A: Chemical 140, 131 (1999); Heiser, Broger y Crameri, Tetrahedron: Asymmetry 2, 51 (1991)). Las condiciones reductoras quirales adecuadas incluyen el tratamiento en condiciones de hidrogenación usando un catalizador quiral, tal como (R–Tol–Binap)RuCl2, y la reducción mediada por un catalizador de oxazaborolidina quiral (también conocida como reducción CBS; Corey, Bakshi y Shibata, J. Amer. Chem. Soc. 109, 5551 (1987)). La reacción se realiza en un recipiente de Parr bajo una atmósfera de hidrogenación en un disolvente adecuado tal como metanol a alrededor de 80ºC durante aproximadamente 24 horas. El compuesto (8) se aísla mediante un tratamiento acuoso ácido y una concentración. En la siguiente etapa, se produce el compuesto de lactama de fórmula (VII) mediante la ciclación del compuesto (8) en un disolvente tal como tetrahidrofurano y con la adición de cloruro de tosilo mediante el tratamiento en gotas con una solución de una base, tal como KOt–Bu, a aproximadamente –40ºC. Se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente, se añade cloruro de amonio acuoso y se concentra. Se disuelve el residuo en un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo, se lava con salmuera y se seca. El tratamiento final y la purificación mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice, proporcionan el compuesto de fórmula (VII). Alternativamente, se somete el compuesto (8) a condiciones de ciclización, tales como n–butil–litio a alrededor de –78ºC en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, durante aproximadamente 30 minutos. Se añade cloruro de p–toluenosulfonilo. Tras aproximadamente unas 18 horas más y mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como la cromatografía quiral, se aísla el compuesto (VII).

Esquema VIII

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En el esquema VIII, se prepara un compuesto de fórmula (VIII), en la que G es hidrógeno, alquilo(C1–C4), haloalquilo(C1–C4) o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo(C1– C3) o halo, mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula GCOOQ3, en la que Q3 es alquilo(C1–C4), en condiciones básicas tales como hidruro de sodio en un disolvente, tal como tolueno a aproximadamente la temperatura ambiente seguida por una cromatografía sobre gel de sílice. Entonces se forma el compuesto (IX) mediante el tratamiento del compuesto (VIII) con un compuesto de fórmula Q4SO2N3, en la que Q4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1–C3), halo o NHCO–alquilo(C1–C3). La reacción se puede realizar en un disolvente, tal como acetonitrilo, y agitarse durante 30 minutos. El procesamiento y la purificación mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice, proporcionan el compuesto de fórmula (IX).

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En el Esquema IX, se puede preparar un compuesto de fórmula (I), (Ia) y (Ib) mediante el tratamiento de una solución de una diazolactama de fórmula (IX) con un compuesto (4) en un disolvente inerte con un catalizador adecuado. Los catalizadores adecuados incluyen Rh2(OAc)4. Se disuelven el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto (4) en tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno y se calientan hasta alrededor de 45ºC. Se añade el catalizador Rh2(OAc)4 y se prosigue con la reacción para agitar a alrededor de 45ºC durante aproximadamente 30 minutos. La concentración de la mezcla de reacción proporciona el compuesto crudo de fórmula (I), (Ia) o (Ib), que se aísla mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como intercambio iónico SCX–2, cromatografía sobre gel de sílice y cromatografía de líquidos supercríticos.

Esquema X

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En el esquema X, se prepara el compuesto de fórmula (4) mediante el tratamiento de un compuesto (9), en el que R10 es hidrógeno, alquilo(C1–C4) o alquil(C1–C4)–C(O)–, con acetonitrilo en presencia de ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (10). Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético. Tras combinar lo anterior, se calienta la reacción hasta alrededor de 45°C durante aproximadamente 28 horas. Se enfría la reacción hasta aproximadamente 0ºC y se detiene con hidróxido de sodio acuoso. Se aísla el compuesto (10) mediante precipitación con etanol y agua. Se calienta el compuesto (10) en una solución de ácido clorhídrico acuoso hasta alrededor de 90ºC durante aproximadamente 20 horas. Se detiene la reacción con hielo e hidróxido de sodio. Se aísla el compuesto (4) tras varios lavados con t–butil–éter de metilo y tetrahidrofurano, y la precipitación con heptano.

Esquema XI

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En el esquema XI, se prepara el compuesto (4) a partir de un compuesto de fórmula (11). Se prepara cloruro de cerio (III) anhidro calentando cloruro de cerio (III) heptahidratado hasta aproximadamente 140ºC al vacío, y luego se suspende en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se enfría la reacción hasta –78ºC y se añade metillitio en gotas. Se añade compuesto (11) en tetrahidrofurano en gotas a la solución. Se agita la reacción a alrededor de –78ºC durante aproximadamente 30 minutos a 4 horas y se calienta a alrededor de 20ºC. Tras aproximadamente 1 a 20 horas, se enfría la reacción hasta alrededor de –78ºC y se añade amoníaco acuoso. Se calienta la reacción a alrededor de 20ºC durante aproximadamente 1 hora. Se aísla el compuesto (4) mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como la cromatografía sobre gel de sílice.

Preparaciones y ejemplos

Condiciones para los procedimientos de HPLC a los que se hace referencia en las preparaciones y los ejemplos:

Procedimiento 1

Columna de CL: Waters XTerra C18 2,1 x 50 mm 3,5uM

Gradiente: acetonitrilo al 5–100%/metanol (50/50) p/formiato de amonio al 0,2% en 7,0

minutos, luego se mantiene al 100% durante 1,0 minutos. Temperatura de la columna:

50ºC ± 10ºC; temperatura del inyector automático de muestras: ambiente.

Caudal: 1,0 ml/minuto

Señal detectada a una longitud de onda de 214nM.

Procedimiento 2 Columna de CL: Waters XTerra C18 2,1 x 50 mm 3,5uM Gradiente: acetonitrilo al 5–100%/metanol (50/50) p/formiato de amonio al 0,2% en 3,5 minutos, luego se mantiene al 100% durante 0,5 minutos. Temperatura de la columna: 50ºC ± 10ºC; temperatura del inyector automático de muestras: ambiente. Caudal: 1,0 ml/minuto Señal detectada a una longitud de onda de 214nM.

Procedimiento 3 Columna de CL: Phenomenex Gemini C18 2,0 x 50 mm 3,0μM Gradiente: ACN ACN al 5–100% p/ácido fórmico al 0,1% en 7,0 min, luego se mantiene al 100% durante 1,0 min. Temperatura de la columna: 50˚C ± 10˚C Temperatura del inyector automático de muestras: ambiente Caudal: 1,0 ml/minuto Señal detectada a una longitud de onda de 300nM.

Procedimiento 4 Columna de CL: Zorbax RX–C18 4,6 x 250 mm 5μm Gradiente: acetonitrilo al 50–90% p/tampón de fosfato 0,03M (tampón de fosfato = 5,52 g de NaH2PO4 y 1,4 ml de H3PO4 en 2 l de H2O Milli–Q) en 15 minutos. Temperatura de la columna: 40°C Temperatura del inyector automático de muestras: ambiente Caudal: 1,5 ml/minuto Señal detectada a una longitud de onda de 260nM.

Condiciones de la HPLC quiral:

Procedimiento A Columna: 0,46 x 15 cm Chiralpak AD–H Isocrática: etanol anhidro con dimetiletilamina al 0,2% Caudal: 0,6 ml/minuto UV: 250nM

Procedimiento B Columna: 0,46 x 15 cm Chiralpak AD–H

Isocrática: MeOH al 100% con dimetiletilamina al 0,2% Caudal: 0,6 ml/minuto UV: 260nM

Preparación 1 (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–1–(4–fluoro–fenil)–3–(4–fluoro–fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol– 2–ona

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Se agita 3–(trifluorometoxi)benzaldehído (15,0 g; 78,6 mmol), 4–fluoroanilina (22,4 ml;

15 236 mmol) y piruvato de etilo (8,65 ml; 78,6 mmol) en ácido acético glacial (60 ml) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se filtra el precipitado y se lava con una mezcla de heptano/MTBE (3:1). Se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (20,9 g; 60%) como un polvo color hueso: EM (m/z): 445 (M–1). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la

20 Preparación 1.

Preparación n.º: Compuesto y nombre Rendimiento, datos físicos y comentarios

2: Rendimiento: 81%

(±)–5–[3–(2,2,2–Trifluoro–etoxi)–fenil]–1–(4–: EM (m/z): 559 (M–1)

trifluorometil–fenil)–3–(4–

trifluorometilfenilamino)– 1,5–dihidro–pirrol–: Se diluye la reacción con

2–ona: heptano/MTBE (3:1) para ayudar en la filtración. Se aísla más producto del filtrado mediante trituración con DCM–MeOH. Se aísla más producto del segundo filtrado mediante cromatografía sobre gel de sílice.

3: (±)–5–(3–Ciclopropoxifenil)–1–(4– trifluorometilfenil)–3–(4– trifluorometilfenilamino)–1,5–dihidropirrol–2– ona Rendimiento: 57% CL–EM: 5,68 min. (Procedimiento 3); CL–EM m/z 519,2 (M+1), 517,2 (M–1).

4: (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)1–(4–cloro– fenil)–3–(4–cloro–fenilamino)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona Rendimiento: 50% EM (m/z): 479 (M+1) Sin dilución antes de la filtración. Se lava la torta de masa filtrante con heptano.

5: (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–1–(4– cianofenil)–3–(4–ciano–fenilamino)–1,5– dihidropirrol–2–ona Rendimiento: 87% EM (m/z): 461 (M+1) Se diluye con heptano/MTBE (3:1) para ayudar en la filtración.

6: (±)–5–(3–Trifluorometilsulfanil–fenil)–1–(4– trifluorometil–fenil)–3–(4– trifluorometilfenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona Rendimiento: 73% EM (m/z): 561 (M–1)

7: (±)–1–Fenil–3–(fenilamino)–5–(3– trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona Rendimiento: 38% EM (m/z): 411 (M+1) Se aísla más producto del filtrado mediante cromatografía sobre gel de sílice y cristalización.

Referencia 8: (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–1–(4– isopropilfenil)–3–(4–isopropil–fenilamino)– 1,5–dihidropirrol–2–ona Rendimiento: 14% EM (m/z): 495 (M+1)

Referencia 9: (±)–5–[3–(1,1,2,2–Tetrafluoro–etoxi)–fenil]– 1–(4–trifluorometil–fenil)–3–(4– trifluorometilfenilamino)–1,5–dihidro–pirrol– 2–ona Rendimiento: 29% EM (m/z): 577 (M–1) Duración de la reacción: 18 horas

Referencia 10: (±)–5–[3–(1,1,2,2–Tetrafluoro–etoxi)–fenil]– 1–(4–cloro–fenil)–3–(4–cloro–fenilamino)– 1,5–dihidropirrol–2–ona Rendimiento: 33% EM (m/z): 509 (M–1) Duración de la reacción: 5 días

11: (±)–5–[3–(2,2,2–Trifluoro–etoxi)–fenil]–1– (4–clorofenil)–3–(4–cloro–fenilamino)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 62% EM (m/z): 491 (M–1)

12: (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–1–(4– bromofenil)–3–(4–bromo–fenilamino)–1,5– dihidropirrol–2–ona Rendimiento: 56% EM (m/z): 564,8 (M–1) Se lava el precipitado con heptano/MTBE (2:1).

13: (±)–5–(2–Cloro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–3–(4–trifluorometoxi– fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 64,9% EM (m/z): 527 (M–1) Se lava el precipitado con hexanos.

14: (±)–5–(3,4–Difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–3–(4–trifluorometoxi– fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 62,7% EM (m/z): 529 (M–1) Se lava el precipitado con hexanos.

15: (±)–5–(3–Etil–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–3–(4–trifluorometoxi–fenilamino)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 50% EM (m/z): 520 (M–1)

Referencia 16: Rendimiento: 89%

(±)–5–[3–(1,1–Difluoro–etil)–fenil]–1–(4–: EM (m/z): 557 (M–1)

trifluorometoxi–fenil)–3–(4–

trifluorometoxifenilamino)–1,5–dihidro–

pirrol–2–ona

Referencia 16A: Rendimiento: 67%

(±)–1–(4–Difluorometoxi–fenil)–3–(4– difluorometoxi–fenilamino)–5–(3– trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona: EM (m/z): 543 (M+1), 541 (M–1) Duración de la reacción: 24 horas Se usan 2,5 equivalentes de la 4–(difluorometoxi)anilina. Se concentra la reacción y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5– 20%–hexanos).

Referencia 16B: (±)–1–(4–Difluorometoxi–fenil)–3–(4– difluorometoxi–fenilamino)–5–fenil–1,5– dihidropirrol–2–ona Rendimiento: 37% EM (m/z): 459 (M+1), 457 (M–1) Duración de la reacción: 24 horas Se usan 2,5 equivalentes de la 4–(difluorometoxi)anilina. Se lava el precipitado con heptano/MTBE (4:1).

Preparación 17 (±)–5–(3–Metil–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–3–(4–trifluorometoxi–fenilamino)–1,5–dihidro– 5 pirrol–2–ona

10

imagen1

Se agita una mezcla de 3–metilbenzaldehído (1,68 ml; 14,21 mmol), piruvato de etilo (1,42 ml; 12,93 mmol), ácido acético (1,85 ml; 32,30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3,15

15 ml; 38,75 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade 4–(trifluorometoxi)anilina (3,84 ml; 28,42 mmol) en gotas durante 2 min. Se calienta la solución amarilla hasta 80ºC durante 12 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtra el precipitado amarillo y se lava con acetona al 10%/agua (50 ml). Se seca el sólido amarillo al vacío a 40˚C hasta proporcionar el compuesto del título (4,18 g; 64%). EM (m/z): 509,1 (M + 1).

20 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 17.

Preparació Compuesto y nombre Rendimiento, datos físicos y n n.º

comentarios 18

imagen1 Rendimiento: 89% EM (m/z): 513,1 (M+1)

(±)–5–(2–Fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–3–(4–trifluorometoxi– fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona

19 Se cromatografía sobre gel de sílice mediante la elución con diclorometano al 50%/iso–hexano.

imagen1

Rendimiento: 86%

((±)–5–(4–Fluoro–fenil)–1–(4–: EM (m/z): 513,1 (M+1)

trifluorometoxifenil)–3–(4–trifluorometoxi–

fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona: Se cromatografía sobre gel de

sílice mediante la: elución con

acetato de etilo: al 40%/iso–

hexano.

