KR20090071613A - Ｃｂ1 수용체 조절제로서의 1,5-디페닐-3-벤질아미노-1,5-디히드로피롤리딘-2-온 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물의 체중을 감소시키는데, 정신분열증과 관련된 인지 장애를 치료하는데, 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가를 경감시키는데 유용하고, 증가된 생체이용률을 갖는 하기 화학식의 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 역효능 작용 메카니즘을 통한 CB1 수용체의 차단에 의해 치료가능한 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00170
역효능 작용 메카니즘, CB1 수용체 조절제, 체중 증가

Description

ＣＢ1 수용체 조절제로서의 1,5-디페닐-3-벤질아미노-1,5-디히드로피롤리딘-2-온{1,5-DIPENYL-3-BENZYLAMIN0-1,5-DIHYDR0PYRR0LIDIN-2-0NE AS CB1 RECEPTOR MODULATORS}
본 출원은 2006년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 제60/862,540호를 우선권으로 주장한다.
CB1 수용체 군은 중추 및 말초 신경계에서 주로 발견되며, 여러 말초 기관에서 보다 적은 정도로 주로 발견된다. CB2 수용체는 면역계에서 주로 발견된다. 칸나비노이드 수용체 리간드에 대한 약리학 및 치료적 잠재력이 검토되어 왔다 (문헌 [Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313]; 문헌 [Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; 문헌 [Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199-208]; 문헌 [Exp. Opin. Ther. 2000, 10, 1529-1538]; 문헌 [Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218-224]). CB1 수용체 효능제는 섭식의 자극, 구토 방지 특성, 무통각증, 녹내장에서의 안내압의 감소, 및 다발성 경화증에서의 근육 연축의 완화와 관련되어 있다. 반대로, CB1 수용체 길항제는 비만증의 동물 모델에서 섭식 및 체중을 감소시키는데 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 그러나, CB1 수용체 활성을 조절하는 대부분의 화합 물은 기저 CB1 수용체 신호 전달을 감소시키는 역효능 작용의 약리학적 특성 뿐만 아니라 CB1 효능제 의존성 수용체 자극을 차단하는 활성을 가진다.
선택적인 중추 작용성의 수많은 CB1 수용체 화합물이 비만증의 치료를 위해 현재 개발 중이다. 그럼에도 불구하고, 저분자량인 증가된 생체내 효력을 갖고, 부작용을 최소화하면서 치료적 이점을 제공하는 약동학 및 약역학적 특성을 갖는 CB1 수용체 화합물에 대한 요구가 여전히 남아있다. 예를 들어, 문헌 WO 2007/020502를 참조한다.
욕구 장애 이외에도, CB1 역효능제는 분석법에서 항정신병제의 활성을 더 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 현재 항정신병 요법이 양성 증후를 조절하는데 다소 효과적이지만, 그러한 요법은 음성 및 인지 증후를 치료하는데 있어서 그만큼 효과적이지는 않아서, 많은 환자들을 정상적인 삶에 이르를 수 없게 만든다. 수렴적 증거는 특정 뇌 영역, 특히 해마, 선조 및 피질 영역에서 뉴런 활성화를 증진시키는 약물이 음성 및 인지 증후 모두를 치료하는데 효과적일 것이라는 것을 시사한다. 또한, CB1 수용체 화합물의 체중 감소 효과는 항정신병 치료에서 유도된 체중 증가의 동물 모델에서 입증되었고, 따라서 현재 항정신병 요법과 함께 보여지는 치료시 나타나는 체중 증가 및 대사 증후군을 관리하는데 또한 효과적일 수 있다.
더욱이, CB1 수용체 화합물은 알콜 음용의 동물 모델에서 알콜 섭취를 감소시키는 것으로 밝혀졌고, 따라서 물질 남용의 치료에 유용할 수 있다.
경구 투여가 약물 전달의 바람직한 경로인 반면, 많은 CB1 수용체 화합물은 수성 매질 중의 그들의 제한된 용해도 및 그들의 대사적 불안정성의 결과로 낮은 경구 생체이용률로 인해 곤란을 겪는다. 내인성 칸나비노이드 리간드 및 이들이 CB1 수용체에 결합하는 상보적 부위의 높은 친유성 때문에, 공지된 CB1 수용체 화합물 또한 고도로 친유성이다. 이러한 높은 친유성은 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 유도하여 경구 흡수율 및 생체이용률을 제한한다. 예를 들어, 문헌 WO 2007/020502를 참조한다.
또한, 간에 의해 빠르게 대사되는 화합물은 소장으로부터의 흡수에 이어 전신 순환에 도달하기 전에 대사적 전환을 겪을 수 있다. 이러한 과정 동안에, 반응성 대사 중간체(들)가 형성되어 체내에서의 여타 친핵체 (예컨대 단백질, DNA, RNA 등)와 후속적으로 반응할 수 있다. 이는 독성 이슈를 야기할 수 있다. 이러한 소위 "초회 통과 효과 (first pass effect)"는 또한 약물 생체이용률을 제한한다. 예를 들어, 문헌 WO 2007/020502를 참조한다.
결론적으로, 양호한 생체이용률을 갖고, 증가된 생체내 효력을 가지며, CB2에 비해 고도로 선택적이고, 이전 분자들보다 쉽게 용해되며, 후속적으로 독성 이슈를 유발할 수 있는 반응성 대사물을 형성하지 않는 CB1 수용체 화합물에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 만족시키고, 관련된 이점 또한 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00001
상기 식에서:
R1은
a) -H,
b) 할로,
c) -OCF3,
d) -OCH3,
e) 메틸,
f) -SO2CH3,
g) -CF3 및
h) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(a) -H,
(b) 할로,
(c) -CF3,
(d) -(C1-C4) 알킬,
(e) 시클로프로필,
(f) -O-시클로프로필,
(g) -SCF3,
(h) -OCF3,
(i) -OCH2CF3,
(j) -CN 및
(k) -O-(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고;
R3은
a) -H,
b) -CF3,
c) -(C1-C4) 알킬,
d) 시클로프로필,
e) -OCH3,
f) 할로 및
g) 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고;
각각의 R4 및 R5는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5 둘 다는 각각 부착되어 있는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R1이 -OCF3 또는 -OCH3인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 수소, 할로, 메틸, -CF3 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또한 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소, 할로, -CF3, -(C1-C4) 알킬, -SCF3, -O-시클로프로필, -OCF3 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R3이 -CF3인 화합물에 관한 것이다.
또한 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -CF3, 시클로프로필 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00002
상기 식에서:
R1은
a) -H,
b) 할로,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH3,
f) 메틸,
g) 이소프로필,
h) 시클로프로필,
i) -CF3 및
j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -O-시클로프로필,
b) -SCF3,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH2CF3 및
f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
R3은
a) -CF3 또는
b) -시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00003
상기 식에서:
R1은
a) -OCF3 및
b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -H,
b) 할로,
c) -플루오로치환된 (C1-C3) 알킬,
d) -(C1-C4) 알킬 및
e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
R3은
a) -CF3,
b) -시클로프로필 및
c) 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00004
상기 식에서:
R1은
a) -H,
b) 할로,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH3,
f) 메틸,
g) 이소프로필,
h) 시클로프로필,
i) -CF3 및
j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -O-시클로프로필,
b) -SCF3,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH2CF3 및
f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
R3은
a) -H,
b) -CF3,
c) -(C1-C4) 알킬,
d) -시클로프로필,
e) -OCH3,
f) 할로 및
g) 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00005
상기 식에서:
R1은
a) -H,
b) 할로,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH3,
f) 메틸,
g) 이소프로필,
h) 시클로프로필,
i) -CF3 및
j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -O-시클로프로필,
b) -SCF3,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH2CF3 및
f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
R3은
a) -H,
b) -CF3,
c) -(C1-C4) 알킬,
d) -시클로프로필,
e) -OCH3,
f) 할로 및
g) 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00006
상기 식에서:
R1은
a) -OCF3 및
b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -H,
b) 할로,
c) -플루오로치환된 (C1-C3) 알킬,
d) -(C1-C4) 알킬 및
e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
R3은
a) -H,
b) -CF3,
c) -(C1-C4) 알킬,
d) -시클로프로필,
e) -OCH3,
f) 할로 및
g) 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00007
상기 식에서:
R1은
a) -OCF3 및
b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -H,
b) 할로,
c) -플루오로치환된 (C1-C3) 알킬,
d) -(C1-C4) 알킬 및
e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
R3은
a) -H,
b) -CF3,
c) -(C1-C4) 알킬,
d) -시클로프로필,
e) -OCH3,
f) 할로 및
g) 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 (XIVc)의 중간체를 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00008
상기 식에서:
R1은
a) H,
b) 할로,
c) -OCF3,
d) -OCH3,
e) 메틸,
f) -SO2CH3,
g) -CF3 및
h) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) H,
b) 할로,
c) -CF3,
d) -(C1-C4) 알킬,
e) 시클로프로필,
f) -O-시클로프로필,
g) -SCF3,
h) -OCF3,
i) -OCH2CF3,
j) -CN 및
k) -O-(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이다.
본 발명은 화학식 (XIVd)의 중간체를 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00009
상기 식에서:
R1은
a) -H,
b) 할로,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH3,
f) 메틸,
g) 이소프로필,
h) 시클로프로필,
i) -CF3 및
j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -O-시클로프로필,
b) -SCF3,
c) -OCF3,
d) -OCHF2,
e) -OCH2CF3 및
f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
Q2는
a) -H,
b) 할로 및
c) -O(C1-C3) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 (XIVe)의 중간체를 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00010
상기 식에서:
R1은
a) -OCF3 및
b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
a) -H,
b) 할로,
c) -플루오로치환된 (C1-C3) 알킬,
d) -(C1-C4) 알킬 및
e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
Q2는
a) -H,
b) 할로 및
c) -O(C1-C3) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 실시예 1 내지 16으로 이루어진 군으로 선택되는 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식
Figure 112009024330320-PCT00011
의 중간체를 제공한다.
본 발명은 화학식 (I) 내지 (If) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 (Id) 또는 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 90％ee 초과의 광학 순도로 존재하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 (Id) 또는 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 95％ee 초과의 광학 순도로 존재하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (If) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (If) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 있어서 항정신병제와의 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화학식 (I) 내지 (If) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I) 내지 (If) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I) 내지 (If) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 상기 의약은 항정신병제와의 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 포유동물에게 유효량의 화학식 (I) 내지 (If)의 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 금연 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 비만증인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 정신분열증인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 증상이 금연인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 금연 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 포유동물에게 유효량의 화학식 (I) 내지 (If)의 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 체중 증가, 비만증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 정신분열증인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 체중 증가인 상기 방법을 제공한 다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 비만증인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 증상이 금연인 상기 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 환자에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (Ia) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 역효능 작용 메카니즘을 통한 CB1 수용체의 차단에 의해 치료가능한 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (Ia) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 역효능 작용 메카니즘을 통한 CB1 수용체의 차단에 의해 치료가능한 포유동물의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체들 및 개별 부분입체이성질체들로 존재할 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물의 상기 모든 이성질체 형태는 본 발명의 한 측면으로 고려된다.
라세미 형태의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물이 유용한 작용제이지만, 일반적으로 거울상이성질체 형태 중 어느 하나가 풍부화된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 측면은 실질적으로 순수한 거울상이성질체들인 화학식 (Id) 또는 (If)의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물의 하기 특정 부류 각각은 본 발명의 측면으로 고려된다:
(a) 거울상이성질체 순도가 80％ 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물;
(b) 거울상이성질체 순도가 90％ 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물;
(c) 거울상이성질체 순도가 95％ 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물; 및
(d) 거울상이성질체 순도가 99％ 거울상이성질체 과잉률 초과인 화합물.
이들 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물의 거울상이성질체 혼합물로부터 이 화합물의 원하는 거울상이성질체의 정제에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물의 원하는 거울상이성질체는 또한 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 전구체를 사용하여 하기 일반적인 반응식에 따른 합성에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 최종 화합물 또는 중간체의 분할이 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ie)의 화합물을 제공하여, 예를 들어 화 학식 (Id) 또는 (If)의 화합물을 수득할 것이라는 것을 알 것이고, 가장 편리한 방법을 이용할 것이다.
실질적으로 순수한 부분입체이성질체가 당업계에 공지된 방법을 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로부터 단리될 수 있다는 것을 추가로 알 것이다. 부분입체이성질체들의 정제 방법에는 크로마토그래피 및 결정화의 방법이 있다. 거울상이성질체의 혼합물은 분할로서 공지된 과정에 의해 실질적으로 순수한 개별 거울상이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체들은 키랄 고정상을 적용한 크로마토그래피의 사용을 통해 분할될 수 있다. 적합한 키랄 고체상에는 폴리사카라이드-계열 고정상, 예컨대 키랄팩 AD 및 키랄셀 OJ (키랄 테크놀로지스, 인크(Chiral Technologies, Inc.)에서 판매)가 있다. 추가적으로, 염기성 화합물의 거울상이성질체들은 키랄 산으로 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물로 전환시킴으로써 분할될 수 있다. 원하는 부분입체이성질체 염은, 예를 들어 결정화에 의해 단리된다. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 염기성 화합물은 염기로 처리함으로써 단리될 수 있다. 키랄 산의 예로는 (-)-타르타르산, (+)-타르타르산, (-)-만델산, (+)-만델산, (-)-디톨루오일타르타르산 및 (+)-디톨루오일타르타르산이 있다. 산성 화합물의 거울상이성질체들은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 염기를 사용하여 유사한 방식으로 분할될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 R-알파-메틸벤질아민, S-알파-메틸벤질아민 및 브루신이 있다. 라세미 혼합물의 분할에 관한 또다른 방법은, 공유 결합을 형성하는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 시약 (본원에서 키랄 보조제로 지칭됨)과의 반응을 포함한다. 이 반응은 부분 입체이성질체의 혼합물을 생성하고, 이는 당업계에 공지된 방법에 따라 정제된다. 이후에, 키랄 보조제의 전부 또는 일부는 분자로부터 분해되어 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 생성할 수 있다. 일부 경우에서, 키랄 보조제에 의해 도입된 비대칭 중심은 최종 생성물에서 유지될 수 있다.
당업자는 특정의 개시된 중간체 화합물이 수소의 상이한 부착점을 가지고 존재할 수 있고, 따라서 호변이성질체로 고려된다는 것을 인지할 것이다. 개별 호변이성질체들 및 이들의 혼합물은 본 발명의 한 측면으로 고려된다. 각 호변이성질체의 형태는 명시된 조건하에 존재하고, 상호전환되고, 호변이성질체화를 겪을 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물은 CB2 수용체보다는 CB1 수용체에 대해 더 선택적이다. 이들 CB1 수용체 리간드가 역 효능제로서 작용하는 것을 시사하는 증거가 존재한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물이 CB1 수용체의 조절제이고, 이에 따라 CB1 수용체와 관련된 증상의 예방 및 치료에 유용하다고 말할 수 있다. 그러한 증상으로는, 예를 들어 기억 결핍, 인지 장애, 정신분열증의 음성 증후, 불안 장애, 우울증, 스트레스, 파킨슨병, 물질 사용 장애 (특히 아편제, 알콜 및 니코틴에 대해), 비만증, 대사 장애 및 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애가 있다. 문헌 [DSM-IV-TR., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Revised, 4th Ed., Text Revision (2000)]을 참조한다. 또한, 문헌 [DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Ed., (1994)]를 참조한다. DSM-IV 및 DSM-IV-TR은 미국 정신의학회의 명칭 및 통계에 관한 태스크 포스에 의해 제작되었고, 진단 카테고리의 설명을 제공한다. 당업자는 병리학적 심리적 증상에 대한 대안적인 명칭, 질병분류 및 분류 시스템이 존재하고, 이들 시스템이 의과학적 진보를 이끌어냈다는 것을 알 것이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물은 또한 관련된 체중 증가 대상체가 임상적으로 비만으로 분류될 수 있든 없든, 체중 증가를 완화시키는데 사용될 수 있다.
유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물은 본 치료법을 실시하기 위해 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여에 대한 요구는 잘 알려진 위험 인자들의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 케이스 담당 의사에 의해 최종 분석에서 결정되지만, 인자들, 예컨대 치료되는 정확한 질환, 질환 및 환자가 고통받는 여타 질환 또는 증상의 중증도, 선택된 투여 경로, 환자에게 동시에 요구될 수 있는 여타 약물 및 치료, 및 의사의 판단에 있어서의 여타 인자에 따라 달라진다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물의 예방 또는 치료 투여량은, 물론 치료되는 증상의 중증도 특성 및 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
용량은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 1일 당 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 투여를 위해 선택된 개별 화합물의 특성 및/또는 투여형의 특성 (즉, 변형된 방출)에 기반하여, 용량은 보다 덜 자주, 예를 들어 1주 1회, 1주 2회, 1월 1회 등으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 덜 자주인 투여에 대해 상응하게 더 클 수 있다. 경피 경로를 통해, 또는 연속적 정맥내 용액을 통해 투여되는 경우, 당연히 투여는 투여 요법 전반에 걸쳐 단속적이기보다는 연속적일 것이다.
상기 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 달리 나타내지 않는다면 다음과 같이 정의된다:
본원에 사용된 용어 "(C1-C4)알킬"은 선형 또는 분지형의, 1가인, 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화 지방족 쇄를 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 비제한적으로 포함한다. 용어 "(C1-C4)알킬"은 그 정의 내에 용어 "(C1-C3)알킬"을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 본원에 달리 상술하지 않는 경우, 염소, 브롬 또는 불소 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ph"는 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-O-(C1-C3)알킬"은 선형 또는 분지형의, 1가인, 산소 원자에 부착된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 쇄를 지칭한다. 전형적인 "-O-(C1-C3)알킬" 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "플루오로치환된 (C1-C3) 알킬"은 선형 또는 분지형의, 1가인, 1 내지 7개의 수소가 불소 원자로 대체된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 쇄를 지칭하고, (-CF3), (-CF2CF3), (-CHF2), (-CF2CH3) 및 (-CH2CF3)을 비제한적으로 포함한다.
"효능제(들)"는 수용체의 기능적 반응을 자극하는 화합물을 나타낸다.
"중성 길항제(들)"는 수용체의 기저 활성을 변화시키지 않으나 기능적 반응을 기저 상태의 반응으로 되돌림으로써 효능제 및 역효능제의 기능적 활성을 차단하는 화합물을 나타낸다.
"역효능제(들)"는 수용체의 구성적 활성을 역전시킴으로써 음성 고유 활성을 갖는 화합물을 나타낸다. 역효능제는 효능제의 활성을 억제하거나 역전시키기 위해 작용한다.
"길항제(들)"는 중성 길항제인 화합물을 나타낸다.
"비만증"은 다량의 체지방을 갖는 증상을 나타낸다. 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 사람이라면 비만으로 고려된다. 27 내지 30의 BMI를 갖는 사람은 일반적으로 과다체중으로 고려된다. 통상적으로, 정상 체중을 갖는 사람들은 19.9 내지 25.9의 BMI를 갖는다. 비만증은 유전적이거나 환경적인 어떠한 원인에도 기인할 수 있다. 비만증을 유발하거나 또는 비만증의 원인이 될 수 있는 장애의 예로는 과식, 물리적 활성의 감소 및 대사 활성의 감소를 나타내는 병리 증상이 있다.
"제약상 허용되는 염" 및 "염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 산 부가염 및 염기 부가염을 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
"제약 조성물" 및 "조성물"은, 바람직하게는 제약상 유효량으로 존재하는 활성 성분, 및 담체를 이루는 비활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 제조물, 및 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 복합화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분들의 분리, 또는 하나 이상의 성분들의 여타 유형의 반응 또는 상호작용들로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 제조물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물 및 임의의 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
(비만증의)　"예방"은 비만 증상의 발병 전에 치료제가 투여되는 경우 비만증의 발생을 막는 것을 나타낸다. 나아가, 치료가 이미 비만인 대상체에서 시작되는 경우, 그러한 치료는 비만증의 의학적 후유증 (예를 들어, 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 장애, 고혈압, 인슐린 저항, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 담석증)을 예방하거나, 또는 그의 진행을 예방할 것으로 기대된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정한 경우에 용매화물은 단리될 수 있고, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 병합되는 경우이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리될 수 있는 용매 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 "치료하다"는 달리 나타내지 않는다면 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 하나 이상의 상기 장애 또는 증상의 증후를 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"는 달리 나타내지 않는다면 직전에 정의된 "치료하다"에서의 치료의 행위를 나타낸다.
본원에 사용된 "TFA"는 달리 나타내지 않는다면 트리플루오로아세트산을 의미한다.
본원에 사용된 "p.o."는 달리 나타내지 않는다면 경구를 의미한다.
본원에 사용된 "THF"는 달리 나타내지 않는다면 테트라히드로푸란을 의미한다.
본원에 사용된 "DMAP"는 달리 나타내지 않는다면 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 의미한다.
본원에 사용된 "MTBE"는 달리 나타내지 않는다면 메틸 tert-부틸 에테르를 의미한다.
본원에 사용된 "TBTU"는 달리 나타내지 않는다면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 의미한다.
본원에 사용된 "EDCI"는 달리 나타내지 않는다면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미한다.
본원에 사용된 "DMF"는 달리 나타내지 않는다면 디메틸포름아미드를 의미한다.
본원에 사용된 "psig"는 달리 나타내지 않는다면 제곱인치 당 파운드를 의미한다.
본원에 사용된 "NaOtBu" 및 "KOtBu"는 달리 나타내지 않는다면 각각 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드를 의미한다.
본원에 사용된 "TosCl"은 달리 나타내지 않는다면 p-톨루엔술포닐클로라이드를 의미한다.
본원에 사용된 "MeOH"는 달리 나타내지 않는다면 메탄올을 의미한다.
본원에 사용된 "EtOAc"는 달리 나타내지 않는다면 에틸 아세테이트를 의미한다.
본원에 사용된 "HOBt"는 달리 나타내지 않는다면 N-히드록시벤조트리아졸을 의미한다.
본원에 사용된 "DMEA"는 달리 나타내지 않는다면 N,N 디메틸에탄올아민을 의미한다.
본원에 사용된 "Ret."는 달리 나타내지 않는다면 체류를 의미한다.
본원에 사용된 "DMSO"는 달리 나타내지 않는다면 디메틸 술폭시드를 의미한다.
본원에 사용된 "Hex"는 달리 나타내지 않는다면 헥산을 의미한다.
본원에 교시되는 치료 유용성을 위해, 본원의 청구 화합물의 염은 제약상 허용되어야 한다. 제약상 허용되는 염에 대한 추가 상세 내역에 대해, 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 (1977)]을 참조한다.