20: Rendimiento: 86%

((±)–5–(3–Cloro–fenil)–1–(4–: EM (m/z): 529,1 (M+1)

trifluorometoxifenil)–3–(4–

trifluorometoxi–fenilamino)–1,5–: Se cromatografía sobre gel de

dihidro–pirrol–2–ona: sílice mediante la elución con acetato de etilo al 40%/iso– hexano.

21: Rendimiento: 43%

(±)–5–(3–Trifluorometil–fenil)–: EM (m/z): 563,1 (M+1)

1–(4–trifluorometoxi–fenil)–3–(4–

trifluorometoxifenilamino)–1,5–

dihidro–pirrol–2–ona

22: Rendimiento: 72%

(±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–: EM (m/z): 579,1 (M+1)

1–(4–trifluorometoxi–fenil)–3–(4–: Se cromatografía sobre gel de

trifluorometoxifenilamino)–1,5–: sílice mediante la elución con

dihidro–pirrol–2–ona: acetato de etilo al 40%/iso– hexano.

23: (±)–5–(3–Ciano–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–3–(4– trifluorometoxi–fenilamino)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona Rendimiento: 89% EM (m/z): 520,1 (M+1)

24: (±)–5–(3,5–Difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–3–(4– trifluorometoxifenilamino)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona Rendimiento: 75% EM (m/z): 531 (M+1)

Referencia 25A: 5–(3–Difluorometoxi–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–3–(4– trifluorometoxi–fenilamino)–1,5– dihidropirrol–2–ona Rendimiento: 49,6% CL–EM, T.R.: 5,57 min., Procedimiento 3, EM (m/z): 558,8 (M–1).

imagen8

Se combina benzaldehído (50,0 g; 472 mmol), piruvato de etilo (55,3 g; 476 mmol) y ácido acético (350 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante ~10 a 15 minutos. Se añade 4–(trifluorometoxi)anilina (183,8 g; 1.038 mmol) en gotas durante un período de ~1 h mientras se mantiene la temperatura a ~35ºC. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche (~16 h). Se añade alcohol isopropílico (350 ml) y agua (350 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 min. Se filtra y se aclara el sólido con alcohol isopropílico: agua (1:1) (2 x 150 ml). Se seca en un horno de vacío a 40ºC durante una noche proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (191,4 g; rendimiento del 82%). RMN–1H (DMSO–d6, 500 MHz): δ8,43 (s, 1H), 7,74 (dt, 2H, J = 9,0 Hz; 2,8 Hz) 7,37 (dt, 2H, J = 9,5 Hz; 2,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,30

– 7,25 (m, 4H), 7,22 – 7,19 (m, 3H), 6,43 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (m/z): 493 (M–1).

Preparación 27 (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–3–(4–trifluorometil–fenilamino)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona

imagen1

Se agita 3–(trifluorometoxi)benzaldehído (25,0 g; 132 mmol) y piruvato de etilo (15,3 g; 132 mmol) en ácido acético glacial (125 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade 4–(trifluorometil)anilina (46,7 g; 290 mmol) en gotas durante 15 minutos con una agitación continua, se calienta la solución hasta 30ºC y se agita durante 22–24 h. Se enfría la solución hasta 26ºC, se añade alcohol isopropílico (125 ml) y agua (125 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 minutos, se filtra el precipitado y se lava con una mezcla (1:1) de alcohol isopropílico–agua (100 ml x 2). Se seca al vacío a 40˚C proporcionando el compuesto del título (60,46 g; 84%) como un polvo blanco. HPLC (Procedimiento 4); tiempo de retención: 10,9 minutos. EM (m/z): 545,1 (M–1). RMN–1H (500 MHz, DMSO–d6) δ8,76 (s, 1 H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,56 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,44–7,41 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,66 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,29 (d, 1 H, J = 2,5 Hz).

Preparación de referencia 28 (±)–1–(4–Isopropil–fenil)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona

y

imagen1

(±)–3–Hidroxi–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–isopropil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona

imagen1

Se mezclan (±)–1–(4–isopropil–fenil)–3–(4–isopropil–fenilamino)–5–(3–trifluorometoxi– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (2,0 g; 4,04 mmol), ácido acético glacial (30 ml) y ácido clorhídrico (20 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte hielo/agua, se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca al vacío proporcionando un sólido amarillo. Se repite el procedimiento anterior con el sólido amarillo proporcionando el compuesto del título (0,9 g; 59%). EM (m/z): 378 (M+1). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 28.

Preparación n.º: Nombre del compuesto Rendimiento, datos físicos y comentarios

29: (±)–1–(4–Bromo–fenil)–5–(3– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(3–trifluorometoxi– fenil)–1–(4–bromo–fenil)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona Rendimiento: 100% EM (m/z): 414,0 (M+1)

30: (±)–1–p–Tolil–5–(3– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(3–trifluorometoxi– fenil)–1–(p–tolil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona Rendimiento: 100% CL–EM, tiempo de retención = 3,96 min. Procedimiento 3, EM (m/z): 350,0 (M+), 348,0 (M–1).

Preparación 31 (S)–1–(4–Bromo–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro– 5 pirrol–2–ona

10 Preparación 32 (R)–1–(4–Bromo–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona

imagen1

15

imagen1

Se disuelve (±)–1–(4–bromo–fenil)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona (14,6 g; 35,2 mmol) en diclorometano (35 ml). Se añade (R)–(+)–α–metilbencilamina (6,8 ml; 52,8 mmol) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción bajo una presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice

5 (acetato de etilo–hexano) para producir (S)–1–(4–bromo–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5– (3–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona, eluyendo primero (6,6 g; 36%): EM (m/z): 517,0 (M+1). HPLC de fase inversa: T.R. = 5,53 min (Procedimiento 3) y eluyendo luego (R)– 1–(4–bromo–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona (5,8 g; 32%): EM (m/z): 517,0 (M+1). HPLC de fase inversa: T.R. = 5,44 min.

10 (Procedimiento 3). RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ7,45 (dd, 4H, J = 18,5; 9,2 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,28– 7,19 (m, 3H), 7,15–7,05 (m, 2H), 7,15–7,05 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (s, 1H), 5,89 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,35–4,26 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 7,0 Hz).

15 El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 28, 31 y 32. Tabla 4

Preparación n.º: Compuesto y nombre Rendimiento y datos físicos

33: (R)–1–p–tolil–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)– 1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 27% CL–EM, tiempo de retención = 5,34 min. Procedimiento 3, EM (m/z): 453,0 (M+), 451,0 (M–1).

ona

y

imagen1

(±)–5–[3–(2,2,2–Trifluoro–etoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2,3–diona

imagen1

Se añade ácido acético (6,54 ml; 114 mmol), 2,5–dimetoxitetrahidrofurano (5,55 ml; 42,8 mmol), agua (32 ml) y TFA (4,32 ml; 57,1 mmol) consecutivamente a una solución de (±)– 5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometilfenil)–3–(4–trifluorometil–fenilamino)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona (16,0 g; 28,6 mmol) en THF (102 ml). Se calienta la mezcla de reacción hasta 35ºC durante 22 horas.

Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añade acetato de isopropilo (40 ml) y tolueno (160 ml) en una sola porción. Se lava la mezcla con agua (x 3) y luego con un tampón a pH 7 (x 2). Se separan la capas y se observa que la capa acuosa tiene un pH = 7. Se lava la capa orgánica con agua (x 1) y salmuera (x 1). Se observa que la capa orgánica contiene el compuesto del título. EM–CL IEN m/z: 416 (M–H).

y

imagen1

(±)–3–Hidroxi–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona

imagen1

Se mezcla etanol (120 ml), ácido acético glacial (15 ml), agua (3,0 ml; 164,7 mmol), ácido trifluoroacético (6,2 ml; 82,4 mmol), (±)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil– fenil)–3–(4–trifluorometil–fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (30,0 g; 54,9 mmol) y 2,5– dimetoxi–tetrahidrofurano (10,7 ml; 82,4 mmol). Se calienta la solución hasta 50°C y se agita la mezcla de reacción durante 15–18 horas. Se interrumpe el calentamiento de la solución, se añade agua (35 ml) y se enfría la mezcla de reacción hasta –19ºC. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con una mezcla (1:4) de agua–metanol (20 ml). Se transfiere el filtrado a un embudo de decantación y se lava con salmuera al 6% (280 ml), luego se añade salmuera al 6% (100 ml), metanol (40 ml), dietiléter (100 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (43 ml) a la fase orgánica. Se separan las capas, se añade metanol (60 ml) a la fase orgánica y se concentra la solución hasta aproximadamente 1 volumen que contiene (±)–3–hidroxi–5–(3– trifluorometoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona.

pirrol–2–ona

y

Preparación 37 (R)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona

imagen1

imagen9

en la Preparación 34 ó 35 que contiene (±)–3–hidroxi–5–(3–trifluorometoxifenil)–1–(4– trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5–15%–hexano) para producir (S)–1–(4–trifluorometil–fenil)–3– ((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (32,4 g; 37%) como una espuma de color tostado y (R)–1–(4–trifluorometil–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)– 5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (26,0 g; 29%) como un aceite naranja pálido.

(S)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona

RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ7,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,39– 7,34 (m, 3H), 7,28 (dd, 2H, J = 7,7; 7,1 Hz), 7,21–7,14 (m, 4H), 6,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,91 (d,

(R)–1–(4–trifluorometil–fenil)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro– 5 pirrol–2–ona

RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,28–7,20 (m, 3H), 7,14–7,06 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,96 (s, 1H), 5,96–5,92 (m, 2H), 5,19 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,36–4,27 (m, 1H), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM (m/z): 507 (M+1).

10 Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación (34 ó 35) y 36 y 37.

Tabla 5

Preparación n.º: Compuesto, nombre, datos físicos Rendimiento y comentarios

38: (S)–1–(4–Fluoro–fenil)–3–((R)–I– feniletilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,50–7,44 (m, 2H), 7,36–7,31 (m, 3H), 7,28–7,23 (m, 2H), 7,19–7,04 (m, 6H), 5,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 4,28–4,19 (m, 1H), 1,39 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 457 (M+1). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0–25%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 33%

39: (R)–1–(4–Fluoro–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,49–7,43 (m, 2H), 7,34–7,30 (m, 2H), 7,25–7,18 (m, 3H), 7,13–7,02 (m, 4H), 6,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,85 (s, 1H), 5,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,33– 4,24 (m, 1H), 1,42 (d, 3H, J = 6,8 Hz). EM (m/z): 457 (M+1). Rendimiento: 34%

40: imagen1 Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0–25%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros.

(S)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)– fenil]–1,5–dihidro–pirrol–2–ona RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,28–7,23 (m, 2H), 7,19–7,14 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,4; 2,2 Hz),: Rendimiento: 35%

41: 6,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,64 (c, 2H, J = 8,8 Hz), 4,26–4,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM (m/z): 521 (M+1) y

(R)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–[3–(2,2,2–trifluoro– etoxi)– fenil]–1,5–dihidro–pirrol–2–ona: RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23–7,18 (m, 2H), 7,12–7,04 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H, J= 8,1; 2,4 Hz), 6,70 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,64–4,43 (m, 2H), 4,32–4,24 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 521 (M+1).: Rendimiento: 33%

42: (S)–1–(4–Trifluorometilfenil)–3–((R)–1– Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0–10%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros.

43: feniletilamino)–5–(3–ciclopropoxifenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona EM–CL: 5,53 min. (Procedimiento 3); EM–CL m/z 479,2 (M+1), 477,0 (M–1). y Rendimiento: 32%.

(R)–1–(4–Trifluorometilfenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–(3–ciclopropoxifenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona EM–CL: 5,44 min. (Procedimiento 3); EM–CL m/z 479,2 (M+1), 477,0 (M–1).: Rendimiento: 34%

44: imagen1 Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0–10%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros.

(S)–1–(4–Cloro–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)– 1,5–dihidro–pirrol–2–ona RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,52 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,38–7,26 (m, 7H), 7,21–

7,11 (m, 4H), 5,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,29–4,22 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 7,0 Hz). HPLC, tiempo de retención = 5,54 min.: Rendimiento: 38%

45: EM (m/z): 473,0 (M+1) y

(R)–1–(4–Cloro–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)– 1,5–dihidro–pirrol–2–ona 1HNMR(DMSO–d6, 400 MHz): δ7,53 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,35–7,29 (m, 4H), 7,27–7,20 (m, 3H), 7,14–7,05 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,91 (s, 1H), 5,89 (d, 1H, J = 7,5

Hz), 5,85 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,34–4,27 (m, 1H), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). HPLC, tiempo de retención = 5,46 min. EM (m/z): 473,0 (M+1).: Rendimiento: 43%

46: 4–[(S)–2–Oxo–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5– (3–trifluorometoxi–fenil)–2,5–dihidro–pirrol– 1–il]–benzonitrilo RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,73 (s, 4H), 7,39–7,35 (m, 3H), 7,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21–7,13 (m, 4H), 6,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,91 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,30–4,23 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 464,0 (M+1). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0–20%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 18%

47: HPLC, tiempo de retención = 5,12 min. y Rendimiento: 18%

4–[(R)–2–Oxo–3–((R)–1–fenil–etilamino)– 5–(3–trifluorometoxi–fenil)–2,5–dihidro– pirrol–1–il]–benzonitrilo RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,74 (d, 4H, J = 5,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,28–7,20 (m, 3H), 7,13–7,07 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,97 (s, 1H), 5,98–5,94 (m, 2H), 5,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,34–4,27 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 7,0 Hz). MS (m/z): 464,0 (M+1). HPLC, tiempo de retención = 5,02 min.