하기된 본 발명의 화합물은 조절된 조건 하에 결정화에 의해 제조된 특정 결정 형태로서 존재할 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00012
반응식 I에서, 화학식 (II)의 화합물은 안드레이치코브(Andreichikov) 및 동료들에 의해 문헌 [Andreichikov, et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii 22(10), 2208-13 (1986)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 화학식 (1)의 아민 및 화학식 (2)의 알데히드의 혼합물은 적합한 용매 중에서, Q1이 C1 -3 알킬 기인 피루브산 (3)의 에스테르로 처리된다. 적합한 용매는 빙초산, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠 및 톨루엔을 포함한다. 이 반응은 또한 이들 용매를 함유하는 용매 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 적합한 피루브산의 에스테르는 에틸 피루베이트를 포함한다. 반응은 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 진행될 수 있다. 특정 경우에서, 생성물 (II)는 반응의 과정 동안 또는 생성물이 고도로 가용성이지 않은 용매의 첨가시 침전될 수 있다. 이들 용매는 디에틸에테르, 헵탄, MTBE, 아세톤, 물, 톨루엔 및 펜탄 및 이들의 혼합물을 포함한다. 침전이 형성되면, 화학식 (II)의 화합물은 여과 및 진공 건조에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 화합물은 반응물의 농축 및 잔류물의 크로마토그래피에 의해 또는 수성 후처리 및 농축 및 유기 추출물의 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00013
반응식 II에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 임의로 산 또는 산의 혼합물의 존재 하에 물로 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 또한 부가 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세트산 및 톨루엔의 존재 하에 임의로 수행될 수 있다. 적합한 산은 염산, 황산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 적합한 반응 조건은 화학식 (II)의 화합물을 아세트산, 물 및 트리플루오로아세트산으로 약 주위 온도에서 약 1시간 동안 처리하는 것 또는 화학식 (II)의 화합물을 아세트산 및 염산의 혼합물 중에서 약 실온에서 약 22시간 동안 처리하는 것을 포함한다. 또한, 화학식 (III)의 화합물은 아세트산으로 약 80℃에서 약 8시간 동안 가수분해하여 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (III)의 화합물은 수성 메탄올 중 Dowex 50-2X200 이온 교환 수지와 혼합하여 약 주위 온도에서 약 5시간 동안 가수분해하여 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (III)의 화합물은 용매 톨루엔 및 물의 2상 혼합물 중 트리플루오로아세트산으로 약 1시간 동안 약 실온에서 가수분해하여 제조될 수 있다. 종종 이 반응은 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 1 당량 이상의 존재 하에 수행하는 것이 유리하다. 일단 화학식 (III)의 화합물이 형성되면, 이는 물에 주입 및 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 톨루엔으로 추출하여 단리될 수 있다. 추출물은 건조제, 예컨대 황산나트륨 상에서 건조되고 농축되어 조질의 혼합물로서 생성물을 제공할 수 있다. 종종 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 직접적으로 사용하는 것이 유리하다. 특정 경우에서, 반응물을 얼음/물에 주입하여 침전시키고 여과를 통해 화학식 (III)의 화합물을 단리할 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00014
반응식 III에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 용액을 화학식 (4)의 화합물로 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔을 포함하고 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응은 물이 형성되었을 시, 탈수제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4 또는 4A 분자체로 처리함으로써 물을 제거하거나 또는 물의 공비 제거로 촉진될 수 있다. 이 반응은 또한 촉매, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 아세트산 또는 다 른 산성 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 바람직한 경우에, 당업계에 알려진 방법, 예컨대 용매, 예컨대 이소프로필 아세테이트로 침전시킴으로써 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00015
반응식 IV에서, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 환원 조건 하에 처리하는 것에 의해 형성된다. 적합한 환원 조건은 임의의 용매, 예컨대 디클로로메탄과 함께 아세트산의 존재 하에 약 실온에서 약 30분 내지 약 12시간 동안 NaCNBH3로 처리하는 것, 알코올성 용매 중 NaBH4로 처리하는 것, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 트리플루오로아세트산의 존재 하에 약 실온에서 약 23시간 동안 Na(OAc)3BH로 처리하는 것 및 화학식 (IV)의 화합물의 용액을 수소 분위기 하에 적합한 금속 촉매로 처리하는 수소화 조건을 포함한다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 적합한 금속 촉매는 탄소 상 팔라듐 및 산화 백금을 포함한다. 화학식(IV)의 화합물을 에탄올 및 메탄올 혼합물 중에 용해시키고 적합한 촉매, 예컨대 Pd/C 존재 하에 약 실온에서 약 24시간 동안 수소 분위기에 적용시킨다. 반응물을 여과하고 진공 하에 농축시켜 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 수득한다. 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 수성 후처리 또는 생성물의 침전과 같은 방법에 의해 단리될 수 있다. SCX-2 이온 교환 크로마토그래피, 실리카 겔 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 결정화와 같은 기법을 이용하여 추가의 정제를 수행할 수 있다. 또한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 함유하는 혼합물을 산으로 처리함으로써 정제를 수행하여 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 염을 수득할 수 있고 이어서 이를 결정화에 의해 정제하여 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 정제된 염을 수득할 수 있다. 바람직한 염은 염산 및 p-톨루엔술폰산과의 부가에 의해 형성된 염을 포함한다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 합성에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 중간체는 후속 반응에서 조질의 중간체를 정제하지 않고 직접적으로 사용될 수 있다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 단일 거울상이성질체는 일반적으로 상응하는 라세미체보다 선호된다. 이들 거울상이성질체는 키랄 정지상을 사용하는 정제용 크로마토그래피와 같은 기법을 이용하는, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 분할에 의해 제조될 수 있다. 또한 거울상이성질체는 광학적 활성산과의 라세미 혼합물의 염의 형성 및 원하는 부분입체이성질체 염의 정제를 포함하는 분할에 의해 제조될 수 있다. 원하는 부분입체이성질체 염은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 별법으로, 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 어느 중간체든지 분할되어 실질적으로 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있으며, 이어서 이는 상기 기재된 방법을 사용하여 전환되어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 그의 거울상이성 질체적으로 순수한 형태, 예컨대 화학식 (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물로 제공한다. 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 중간체는 키랄 정지상을 사용하는 정제용 크로마토그래피와 같은 기법을 이용하는, 상응하는 라세미 화합물의 화합물 분할에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00016
화학식 (III)의 화합물의 순수한 거울상이성질체의 제조를 위한 별법 및 흔히 바람직한 방법은 반응식 V에 약술되어 있다. 화학식 (III)의 라세미 화합물은 Q2가 수소, 할로겐 또는 (C1-C3)알콕시 기인 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 (XIVc), (XIVd) 또는 (XIVe) 및 (Vb)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 형성한다. 화학식 (5)의 바람직한 화합물은 R-알파-메틸벤질아민, S-알파-메틸벤질아민, R-4-클로로-알파-메틸벤질아민, S-4-클로로-알파-메틸벤질아민, R-4-메톡시-알파-메틸벤질아민 및 S-4-메톡시-알파-메틸벤질아민을 포함한다. 이 축합반응은 비활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔 중에서 화학식 (III)의 화합물 및 화합물 (5)를 합하고 임의로 반응 완료시까지 실온 내지 약 80℃로 가열하는 것에 의해 수행될 수 있다. 이 반응은 물이 형성되었을 시, 탈수제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4 또는 4A 분자체로 처리함으로써 물을 제거하거나 또는 물의 공비 제거로 촉진될 수 있다. 이 반응은 또한 촉매, 예컨대, p-톨루엔술폰산, 아세트산 또는 다른 산성 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 이어서 화학식 (XIVc), (XIVd) 또는 (XIVe) 및 (Vb)의 부분입체이성질체는 실리카 겔 크로마토그래피 또는 비활성 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 용매의 혼합물로부터의 결정화와 같은 기법을 이용하여 분리된다. 이어서 원하는 부분입체이성질체 (반응식 V에서 (XIVc), (XIVd) 또는 (XIVe)를 가리킴)는 가수분해되어 화학식 (IIIa)의 순수한 거울상이성질체를 형성한다. 적합한 가수분해 조건은 아세트산 중 원하는 부분입체이성질체의 용액을 수성 염산으로 처리하는 것을 포함한다. 특정 경우에서, 조질의 (IIIa)는 상당량의 화학식 (VI)의 이량체를 함유한다.
반응식 V에서, 화학식 (III)의 라세미 화합물은 반응식 II에 약술된 공정으로부터 얻어진 조질의 화합물일 수 있다. 또한 화학식 (IIIa)의 순수한 거울상이성질체는 반응식 III에 약술된 공정에서 추가로 정제하지 않고 가수분해 반응으로부터 직접적으로 사용될 수 있다.
반응식 V에서, 화합물 (5)의 (R)-거울상이성질체는 공정을 예시하기 위해 선택되었다. 당업자는 화합물 (5)의 (S)-거울상이성질체 또한 이 공정에 사용될 수 있음을 파악할 수 있을 것이다. (R)- 또는 (S)-거울상이성질체 사용의 선택은 더 쉽게 단리될 수 있는 어떤 원하는 부분입체이성질체를 수득할 것인가에 따라 달라 질 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00017
또한, 반응식 VI에서, 화학식 (IVb)의 화합물은 화합물 (IIIa)와 (4)의 반응에 대해 기재된 바와 같은 조건 하에 화학식 (VI)의 화합물을 화합물 (4)로 처리하는 것에 의해 형성될 수 있다. 일부 경우에서, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 가열하는 것이 유리할 수 있다.
Figure 112009024330320-PCT00018
반응식 VII에서, 화학식 (VII)의 화합물은 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (6)의 화합물은 약 실온에서 18시간 동안 커플링제, 예컨대 TBTU, EDCI 또는 HOBt 및 임의의 촉매, 예컨대 DMAP 및 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 및 트리에틸아민의 존재 하에 화합물 (1)에 커플링된다. 수성 산 후처리, 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피 또는 용매, 예컨대 헥산으로 분쇄하여 화학식 (7)의 화합물을 수득한다. 화합물 (7)의 케톤 기는 용매 혼합물, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 및 DME 중 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드에 의해 약 실온 내지 0℃에서 화합물 (8)의 알코올 기로 전환된다. 별법 및 흔히 바람직한 방법으로, 화합물 (7)은 키랄성 환원을 거쳐 거울상이성질체 중 풍부화된 화합물 (8)을 형성할 수 있다. 케톤의 키랄성 환원 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Singh, Synthesis 605 (1992)]; [Wallbaum and Martens, Tetrahedron: Asymmetry 3, 1475 (1992)]; [Matteoli, Beghetto and Scrivanti, J. Molecular Catalysis A: Chemical 140 , 131 (1999)]; [Heiser, Broger and Crameri, Tetrahedron: Asymmetry 2 , 51 (1991)] 참조). 적합한 키랄성 환원 조건은 키랄 촉매, 예컨대 (R-Tol-Binap)RuCl2를 사용하는 수소화 조건 하에 처리하는 것 및 키랄 옥사자보롤리딘 촉매에 의해 매개되는 환원 (CBS 환원으로서도 알려짐; 문헌 [Corey, Bakshi and Shibata, J. Amer. Chem. Soc. 109 , 5551 (1987)])을 포함한다. 반응은 파르 반응기 (Parr Vessel) 중에서 수소화 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 약 80℃에서 약 24시간 동안 수행된다. 화합물 (8)은 산 수성 후처리 및 농축에 의해 단리된다. 다음 단계에서, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 화합물 (8)은 토실 클로라이드의 첨가와 함께 염기, 예컨대 KOt-Bu의 용액의 적가 처리에 의해 약 -40℃에서 고리화되어 화학식 (VII)의 락탐 화합물을 생성한다. 반응물을 실온으로 가온하고 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고 농축시킨다. 잔류물을 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세 척하고 건조시킨다. 후처리 및 당업계에 알려진 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다. 별법으로, 화합물 (8)은 고리화 조건, 예컨대 약 -78℃에서 약 30분 동안 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 n-부틸리튬으로 처리된다. p-톨루엔술포닐 클로라이드를 첨가한다. 대략 추가 18시간 후에 당업계에 알려진 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피에 의해, 화합물 (VII)을 단리한다.
Figure 112009024330320-PCT00019
반응식 VIII에서, 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서 G는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬이거나, C1 -3 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 페닐임)은 화학식 (VII)의 화합물을 염기성 조건, 예컨대 수소화나트륨 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 대략 실온에서 화학식 GCOOQ3의 화합물 (여기서 Q3은 C1 -4 알킬임)로 처리하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 제조된다. 이어서 화합물 (IX)는 화합물 (VIII)을 화학식 Q4SO2N3의 화합물 (여기서 Q4는 C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시, 할로 또는 NHCO C1 -3 알킬로 임의로 치환된 페닐임)로 처리하여 형성된다. 반응물은 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 처리되고 대략 30분 동안 교반시킨다. 후처리 및 당업계에 알려진 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 (IX)의 화합물 을 수득한다.
Figure 112009024330320-PCT00020
반응식 IX에서, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학식 (IX)의 디아조락탐의 용액을 적합한 촉매와 함께 비활성 용매 중 화합물 (4)로 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 Rh2(OAc)4를 포함한다. 화학식 (IX)의 화합물 및 화합물 (4)를 질소 분위기 하에 톨루엔 중에 용해시키고 약 45℃로 가열한다. 촉매 Rh2(OAc)4를 첨가하고 약 45℃에서 30분 동안 교반시켜 반응을 지속한다. 반응 혼합물을 농축시키고 이를 당업계에 알려진 방법, 예컨대 SCX-2 이온 교환, 실리카 겔 크로마토그래피 및 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 단리하여 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 조질의 화합물을 제공한다.
Figure 112009024330320-PCT00021
반응식 X에서, 화합물 (4)는 화합물 (9) (여기서 R10은 수소, C1 -4 알킬 또는 C1-4 알킬-C(O)-임)를 산의 존재 하에 아세토니트릴로 처리하는 것에 의해 화학식 (10)의 화합물을 제공하여 제조된다. 적합한 산은 황산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 상기 화합물을 합한 후, 반응물을 약 45℃로 약 28시간 동안 가열한다. 반응물을 약 0℃로 냉각시키고 수성 수산화나트륨으로 켄칭시킨다. 화합물 (10)을 에탄올 및 물로 침전시켜 단리한다. 화합물 (10)을 수성 염산의 용액 중에서 약 90℃로 약 20시간 동안 가열한다. 반응물을 얼음 및 수산화나트륨으로 켄칭시킨다. 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 수회 세척하고 헵탄으로 침전시켜 화합물 (4)를 단리한다.
Figure 112009024330320-PCT00022
반응식 XI에서, 화합물 (4)는 화학식 (11)의 화합물로부터 제조된다. 무수 세륨 (III) 클로라이드를 세륨 (III) 클로라이드 7수화물을 진공 하에 약 140℃로 가열하여 제조하고 이어서 실온에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 현탁시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 메틸리튬을 적가한다. 테트라히드로푸란 중 화합물 (11)을 용액에 적가한다. 반응물을 약 -78℃에서 약 30분 내지 4시간 동안 교반시키고 약 20℃로 가온한다. 약 1시간 내지 20시간 후, 반응물을 약 -78℃로 냉각시키고 수성 암모니아를 첨가한다. 반응물을 약 20℃로 약 1시간 동안 가온한다. 당업계에 알려진 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피시켜 화합 물 (4)를 단리한다.
제조 및 실시예
제조 및 실시예 전반에 걸쳐 언급된 HPLC 방법에 대한 조건들은 다음과 같다:
방법 1
LC 컬럼: 워터스 엑스테라 (Waters XTerra) C18 2.1X50 mm 3.5 uM
구배: 5-100％ 아세토니트릴/메탄올 (50/50) w/0.2％ 암모늄 포르메이트 (7.0분 이내). 이후에, 100％에서 1.0분 동안 고정.
컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃
오토샘플러 (autosampler) 온도: 주위 온도
유속: 1.0 mL/분
214 nM 파장에서 검출된 신호.
방법 2
LC 컬럼: 워터스 엑스테라 C18 2.1X50 mm 3.5 uM
구배: 5-100％ 아세토니트릴/메탄올 (50/50) w/0.2％ 암모늄 포르메이트 (3.5분 이내). 이후에, 100％에서 0.5분 동안 고정.
컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃
오토샘플러 온도: 주위 온도
유속: 1.0 mL/분
214 nM 파장에서 검출된 신호.
방법 3
LC 컬럼: 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) C18 2.0 x 50 mm 3.0 μM
구배: 5-100％ ACN ACN w/0.1％ 포름산 (7.0분 이내). 이후에, 100％에서 1.0분 동안 고정.
컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃
오토샘플러 온도: 주위 온도
유속: 1.0 mL/분
300 nM 파장에서 검출된 신호.
방법 4
LC 컬럼: 조르백스 (Zorbax) RX-C18 4.6x 250 mm 5 μm
구배: 50-90％ 아세토니트릴 w/0.03 M 포스페이트 완충액 (포스페이트 완충액은 밀리-큐(Milli-Q) H2O 2 L 중 NaH2PO4 5.52 g 및 H3PO4 1.4 mL임) (15분 이내).
컬럼 온도: 40℃
오토샘플러 온도: 주위 온도
유속: 1.5 mL/분
260 nM 파장에서 검출된 신호.
키랄 HPLC 조건:
방법 A
컬럼: 0.46x15 cm 키랄팩 AD-H
등용매: 0.2％ 디메틸에틸아민을 포함하는 무수 에탄올
유속: 0.6 mL/분
UV 250 nM
방법 B
컬럼: 0.46x15 cm 키랄팩 AD-H
등용매: 0.2％ 디메틸에틸아민을 포함하는 100％ MeOH
유속: 0.6 mL/분
UV 260 nM
제조 1
(±)-5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00023
빙초산 (60 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (15.0 g, 78.6 mmol), 4-플루오로아닐린 (22.4 mL, 236 mmol) 및 에틸 피루베이트 (8.65 mL, 78.6 mmol)를 주위 온도에서 72시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고 3:1 헵탄/MTBE 혼합물로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물 (20.9 g, 60％)을 수득하였다: MS (m/z): 445 (M-1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 1의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00024
Figure 112009024330320-PCT00025
Figure 112009024330320-PCT00026
Figure 112009024330320-PCT00027
Figure 112009024330320-PCT00028
Figure 112009024330320-PCT00029
제조 17
(±)-5-(3- 메틸 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐아미노 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00030
무수 테트라히드로푸란 (3.15 mL, 38.75 mmol) 중 3-메틸벤즈알데히드 (1.68 mL, 14.21 mmol), 에틸 피루베이트 (1.42 mL, 12.93 mmol), 아세트산 (1.85 mL, 32.30 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 교반시켰다. 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (3.84 mL, 28.42 mmol)을 2분에 걸쳐서 적가하였다. 황색 용액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고 황색 침전물을 여과하고 10％ 아세톤/물 (50 mL)로 세척하였다. 황색 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (4.18 g, 64％)을 수득하였다. MS (m/z): 509.1 (M + 1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 17의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00031
Figure 112009024330320-PCT00032
Figure 112009024330320-PCT00033
제조 26
(±)5- 페닐 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-3-(4-트 리플루오로메톡시페닐아미노 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00034
벤즈알데히드 (50.0 g, 472 mmol), 에틸 피루베이트 (55.3 g, 476 mmol) 및 아세트산 (350 mL)을 주위 온도에서 질소 분위기 하에 합하고 약 10분 내지 15분 동안 교반시켰다. 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (183.8 g, 1038 mmol)을 약 35℃ 온도를 유지하면서 약 1시간의 시간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 밤새 (약 16시간) 교반시켰다. 이소프로필 알코올 (350 mL) 및 물 (350 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 15분 교반시켰다. 여과하고 고체를 1:1 이소프로필 알코올:물 (2 × 150 mL)로 세정하였다. 진공 오븐 중 40℃에서 밤새 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (191.4 g, 82％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00035
제조 27
(±)5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-(4- 트리플루오 로메틸- 페닐아미노 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00036
빙초산 (125 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)-벤즈알데히드 (25.0 g, 132 mmol) 및 에틸 피루베이트 (15.3 g, 132 mmol)를 주위 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (46.7 g, 290 mmol)을 교반을 지속하면서 15분에 걸쳐서 적가하고, 용액을 30℃로 가온하고, 22시간 내지 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 26℃로 냉각시키고, 이소-프로필 알코올 (125 mL) 및 물 (125 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 침전물을 여과하고 이소-프로필 알코올 - 물 (100 mL × 2)의 1:1 혼합물로 세척하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (60.46 g, 84％)을 수득하였다:
Figure 112009024330320-PCT00037
제조 28
(±)-1-(4-이소프로필- 페닐 )-5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2,3- 디온
Figure 112009024330320-PCT00038
및 (±)-3-히드록시-5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1-(4-이소프로필- 페닐 )-1,5- 디 히드로-피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00039
(±)-1-(4-이소프로필-페닐)-3-(4-이소프로필-페닐아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (2.0 g, 4.04 mmol), 빙초산 (30 mL) 및 염산 (20 mL)을 혼합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 얼음/물에 주입하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 취하고 상기 공정을 반복하여 표제 화합물 (0.9 g, 59％)을 수득하였다. MS (m/z): 378 (M+1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 28의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00040
제조 31
(S)-1-(4-브로모- 페닐 )-3-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-5-(3- 트리플루오로메톡시 -페닐)-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00041
제조 32
(R)-1-(4-브로모- 페닐 )-3-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-5-(3- 트리플루오로메톡시 -페닐)-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00042
(±)-1-(4-브로모-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2,3-디온 (14.6 g, 35.2 mmol)을 디클로로메탄 (35 mL) 중에 용해시켰다. (R)-(+)-α-메틸벤질아민 (6.8 mL, 52.8 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 헥산)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-브로모-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (1차 용리 (6.6 g, 36％): MS (m/z): 517.0 (M+1). RP HPLC: Tr = 5.53분 (방법 3)) 및 (R)-1-(4-브로모-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (2차 용리 (5.8 g, 32％): MS (m/z): 517.0 (M+1). RP HPLC: Tr = 5.44분 (방법 3))을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00043
하기 화합물은 본질적으로 제조 28, 31 및 32의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00044
제조 34
(±)-3-히드록시-5-[3-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00045
및
(±)-5-[3-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 피롤 리딘-2,3- 디온
Figure 112009024330320-PCT00046
아세트산 (6.54 mL, 114 mmol), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (5.55 mL, 42.8 mmol), 물 (32 mL) 및 TFA (4.32 mL, 57.1 mmol)를 THF (102 mL) 중 (±)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (16.0 g, 28.6 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 22시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 (40 mL) 및 톨루엔 (160 mL)을 분할 적가하였다. 혼합물을 물 (3×) 및 이어서 pH 7 완충액 (2×)으로 세척하였다. 층들을 분리하고 수성상이 pH 7임을 확인하였다. 유기층을 물 (1×) 및 염수 (1×)로 세척하였다. 유기층이 표제 화합물을 함유함을 확인하였다. LC-MS ESI m/z: 416 (M-H).