48: (S)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–(3–trifluorometilsulfanil– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona CL–EM, tiempo de retención = 5,74 min. Procedimiento 3, EM (m/z): 523 (M+1). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%–hexano) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 38%

49: (R)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–(3–trifluorometilsulfanil– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona CL–EM, tiempo de retención = 5,66 min. Procedimiento 3, EM (m/z): 523 (M+1). Rendimiento: 36%

50

(S)–1–Fenil–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona 1H–NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ7,48 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,38–7,32 (m, 3H), 7,30–7,16 (m, 5H), 7,14–7,11 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H, J = 7,2; 7,2 Hz),: Rendimiento: 36%

51: 5,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,29–4,21 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM (m/z): 439 (M+1). y

(R)–1–Fenil–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–(3– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,47 (d, 2H, J =

7,9 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,26–7,20 (m, 5H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,2; 7,2 Hz), 7,07–6,96 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,85 – 5,82 (m 2H), 5,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,35–4,26 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 439 (M+1).: Rendimiento: 36%

Referencia 52: (S)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–[3–(1,1,2,2–tetrafluoroetoxi)– fenil]–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 34%

Referencia 53: RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38–7,31 (m, 3H), 7,30–7,25 (m, 2H), 7,21–7,15 (m, 1H), 7,14– 7,05 (m, 3H), 6,73 (t, 1H, J = 51,3 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,90 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,21 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,30–4,22 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 537 (M–1) y

(R)–1–(4–Trifluorometil–fenil)–3–((R)–1– feniletilamino)–5–[3–(1,1,2,2–tetrafluoroetoxi)– fenil]–1,5–dihidro–pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,25–7,19 (m, 3H), 7,13–7,08 (m, 1H), 7,02–6,97 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (t, 1H, J = 51,6 Hz), 5,95–5,90 (m, 2H), 5,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,35–4,16 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM (m/z): 539 (M+1).: Rendimiento: 35%

Referencia 54: (S)–1–(4–Cloro–fenil)–3–((R)–1–feniletilamino)– 5–[3–(1,1,2,2–tetrafluoroetoxi)–fenil]–1,5– dihidro–pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38–7,25 (m, 7H), 7,21–7,15 (m, 1H), 7,11–7,03 (m, 3H), 6,73 (dd, 1H, J = 51,8; 51,8 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,29–4,20 (m, 1H), 1,40 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM (m/z): 505 (M+1) y Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10–15%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 38%

Referencia 55: imagen1 Rendimiento: 36%

(R)–1–(4–Cloro–fenil)–3–((R)–1–feniletilamino)– 5–[3–(1,1,2,2–tetrafluoroetoxi)–fenil]–1,5– dihidro–pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34–7,28 (m, 4H), 7,24–7,19 (m, 3H), 7,14–7,08 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H, J = 51,1; 51,1 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,35– 4,25 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 7,0 Hz). EM (m/z): 505 (M+1).

56: (S)–1–(4–Cloro–fenil)–3–((R)–1–feniletilamino)– 5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)–fenil]–1,5–dihidro– pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37–7,25 (m, 6H), 7,20–7,15 (m, 2H), 6,86–6,82 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,65 (c, 2H, J = 8,8 Hz), Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5–20%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 39%

57: 4,18–4,26 (m, 1H), 1,40 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 487 (M+1) y

(R)–1–(4–Cloro–fenil)–3–((R)–1–feniletilamino)– 5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)–fenil]–1,5–dihidro– pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35–7,27 (m, 4H), 7,25–7,19 (m, 2H), 7,14–7,04 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H, J = 7,9; 2,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,72 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,65–4,44 (m, 2H), 4,33–4,25 (m, 1H), 1,42 (d, 3H, J=7,0 Hz) EM (m/z): 487 (M+1).: Rendimiento: 34%

58: (S)–1–(4–Trifluorometoxi–fenil)–3–((R)–(1–fenil– etilamino)–5–fenil–1,5–dihidro–pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,37–7,33 (m, 2H), 7,30–7,10 (m, 10H), 5,89 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5–10%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 36%

59: 5,12 (d, 1H, J=2,6 Hz), 4,27–4,19 (m, 1H), 1,40 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 439 (M+1) y

(R)–1–(4–Trifluorometoxi–fenil)–3–((R)–(1–fenil– etilamino)–5–fenil–1,5–dihidro–pirrol–2–ona 1H–NMR (DMSO–d6, 400 MHz): δ7,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,35–7,31 (m, 2H), 7,26–7,21 (m, 4H), 7,15–7,05 (m, 4H), 6,97–6,94 (m, 2H), 5,80–5,76 (m, 2H), 5,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,34–4,25 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 6,6 Hz). EM (m/z): 439 (M+1).: Rendimiento: 35%

60

(S)–1–(4–Trifluorometoxi–fenil)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3,4–difluoro–fenil)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ7,44 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,33–7,22 (m, 5H), 7,09–6,98 (m, 3H), 6,88–6,81 (m, 2H), 5,29 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,26 (quintet, J= 6,4 Hz, 1H), 1,52–1,49 (m, 3H). EM (m/z): 473 (M–1). y

60A: Rendimiento: 46%

(R)–1–(4–Trifluorometoxi–fenil)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3,4–difluoro–fenil)–1,5–dihidro– pirrol–2–ona RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ7,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 7,23–7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96–6,89 (m, 1H), 6,70–6,66 (m, 2H), 5,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,30 (quintet, J = 6,4 Hz, 1H), 1,54–1,51 (m, 3H). MS (m/z): 473 (M–1).

61: (S)–1–(4–Trifluorometoxi–fenil)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3–cloro–fenil)–1,5–dihidro–pirrol– 2–ona HPLC, tiempo de retención = 5,60 min., Procedimiento 3, EM (m/z): 473,0 (M+), 471,0 (M–1) y Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0–15%– hexanos) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 34%

61A: (R)–1–(4–Trifluorometoxi–fenil)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3–cloro–fenil)–1,5–dihidro–pirrol– 2–ona. HPLC, tiempo de retención = 5,48 min., Procedimiento 3, EM (m/z): 473,0 (M+), 471,0 (M–1) Rendimiento: 32%

Referencia 62 Referencia 62A: (S)–1–(4–Difluorometoxi–fenil)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona EM-CL de IEN m/z: 505 (M+1)+, 503 (M–H)– , tiempo de retención: 5,33 min, Procedimiento 3. y Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5–25%– hexano) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 33%

Rendimiento: 41%

(R)–1–(4–Difluorometoxi–fenil)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–(3–trifluorometoxifenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona EM-CL de IEN m/z: 505 (M+1)+, 503 (M–H)– , tiempo de retención: 5,23 min, Procedimiento 3.

Referencia 63: (S)–1–(4–Difluorometoxi–fenil)–5–fenil–3–((R)– 1–fenil–etilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona EM-CL de IEN m/z: 421 (M+1)+, tiempo de retención: 5,00 min, Procedimiento 3 Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5–20%– hexano) proporcionando ambos diastereómeros. Rendimiento: 37%

Referencia 63A: y (R)–1–(4–Difluorometoxi–fenil)–5–fenil–3–((R)–1– fenil–etilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona EM-CL de IEN m/z: 421 (M+1)+, tiempo de retención = 4,91 min, Procedimiento 3. Rendimiento: 34%

Preparación 64 (5R)–1–(4–Trifluorometoxifenil)–3–((1R)–1–feniletilamino)–5–fenil–1,5–dihidro–pirrol–2–ona

imagen1

Se combinan (±)–5–fenil–1–(4–trifluorometoxifenil)–3–(4–trifluorometoxifenilamino)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona (100 g; 202 mmol), 2,5–dimetoxitetrahidrofurano (932,4 g; 244 mmol), 15 tolueno (400 ml), agua (150 ml), ácido acético (50 ml) y ácido trifluoroacético (23,5 g; 203 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita durante 3 h manteniendo una temperatura entre 35ºC y 45ºC. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se transfiere a un embudo de decantación con tolueno (100 ml). Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua (2 x 500 ml). Se transfiere la fase orgánica a otro matraz con tolueno (100 ml). Se añade (R)-(+)20 α-metilbencilamina (29,4 g; 243 mmol). Se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción (~18 h). Se concentra la solución bajo una presión reducida (40ºC a 46ºC a ~3,46 kPa) hasta un volumen total de 250 ml. Se añade alcohol isopropílico (500 ml). Se concentra la solución resultante bajo una presión reducida (30ºC a 39ºC a ~3,46 kPa) hasta un volumen total de 250 ml. Se añade alcohol isopropílico (250 ml). Se enfría la solución hasta 0ºC a -5ºC y

se siembra con el compuesto del título. Se enfría hasta -12ºC. Se agita durante 1,5 h, se filtra y se aclara el sólido con alcohol isopropílico frío (100 ml). Se seca sobre el filtro proporcionando 46,5 g de un sólido color tostado. Se suspende una parte de este sólido (42,0 g) en heptano (300 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtra y se aclara el sólido con heptano (2 x 30 ml). Se seca el sólido hasta proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado claro (26,0 g; rendimiento del 32%). RMN–1H (CDCl3, 500 MHz): δ7,50 (dt, 2H, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz), 7,34 – 7,28 (m, 4H), 7,22 – 7,17 (m, 4H), 7,09 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,00 (dd, 2H, J = 7,3 Hz; 1,8 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,65 (s.a., 1H), 4,34 (c, 1H, J = 6,7 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 6,7 Hz); EM (m/z): 439 (M+1).

Preparación 65 (±)–5–m–Tolil–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona

imagen1

y (±)–3–Hidroxi–5–m–tolil–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona

imagen1

Se carga THF (20 ml; 5 vol) en un matraz que contiene (±)–5–(3–metil–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–3–(4–trifluorometoxi–fenilamino)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (4,18 g; 8,22 mmol). Se añade ácido acético (1,88 ml; 32,89 mmol) a la solución transparente anterior proporcionando una solución amarilla. Se añade 2,5–dimetoxitetrahidrofurano (1,28 ml; 9,87 mmol), y luego se añade agua (0,2 ml; 9,87 mmol). Se añade TFA (1,25 ml; 16,44 mmol) a la mezcla de reacción y se observa una ligera exotermia (23 a 30ºC). Se calienta la mezcla de reacción hasta 40ºC durante 22 horas. Se vierte la solución marrón en agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lava la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml x 2), salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora proporcionando el compuesto del título. EM (m/z): 350,1 (M + 1).

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 65. Tabla 6

66: (±)–5–fenil–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–fenil–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona EM (m/z): 336,1 (M+1) Se usa sin purificar.

67: (±)–5–(2–Fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(2–Fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona EM (m/z): 354 (M+1) Se usa sin purificar.

68: (±)–5–(4–Fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(4–Fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona EM (m/z): 354,3 (M+1) Se usa sin purificar.

69: (±)–5–(3–Cloro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona EM (m/z): 370,1 (M+1)

(±)–3–Hidroxi–5–(3–Cloro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona: Se usa sin purificar.

70: (±)–5–(3–Trifluorometil–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(3–trifluorometil–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro– pirrol–2– ona EM (m/z): 404 (M+1) Se usa sin purificar.

71: (±)–5–(3–Trifluorometoxi–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1– (4–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona EM (m/z): 420 (M+1) Se usa sin purificar.

72: (±)–5–(–3–Ciano–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(–3–Ciano–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona EM (m/z): 361,1 (M+1) Se usa sin purificar.

73: (±)–5–(3,5–Difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–(3,5–Difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona EM (m/z): 372 (M+1) Se usa sin purificar.

74: (±)–5–(2–Cloro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5– (2–cloro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)– 1,5–dihidro–pirrol–2–ona EM (m/z): 368,0 (M–1). Se extrae con tolueno y se usa la solución en la siguiente transformación.

75: (±)–5–(3–Etil–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–hidroxi–5–(3–etil–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona MS (m/z): 364,0 (M–1) Se extrae con tolueno y se usa la solución en la siguiente transformación.

Referencia 76: (±)–5–[3–(1,1–Difluoro–etil)–fenil]–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona (±)–3–Hidroxi–5–[3–(1,1–difluoro–etil)–fenil]– 1–(4–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol– 2–ona EM (m/z): 400,0 (M+1) Se extrae con tolueno y se usa la solución en la siguiente transformación.

Referencia 76A: (±)–3–Hidroxi–5–[3–difluorometoxi–fenil]–1– (4–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro– pirrol– 2–ona (±)–5–[3–Difluorometoxi–fenil]–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2,3–diona EM (m/z): 400,0 (M–1)

Preparación 77 (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(m–tolil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–1,5–dihidropirrol–2–ona

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trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina (4,83 g; 23,65 mmol) a la solución anterior en una

15 atmósfera de N2. Se calienta la mezcla de reacción hasta 80˚C durante 24 horas. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se evapora al vacío. Se disuelve en MeOH (90 ml) y se pasa a través de un cartucho de resina de intercambio iónico SCX–2. Se evapora el lavado de MeOH proporcionando el producto crudo. Se purifica sobre un cartucho de resina de intercambio iónico SCX–2 (eluyente con metanol) y luego mediante cromatografía sobre una columna de

20 gel de sílice eluyendo con iso–hexano/acetato de etilo (80:20) proporcionando el compuesto del título (2,54 g; 58%). EM (m/z): 536,1 (M + 1). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 77.

78: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)–etilamino]–5–(fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 56% EM (m/z): 522,1 (M+1) Se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/diclorometano.

79: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)–etilamino]–5–(2–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona Rendimiento: 47% EM (m/z): 540,1 (M+1) Se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/diclorometano.

80: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)–etilamino]–5–(4–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona Rendimiento: 34% EM (m/z): 540,1 (M+1)

81: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–cloro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 21% EM (m/z): 556,1 (M+1)

82: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometil–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 48% EM (m/z): 590,1 (M+1)

83: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 38% EM (m/z): 606,1 (M+1)

84: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–ciano–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 30% EM (m/z): 547,1 (M+1)

Referencia 85: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–isopropil– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 45% EM (m/z): 564,0 (M+1) Se purifica sobre sílice eluyendo con EtOAc:Hex.

86: (±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3,5–difluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 55% EM (m/z): 558 (M+1) Se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/iso– hexano.

87: imagen1 Rendimiento: 33% EM (m/z): 519 (M+1)

(±)–3–[4–[1–(6–Ciclopropil–piridin–3–il)–1–: Se cromatografía

metiletilamino]–5–oxo–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–2,5–: sobre gel de sílice

dihidro–1H–pirrol–2–il]–benzonitrilo: usando acetato de etilo al 20%/iso– hexano.

88: Rendimiento: 30%

(±)–3–[1–(6–Ciclopropil–piridin–3–il)–1–: EM (m/z): 530 (M+1)

metiletilamino]–5–(3,5–difluoro–fenil)–1–(4–

trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona: Se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/iso–hexano.

89: imagen1 Se usa el material crudo en la siguiente transformación.

(±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–: EM (m/z): 556,0 (M+1)

etilamino]–5–(2–cloro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–

fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona

90: Rendimiento: 38%

(±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–: EM (m/z): 550,0 (M+1)

etilamino]–5–(3–etil–fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)–: Se cromatografía sobre

1,5–dihidro–pirrol–2–ona: gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/hexano.

Referencia: Rendimiento: 27%

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(±)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–: EM (m/z): 586 (M+1)

etilamino]–5–[3–(1,1–difluoro–etil)–fenil]–1–(4–: Se cromatografía sobre

trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona: gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/hexano.

Referencia 91A: (±)–5–(3–Difluorometoxi–fenil)–3–[1–metil–1–(6– trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona Rendimiento: 49% EM (m/z): 588,0 (M+1) Se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/iso–hexano.