제조 35
(±)-5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피롤리딘 -2,3- 디온
Figure 112009024330320-PCT00047
및
(±)-3-히드록시-5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00048
에탄올 (120 mL), 빙초산 (15 mL), 물 (3.0 mL, 164.7 mmol), 트리플루오로아세트산 (6.2 mL, 82.4 mmol), (±)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (30.0 g, 54.9 mmol) 및 2,5-디메톡시-테트라히드로푸란 (10.7 mL, 82.4 mmol)을 혼합하였다. 용액을 50℃로 가온하고 반응 혼합물을 15시간 내지 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 가열하는 것을 중지하고, 물 (35 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -19℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 고체를 물 - 메탄올의 1:4 혼합물 (20 mL)로 세척하였다. 여액을 분별 깔대기에 옮기고 6％ 염수 (280 mL)로 세척하고, 이어서 6％ 염수 (100 mL), 메탄올 (40 mL), 디에틸 에테르 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (43 mL)을 유기상에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 메탄올 (60 mL)을 유기상에 첨가하고, 용액을 (±)-3-히드록시-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온을 함유하는 대략 1 부피로 농축시켰다.
제조 36
(S)-1-(4-트리플루오로 메틸 - 페닐 )-3-((R)-1- 페닐 -에틸아미노)-5-(3-트리플루오로 메톡시 - 페닐 )-1,5-디히드로-피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00049
및
제조 37
(R)-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-5-(3- 트리플루오로메 톡시- 페닐 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00050
(R)-(+)-α-메틸 벤질아민 (45.0 mL, 349.8 mmol)을 (±)-3-히드록시-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온을 함유하는, 제조 34 또는 35에 기재된 유기층에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (5-15％ EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 황갈색 발포체로서 (S)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (32.4 g, 37％) 및 옅은 오렌지색 오일로서 (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (26.0 g, 29％)을 수득하였다.
(S)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00051
(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐) 1,5-디히드로-피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00052
하기 화합물은 본질적으로 제조 (34 또는 35) 및 36 및 37의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00053
Figure 112009024330320-PCT00054
Figure 112009024330320-PCT00055
Figure 112009024330320-PCT00056
Figure 112009024330320-PCT00057
Figure 112009024330320-PCT00058
Figure 112009024330320-PCT00059
Figure 112009024330320-PCT00060
Figure 112009024330320-PCT00061
Figure 112009024330320-PCT00062
Figure 112009024330320-PCT00063
Figure 112009024330320-PCT00064
Figure 112009024330320-PCT00065
제조 64
(5R)-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-3-((1R)-1- 페닐에틸아미노 )-5- 페닐 -1,5- 디히드 로-피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00066
(±)5-페닐-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (100 g, 202 mmol), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (932.4 g, 244 mmol), 톨루엔 (400 mL), 물 (150 mL), 아세트산 (50 mL) 및 트리플루오로아세트산 (23.5 g, 203 mmol)을 질소 분위기 하에 합하였다. 35℃ 내지 45℃의 온도를 유지하면서 3시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시키고 톨루엔 (100 mL)이 있는 분별 깔대기에 옮겼다. 상들을 분리하고 유기상을 물 (2 × 500 mL)로 세척하였다. 유기상을 톨루엔 (100 mL)이 있는 분별 플라스크에 옮겼다. (R)-(+)-α-메틸 벤질아민 (29.4 g, 243 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 (약 18시간) 주위 온도에서 교반시켰다. 용액을 감압 하에 (40℃ 내지 46℃, 약 26 mm Hg) 총 250 mL의 부피로 농축시켰다. 이소프로필 알코올 (500 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 (30℃ 내지 39℃, 약 26 mm Hg) 총 250 mL의 부피로 농축시켰다. 이소프로필 알코올 (250 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃ 내지 -5℃로 냉각시키고 표제 화합물로 시딩하였다. -12℃로 냉각시켰다. 1.5시간 동안 교반시키고, 여과하고, 고체를 차가운 이소프로필 알코올 (100 mL)로 세정하였다. 필터 상에서 건조시켜 황갈색 고체 46.5 g을 수득하였다. 헵탄 (300 mL) 중 이 고체의 일부 (42.0 g)를 주위 온도에서 2시간 동안 슬러리화하였다. 여과하고 고체를 헵탄 (2 × 30 mL)으로 세정하였다. 고체를 건조시켜 밝은 황갈색 고체로서 표제 화합물 (26.0 g, 32％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00067
제조 65
(±)-5-m- 톨릴 -1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2,3- 디온
Figure 112009024330320-PCT00068
및
(±)-3-히드록시-5-m- 톨릴 -1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00069
(±)-5-(3-메틸-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (4.18 g, 8.22 mmol)을 함유하는 플라스크에 THF (20 mL, 5 부피)를 충전시켰다. 상기 무색 용액에 아세트산 (1.88 mL, 32.89 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (1.28 mL, 9.87 mmol)을 첨가하고, 이어서 물 (0.2 mL, 9.87 mmol)을 첨가하였다. TFA (1.25 mL, 16.44 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 약간의 발열 (23℃ 내지 30℃)이 관측되었다. 반응 혼합물을 40℃로 22시간 동안 가열하였다. 갈색 용액을 물 (50 mL)에 주입하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL × 2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 350.1 (M + 1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 65의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00070
Figure 112009024330320-PCT00071
제조 77
(±)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(m-톨릴)-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00072
톨루엔 (20 mL)을 (±)-5-m-톨릴-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2,3-디온 (4.13 g; 11.82 mmol)을 함유하는 플라스크에 충전시켰다. 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (4.83 g, 23.65 mmol)을 N2 분위기 중에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고 진공 하에 증발시켰다. MeOH (90 mL) 중에 용해시키고 SCX-2 이온 교환 수지 카트리지를 통해 통과시켰다. MeOH 세척물을 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. SCX-2 이온 교환 수지 카트리지 (메탄올을 포함한 용리액) 상에서 정제하고 이어서 이소-헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.54 g, 58％)을 수득하였다. MS (m/z): 536.1 (M + 1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 77의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00073
Figure 112009024330320-PCT00074
Figure 112009024330320-PCT00075
Figure 112009024330320-PCT00076
Figure 112009024330320-PCT00077
제조 92
(5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5- 페닐 -1-(4- 트 리플루오로메톡시- 페닐 )-1,5- 디히드로 -피롤-2-온
Figure 112009024330320-PCT00078
물 (550 mL) 및 트리플루오로아세트산 (142 mL, 1.8 mol)을 톨루엔 1.37 L 중 (R)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3-((R)-(1-페닐-에틸아미노)-5-페닐-1,5-디히드로-피롤-2-온 (275 g, 621 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기 하에 3.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 캐뉼라에 의해 하부 밸브가 장착된 반응기에 옮기고 물 (2.0 L) 및 톨루엔 (2.0 L)으로 희석시켰다. 수성층을 폐기하고, 유기상을 1 N HCl (1 L)로 세척하였다. 유기층을 새 플라스크에 옮기고 아세트산 (200 mL) 및 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (191 g, 939 mmol)으로 충전시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 40℃에서 96시간 동안 가열하였다. MTBE (2.0 L)를 첨가하고 물 (2.0 L)로 세척하였다. 수성층을 폐기하고 유기상을 포화 탄산수소나트륨 (2.0 L)으로 세척하였다. MTBE상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 (10 torr, 30℃) 오일로 농축시켰다. 오일을 15％ MTBE/헥산 1.0 L로 희석시키고 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 고체를 15％ MTBE/헥산 (200 mL) 200 mL로 세정하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 (5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-페닐-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (326 g, 88％)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00079
제조 93
1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-1- 메틸에틸아민
Figure 112009024330320-PCT00080
참조: 문헌 [J. Org. Chem. 1992, 57 (16), 4521-4527].
세륨(III) 클로라이드 7수화물 (22.4 g, 30.1 mmol)을 진공 하에 140℃에서 밤새 건조시켰다. 주위 온도로 냉각시키고 THF (120 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 내지 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 메틸리튬 (Et2O 중 1.6 M; 38 mL, 30 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 내지 1시간 동안 교반시키고 이어서 THF (20 mL) 중 2-클로로-피리딘-5-카르보니트릴 (2.77 g, 20.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30분 내지 4시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 20℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 수성 암모니아 (38 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 1시간 동안 가온하였다. 상청액을 따르고 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합해진 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 컬럼에 옮기고 용리시켜 (0-10％ [1 M 메탄올 중 암모니아]/디클로로메탄) 황색 오일로서 표제 화합물 2.21 g (64.8％)을 수득하였다. MS (m/z): 171.0 (M+1). 1H NMR은 순수한 목적 생성물을 나타내었다.
Figure 112009024330320-PCT00081
하기 화합물은 본질적으로 제조 93의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00082
제조 96
3- 트리플루오로메틸술파닐 - 벤즈알데히드
Figure 112009024330320-PCT00083
디클로로메탄 (2 mL) 중 디메틸 술폭시드 (0.82 mL, 11.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄 (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.46 mL, 5.28 mmol)의 용액에 5분의 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 10분 교반시키고 이어서 디클로로메탄 (4 mL) 중 (3-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-메탄올 (1.00 g, 4.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 교반시키고 이어서 트리에틸아민 (3.35 mL, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 서서히 주위 온도로 가온하고, 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물 (896 Mg, 91％)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00084
제조 97
6- 시클로프로필니코티노니트릴
Figure 112009024330320-PCT00085
톨루엔 (40.00 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-브로모-5-시아노피리딘 (1.83 g, 10.0 mmol), 시클로프로필보론산 (1.1 g, 13 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.11 g, 0.49 mmol) 및 인산칼륨 (7.4 g, 35 mmol)의 혼합물을, 혼합물을 통해 질소를 버블링시킴으로써 산소를 제거하였다. 트리시클로헥실포스핀 (1.0 mL, 1.0 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하고 반응 혼합물을 냉각시켰다. 상청액을 따르고 잔류 슬러지를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합해진 유기물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 (774 Mg, 47％)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00086
제조 98
6- 트리플루오로메틸 -니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112009024330320-PCT00087
"6-(할로알킬)-3-피리딘카르복실산의 제조"라는 명칭의 독일 특허에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (문헌 [Mueller, Peter. (Bayer A.-G., Germany). Eur. Pat. Appl. (2003), 13 pp. EP 1340747 A1 20030903]).