Preparación 92 (5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–fenil–1–(4–trifluorometoxi–fenil)– 1,5–dihidropirrol–2–ona

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Se añade agua (550 ml) y ácido trifluoroacético (142 ml; 1,8 mol) a una suspensión agitada de (R)–1–(4–trifluorometoxifenil)–3–((R)–(1–fenil–etilamino)–5–fenil–1,5–dihidro–pirrol– 15 2–ona (275 g; 621 mmol) en 1,37 l de tolueno. Se agita la mezcla bifásica resultante durante 3,5 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se transfiere la mezcla a un reactor dotado de una válvula de fondo mediante una cánula y se diluye con agua (2,0 l) y tolueno (2,0 l). Se desecha la fase acuosa y se lava la fase orgánica con HCl 1N (1 l). Se transfiere la capa orgánica a un matraz nuevo y se carga con ácido acético (200 ml) y 1–metil– 20 1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina (191 g; 939 mmol). Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se calienta hasta 40ºC durante 96 h. Se añade MTBE (2,0 l) y se lava con agua (2,0 l). Se desecha la capa acuosa y se lava la fase orgánica con

hidrogenocarbonato de sodio saturado (2,0 l). Se seca la fase de MTBE con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta obtener un aceite bajo una presión reducida (1,33 kPa, 30ºC). Se diluye el aceite con 1,0 l de MTBE al 15%/hexanos y se agita la suspensión resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Se aísla el sólido mediante filtración al vacío, se aclara el sólido con 200 ml de MTBE al 15%/hexanos (200 ml). Se seca el sólido bajo una presión reducida para obtener (5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]– 5–fenil–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidropirrol–2–ona como un sólido blanco (326 g; 88%). RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,78 (1 H, d, J = 4 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 4, 8 Hz,), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,63 (2 H, m), 7,26 (2 H, m), 7,08–7,18 (5 H, m,), 7,02 (2 H, m), 5,72 (2 H, m), 4,77 (1 H, m), 1,65 (3 H, s), 1,62 (3 H, s); EM (m/z): 522,0 (M+1).

Preparación 93 1–(6–Cloropiridin–3–il)–1–metiletilamina

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Referencia: J. Org. Chem. 1992, 57 (16), 4521–4527.

Se seca cloruro de cerio (III) heptahidratado (22,4 g; 30,1 mmol) a 140ºC al vacío durante una noche. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade THF (120 ml). Se agita la mezcla durante 30 min a 2 horas. Se enfría la mezcla hasta –78ºC y se añade metillitio (1,6M en Et2O; 38 ml; 30 mmol) en gotas. Se agita la mezcla de reacción a –78ºC durante 30 min a 1 hora, y luego se añade una solución de 2–cloropiridin–5–carbonitrilo (2,77 g; 20,0 mmol) en THF (20 ml). Se agita durante 30 min a 4 horas a –78ºC, se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta 20ºC durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción hasta –78ºC y se añade amoníaco acuoso (38 ml). Se deja calentar la mezcla de reacción hasta 20ºC durante 1 hora. Se decanta el sobrenadante y se lava el residuo sólido con diclorometano. Se concentran las capas orgánicas combinadas al vacío. Se transfiere el residuo resultante a una columna de gel de sílice (330 g) y se eluye ([amoníaco 1M en metanol al 0–10%]/diclorometano) proporcionando 2,21 g (64,8%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM (m/z): 171,0 (M+1). La RMN–1H indicó el producto deseado puro. RMN–1H (CDCl3): δ = 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,4; 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,4; 0,8 Hz, 1 H), 1,87 (s, 2 H), 1,50 (s, 6 H) ppm.

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 93.

94: 1–(6–Ciclopropilpiridin–3–il)– 1–metiletilamina Rendimiento: 51%. EM (m/z): 177,3 (M+1). Se mantiene la reacción a –78ºC durante 4 horas antes de detenerla con NH3 acuoso.

95: 1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)–1–metiletilamina Rendimiento: 88% EM (m/z): 205 (M+1).

Preparación 96 3–Trifluorometilsulfanil–benzaldehído

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Se añade una solución de dimetilsulfóxido (0,82 ml; 11,5 mmol) en diclorometano (2 ml)

10 durante un período de 5 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (0,46 ml; 5,28 mmol) en diclorometano (10 ml) enfriada hasta –78ºC. Se agita durante 10 minutos, luego se añade una solución de (3–trifluorometilsulfanil–fenil)–metanol (1,00 g; 4,80 mmol) en diclorometano (4 ml). Se agita durante 15 minutos, luego se añade trietilamina (3,35 ml; 24,0 mmol). Se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente, se añade agua y se separa la capa orgánica. Se

15 extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan (sulfato de sodio) las capas orgánicas combinadas, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) proporcionando el compuesto del título como un líquido amarillo (896 mg; 91%). RMN–1H (400 MHz, DMSO) δ7,74 (dd, J = 7,6; 7,6, 1H), 8,01 (d, J = 7,9, 1H), 8,09 (d, J = 7,5, 1H), 8,12 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).

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Se desoxigena una mezcla de 2–bromo–5–cianopiridina (1,83 g; 10,0 mmol), ácido ciclopropilborónico (1,1 g; 13 mmol), acetato de paladio (II) (0,11 g; 0,49 mmol) y fosfato de potasio (7,4 g; 35 mmol) en tolueno (40,00 ml) y agua (2 ml) burbujeando nitrógeno a través de la mezcla. Se añade triciclohexilfosfina (1,0 ml; 1,0 mmol; 1M en tolueno). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 14 horas y se deja enfriar la mezcla de reacción. Se decanta el sobrenadante y se lavan los sedimentos sobrantes con diclorometano. Se concentran las capas orgánicas combinadas al vacío. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0–5%/hexano) proporcionando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (774 mg; 47%). RMN–1H (400 MHz, CDCl3) δ1,08 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2; 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0; 2,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H).

Preparación 98 Etil–éster de ácido 6–trifluorometil–nicotínico

El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento descrito en la patente alemana titulada “Preparación de ácidos 6–(haloalquil)–3–piridincarboxílicos”. Mueller, Peter. (BayerA.–G., Alemana). Solicitud de patente europea (2003), 13 pp. EP 1340747 A1 20030903. RMN–1H (DMSO–d6, 500 MHz): δ9,19 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 1,5; 8,5), 8,04 (d, 1H, J = 8), 4,38 (c, 2H, J = 7), 1,34 (t, 3H, J = 7).

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Se enfrían los contenidos de una cuba de reacción inerte que contiene etil–éster de ácido 6–trifluorometil–nicotínico de calidad técnica (45,6 mol; 10,00 kg) y metil–éter de terc– butilo (71,6 l; 53,0 kg) hasta 10–15ºC, y se añade la solución a una cuba de reacción inerte separada enfriada hasta 5–12ºC que contiene cloruro de metilmagnesio 3M (136,8 mol; 45,6 l; 46,2 kg) y tetrahidrofurano (76,5 l; 68,0 kg). Se observa una exotermia moderada durante la adición y se mantiene la temperatura interna de la reacción entre 15–25ºC. Se confirma que el éster inicial se ha consumido completamente mediante HPLC y se enfrían los contenidos del reactor hasta 0–3ºC. Se añaden los contenidos de la cuba de reacción lentamente a un reactor separado enfriado hasta 0–5ºC que contiene ácido clorhídrico (203 mol; 16,67 l; 20,0 kg) y agua (81,0 l; 81,0 kg) y se observa desprendimiento de gas. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa una vez con metil–éter de terc–butilo (59,5 l; 44,0 kg). Se combinan las capas orgánicas y se lavan con una solución de cloruro sódico al 20% (189,3 mol; 46,5 l; 55,3 kg). Se filtra la solución orgánica, se concentra hasta aproximadamente 1 volumen y se diluye con acetonitrilo (31,8 l; 25,0 kg). Se concentra la solución hasta aproximadamente 1 volumen proporcionando el compuesto del título como un aceite de calidad técnica (7,9 kg; 84,4%, en base a la HPLC) en acetonitrilo. Se usa el material crudo como una solución en acetonitrilo sin mayor purificación. Se puede obtener una muestra pura del producto siguiendo el procedimiento que se ofrece a continuación.

Purificación (opcional): se carga el compuesto del título (1,81 kg; 8,82 mol) en un embudo de decantación de 22 l con metil–t–butiléter (3 l; 2,2 kg), agua (500 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml) y se agita durante 10 min. Se separa la capa acuosa amarilla brillante y se transfiere la fase orgánica a un matraz de 22 l. Se añade sulfato de magnesio (200 g; 1,66 mol) al matraz, se agita durante 10 min y luego se filtra. Se concentra el filtrado hasta obtener un aceite y se co–evapora dos veces con acetonitrilo (2 x 3 l) proporcionando el compuesto del título como un aceite que pesa 1,64 kg (90,6%). RMN–1H (DMSO–d6, 500 MHz): δ8,85 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 8,10 (dd, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 8 Hz), 5,42 (s, 1 H), 1,47 (s, 6 H).

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Se añade acetonitrilo (67,4 l; 53,0 kg) a una cuba de reacción que contiene 2–(6– trifluorometil–piridin–3–il)–propan–2–ol (52 mol; 12,8 kg) y se enfría hasta 0–5ºC. Se añade ácido sulfúrico concentrado (372 mol; 19,8 l; 36,5 kg) lentamente manteniendo la temperatura interna de la reacción entre 0–15ºC. Se calienta la solución hasta 25–30ºC durante 24 horas y se observa cómo se completa la reacción mediante HPLC. Se enfría la mezcla hasta 0ºC mientras se agita y se añade agua (95,0 l; 95,0 kg). Se añade una solución de amoníaco acuoso (57,5 kg) para ajustar el pH de la solución hasta 8,0–9,0 y luego se añade metil–éter de terc–butilo (81,1 l; 60,0 kg). Se separa la capa acuosa inferior, se concentra la capa orgánica hasta aproximadamente 3 volúmenes y se enfrían los contenidos de la reacción hasta –5–0ºC. Se filtran los sólidos resultantes y se secan al vacío hasta obtener un peso constante y se recoge (13,4 kg; 87,3%, en base a la HPLC) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido en una pureza del 81,8%. RMN–1H (DMSO–d6, 500 MHz): δ8,68 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,30 (s, 1 H), 7,92 (dd, 1 H, J = 2,5; 8,5 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 5,8 Hz), 1,82 (s, 3 H), 1,56 (s, 6 H).

Preparación 101 1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina

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Se calienta una mezcla de N–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etil]–acetamida (93,5 mol; 19,1 kg), ácido clorhídrico concentrado (805,9 mol; 66,2 l; 79,4 kg) y agua (79,4 l; 79,4 kg) hasta 95–100ºC con agitación bajo nitrógeno durante 24 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta 25–30ºC y se observa cómo se completa la reacción mediante HPLC. Se enfría la cuba de reacción hasta 10–20ºC y se añade metil–éter de terc–butilo (105,4 l; 78,0 kg). Se separan las fases y se desecha la capa orgánica. Se añade hidróxido sódico al 15% (910,9 mol; 205 l; 242,9 kg) a la fase acuosa y se observa un pH de 9,5–10,5. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 89 ml; 3 x 80,0 kg), se combinan las capas orgánicas y se desecha la fase acuosa. Se concentra la solución hasta aproximadamente 2 volúmenes, se añade metil–éter de terc–butilo (174 l; 129,1 kg) y se concentra la solución hasta aproximadamente 2 volúmenes. Se diluye la cuba de reacción con n–heptano (168 l; 115,0 kg), se concentra la solución hasta aproximadamente 2 volúmenes y se diluye con más n–heptano (30 l; 20,7 kg). Se enfrían los contenidos de la mezcla de reacción hasta 0–5ºC y se agita la mezcla durante 2 horas a 0–5ºC. Se filtran y se secan los sólidos resultantes al vacío a 35– 45ºC proporcionando el compuesto del título (14,19 kg; 74,3%; en base a la HPLC) como un polvo de color tostado 97,9% puro.

Preparación 102 1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina; compuesto con ácido tolueno–4–sulfónico

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Se añade una solución de 1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina (280 g; 1,37 mol) en metil–t–butiléter (1,4 l) a una solución de ácido p–toluenosulfónico monohidratado (212,5 g; 1,23 mol) en tetrahidrofurano (980 ml). Se observa un pH de 2,0 y una exotermia hasta 28˚C. Se enfría hasta 18ºC y se filtran los sólidos. Se aclara la torta del filtro con metil–tbutiléter (1,4 l). Se seca la torta de masa filtrante al vacío a temperatura ambiente y se recogen 408 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN–1H (DMSO–d6, 500 MHz): δ8,94 (d, 1H, J = 2,5), 8,53 (s.a., 3H), 8,2 (dd, 1H, J = 5,5; 8), 8,02 (d, 1H, J = 8), 7,46 (d, 2H, J = 8), 7,10 (d, 2H, J = 7,5), 2,27 (s, 3H), 1,68 (s, 6H).

Preparación 103 1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina

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Se pesa en un matraz de tres bocas de 5 l 1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamina; compuesto con ácido tolueno–4–sulfónico (990 g; 2,63 mol). Se añade metil–tbutiléter (2,48 l) para formar una suspensión que se enfría mediante un baño con hielo. Se añade una solución 5M de hidróxido sódico (578,64 ml; 2,89 mol) proporcionando una mezcla bifásica a un pH 12,2. Se separan las fases y se extrae la fase orgánica con agua (125 ml). Se elimina la fase orgánica y se concentra bajo una presión reducida proporcionando un residuo (200 g). Se extrae la fase acuosa con una mezcla de metil–t–butiléter (990 ml) y tetrahidrofurano (1,32 l). Se separa la fase orgánica y se concentra bajo una presión reducida proporcionando otro residuo (200 g). Se observa que la fase acuosa es de un pH 10,1 y se añade NaOH 5N (157,8 ml; 0,789 mol) proporcionando un pH 13. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (1,32 l). Se separan las fases y se concentra la fase orgánica hasta proporcionar un tercer residuo. Se combinan los tres residuos de amina, se suspenden en heptano (1 l) mezclando y se concentra la suspensión proporcionando 427 g (79,5%) del compuesto del título purificado como un sólido cristalino blanco. RMN–1H (CDCl3, 500M Hz): δ8,91 (d, 1H, J = 2,5), 8,05 (dd, 1H, J = 2,8), 7,64 (d, 1H, J = 8,5), 1,68 (s.a., 2H), 1,55 (s, 6H).

Preparación 104 3–Etil–benzaldehído

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Se añade una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (76 mmol) en gotas a una solución de m–etilbenzonitrilo (38 mmol) en tolueno (50 ml) bajo nitrógeno en un baño de acetona y hielo seco. Se agita durante 30 minutos, luego se añade ácido acético (20 ml) en gotas seguido de agua (100 ml). Se agita la reacción durante 2 horas. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con tolueno. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se evaporan obteniendo el compuesto del título (4,5 g; rendimiento del 88%). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ9,97 (s, 1H), 7,69–7,66 (m, 2H), 7,46–7,40 (m, 2H), 2,71 (c, J= 7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

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Se disuelve 3–acetilbenzoato de etilo (5,2 mmol) en diclorometano (13 ml) en un tubo de polipropileno. Se añade trifluoruro de (bis(2–metoxietil)aminoazufre (Deoxofluor) (10,4 mmol) y etanol (15 ul). Se purga con nitrógeno, se sella el tubo y se calienta a 60˚C durante 18 horas. Se añade más Deoxofluor (10,4 mmol) y se calienta durante otras 24 horas más. Se vierte la reacción enfriada en bicarbonato sódico acuoso al 5%, se extrae con diclorometano, se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora. Se purifica sobre sílice (40 g) eluyendo con diclorometano: hexano (1:1) recogiéndose el primer material de elución. Se evapora proporcionando el compuesto del título como un líquido incoloro transparente con un rendimiento del 68%. RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ8,15 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96–1,87 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Preparación de referencia 106 [3–(1,1–Difluoro–etil)–fenil]–metanol

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Se añade una solución de etil–éster de ácido 3–(1,1–difluoro–etil)–benzoico (3,57 mmol) en THF (5 ml) en gotas a una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en THF (4,3 ml) a temperatura ambiente. Se agita durante 20 minutos, luego se añade hielo seguido de una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y hielo (aproximadamente 1:1 v:v). Se extrae con etil– éter, se secan los extractos orgánicos sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 97%. EM–CG: PM = 172 (M). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ7,49 (s, 1H), 7,41–7,39 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 1,94–1,85 (m, 3H).

Preparación de referencia 107 3–(1,1–Difluoro–etil)–benzaldehído

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Se añade una solución de [3–(1,1–Difluoro–etil)–fenil]–metanol (3,47 mmol) en diclorometano (10,5 ml) en gotas a una suspensión de 3,3,3–triacetoxi–3–yodo–ftalido (3,64 mmol) en diclorometano (10,5 ml) a temperatura ambiente. Se agita durante 30 minutos. Se añade dietiléter (10 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (10 ml) que contiene tiosulfato de sodio (3 g). Se mezcla bien durante 20 minutos. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con etil–éter. Se combinan las capas orgánicas, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan proporcionando un sólido amarillo. Se purifica sobre sílice (40 g) eluyendo con diclorometano al 0 a 50% en hexanos. Se evapora hasta que se elimina la mayoría del disolvente teniendo cuidado de que no salga el producto volátil. Se seca más soplando una corriente de nitrógeno sobre el producto proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 70%. RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ10,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 1,98–1,89 (m, 3H).

Preparación 108 3–Ciclopropoxibenzonitrilo

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Se radia (200 C, ~6W [150 W max.], ~172,37 kPa) una solución de 3–cianofenol (9,5 g; 80 mmol), bromuro de ciclopropilo (8,0 ml; 100 mmol) y 1,8–diazabiciclo[5.4.0]undec–7–eno (18 ml; 120 mmol) dividida en partes iguales en cinco tubos de 10 ml durante 15 min con agitación y enfriamiento. Tras enfriar, se juntan las mezclas de reacción oscuras en agua (200 ml) y se extraen con éter (200 ml). Se lava la capa orgánica con NaOH ac. 0,2M (40 ml; salado), HCl ac. 0,2M (100 ml; salado) y agua (100 ml; salada). Se seca la capa orgánica (Na2SO4) y se evapora en rotavapor (30ºC) dando 3–ciclopropoxibenzonitrilo (4,56 g; 28,65 mmol; rendimiento del 36%) como un líquido marrón oscuro. EM–CG: 4,20 min.; EM–IE m/z 159.

Preparación 109 3–Ciclopropoxibenzaldehído

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Se añade hidruro de diisobutilaluminio (1,0M en diclorometano; 47 ml; 47 mmol) durante un período de 5 min a una solución de 3–ciclopropoxibenzonitrilo (6,45 g; 39,3 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) enfriado en un baño de isopropanol/hielo seco (-78ºC). Se retira el baño y se deja calentar la solución de reacción. Tras 1 hora (18ºC), se diluye la solución de reacción con éter (20 ml) y se enfría hasta 5ºC en un baño de hielo. Se añade agua (2 ml) seguida de NaOH 5M (2 ml) y luego se añade más agua (5 ml). Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a 20ºC durante 15 min. Se añade MgSO4 anhidro y se agita la mezcla de reacción durante 15 min. Se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas y se evapora por rotación (30ºC) el filtrado proporcionando 3–ciclopropoxibenzaldehído crudo (6,33 g; 39 mmol, rendimiento del 99%) como un aceite amarillo anaranjado. EM–CG: EM–IE m/z

162.

Preparación 110

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Se agita ácido 4–(3–fluoro–fenil)–4–oxo–butírico [C.A. 69797–46–2] (J. Med. Chem. (1983) 26 381) (1,96 g; 10 mmol), 4–trifluorometoxianilina (1,77 g; 10 mmol) y tetrafluoroborato de O–(1H–benzotriazol–1–il)–N,N,N’,N’–tetrametiluronio (TBTU) (3,5 g; 11 mmol) en dimetilformamida (30 ml). Se añade trietilamina (2,02 g; 20 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vierte en HCl acuoso diluido (250 ml) y se extrae en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica tres veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se evapora y se purifica sobre una columna de gel de sílice (acetato de diclorometano–etilo) proporcionando el compuesto del título (3,13 g; rendimiento del 88%). EM (m/z): 356 (M+1).

Preparación 111 (±)–4–(3–Fluoro–fenil)–N–(4–trifluorometoxi–fenil)–4–hidroxi–butiramida

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Se agita 4–(3–fluoro–fenil)–N–(4–trifluorometoxi–fenil)–4–oxo–butiramida (3,0 g; 8,5 mmol) en etanol (70 ml) a temperatura ambiente. Se añade borohidruro de sodio (650 mg; 17,2 mmol) en porciones y se agita a temperatura ambiente hasta que una CCF indica que no queda nada de material de partida. Se añade acetona para detener el exceso de borohidruro, se concentra la mezcla de reacción bajo una presión reducida, se vuelve a disolver en acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se evapora bajo una presión reducida proporcionando el compuesto del título (2,0 g; rendimiento del 67%). EM (m/z): 358 (M+1).

Preparación 112 y

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Preparación 113 (S)–5–(3–Fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

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Se agita 4–(3–fluoro–fenil)–N–(4–trifluorometoxi–fenil)–4–hidroxi–butiramida (2,45 g; 6,86 mmol) y cloruro de p–toluenosulfonilo (1,63 g; 8,60 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) bajo nitrógeno. Se enfría hasta –40ºC y se añade lentamente t–butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano) (17,2 ml; 17,2 mmol). Se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se añade solución de NH4Cl acuoso y se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evapora y se purifica sobre una columna de gel de sílice (diclorometano–acetato de etilo) proporcionando (±)–5–(3– fluorofenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona (1,9 g; rendimiento del 82%). EM (m/z): 340 (M+1). Instrumentación

Se realiza un análisis de cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) en un sistema Minigram de Berger configurado con una columna de 6 vías y cambio de disolvente. Se realiza una purificación mediante CFS en un sistema Multigram II de Berger. Se dotan ambos sistemas de un detector de UV de longitud de onda variable de Knauer proporcionado por Mettler– Toledo AutoChem (Leicester, RU). Se envía CO2 líquido al laboratorio en un sistema GDS– 3000 de Berger también suministrado por Mettler–Toledo AutoChem.

Se separa la mezcla racémica mediante cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna ADH eluyendo con metanol al 30%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico proporcionando dos enantiómeros. (R)–5–(3–Fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona – 891 mg (S)–5–(3–Fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona – 889 mg

Preparación 114 (5R)–3–(4–Clorobenzoil)–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

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Se añade (R)–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona (0,89 g; 2,63 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (0,61 g; 15,36 mmol) en tolueno seco (40 ml) y se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade metanol (0,29 ml; aprox. 16 mmol) seguido de p–clorobenzoato de metilo (1,2 g; 7,0 mmol). Se calienta bajo reflujo durante una noche. Se enfría, se añade solución de NH4Cl acuoso, se extrae con acetato de etilo. Se recoge la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se evapora y se purifica sobre una columna de gel de sílice (isohexano–acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (1,1 g; rendimiento del 88%). EM (m/z): 478(M+1).

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 114.

Preparación n.º: Compuesto, nombre Datos físicos, Rendimiento

(5S)–3–(4–Clorobenzoil)–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona: EM (m/z): 478 (M+1). Rendimiento: 94%

Preparación 116 (5R)–3–Diazo–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

5

10

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Se disuelve azida de sodio (2,6 g; 40 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (260 mg; 0,8 mmol) en solución de hidróxido sódico 2N (50 ml), se añade isohexano (50 ml) y se agita mientras se enfría en un baño de agua con hielo. Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico

15 (2,0 ml, aprox. 12 mmol) en gotas, se agita durante 10 minutos con enfriamiento. Se disuelve (5R)–(3–(4–clorobenzoil–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona (1,1 g; 2,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml), se añade a la mezcla de reacción y se agita vigorosamente durante 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml) y se lava con salmuera. Se recoge la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se evapora y

20 se purifica sobre una columna de gel de sílice (isohexano–acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (590 g; rendimiento del 70%). EM (m/z): 366 (M+1). Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 116.

Preparación n.º: Compuesto, nombre Datos físicos, Rendimiento

117: (5S)–3–Diazo–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 366 (M+1). Rendimiento: 73%

Ejemplo 1 Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(m–tolil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

5

10

y

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Ejemplo 2

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(m–tolil)–1–(4– 15 trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

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Se disuelve (±)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(m–tolil)–1– 25 (4–trifluoro–metoxi–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (2,19 g; 4,09 mmol) en ácido acético (15 ml) y se añade cianoborohidruro de sodio (0,77 g; 12,27 mmol). Se agita durante 12 horas a

temperatura ambiente. Se vierte en agua con hielo (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico saturado (20 ml x 3), salmuera (20 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío proporcionando un aceite. Se purifica sobre un cartucho de resina de intercambio iónico SCX–2 (eluyente de metanol seguido por NH3 2M en metanol) y luego mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/iso–hexano) proporcionando el compuesto del título como una mezcla racémica (1,60 g; 73%). EM (m/z): 538,2 (M + 1).

Se realiza un análisis de cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) en un sistema Minigram de Berger configurado con una columna de 6 vías y cambio de disolvente. Se realiza una purificación mediante CFS en un sistema Multigram II de Berger. Se dotan ambos sistemas de un detector de UV de longitud de onda variable de Knauer (Mettler–Toledo AutoChem (Leicester, RU)). Se envía CO2 líquido al laboratorio en un sistema GDS–3000 de Berger también suministrado por Mettler–Toledo AutoChem.

Se separa la mezcla racémica mediante cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna ADH eluida con metanol al 30%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico proporcionando (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5– (m–tolil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona (0,62 g; 47,6%) eluida con alcohol isopropílico al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención: 0,65 min; EM (m/z): 538,2 (M+1). Se prepara sal p–tolueno–sulfónica con ácido p–tolueno– sulfónico (219 mg; 1 eq.) en alcohol isopropílico y se filtran los cristales. RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2; 8,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41–7,37(m, 2H), 7,23–7,05 (m, 8H), 5,21 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6; 11,5 Hz, 1H), 2,83–2,76 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22–2,11 (m, 1H), 2,01 (d, J= 1,5 Hz, 6H), y se eluye (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5– (m–tolil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona (0,58 g; 45,1%) con alcohol isopropílico al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico, tiempo de retención: 1,03 min, EM (m/z): 538,2 (M+1).

Se prepara sal p–tolueno–sulfónica con ácido p–tolueno–sulfónico (205 mg; 1 eq.) en alcohol isopropílico y se filtran los cristales. RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40– 7,37 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18–7,14 (m, 3H), 7,09–7,02 (m, 3H), 5,21 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6; 11,2 Hz, 1H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22– 2,10 (m, 1H), 2,01 (d, J = 1,7 Hz, 6H).

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2.

Ejemplo n˚: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

3: Rendimiento: 31,4%

Tosilato de (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–fenil–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 524,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,1; 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,40–7,37 (m, 2H), 7,28–7,22 (m, 7H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,6; 11,2 Hz, 1H), 2,85–2,78 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20–2,11 (m, 1H), 2,01 (s, 6H).: Se eluye con metanol al 8%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,89 min.

4: Rendimiento: 31,2%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–fenil–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 524,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,1; 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28–7,22 (m, 7H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 6,1, 9,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6; 11,2 Hz, 1H), 2,86–2,79 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,19–2,11 (m, 1H), 2,01 (s, 6H).: Se eluye con metanol al 8%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 1,47 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

5: Rendimiento: 29,5%

Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(2–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 542,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40–7,37 (m, 2H), 7,33–7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,3, 2H), 7,12–7,04 (m, 2H), 5,54 (dd, J= 6,4; 9,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,8, 11,2 Hz, 1H), 2,90–2,83 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 231 (td, J = 11,7, 9,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 2,4 Hz, 6H).: Se eluye con etanol al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,72 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

6: Rendimiento: 29,9%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(2–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 542,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,3; 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41–7,37 (m, 2H), 7,33–7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11–7,06 (m, 2H), 5,55 (dd, J = 6,4; 9,0 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,6; 11,2 Hz, 1H), 2,90– 2,83 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (td, J = 11,8; 9,5 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 2,7 Hz, 6H).: Se eluye con etanol al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,85 min.

7: Rendimiento: 21%

Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–: Se eluye con alcohol

piridin–3–il)–etilamino]–5–(4–fluoro–fenil)–1–(4–: isopropílico al

trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona: 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 1,38 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

EM (m/z): 542,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39–7,35 (m, 2H), 7,31–7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03–6,98 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,4; 11,4 Hz, 1H), 2,85– 2,78 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (td, J = 11,9; 9,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 2,9 Hz, 6H).