Figure 112009024330320-PCT00088
제조 99
2-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-프로판-2-올
Figure 112009024330320-PCT00089
공업용 등급의 6-트리플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (45.6 mol; 10.00 kg) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (71.6 L; 53.0 kg)를 함유하는 비활성 반응 용기의 내용물을 10℃ 내지 15℃로 냉각시키고, 용액을 3 M 메틸마그네슘 클로라이드 (136.8 mol; 45.6 L; 46.2 kg) 및 테트라히드로푸란 (76.5 L; 68.0 kg)을 함유하는 5℃ 내지 12℃로 냉각된 별도의 비활성 반응 용기에 첨가하였다. 첨가 동안에 온건한 발열이 관측되었고, 내부 반응 온도가 15℃ 내지 25℃로 유지되었다. 출발 에스테르가 완전히 소비되었음을 HPLC에 의해 확인하였고, 반응기 내용물을 0℃ 내지 3℃로 냉각시켰다. 반응 용기로부터 내용물을 서서히 염산 (203 mol; 16.67 L; 20.0 kg) 및 물 (81.0 L, 81.0 kg)을 함유하는 0℃ 내지 5℃로 냉각된 별도의 반응기에 첨가하고, 기체 발생을 관측하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르 (59.5 L; 44.0 kg)로 1회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 20％ 염화나트륨 용액 (189.3 mol; 46.5 L; 55.3 kg)으로 세척하였다. 유기 용액을 여과하고, 대략 1 부피로 농축시키고, 아세토니트릴 (31.8 L; 25.0 kg)로 희석시켰다. 용액을 대략 1 부피로 농축시켜 아세토니트릴 중 공업용 등급의 오일로서 표제 화합물 (7.9 kg; 84.4％, HPLC 기반)을 제공하였다. 조질의 물질을 추가로 정제하지 않고 아세토니트릴 중 용액으로서 사용하였다. 생성물의 순수한 샘플을 하기 주어진 절차에 따라 수득할 수 있다.
정제 (선택적): 표제 화합물 (1.81 kg, 8.82 mol)을 메틸 t-부틸 에테르 (3 L, 2.2 Kg), 물 (500 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (500 mL)와 함께 22-L 분별 깔때기에 충전시키고 10분 동안 교반시켰다. 밝은 황색 수성층을 분리하고 유기상을 22-L 플라스크에 옮겼다. 황산마그네슘 (200 g, 1.66 mol)을 플라스크에 첨가하고, 10분 동안 교반시키고 이어서 여과하였다. 여액을 오일로 농축시키고, 아세토니트릴 (2 × 3 L)로 2회 동시증발시켜 오일로서 표제 화합물 1.64 kg (90.6％)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00090
제조 100
N-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에틸]- 아세트아미드
Figure 112009024330320-PCT00091
아세토니트릴 (67.4 L; 53.0 kg)을 2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (52 mol; 12.8 kg)을 함유하는 반응 용기에 첨가하고 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (372 mol; 19.8 L; 36.5 kg)을 내부 반응 온도를 0℃ 내지 15℃로 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 25℃ 내지 30℃로 가열하고, 반응의 완료를 HPLC에 의해 관측하였다. 혼합물을 교반시키면서 0℃로 냉각시키고 물 (95.0 L; 95.0 kg)을 첨가하였다. 수성 암모니아 (57.5 kg) 용액을 첨가하여 용액의 pH를 8.0 내지 9.0으로 조정하고, 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 (81.1 L; 60.0 kg)를 첨가하였다. 하부 수성층을 분리하고, 유기층을 대략 3 부피로 농축시키고, 반응의 내용물을 -5℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 일정한 중량이 될 때까지 진공 하에 건조시켜 옅은 황색 고체로서 81.8％ 순도로 표제 화합물 (13.4 kg; 87.3％, HPLC 기반)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00092
제조 101
1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아민
Figure 112009024330320-PCT00093
N-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아미드 (93.5 mol, 19.1 kg), 진한 염산 (805.9 mol; 66.2 L; 79.4 kg) 및 물 (79.4 L; 79.4 kg)의 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 교반시키면서 95℃ 내지 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 35℃로 냉각시키고 반응의 완료를 HPLC에 의해 관측하였다. 반응 용기를 10℃ 내지 20℃로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (105.4 L; 78.0 kg)를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 폐기하였다. 15％ 수산화나트륨 (910.9 mol; 205 L; 242.9 kg)을 수성상에 첨가하였더니, pH가 9.5 내지 10.5로 관측되었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 × 89 mL; 3 × 80.0 kg)로 추출하고, 유기층들을 합하고, 수성상을 폐기하였다. 용액을 대략 2 부피로 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (174 L; 129.1 kg)를 첨가하고, 용액을 대략 2 부피로 농축시켰다. 반응 용기를 n-헵탄 (168 L; 115.0 kg)으로 희석시키고, 용액을 대략 2 부피로 농축시키고, 추가의 n-헵탄 (30 L, 20.7 kg)으로 희석시켰다. 반응 혼합물의 내용물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 여과하고 생성된 고체를 진공 하에 35℃ 내지 45℃에서 건조시켜 97.9％ 순수한 황갈색 분말로서 표제 화합물 (14.19 kg; 74.3％, HPLC 기반)을 수득하였다.
제조 102
1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아민 ; 톨루엔-4-술폰산과의 화합물
Figure 112009024330320-PCT00094
메틸 t-부틸 에테르 (1.4 L) 중 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (280 g, 1.37 mol)의 용액을 테트라히드로푸란 (980 mL) 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (212.5 g, 1.23 mol)의 용액에 첨가하였다. pH 2.0 및 28℃로의 발열을 관측하였다. 18℃로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 여과 케이크를 메틸 t-부틸 에테르 (1.4 L)로 세정하였다. 여과 케이크를 주위 온도에서 진공 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 408 g (79％)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00095
제조 103
1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아민
Figure 112009024330320-PCT00096
5-L 3구 플라스크에 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민; 톨루엔-4-술폰산과의 화합물 (990 g, 2.63 mol)을 칭량하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (2.48 L)를 첨가하여 현탁액을 형성하였고, 이를 얼음 조에 의해 냉각시켰다. 수산화나트륨 (578.64 mL, 2.89 mol)의 5 M 용액을 첨가하여 pH 12.2에서 2상 혼합물을 얻었다. 상들을 분리하고 유기상을 물 (125 mL)로 추출하였다. 유기상을 제거하고 감압 하에 농축시켜 잔류물 (200 g)을 얻었다. 수성상을 메틸 t-부틸 에테르 (990 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.32 L)의 혼합물로 추출하였다. 유기상을 분리하고 감압 하에 농축시켜 또다른 잔류물 (200 g)을 얻었다. 수성상이 pH 10.1인 것을 관측하였고, 5 N NaOH (157.8 mL, 0.789 mol)를 첨가하여 pH 13이 되었다. 수성상을 디클로로메탄 (1.32 L)으로 추출하였다. 상들을 분리하고 유기상을 제3 잔류물로 농축시켰다. 아민의 3개의 잔류물을 합하고, 헵탄 (1 L) 중에 혼합하면서 현탁시키고, 현탁액을 농축시켜 백색 결정질 고체로서 순수한 표제 화합물 427 g (79.5％)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00097
제조 104
3-에틸- 벤즈알데히드
Figure 112009024330320-PCT00098
톨루엔 (76 mmol) 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액을 질소 하에 드라이 아이스 - 아세톤 조 중의 톨루엔 (50 mL) 중 m-에틸벤조니트릴 (38 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반시키고 이어서 아세트산 (20 mL) 이어서 물 (100 mL)을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고 수성층을 톨루엔으로 추출하였다. 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (4.5 g, 88％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00099
제조 105
3-(1,1- 디플루오로 -에틸)-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112009024330320-PCT00100
폴리프로필렌 튜브 중 디클로로메탄 (13 mL) 중에 에틸 3-아세틸벤조에이트 (5.2 mmol)를 용해시켰다. (비스(2-메톡시에틸)아미노 황 트리플루오라이드 (데옥소플루오르) (10.4 mmol) 및 에탄올 (15 ul)을 첨가하였다. 질소로 퍼징시키고, 튜브를 밀봉하고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 데옥소플루오르 (10.4 mmol)를 첨가하고 24시간 동안 추가로 가열하였다. 냉각된 반응물을 5％ 수성 중탄산나트륨에 주입하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 1:1 디클로로메탄:헥산으로 용리시키는 실리카 (40 g) 상에서 정제하여 제1 용리 물질을 수집하였다. 증발시켜 맑은 무색의 용액으로서 68％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00101
제조 106
[3-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 페닐 ]-메탄올
Figure 112009024330320-PCT00102
THF (5 mL) 중 3-(1,1-디플루오로-에틸)-벤조산 에틸 에스테르 (3.57 mmol)의 용액을 THF (4.3 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액에 실온에서 적가하였다. 20분 동안 교반시키고 이어서 얼음 이어서 진한 황산 및 얼음 (대략 1:1 v:v)의 혼합물을 첨가하였다. 에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 97％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다. GCMS MW 172 (M).
Figure 112009024330320-PCT00103
제조 107
3-(1,1- 디플루오로 -에틸)- 벤즈알데히드
Figure 112009024330320-PCT00104
디클로로메탄 (10.5 mL) 중 [3-(1,1-디플루오로-에틸)-페닐]-메탄올 (3.47 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (10.5 mL) 중 3,3,3-트리아세톡시-3-요오도프탈리드 (3.64 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 30분 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL) 및 나트륨 티오술페이트 (3 g)를 함유하는 5％ 수성 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 20분 동안 잘 혼합하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 헥산 중 0→50％ 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 (40 g) 상에서 정제하였다. 휘발성 생성물이 함께 증발되지 않도록 주의하면서 대부분의 용매가 제거될 때까지 증발시켰다. 생성물 상에 질소 스트림을 블로잉함으로써 추가로 건조시켜 70％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009024330320-PCT00105
제조 108
3- 시클로프로폭시 - 벤조니트릴
Figure 112009024330320-PCT00106
5개의 10-mL 튜브에 동일하게 나눈 3-시아노페놀 (9.5 g, 80 mmol), 시클로프로필 브로마이드 (8.0 mL; 100 mmol) 및 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 (18 mL, 120 mmol)의 용액을 15분 동안 교반 및 냉각시키면서 조사하였다 (200 C, ~6 W [150 W max.], ~25 psi). 냉각시킨 후, 암색 반응 혼합물을 물 (200 mL) 중에 함께 취하고, 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 0.2 M 수성 NaOH (40 mL, 염화됨), 0.2 M 수성 HCl (100 mL, 염화됨) 및 물 (100 mL, 염화됨)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 회전 증발시켜 (30℃) 암갈색 액체로서 3-시클로프로폭시-벤조니트릴 (4.56 g, 28.65 mmol, 36％ 수율)을 수득하였다. GCMS: 4.20분; EIMS m/z 159.
제조 109
3- 시클로프로폭시 - 벤즈알데히드
Figure 112009024330320-PCT00107
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (디클로로메탄 중 1.0 M; 47 mL, 47 mmol)를 이소프로판올/드라이 아이스 조 (-78℃) 중에 냉각된 무수 디클로로메탄 (200 mL) 중 3-시클로프로폭시-벤조니트릴 (6.45 g, 39.3 mmol)의 용액에 5분의 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 조를 제거하고 반응 용액을 가온하였다. 1시간 후 (18℃), 반응 용액을 에테르 (20 mL)로 희석시키고 얼음 조 중에서 5℃로 냉각시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 5 M NaOH (2 mL) 및 이어서 물 (5 mL)을 더 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반시켰다. 무수 MgSO4를 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 회전 증발시켜 (30℃) 오렌지-황색 오일로서 조질의 3-시클로프로폭시-벤즈알데히드 (6.33 g, 39 mmol, 99％ 수율)를 수득하였다. GCMS: EIMS m/z 162.
제조 110
4-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-4-옥소- 부티르아미드
Figure 112009024330320-PCT00108
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-(3-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산 [C.A. 69797-46-2] (문헌 [J. Med. Chem. (1983) 26 381]) (1.96 g, 10 mmol), 4-트리플루오로메톡시아닐린 (1.77 g, 10 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (3.5 g, 11 mmol)를 교반시켰다. 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 희석시킨 수성 HCl (250 mL)에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (3.13 g, 88％ 수율)을 수득하였다 MS (m/z): 356 (M+1).
제조 111
(±)-4-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-4-히드록시- 부티르아미 드
Figure 112009024330320-PCT00109
에탄올 (70 mL) 중 4-(3-플루오로-페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-옥소-부티르아미드 (3.0 g, 8.5 mmol)를 실온에서 교반시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (650 mg, 17.2 mmol)를 분할 적가하고 TLC로 더이상 출발 물질이 남아있지 않음을 확인할 때까지 실온에서 교반시켰다. 아세톤을 첨가하여 과잉량의 보로하이드라이드를 켄칭시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (2.0 g, 67％ 수율)을 수득하였다 MS (m/z): 358(M+1).
제조 112
(R)-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00110
및
제조 113
(S)-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00111
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-(3-플루오로-페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-히드록시-부티르아미드 (2.45 g, 6.86 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.63 g, 8.60 mmol)를 질소 하에 교반시켰다. -40℃로 냉각시키고 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M) (17.2 mL, 17.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온으로 서서히 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시키고 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (±)-5-(3-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (1.9 g, 82％ 수율)을 수득하였다 MS (m/z): 340 (M+1).
기기
6-웨이 컬럼 및 용매 스위칭을 구비한 베르거 미니그램 시스템 (Berger Minigram system) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분석을 수행하였다. 베르거 미니그램 II 시스템 상에서 SFC 정제를 수행하였다. 두 시스템에 메틀러-톨레도 오토켐 (Mettler-Toledo Autochem (Leicester, UK))에서 공급되는 크나우어 가변 파장 UV 검출기 (Knauer variable wavelength UV detector)를 장착하였다. 메틀러-톨레도 오토켐에서 또한 공급되는 베르거 GDS-3000 시스템에 의해 액체 CO2를 실험 위치로 이동시켰다.
초임계 이산화탄소 중 30％ 메탄올/프로판-2-아민으로 용리시키는 ADH 컬럼 상 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물을 분리하여 두 거울상이성질체를 수득하였다.
(R)-5-(3-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 - 891 mg
(S)-5-(3-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 - 889 mg
제조 114
(5R)-3-(4- 클로로벤조일 )-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00112
(R)-5-(3-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (0.89 g, 2.63 mmol)을 무수 톨루엔 (40 mL) 중 수소화나트륨 (0.61 g, 15.36 mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 질소 하에 교반시켰다. 메탄올 (0.29 mL, 대략 16 mmol) 이어서 메틸 p-클로로벤조에이트 (1.2 g, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 실리카 겔 컬럼 (이소헥산-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 88％ 수율)을 수득하였다 MS (m/z): 478 (M+1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 114의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00113
제조 116
(5R)-3- 디아조 -5-(3- 플루오로 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00114
나트륨 아지드 (2.6 g, 40 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (260 mg, 0.8 mmol)를 2 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 중에 용해시키고, 이소헥산 (50 mL)을 첨가하고 얼음-물 조 중에서 냉각시키면서 교반시켰다. 트리플루오로메탄술폰 무수물 (2.0 mL, 대략 12 mmol)을 적가하고, 냉각시키면서 10분 동안 교반시켰다. (5R)-(3-(4-클로로벤조일-5-(3-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (1.1 g, 2.3 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 첨가하고 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고 실리카 겔 컬럼 (이소헥산-에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (590 mg, 70％ 수율)을 수득하였다 MS (m/z): 366 (M+1).
하기 화합물은 본질적으로 제조 116의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00115
실시예 1
(3R,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(m-톨릴)-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온 토실레이트
Figure 112009024330320-PCT00116
및
실시예 2
(3S,5S)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(m-톨릴)-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온 토실레이트
Figure 112009024330320-PCT00117
아세트산 (15 mL) 중 (±)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(m-톨릴)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (2.19 g; 4.09 mmol)을 용해시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.77 g, 12.27 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 얼음/물 (50 mL)에 주입하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 (20 mL × 3), 염수 (20mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 오일로 증발시켰다. SCX-2 이온 교환 수지 카트리지 (용리액 메탄올 이후에 2 M 메탄올 중 NH3) 상에서 정제하고 이어서 실리카 겔 컬럼 (용리액 에틸 아세테이트/이소-헥산) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (1.60 g, 73％)을 수득하였다. MS (m/z): 538.2 (M + 1).
6-웨이 컬럼 및 용매 스위칭을 구비한 베르거 미니그램 시스템 상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분석을 수행하였다. 베르거 미니그램 II 시스템 상에서 SFC 정제를 수행하였다. 두 시스템에 크나우어 가변 파장 UV 검출기 (메틀러-톨레도 오토켐 (Leicester, UK))를 장착하였다. 메틀러-톨레도 오토켐에서 또한 공급되는 베르거 GDS-3000 시스템에 의해 액체 CO2를 실험 위치로 이동시켰다.
초임계 이산화탄소 중 30％ 메탄올/프로판-2-아민으로 용리시키는 ADH 컬럼 상 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 라세미 혼합물을 분리하고, 초임계 이산화탄소 중 10％ 이소프로필 알코올/프로판-2-아민으로 용리시켜 (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(m-톨릴)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (0.62 g, 47.6％) 수득하였다, 체류 시간 0.65분, MS (m/z): 538.2 (M+1). 이소프로필 알코올 중 p-톨루엔 술폰산 (219 mg, 1 당량)으로 p-톨루엔 술폰산 염을 제조하고 결정을 여과하며,
Figure 112009024330320-PCT00118
초임계 이산화탄소 중 10％ 이소프로필 알코올/프로판-2-아민으로 용리시켜 (3S,5S)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(m-톨릴)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (0.58 g, 45.1％)을 수득하였다, 체류 시간 1.03분, MS (m/z): 538.2 (M+1).
이소프로필 알코올 중 p-톨루엔 술폰산 (205 mg, 1 당량)으로 p-톨루엔 술폰산 염을 제조하고 결정을 여과하였다.
Figure 112009024330320-PCT00119
하기 화합물은 본질적으로 실시예 1 및 실시예 2의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00120
Figure 112009024330320-PCT00121
Figure 112009024330320-PCT00122
Figure 112009024330320-PCT00123
Figure 112009024330320-PCT00124
Figure 112009024330320-PCT00125
Figure 112009024330320-PCT00126
Figure 112009024330320-PCT00127
Figure 112009024330320-PCT00128
Figure 112009024330320-PCT00129
Figure 112009024330320-PCT00130
Figure 112009024330320-PCT00131
Figure 112009024330320-PCT00132
Figure 112009024330320-PCT00133
Figure 112009024330320-PCT00134
Figure 112009024330320-PCT00135
실시예 34
(3R,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-[3-(2,2,2-트리플루오로- 에톡시 )- 페닐 ]-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00136
트리플루오로아세트산 (3.5 mL, 46.1 mmol)을 톨루엔 (24 mL) 및 물 (9.6 mL) 중 (R)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (4.8 g, 9.22 mmol)의 2상 혼합물에 적가하였다. 주위 온도에서 60분 동안 교반시켰다. (R)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온의 현저한 형성을 관측하였다 (LC MS 77％, 체류 시간 = 4.08분, 방법 3, MS (m/z): 416 (M-1). 수성층을 분리하고 톨루엔층을 물, pH 7 완충액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 아세트산 (4.23 mL, 73.8 mmol) 및 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (3.77 g, 18.4 mmol)을 (R)-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온을 함유하는 톨루엔 용액에 첨가하였다. 55℃로 18시간 동안 가열하였다. (R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온의 현저한 형성을 관측하였다 (LC MS 100％, 체류 시간 = 5.26분, 방법 3, MS (m/z): 604 (M+1)). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 건고상태로 농축시켰다. 조질의 (R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온을 아세트산 (46 mL) 중에 용해시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.16 g. 18.4 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하고 다시 실리카 겔 크로마토그래피 (0-1％ 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하여 맑은 무색의 오일로서 (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온 (2.36 g, 42％)을 수득하였다. MS (m/z): 606 (M+1).
Figure 112009024330320-PCT00137
염 형성: 토실레이트 - p-톨루엔술폰산 1수화물 1 당량을 첨가하고 메탄올-이소프로판올로부터 결정화하였다. 수율 82％, MS (m/z): 606.
하기 화합물은 본질적으로 실시예 34의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00138
Figure 112009024330320-PCT00139
Figure 112009024330320-PCT00140
Figure 112009024330320-PCT00141
Figure 112009024330320-PCT00142
Figure 112009024330320-PCT00143
Figure 112009024330320-PCT00144
실시예 49
(3R,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5- 페닐 -1-(4-트리플루오로메톡시- 페닐 )- 피롤리딘 -2-온 토실레이트
Figure 112009024330320-PCT00145
트리플루오로아세트산 (83.5 mL, 1.10 mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (175 g, 828 mmol)를 톨루엔 (2.80 L) 중 3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-(R)-5-페닐-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (288 g, 552 mmol)의 슬러리에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 45분 동안 교반시키고, 아세트산 (200 mL)을 첨가하였다. 3시간 교반시킨 후, 트리플루오로아세트산 (100 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (56 g, 265 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 후, 슬러리를 35℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 캐뉼라로 물 (3.0 L)에 옮겼다. MTBE (2.0 L)로 희석시키고, 2상 혼합물을 교반하고, 수성상을 폐기하였다. 유기층을 물 (2.0 L) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (2.0 L)으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 (10 torr, 30℃) 오일로 농축시키고, 이소프로필 알코올 (2.0 L) 중에 용해시켰다. 얻어진 용액에, 파라-톨루엔 술폰산 1수화물 (100.7 g, 518 mmol) 및 물 (200 mL)을 충전시켰다. 슬러리를 65℃로 가열하고 이어서 주위 온도로 서서히 냉각시키고 12시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과하고 침전물을 이소프로필 아세테이트 (250 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 질소 압력 상에서 5시간 동안 건조시켜 (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-페닐-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 토실레이트 (298 g, 82％)를 수득하였다:
Figure 112009024330320-PCT00146
실시예 50
(3R,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 에틸아미노 ]-5-(3- 시클로프로폭시 - 페닐 )-1-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00147
트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 20 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 (R)-3-((R)-1-페닐-에틸아미노)-5-(3-시클로프로폭시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (1.92 g, 4.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 주위 온도에서 60분 동안 교반시켰다. (R)-5-(3-시클로프로폭시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2,3-디온의 현저한 형성을 관측하였다. LCMS, 체류 시간 = 4.14분, 방법 3, MS (m/z): 376.0 (M+), 374.0 (M-1). 톨루엔 (10 mL) 중 1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 (1.2 g, 5.9 mmol)의 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 이어서 아세트산 (1.9 mL, 33 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 14시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 황갈색 발포체로서 (R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(3-시클로프로폭시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온을 수득하였다. LCMS, 체류 시간 = 5.40분, 방법 3, MS (m/z): 562.0 (M+), 560.0 (M-1). (R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(3-시클로프로폭시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (1.09 g, 1.94 mmol)을 아세트산 (20 mL) 중에 용해시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (240 mg. 3.8 mmol)에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(3-시클로프로폭시-페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온 (645 mg, 59％)을 수득하였다. LCMS, 체류 시간 = 5.04분, 방법 3 MS (m/z): 564.0 (M+1).