8: Rendimiento: 26%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(4–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 542,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39–7,36 (m, 2H), 7,31–7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04–6,99 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 6,1; 9,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 8,4; 11,4 Hz, 1H), 2,86– 2,79 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,22–2,10 (m, 1H), 2,01 (d, J= 2,9 Hz, 6H).: Se eluye con alcohol isopropílico al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 3,06 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

9: Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–cloro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 558,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz; MeOD): δ9,09 (s, 1H), 8,43– 8,41 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,26– 7,16 (m, 7H), 5,27 (dd, J = 6,1; 9,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,7; 11,1 Hz, 1H), 2,88–2,81 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,21–2,07 (m, 1H), 2,01 (d, J = 1,2 Hz, 6H). Rendimiento: 39,7% Se eluye con alcohol isopropílico al 20%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,62 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

10: Rendimiento: 42,8%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–cloro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 558,1 (M+1). RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,0; 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,26–7,1,6 (m, 7H), 5,27 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,8; 11,2 Hz, 1H), 2,89–2,82 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,19–2,11 (m, 1H), 2,01 (d, J = 2,0 Hz, 6H).: Se eluye con alcohol isopropílico al 20%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

11: Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–trifluorometil–fenil)–1– (4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 542,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59–7,49 (m, 4H), 7,43–7,39 (m, 2H), 7,25–7,18 (m, 4H), 5,51–5,38 (m, 1H), 4,39–4,34 (m, 1H), 2,97–2,90 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,16–2,06 (m, 1H), 2,00 (d, J = 3,4 Hz, 6H). Rendimiento: 33,1% Se eluye con alcohol isopropílico al 5%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 2,78 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

12: Rendimiento: 33,3%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–trifluorometil–fenil)–1– (4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 542,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59–7,54 (m, 3H), 7,50–7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,40 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 8,6; 11,2 Hz, 1H), 2,94–2,88 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20–2,12 (m, 1H), 2,01 (d, J = 2,7 Hz, 6H).: Se eluye con alcohol isopropílico al 5%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 1,28 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

13: Rendimiento: 42,3%

Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1– (4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 608,1 (M+1). RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,3; 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43–7,37 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19–7,17 (m, 4H), 5,34 (dd, J = 6,1; 9,5 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,4; 11,4 Hz, 1H), 2,94–2,87 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,11 (td, J = 11,9; 9,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 2,7 Hz, 6H).: Se eluye con metanol al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,44 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

14: Rendimiento: 43,2%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1– (4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 608,1 (M+1). RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18–7,16 (m, 4H), 5,34 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 8,6; 11,5 Hz, 1H), 2,92–2,86 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,14 (td, J = 11,8; 9,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 2,4 Hz, 6H).: Se eluye con metanol al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,63 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

15: Rendimiento: 42,5%

Tosilato (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–ciano–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 549,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,62– 7,59 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39–7,36 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,35 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 8,6; 11,2 Hz, 1H), 2,91–2,84 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (td, J = 11,7; 9,6 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 2,7 Hz, 6H).: Se eluye con etanol al 20%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,53 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

16: Rendimiento: 43,1%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–ciano–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 549,1 (M+1) RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,3; 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62–7,56 (m, 3H), 7,50–7,47 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27–7,24 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,23 (dd, J = 6,1; 9,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J= 8,6; 11,5 Hz, 1H), 2,79–2,72 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09–2,01 (m, 1H), 1,89 (d, J = 2,9 Hz, 6H).: Se eluye con etanol al 20%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,68 min.

Referencia 17: (3S,5S)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4– isopropilfenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 566 (M+1). rendimiento del 39% Chiralcel OD-H con MeOH al 20%/IPAm al 0,1%/5 ml/min de CO2; 225 nm; tiempo de ret. = 0,71 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia: Rendimiento del 36%

18: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4– isopropilfenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 566 (M+1). Chiralcel OD-H con MeOH al 20%/IPAm al 0,1%/5 ml/min de CO2; 225 nm; tiempo de ret. = 1,4 min.

19: Base libre (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3,5–difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 560 (M+1). RMN–1H (400,13 MHz, CDCl3): δ8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,0; 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32–7,26 (m, 2H), 7,12–7,00 (m, 2H), 6,70– 6,64 (m, 3H), 4,92 (dd, J = 5,9; 9,8 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 7,8; 10,8 Hz, 1H), 2,78–2,70 (m, 2H), 1,84–1,76 (m, 1H), 1,59–1,56 (m, 6H). Rendimiento: 33% Se eluye con IPA al 15%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,80 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

20: Rendimiento: 82%

Tosilato de (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3,5–difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 560 (M+1). RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ9,07 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,38 δ (dd, J= 2,2; 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45–7,42 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 6,96–6,88 (m, 3H), 5,29 (dd, J = 6,2; 9,4 Hz, 1H), 4,32–4,24 (m, 1H), 2,94–2,87 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,97 (d, J = 3,9 Hz, 7H).: Se eluye con IPA al 15%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,80 min.

21: Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3,5–difluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 560 (M+1). Rendimiento: 90% Se eluye con etanol al 10%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

RMN–1H (300,07 MHz, MeOD): δ9,09–9,07 (m, 1H), 8,40–8,34 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74–7,72 (m, 2H), 7,46–7,42 (m, 2H), 7,27–7,21 (m, 4H), 6,97– 6,91 (m, 3H), 5,38–5,27 (m, 1H), 4,41–4,29 (m, 1H), 2,97–2,92 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,06–1,97 (m, 7H).

22: Rendimiento: 35%

Base libre (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometil–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 592 (M+1) RMN–1H (300,07 MHz, CDCl3): δ8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15–8,05 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41– 7,26 (m, 6H), 7,15–7,06 (m, 2H), 5,01 (dd, J = 6,1; 9,9 Hz, 1H), 3,46–3,40 (m, 1H), 2,92–2,88 (m, 2H), 1,89– 1,79 (m, 1H), 1,60–1,52 (m, 6H).: Se eluye con IPA al 5%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 2,78 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

23: Sal diclorhidrato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6– ciclopropil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–ciano–fenil)– 1–(4–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 2,2; 8,8 Hz, 1H), 7,78–7,63 (m, 4H), 7,52–7,43 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,44–5,39 (m, 1H), 4,50–4,35 (m, 1H), 3,09–3,03 (m, 1H), 2,45– 2,35 (m, 2H), 2,01 (d, J = 12,2 Hz, 6H), 1,56–1,51 (m, 2H), 1,33–1,28 (m, 2H). EM (m/z): 521 (M+1) Rendimiento: 98% Se eluye con alcohol isopropílico al 15%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 2,85 min.

24: imagen1 Rendimiento: 99%

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Sal diclorhidrato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6– ciclopropil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–ciano–fenil)– 1–(4–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,96 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 2,1; 8,9 Hz, 1H), 7,79–7,63 (m, 4H), 7,52–7,43 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,45–5,40 (m, 1H), 4,53–4,48 (m, 1H), 3,10–3,03 (m, 1H), 2,45– 2,36 (m, 2H), 2,03 (d, J = 11,7 Hz, 6H), 1,57–1,52 (m, 2H), 1,37–1,29 (m, 2H). EM (m/z): 521 (M+1): Se eluye con metanol al 20%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,94 min.

25: Rendimiento: 85%

Sal diclorhidrato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6– ciclopropil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3,5–difluoro– fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,97–8,94 (m, 1H), 8,78 (dd, J = 2,0; 8,8 Hz, 1H), 7,78–7,73 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,92–6,85 (m, 1H), 5,42–5,35 (m, 1H), 4,48–4,40 (m, 1H), 3,16–3,03 (m, 1H), 2,45–2,37 (m, 2H), 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 1,54–1,47 (m, 2H), 1,34– 1,27 (m, 2H). EM (m/z): 532 (M+1): Se eluye con alcohol isopropílico al 15%/DMEA en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 1,65 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

26: Rendimiento del 73%.

Sal diclorhidrato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6– ciclopropil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3,5–difluoro– fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 2,4; 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46–7,43 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04– 7,00 (m, 2H), 6,90–6,84 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 6,4; 9,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 8,7; 11,1 Hz, 1H), 3,07–3,00 (m, 1H), 2,44–2,35 (m, 2H), 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 1,54– 1,49 (m, 2H), 1,31–1,27 (m, 2H). EM (m/z): 532 (M+1).: Se eluye con alcohol isopropílico al 15%/DMEA en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 2,94 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

27: Rendimiento: 28,5%

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(2–cloro–fenil–1–(4–trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 558,0 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ8,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31–7,27 (m, 3H), 7,13–7,04 (m, 5H), 5,56–5,47 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 8,4; 10,5 Hz, 1H), 2,77–2,65 (m, 2H), 1,81–1,76 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 37% EM (m/z): 558 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, MeOD): δ9,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,6; 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68–7,65 (m, 2H), 7,37–7,32 (m, 3H), 7,22–7,12 (m, 7H), 5,93–5,86 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 9,0; 11,2 Hz, 1H), 2,88–2,81 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23–2,19 (m, 1H), 1,95 (d, J = 2,6 Hz, 6H).: Se eluye con metanol al 100% con DMEA al 0,2% en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 5,50 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

28: (3S,5S)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(2–cloro–fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 558,0 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): δ8,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31–7,27 (m, 3H), 7,13–7,04 (m, 5H), 5,56–5,47 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 8,4; 10,5 Hz, 1H), 2,77–2,65 (m, 2H), 1,81–1,76 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). Rendimiento: 28,5% Se eluye con metanol al 100% con DMEA al 0,2% en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 4,10 min.

30: Rendimiento: 31%

(3S,5S)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–etil–fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 552,0 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26–7,23 (m, 6H), 7,14–7,10 (m, 1H), 7,03–6,99 (m, 3H), 6,93–6,91 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 5,9; 9,9 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 7,9; 11,0 Hz, 1H), 2,63–2,57 (m, 1H), 2,51 (c, J= 7,6 Hz, 2H), 2,00–1,94 (m, 1H), 1,58 (d, J = 10,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,7 Hz, 3H).: OD–H Chiralcel con MeOH al 10%/IPAm al 0,2%/CO2; tiempo de ret. = 0,98 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

31: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–etil–fenil)–1–(4–trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 552,0 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,8; 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27– 7,23 (m, 3H), 7,14–7,10 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 6,92–6,91 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 5,9; 9,9 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 7,9; 11,0 Hz, 1H), 2,64–2,58 (m, 1H), 2,54–2,48 (m, 2H), 1,88–1,80 (m, 1H), 1,55 (d, J = 9,7 Hz, 6H), 1,07 (t, J= 7,7 Hz, 3H). Rendimiento: 31% OD–H Chiralcel con MeOH al 10%/IPAm al 0,2%/5 ml/min de CO2; tiempo de ret. = 1,86 min.

Ejemplo n˚: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia 32A: imagen1 Rendimiento: 34% OD–H Chiralcel con MeOH al 10%/IPAm al 0,2%/5 ml/min de CO2; tiempo de ret. = 0,82 min.

(3S,5S)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–[3–(1,1–difluoro–etil)–fenil]–1–(4–trifluoro etoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 588 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): 8,82–8,81 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 1,8; 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29– 7,23 (m, 6H), 7,20–7,16 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 5,9; 9,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 7,9; 11,0 Hz, 1H), 2,67–2,61 (m, 1H), 1,89–1,83 (m, 1H), 1,80–1,71 (m, 3H), 1,57 (d, J = 8,4 Hz, 6H).

Ejemplo n˚: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia 32B: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–[3–(1,1–difluoro–etil)–fenil]–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 588 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, CDCl3): 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 2,2; 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30–7,23 (m, 6H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 5,9; 9,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 7,9; 11,0 Hz, 1H), 2,67–2,61 (m, 1H), 1,89–1,83 (m, 1H), 1,80–1,71 (m, 3H), 1,56 (d, J = 9,2 Hz, 6H). Rendimiento: 34% OD–H Chiralcel con MeOH al 10%/IPAm al 0,2%/5 ml/min de CO2; tiempo de ret. = 1,27 min.

Referencia 33A: Rendimiento: 24,0 %

(3S,5S)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–difluorometoxi–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 590,0 (M+1). Procedimiento 2.: Se eluye con metanol al 100% con DMEA al 0,2% en dióxido de carbono supercrítico.

Ejemplo n˚: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia 33B: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–difluorometoxi–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 590,0 (M+1). Procedimiento 2. Rendimiento: 26,0 % Se eluye con metanol al 100% con DMEA al 0,2% en dióxido de carbono supercrítico.

Ejemplo 34 (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)– fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2–ona

imagen14

15 Se añade ácido trifluoroacético (3,5 ml; 46,1 mmol) en gotas a una mezcla bifásica de (R)–3–((R)–1–fenil–etilamino)–5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5– dihidro–pirrol–2–ona (4,8 g; 9,22 mmol) en tolueno (24 ml) y agua (9,6 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 60 min. Se observa una formación relevante de (R)–5–[3– (2,2,2–trifluoro–etoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2,3–diona (EM–CL 77%; tiempo

20 de ret. = 4,08 min. Procedimiento 3. EM (m/z): 416 (M–1)). Se separa la capa acuosa y se lava la capa de tolueno con agua, tampón a un pH 7 y una solución saturada de cloruro sódico. Se añade ácido acético (4,23 ml; 73,8 mmol) y 1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamina (3,77 g; 18,4 mmol) a la solución de tolueno que contiene (R)–5–[3–(2,2,2–trifluoro–etoxi)– fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2,3–diona. Se calienta hasta 55ºC durante 18 horas. Se observa una formación relevante de (R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–[3–(2,2,2–trifluoro–epoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2– ona (EM–CL 100%; tiempo de ret. = 5,26 min. Procedimiento 3. EM (m/z): 604 (M+1)). Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta la sequedad. Se disuelve la (R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–[3–(2,2,2–trifluoro– etoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona en ácido acético (46 ml) y se añade cianoborohidruro de sodio (1,16 g; 18,4 mmol). Se agita 15 min a temperatura ambiente. Se concentra bajo una presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5–50%–hexano) y se vuelve a purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0–1%–diclorometano) para obtener (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–[3–(2,2,2– trifluoro–etoxi)–fenil]–1–(4–trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2–ona (2,36 g; 42%) como un aceite incoloro transparente. EM (m/z): 606 (M+1). RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ8,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,4; 2,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,4; 7,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,0; 2,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 7,9; 2,2 Hz), 5,17 (dd, 1H, J = 9,7; 6,2 Hz), 4,72–4,61 (m, 2H), 3,48–3,41 (m, 1H), 2,88 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,71– 2,63 (m, 1H), 1,68 (dd, 1H, J = 22,0; 10,5 Hz), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en metanol–isopropanol. Rendimiento: 82%, EM (m/z): 606.

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 34.