하기 화합물은 본질적으로 실시예 50의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00148
Figure 112009024330320-PCT00149
실시예 55
(5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-1-(4-트리플루오로메톡시- 페닐 )- 피롤리딘 -2-온 L- 타르트레이트
Figure 112009024330320-PCT00150
(5R)-3-디아조-5-(3-플루오로-페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (295 mg, 0.81 mmol) 및 1-메틸-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에틸아민 (0.6 g 3.5 mmol)을 무수 톨루엔 (8 mL) 중에 용해시켰다. 질소 하에 교반시키고 45℃로 가열하였다. 로듐 아세테이트 이량체 2수화물 (40 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 30분 동안 교반시키고 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. SCX-2 이온 교환 수지 카트리지 (용리액 메탄올 이후에 2 M 메탄올 중 NH3) 상에서 정제하고 이어서 실리카 겔 컬럼 (용리액 디클로로메탄/메탄올) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물 (330 mg, 80％)을 수득하였다.
기기
6-웨이 컬럼 및 용매 스위칭을 구비한 베르거 미니그램 시스템 상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분석을 수행하였다. 베르거 미니그램 II 시스템 상에서 SFC 정제를 수행하였다. 두 시스템에 메틀러-톨레도 오토켐 (Leicester, UK)에서 공급되는 크나우어 가변 파장 UV 검출기를 장착하였다. 메틀러-톨레도 오토켐에서 또한 공급되는 베르거 GDS-3000 시스템에 의해 액체 CO2를 실험 위치로 이동시켰다.
초임계 이산화탄소 중 25％ 메탄올/프로판-2-아민으로 용리시키는 ADH 컬럼 상 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하였다. 메탄올 중 타르타르산 (1 당량)으로 타르트레이트 염을 제조하고 용매를 증발시켜 염을 단리하여 실시예 56 및 실시예 57을 수득하였다.
실시예 56
(3R,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(3- 플루오로 -페닐)-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온 L- 타르트레이트
Figure 112009024330320-PCT00151
Figure 112009024330320-PCT00152
수율 63％, 체류 시간 0.71분. 타르트레이트 염.
실시예 57
(3S,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(3- 플루오로 -페닐)-1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온 L- 타르트레이트
Figure 112009024330320-PCT00153
Figure 112009024330320-PCT00154
수율 9.7％, 체류 시간 1.26분. 타르트레이트 염.
하기 화합물은 본질적으로 실시예 55, 56 및 57의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112009024330320-PCT00155
Figure 112009024330320-PCT00156
실시예 62
(3R,5R)-3-[1- 메틸 -1-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 에틸아미노 ]-5-(3- 트리플 루오로메톡시- 페닐 )-1-(4- 시클로프로필 - 페닐 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112009024330320-PCT00157
(3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1-(4-브로모-페닐)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 (1.25 mmol; 750 mg), 시클로프로필보론산 (1.62 mmol; 139 mg), 제3인산칼륨 N-히드레이트 (4.36 mmol; 925 mg) 및 트리시클로헥실포스핀 (124.51 μmol; 34 mg)을 톨루엔 (5 mL) 및 물 (275 μL) 중에 용해시키고 용액을 5분 동안 탈기시키고 이어서 질소 분위기 하에 두었다. Pd(OAc)2 (62 μmol; 14 mg)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물, 1 N HCl, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 갈색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 0→50％ 구배의 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3R,5R)-3-[1-메틸-1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1-(4-시클로프로필-페닐)-피롤리딘-2-온 (1.13 mmol; 639.00 mg; 91.07％ 수율)을 수득하였다. LC/MS m/z 564.2 (M+1), Tr = 4.87분 (방법 3).
시험관내 CB 1 및 CB 2 기능 분석
항체-캡쳐 SPA GTP-γ-35S 결합
예시된 화합물을 시험하였다. 이전에 문헌 [DeLapp et al., 1999]에 기재된 변형된 항체 캡쳐 기술을 사용한 96 웰 포맷에서 GTP-γ-35S 결합을 측정하였다. 요약하면, CB1 또는 CB2를 각각 발현하는 CHO 또는 Sf9 세포막 (어플라이드 셀 사이언시스(Applied Cell Sciences, 미국 메릴랜드주 개더스버그 소재); 퍼킨엘머 라이프 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재))을 이전에 기재된 바와 같이 막을 제조하고 (문헌 [DeLapp et al., 1999]), 예시된 화합물 및 500 pM GTP-γ-35S (퍼킨엘머 라이프 사이언시스(미국 매사추세츠주 보스톤 소재))를 30분 동안 (모두 실온에서 인큐베이션함) GTP-결합 분석 완충액 (20 mM Hepes, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, pH 7.4) 중에서 인큐베이션하였다. 포화 용량의 완전 효능제 (메타난다미드)의 존재하에 길항제 용량 반응을 수행하였다. 0.27％ 노니뎃(Nonidet) P40 디터전트(detergent) (로슈(Roche, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)), 항-Gi 항체 (최종 희석 농도 1:300; 코반스(Covance, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재)), 및 1.25 mg의 항-래빗 항체 섬광 근접 분석 비드 (지이 헬스케어(GE Healthcare, 미국 뉴저지주 피스카터웨이 소재))를 함유하는 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 추가 3시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 베크만(Beckman) GS-6R 원심분리기를 사용하여 10분 동안 700 x g에서 원심분리하고, 월락 마이크로베타 트릴룩스(Wallac MicroBeta TriLux) 섬광 계수기 (퍼킨엘머(미국 매사추세츠주 보스톤 소재))를 사용하여 웰 당 1분 동안 계수하였다.
데이터를 분석하기 위해, 우선 모든 웰로부터 배경값을 공제하였다. 효능제/역효능제 용량 반응 데이터를 완전 효능제 (메타난다미드) 반응으로 정규화시킴으로써 효능제 효능 백분율을 결정하였다. 메타난다미드의 포화 농도와 함께 생성된 결과로 정규화시킴으로써 길항제 억제 백분율 데이터를 계산하였다. 액티비티 베이스(Activity Base) 및 XLFit3 (IDBS (미국 캘리포니아주 에머리빌 소재))을 사용한 4-파라미터 로지스틱 축소 피트(fit)를 사용하여 데이터를 분석하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 관계의 변형을 이용하여 Kb 값을 결정하였다: Kb = IC50/(1 + [효능제]/EC50) (여기서, IC50은 변위 곡선의 4개의 파라미터 피트로부터 결정되고, [효능제] = 완전 효능제의 EC50이고, EC50은 완전 효능제 농도 반응 곡선의 4개의 파라미터 피트로부터 결정됨 (문헌 [Cheng and Prusoff 1973])). 3개 이상의 독립적인 결정값들의 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로서 평균 Kb 값을 계산하였다.
표 15에는 인간 또는 래트 CB1 수용체를 발현하는 CHO 세포 또는 인간 CB2 수용체를 발현하는 Sf9 세포 중의 실시예 49의 길항제/역효능제 특성이 요약되어 있다. 데이터는 실시예 49가 낮은 인간 CB2 수용체의 길항작용을 갖는 래트 및 인간 수용체 모두에서 강력한 CB1 길항제/역효능제라는 것을 나타낸다. 실시예 49 (표 16)는 상기 화합물이 시험관내에서 CB1 수용체의 기저 구성적 활성을 감소시킨다는 것을 나타내는 0 미만의 효능제 효능에 의해 증명된 바와 같이, 인간 CB1 수용체에서 역효능제이다.
예시된 화합물 (표 17)은 단지 낮은 친화력의 인간 CB2 수용체의 길항작용/역효능작용만을 갖는 강력한 인간 및 래트 CB1 길항작용/역효능작용을 나타낸다.
본 발명의 예시된 화합물은 낮은 인간 CB2 수용체의 길항작용을 갖는 래트 및 인간 수용체 모두에서 강력한 CB1 길항제/역효능제이다. 본 발명의 예시된 화합물은 상기 화합물이 시험관내에서 CB1 수용체의 기저 구성적 활성을 감소시킨다는 것을 나타내는 0 미만의 효능제 효능에 의해 증명된 바와 같이, 인간 CB1 수용체에서 역효능제이다.
참고문헌:
Figure 112009024330320-PCT00158
Figure 112009024330320-PCT00159
Figure 112009024330320-PCT00160
강제 수영 시험 ( FST )
NIH 수컷 스위스(Swiss) 마우스 (할란 스프레이그-다울리(Harlan Sprague-Dawley), 체중 20 g 내지 25 g)를 시험 7일 내지 10일 전에 수용하였다. 우리 당 12마리의 마우스를 사육하였다. 체중 25 g 내지 30 g인 동물로 시험하였다. 시험 당일, 적어도 투여 1시간 전에 동물을 시험실로 옮기고, 투여 시작시, 비히클 또는 예시된 화합물을 p.o.로 복용시킨 마우스를 사용하여 각 투여간 6분 내지 8분 간격으로 투여하였고, 이후에 마우스를 청결한 우리에 놓았다 (우리 당 4마리의 마우스). 전처리 시간에 의존하여, 그에 따라 시험을 시작하였다.
마우스 FST: NIH-스위스 마우스를 22℃ 내지 25℃ 물로 6 cm로 채워진 투명한 플라스틱 실린더 (직경: 10 cm; 높이: 25 cm)에 6분 동안 놓았다. 6분 시험의 마지막 4분 동안에 정지(immobility) 지속 시간을 기록하였다. 마우스는, 움직이지 않고 떠있거나, 또는 물위로 머리를 유지하기 위해 필요한 움직임만을 할 때 정지해 있는 것으로 간주하였다.
정지 데이터 (제 2차)를 JMP 데이터 시트로 복사하고, ANOVA-던넷(Dunnett) 시험에 의해 데이터를 분석하였다. 정지 시간의 통계적으로 유의한 감소가 비히클 대조군에 대해 관측될 때의 화합물의 최소 용량으로서 최소 유효 용량 (MED)을 기록하였다.
생체이용률
생체이용률을 얻기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 그러한 참고문헌 중 하나는 문헌 [Medicinal Research Reviews Vol. 21 No. 5 382-396 (2001)]이다.
표 17에서 예시된 화합물은 하기 생물학적 데이터를 갖는다.
Figure 112009024330320-PCT00161

Claims (30)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00162
    상기 식에서:
    R1은
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -OCF3,
    d) -OCH3,
    e) 메틸,
    f) -SO2CH3,
    g) -CF3 및
    h) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (a) -H,
    (b) 할로,
    (c) -CF3,
    (d) -(C1-C4) 알킬,
    (e) 시클로프로필,
    (f) -O-시클로프로필,
    (g) -SCF3,
    (h) -OCF3,
    (i) -OCH2CF3,
    (j) -CN 및
    (k) -O-(C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고;
    R3은
    a) -H,
    b) -CF3,
    c) -(C1-C4) 알킬,
    d) 시클로프로필,
    e) -OCH3,
    f) 할로 및
    g) 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기이고;
    각각의 R4 및 R5는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5 둘 다는 각각 부착되어 있는 탄소와 함께 결합하여 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
  2. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00163
    상기 식에서:
    R1은
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -OCF3,
    d) -OCHF2,
    e) -OCH3,
    f) 메틸,
    g) 이소프로필,
    h) 시클로프로필,
    i) -CF3 및
    j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    a) -O-시클로프로필,
    b) -SCF3,
    c) -OCF3,
    