Ejemplo. n˚: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

35: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4– fluorofenil)– pirrolidin–2–ona RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ8,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,1; 2,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,9; 7,9 Hz), 7,30–7,24 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,16–7,12 (m, 1H), 7,09–7,02 (m, 2H), 5,18 (dd, 1H, J = 9,5; 6,4 Hz), 3,40 (ddd, 1H, J = 11,6; 7,2; 3,6 Hz), 2,88 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,70 (ddd, 1H, J = 13,2; 6,8; 5,3 Hz), 1,66 (dd, 1H, J = 21,7; 10,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 90%, EM (m/z): 542. Se usa THF en lugar de tolueno durante la etapa de hidrólisis. Se retira el THF bajo una presión reducida y se reemplaza por tolueno para seguir con el tratamiento extractivo final. Rendimiento: 41%

Ejemplo. n˚: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

36: Rendimiento: 54%

(3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–clorofenil)– pirrolidin–2–ona RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ8,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,4; 2,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,29–7,21 (m, 6H), 7,17–7,13 (m, 1H), 5,19 (dd, 1H, J = 9,7; 6,2 Hz), 3,45–3,37 (m, 1H), 2,88 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,74–2,66 (m, 1H), 1,70–1,61 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). EM (m/z): 558,0 (M+1). HPLC, tiempo de retención = 4,92 min. Formación de la sal: Tosilato: Se añade 1 equivalente de ácido toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 86%, EM (m/z): 558,0.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

37: Rendimiento: 48%

4–[(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–2–oxo–5–(3–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–1–il]– benzonitrilo RMN–1H (DMSO–d6, 400 MHz): δ8,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,4; 2,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,18–7,14 (m, 1H), 5,26 (dd, 1H, J = 9,7; 6,6 Hz), 3,48–3,42 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,76–2,69 (m, 1H), 1,71–1,63 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). EM (m/z): 549,2 (M+1). HPLC, tiempo de retención = 4,64 min. Formación de la sal: Tosilato: Se añade 1 equivalente de ácido toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 86%, EM (m/z): 549,2.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

38: Rendimiento: 45 %

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–fenilpirrolidin–2–ona EM (m/z): 524 (M+1). RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,97 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 7,6; 7,6 Hz), 7,27–7,17 (m, 6H), 7,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 7,1; 7,1 Hz), 5,21 (dd, 1H, J = 9,4; 6,4 Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 9,2; 9,2 Hz), 2,89 (s, 1H), 2,73–2,65 (m, 1H), 1,64 (dd, 1H, J = 22,0; 10,5 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 82%, EM (m/z): 524.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

39: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–ciclopropil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil– fenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z) 564,2 Formación de la sal: Tosilato: Se añade 1 equivalente de ácido toluenosulfónico monohidratado en acetonitrilo y se evapora hasta obtener un sólido que se puede pesar. Rendimiento: 82%, EM (m/z): 565,2. Rendimiento: 19%

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia 40: Rendimiento: 52%

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–[3–(1,1,2,2–tetrafluoroetoxi)–fenil]–1–(4– trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,98 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8; 7,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 51,0 Hz), 5,26 (dd, 1H, J = 9,7; 6,6 Hz), 3,48–3,40 (m, 1H), 2,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,76–2,68 (m, 1H), 1,67 (ddd, 1H, J = 11,0; 11,0; 11,0 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). EM (m/z) 624. Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 89%.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia 41: Rendimiento: 59%

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]– 5–[3–(1,1,2,2–tetrafluoroetoxi)–fenil]–1–(4–cloro–fenil)–pirrolidin– 2–ona RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,97 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 7,9; 7,9 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 51,4; 51,4 Hz), 5,18 (dd, 1H, J = 9,2; 6,6 Hz), 3,44–3,36 (m, 1H), 2,89 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,74–2,65 (m, 1H), 1,64 (ddd, 1H, J = 11,0; 11,0; 11,0 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). EM (m/z) 590. Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 96%.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

42: Rendimiento: 52%

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–1–(4–cloro–fenil)–5–[3–(2,2,2–trifluoroetoxi)–fenil]– pirrolidin–2–ona RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,97 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,28 (dd, 4H, J = 16,3; 9,2 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 7,9; 7,8 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,88–6,81 (m, 2H), 5,08 (dd, 1H, J = 9,4; 6,4 Hz), 4,71–4,60 (m, 2H), 3,43–3,36 (m, 1H), 2,84 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,67–2,58 (m, 1H), 1,65 (ddd, 1H, J = 10,8; 10,8; 10,8 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). EM (m/z) 572. Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 92%.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

43: Rendimiento: 66%

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–fenil–1–(4–trifluorometoxifenil)– pirrolidin–2–ona RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,4; 1,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,25–7,12 (m, 7H), 5,12 (dd, 1H, J = 9,7; 6,6 Hz), 3,44–3,37 (m, 1H), 2,88 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 13,3; 6,9; 5,2 Hz), 1,63 (ddd, 1H, J = 10,5; 10,5; 10,5 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). EM (m/z): 524 (M+1) Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se cristaliza en isopropanol. Rendimiento: 89%.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

44: Rendimiento: 2%

(3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–fenil–1–(4–trifluorometoxifenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ8,93 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8,1; 2,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,29–7,21 (m, 4H), 7,18–7,10 (m, 3H), 5,45 (dd, 1H, J = 8,6; 2,0 Hz), 3,53–3,46 (m, 1H), 2,80 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 2,39–2,30 (m, 1H), 2,01 (ddd, 1H, J = 12,7; 8,1; 2,1 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). EM (m/z): 524 (M+1) Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se concentra en isopropanol. Rendimiento: 100%.

45: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–bromofenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 602,0 (M+1). HPLC de fase inversa: T.R. = 5,01 min. (Procedimiento 3) Rendimiento: 52%

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

46: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–ciclopropil–piridin–3–il)–etilamino]–5– (3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4– clorofenil)–pirrolidin–2–ona EM (m/z): 530,2 (M+1). HPLC de fase inversa: T.R. = 3,32 min. (Procedimiento 3) Rendimiento: 19%

47A: Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3,4–difluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 560,0 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, MeOD): δ9,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,2; 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35–7,33 (m, 2H), 7,19–7,12 (m, 7H), 5,21 (dd, J = 6,2; 9,2 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,4; 11,4 Hz, 1H), 2,83–2,76 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10–2,02 (m, 1H), 1,95 (d, J = 3,5 Hz, 6H). Rendimiento: 45,3%

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

47B: Rendimiento: 38,7%

Tosilato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)–etilamino]–5–(3,4–difluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)– pirrolidin–2–ona EM (m/z): 560,0 (M+1). RMN–1H (400,43 MHz, MeOD): δ9,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,2; 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35–7,33 (m, 2H), 7,19–7,12 (m, 7H), 5,21 (dd, J = 6,2; 9,2 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,4; 11,4 Hz, 1H), 2,83–2,76 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10–2,02 (m, 1H), 1,95 (d, J = 3,5 Hz, 6H).

Referencia: Rendimiento:

48A: 31%

(3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–1–(4–difluorometoxi–fenil)–5–(3– trifluorometoxi– fenil)–pirrolidin–2–ona EM–CL IEN m/z: 590 (M+H)+, tiempo de retención: 4,73 min. Procedimiento 3. Formación de la sal: Tosilato: Se añade un equivalente de ácido p–toluenosulfónico monohidratado y se concentra en isopropanol. Rendimiento: 98%.: Se usan 0,3 equivalentes de HOAC y 3 equivalentes de amina en la formación de la enamina (segunda etapa).

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

Referencia 48B: (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–1–(4–difluorometoxi–fenil)–5–fenilpirrolidin– 2–ona EM–CL IEN m/z: 506 (M+H)+, tiempo de retención: 4,16 min. Procedimiento 3. Rendimiento: 39% Se usan 0,3 equivalentes de HOAC en la formación de la enamina (segunda etapa).

Ejemplo 49 Tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–fenil–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

imagen15

g; 828 mmol) a una suspensión de 3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–(R)– 5–fenil–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–1,5–dihidropirrol–2–ona (288 g; 552 mmol) en tolueno (2,80 15 l) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita durante 45 minutos y se añade ácido acético (200 ml). Tras agitar durante 3 h, se añade ácido trifluoroacético (100 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (56 g; 265 mmol). Tras agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se calienta la suspensión hasta 35ºC. Tras 2 horas, se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se transfiere con una cánula en agua (3,0 l). Se diluye con MTBE (2,0 l), se agita la mezcla 20 bifásica y se desecha la fase acuosa. Se lava la capa orgánica con agua (2,0 l) y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2,0 l). Se concentra la capa orgánica hasta obtener un aceite bajo una presión reducida (1,33 kPa, 30ºC) y se disuelve en alcohol isopropílico (2,0 l). A la solución resultante, se carga ácido para–toluenosulfónico monohidratado (100,7 g; 518

mmol) y agua (200 ml). Se calienta la suspensión hasta 65ºC, luego se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se filtra la suspensión y se lava el precipitado con acetato de isopropilo (250 ml). Se seca el sólido blanco en una prensa de nitrógeno durante 5 horas proporcionando tosilato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–fenil–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona (298 g, 82%): RMN–1H (400 MHz, DMSO–d6) δ10,10 (1 H, s.a.), 9,08 (1 H, d, J = 4 Hz), 8,39 (1 H, dd, J = 4; 8 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,49 (2 H, m), 7,38 (2 H, m), 7,21–7,28 (7 H, m), 7,10 (2 H, m), 5,21 (1 H, dd, J = 4; 8 Hz), 4,27 (1 H, s.a.), 2,69 (1H, m), 2,26 (3 H, s), 2,02 (1 H, m), 1,85 (6 H, m); EM (m/z): 524,2 (M + 1).

Ejemplo 50 (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometilpiridin–3–il)etilamino]–5–(3–ciclopropoxi–fenil)–1–(4– trifluorometilfenil)pirrolidin–2–ona

imagen1

Se añade ácido trifluoroacético (1,5 ml; 20 mmol) a una mezcla de (R)–3–((R)–1–fenil– etilamino)–5–[3–ciclopropoxifenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (1,92 g; 4,01 mmol) en tolueno (10 ml) y agua (4 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 60 min. Se observa una formación significativa de (R)–5–(3–ciclopropoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil– fenil)–pirrolidin–2,3–diona. EM–CL, tiempo de retención = 4,14 min., Procedimiento 3. EM (m/z): 376,0 (M+), 374,0 (M–1). Se añade una solución de 1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3– il)–etilamina (1,2 g; 5,9 mmol) en tolueno (10 ml) a la solución de reacción. Luego se añade ácido acético (1,9 ml; 33 mmol). Se calienta a 50ºC durante 14 horas. Se concentra bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0–10%–hexano) para obtener (R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–ciclopropoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona como una espuma de color tostado. EM–CL, tiempo de retención = 5,40 min., Procedimiento 3. EM (m/z): 562,0 (M+), 560,0 (M–1). Se disuelve (R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–ciclopropoxi–fenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–1,5–dihidro–pirrol–2–ona (1,09 g; 1,94 mmol) en ácido acético (20 ml) y se añade cianoborohidruro de sodio (240 mg; 3,8 mmol). Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentra bajo una presión reducida. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con solución saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra bajo una presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0–15%–hexano) obteniendo (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–ciclopropoxi– fenil)–1–(4–trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2–ona (645 mg; 59%) como una espuma blanca. CL– EM, tiempo de retención = 5,04 min. Procedimiento 3, EM (m/z): 564,0 (M+1).

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 50. Tabla 13

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

51: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometilsulfanilfenil)–1–(4– trifluorometil–fenil)–pirrolidin–2–ona Rendimiento: 22%; EM/CL tiempo de ret. = 5,26. Procedimiento 3. EM (m/z): 608 (M+1). Formación de la sal: Tosilato: Rendimiento cuantitativo. Evaporación hasta la sequedad, EM (m/z): 608 (M+1). Se combinan la enamina y la amina en diclorometano y se calienta a 40ºC durante 17 horas. Se usan 5 equiv. de NaBH3CN para la reducción (2 horas; temperatura ambiente). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25% en hexano).

52: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–ciclopropilpiridin–3–il)– etilamino]–5–(3–trifluorometoxifenil)–1–p–tolil– pirrolidin–2–ona EM/CL: 3,18 min. (Procedimiento 3); EM–ES m/z 510,2 (M+1). Rendimiento: 22%

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

53: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–ciclopropilpiridin–3–il)– etilamino]–5–(3–clorofenil)–1–(4–trifluorometoxi– fenil)pirrolidin–2–ona EM–CL: 3,38 min. (Procedimiento 3); EM–EN m/z 530,0 (M+1). Rendimiento: 22%

54: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometilpiridin–3–il)– etilamin]–5–(3–trifluorometoxifenil)–1–p–tolil– pirrolidin–2–ona EM–CL: 4,75 min. (Procedimiento 3); EM–EN m/z 538,2 (M+1). Rendimiento: 36%

Ejemplo 55 L–Tartrato de (5R)–3–[1–metil–1–(6–cloro–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

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Se disuelve (5R)–3–diazo–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2– ona (295 mg; 0,81 mmol) y 1–metil–1–(6–cloro–piridin–3–il)–etilamina (0,6 g; 3,5 mmol) en tolueno seco (8 ml). Se agita bajo nitrógeno y se calienta hasta 45ºC. Se añade dímero de acetato de rodio dihidratado (40 mg; 0,09 mmol). Se agita a 45ºC durante 30 minutos, luego se concentra la mezcla de reacción bajo una presión reducida. Se purifica sobre un cartucho de resina de intercambio iónico SCX–2 (eluyente de metanol seguido de NH3 2M en metanol) y

luego: mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente de

diclorometano/metanol): proporcionando el compuesto del título como una mezcla

diasteromérica (330 mg; 80%).

Instrumentación

Se realiza un análisis de cromatografía de fluidos supercríticos (CFS) en un sistema Minigram de Berger configurado con una columna de 6 vías y cambio de disolvente. Se realiza una purificación mediante CFS en un sistema Multigram II de Berger. Se dotan ambos sistemas de un detector de UV de longitud de onda variable de Knauer proporcionado por Mettler– Toledo AutoChem (Leicester, RU). Se envía CO2 líquido al laboratorio en un sistema GDS– 3000 de Berger también suministrado por Mettler–Toledo AutoChem. Se separa la mezcla diastereomérica mediante cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna ADH eluyendo con metanol al 25%/propan–2–amina en dióxido de carbono supercrítico. Se prepara la sal tartrato con ácido tartárico (1 eq) en metanol y se aísla la sal por evaporación del disolvente proporcionando el Ejemplo 56 y el Ejemplo 57.

Ejemplo 56 L–Tartrato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–cloro–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–fluoro–fenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona

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RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,58 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45–7,39 (m, 3H), 7,31–7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,59 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,85–2,65 (m, 1H), 1,81 (c, J = 10,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 6H). Rendimiento: 63%, tiempo de retención: 0,71 min. Sal tartrato. Ejemplo 57

imagen1

RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,55 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J =

7,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34–7,30 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99–6,92 (m, 10 3H), 5,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,62 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,49–2,41 (m, 1H), 2,19–

2,14 (m, 1H), 1,55 (s, 6H). Rendimiento: 9,7%, tiempo de retención: 1,26 min. Sal tartrato.

Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el procedimiento del

Ejemplo 55, 56 y 57.

Tabla 14

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

58: Rendimiento: 63%

L–Tartrato de (3S,5S)–3–[1–metil–1–(6–cloro– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–fluorofenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J= 2,7; 8,3 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 3H), 7,28 (td, J = 7,9; 5,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03–7,00 (m, 1H), 6,96–6,91 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 6,2; 9,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,60 (dd, J = 8,1; 10,8 Hz, 1H), 2,85–2,70 (m, 1H), 1,85–1,77 (m, 1H) 1,60 (d, J = 5,1 Hz, 6H). Sal tartrato. Se eluye con metanol al 50%/propan– 2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,51 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

59: Rendimiento: 10%

L–Tartrato de (3R,5S)–3–[1–metil–1–(6–cloro– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–fluorofenil)–1–(4– trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 2,7; 8,6 Hz, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 7,9; 6,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87–6,79 (m, 3H), 5,31–5,29 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,50 (dd, J = 8,1; 10,0 Hz, 1H), 2,33 (dt, J = 13,2; 9,2 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J = 12,7; 8,1; 1,7 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 1,7 Hz, 6H). Sal tartrato. Se eluye con metanol al 50%/propan– 2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 1,67 min.

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

60: Rendimiento: 14,7%

L–Tartrato de (3S,5R)–3–[1–metil–1–(6– trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–fluoro– fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona Material de partida: (R) lactama RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0; 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65–7,62 (m, 2H), 7,30 (td, J = 7,9, 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98–6,92 (m, 3H), 5,43–5,41 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,64 (dd, J = 7,9; 9,7 Hz, 1H), 2,47 (dt, J = 12,7; 9,3 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 12,7; 8,1; 1,7 Hz, 1H), 1,59 (d, J= 9,8 Hz, 6H). Sal tartrato. Se eluye con metanol al 10%/propan– 2–amina en dióxido de carbono supercrítico. tiempo de retención = 0,66 min.: Material de partida: (R) lactama

Ejemplo n°: Compuesto, nombre y datos físicos Rendimiento y comentarios

61: Rendimiento: 53,5%

L–Tartrato de (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6– trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–fluoro– fenil)–1–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona RMN–1H (400,13 MHz, MeOD): δ8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,0; 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42–7,38 (m, 2H), 7,28 (td, J = 7,9; 5,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03–7,00 (m, 1H), 6,96–6,91 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 6,4; 9,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,59 (dd, J = 8,2; 10,6 Hz, 1H), 2,79–2,72 (m, 1H), 1,83 (dt, J = 12,2; 10,4 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 10,8 Hz, 6H). Sal tartrato. Se eluye con metanol al 10%/propan– 2–amina en dióxido de carbono supercrítico; tiempo de retención = 0,96 min.: Material de partida: (R) lactama

Ejemplo de referencia 62: (3R,5R)–3–[1–Metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1– (4–ciclopropilfenil)–pirrolidin–2–ona

imagen14

Se disuelve (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil–piridin–3–il)–etilamino]–1–(4– bromo–fenil)–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–pirrolidin–2–ona (1,25 mmol; 750 mg), ácido ciclopropilborónico (1,62 mmol; 139 mg), fosfato de potasio tribásico N–hidratado (4,36 mmol; 925 mg) y triciclohexilfosfina (124,51 μmol; 34 mg) en tolueno (5 ml) y agua (275 μl) y se desgasifica la solución durante 5 minutos, luego se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade Pd(OAc)2 (62 μmol; 14 mg) y se calienta la mezcla a 90ºC durante una noche. Se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se filtra a través de celite. Se lava el filtrado con agua, HCl 1N, bicarbonato sódico acuoso saturado, salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío hasta obtener un residuo marrón. Se purifica el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre sílice con acetato de etilo en un gradiente de 0–>50% en hexano proporcionando el compuesto del título (3R,5R)–3–[1–metil–1–(6–trifluorometil– piridin–3–il)–etilamino]–5–(3–trifluorometoxi–fenil)–1–(4–ciclopropil–fenil)–pirrolidin–2–ona (1,13 mmol; 639,00 mg; rendimiento del 91,07%). EM/CL m/z 564,2 (M+1), Tr = 4,87 min (Procedimiento 3).

Análisis funcionales in vitro de CB1 y CB2 Unión de GTP–γ–35S mediante SPA de captura de anticuerpos

Compuestos ejemplificados para los análisis. Se mide la unión de GTP–γ–35S en un formato de 96 pocillos usando una técnica de captura de anticuerpos modificada previamente descrita (DeLapp et al. 1999). Brevemente, se incuban membranas de células CHO o Sf9 que expresan CB1 o CB2, respectivamente (Applied Cell Sciences, Gaithersburg, MD; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA); se preparan los compuestos ejemplificados como se describe anteriormente (DeLapp et al., 1999) y GTP–γ–35S 500pM (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA) durante 30 minutos (se incuba todo a temperatura ambiente) en un tampón de análisis de unión a GTP (HEPES 20mM; NaCl 100mM; MgCl2 5mM; pH 7,4). Se realizan respuestas a las dosis de antagonista en presencia de una dosis de saturación del agonista total (metanandamida). Se añade una mezcla que contiene detergente P40 Nonidet al 0,27% (Roche, Indianapolis, IN), anticuerpo anti–Gi (dilución final de 1:300; Covance, Princeton, NJ) y 1,25 mg de perlas de análisis de proximidad por centelleo de anticuerpos anti–conejo (GE Healthcare, Piscataway, NJ), y se sellan las placas y se incuban durante otras 3 horas más. Se centrifugan las placas a 700 xg durante 10 minutos usando una centrifugadora GS–6R de Beckman y se hace el recuento durante 1 minuto por pocillo usando un contador de centelleo MicroBeta TriLux de Wallac (PerkinElmer, Boston, MA).

Para analizar los datos, primero se resta el fondo de todos los pocillos. Se determina el porcentaje de eficacia del agonista normalizando los datos de respuestas a las dosis de agonista/agonista inverso con respecto a una respuesta del agonista total (metanandamida). Se calculan los datos del porcentaje de inhibición del antagonista mediante la normalización con respecto a los resultados generados con una concentración de saturación de metanandamida. Se analizan los datos usando un ajuste reducido logístico de 4 parámetros con Activity Base y XLFit3 (IDBS, Emeryville, CA). Se determinan los valores de Kb usando una modificación de la relación de Cheng–Prusoff: Kb = CI50/(1 +[agonista]/CE50) en la que CI50 se determina a partir del ajuste de cuatro parámetros de curvas de desplazamiento, [agonista] = CE50 del agonista total y CE50 se determina a partir del ajuste de cuatro parámetros de una curva de respuestas a las concentraciones del agonista total (Cheng y Prusoff 1973). Se calculan los valores de Kb medios como una media de al menos tres determinaciones independientes ± error estándar de la media (EEM). La Tabla 15 resume las propiedades del antagonista/agonista inverso del Ejemplo 49 en células CHO que expresan receptores CB1 humanos o de rata, o células Sf9 que expresan receptores CB2 humanos. Los datos indican que el Ejemplo 49 es un potente antagonista/agonista inverso de CB1 tanto en los receptores de rata como en los humanos con un bajo antagonismo de los receptores CB2 humanos. El Ejemplo 49 (Tabla 16) es un agonista inverso en el receptor CB1 humano como queda probado por una eficacia del agonista menor de cero, que indica que el compuesto disminuyó la actividad constitutiva basal del receptor CB1 in vitro.

Los compuestos ejemplificados (Tabla 17) presentan un potente antagonismo/agonismo inverso contra CB1 humano y de rata, sólo con un antagonismo/agonismo inverso de baja afinidad para receptor CB2 humano. Los compuestos ejemplificados de esta invención son potentes antagonistas/agonistas inversos de CB1 tanto en receptores de rata como humanos con un bajo antagonismo de receptores CB2 humanos. Los compuestos ejemplificados de esta invención son agonistas inversos en el receptor CB1 humano como queda probado por una eficacia del agonista menor de cero, que indica que el compuesto disminuyó la actividad constitutiva basal del receptor CB1 in vitro. Referencias:

DeLapp NW, McKinzie JH, Sawyer BD, Vandergriff A, Falcone J, McClure D y Felder CC (1999). “Determination of [35S]guanosine–5’–O–(3–thio)triphosphate binding mediated by cholinergic muscarinic receptors in membranes from Chinese hamster ovary cells and rat striatum using an anti–G protein scintillation proximity assay”. J Pharmacol Exp Ther 289:946– 955, Cheng YC y Prusoff WH. 1973. “Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (150) of an enzymatic reaction”. Biochem Pharmacol 22:3099–3108.

Unión a GTP funcional de antagonista/agonista inverso de CB1 y CB2 in vitro para el Ejemplo 49 en membranas de células CHO o Sf9 que expresan receptores cannabinoides humanos y de rata

Análisis de unión a GTP (membranas de células CHO o Sf9): Potencia del agonista inverso [Kb (nM)]

CB1 humano (células CHO): 0,226 ± 0,01

CB1 de rata (células CHO): 0,264 ± 0,02

CB2 humano (células Sf9): 587 ± 191

Tabla 16

Unión a GTP funcional del agonista de CB1 y CB2 in vitro para el Ejemplo 49 en membranas de células Sf9 que expresan receptores humanos

Análisis de unión a GTP (membranas de células Sf9): Potencia del agonista [CE50 (nM)] % de eficacia del agonista

CB1 humano: 0,81 ± 0,19 –38,3 ± 1,0

CB2 humano: >10.000 0

Prueba de natación forzada (FST)

5 Se reciben ratones suizos macho NIH (Harlan Sprague–Dawley, peso: 20–25 g) 7–10 días antes de la prueba. Se encierran 12 ratones/jaula. Se utilizan los animales que pesan 25– 30 g. El día de la prueba, se lleva a los animales a la sala de pruebas al menos 1 h antes de la dosificación, cuando comienza la prueba, se dejan pasar intervalos de 6–8 min entre cada dosificación, recibiendo los ratones bien vehículo o compuestos ejemplificados por p.o. y luego

10 se ponen en una jaula limpia (4 ratones/jaula). La prueba comienza en función de la duración del pretratamiento. FST con ratones: Se colocan ratones suizos NIH en probetas de plástico transparente (diámetro: 10 cm; altura: 25 cm) llenos hasta 6 cm de agua a 22–25ºC durante seis min. Se registra la duración de la inmovilidad durante los últimos 4 min. de la prueba de seis minutos.

15 Se considera que un ratón está inmóvil cuando flota sin movimiento o sólo hace aquellos movimientos necesarios para mantener la cabeza fuera del agua. Se copian los datos de inmovilidad (segundos) en una hoja de datos JMP y se analizan mediante ANOVA (Test de Dunnett). Se registra la dosis eficaz mínima (DEM) como la dosis más baja del compuesto a la que se observa una disminución estadísticamente relevante del

20 tiempo de inmovilidad frente al control de vehículo.

Los procedimientos para medir la biodisponibilidad son ampliamente conocidos en la

técnica. Una de tales referencias es “Medicinal Research Reviews” Vol 21, N.º 5 382–396

(2001).

Los compuestos ejemplificados en la Tabla 17 tienen los siguientes datos biológicos.

Tabla 17

Ejemplo n.º:: Potencia del agonista inverso en la unión de GTP–γ–35S mediante SPA de captura de anticuerpos Biodisponibilidad de las ratas Biodisponibilida d de los perros Prueba de natación forzada (DEM, mg/kg, p.o.)

CB1 (Kb, nM)*: CB2 (Kb, nM)*

Ejemplo 1: 0,91 390 7% 36% Sin determinar

Ejemplo de referencia 32B: 2,38 >4.000 Sin determinar Sin determinar Sin determinar

Ejemplo de referencia 40: 0,71 >6.900 77% 38% Sin determinar

Ejemplo de referencia 41: 0,91 >14.200 36% 47% Sin determinar

Ejemplo 4: 107 >7.230 Sin determinar Sin determinar Sin determinar

Ejemplo 44: 72,7 4.030 Sin determinar Sin determinar Sin determinar

Ejemplo 49: 2,6 587 36% 40% 3

*22,7 ug de proteína/pocillo de antagonista en membranas Sf9 que expresan el CB1h en la unión de GTP–γ–35S mediante SPA

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

imagen1

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCH3,

e) metilo,

f) –SO2CH3,

g) –CF3 y

h) –CN; R2 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –CF3,

d) –alquilo(C1–C4),

e) ciclopropilo,

f) –O–ciclopropilo,

g) –SCF3,

h) –OCF3

i) –OCH2CF3,

j) –CN y

k) –O–alquilo(C1–C3); R3 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por:

a) –H,

b) –CF3,

149

c) –alquilo(C1–C4), d) ciclopropilo, e) –OCH3, f) halo y g) fenilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, metilo y etilo, o tanto R4 como R5 se pueden tomar junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un anillo de ciclopropilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que:

a) R1 es un sustituyente seleccionado entre: H, halo, ciano, alquilo(C1) y alquilo(C1) trifluoro–sustituido; y b) R2 es de uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre: H, halo, ciano, alquilo(C1–C4) y alquilo(C1) trifluoro–sustituido; y c) el conector –NH–CR4R5– es NH–CH2–, –NH–CH(CH3)–, –NH– CH(CH2CH3)–, –NH–C(CH3)2– o –NH–C(CH3)(CH2CH3)–.

2.: El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es –OCF3 o –OCH3.

3.: El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es hidrógeno, halo, metil, CF3 o ciano.

4.: El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R2 es hidrógeno, halo, CF3, –alquilo(C1–C4), –SCF3, –O–ciclopropilo, –OCF3 o ciano.

5.: El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 es – CF3, ciclopropilo o halo.

6.: El compuesto según la reivindicación 5 en el que R3 es –CF3.

7.: Un compuesto de fórmula:

imagen2

8.: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.

10.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

11.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

12.: El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

13.: El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para su uso en una terapia de combinación para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción

o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico, en la que dicho medicamento se administrará simultáneamente, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico.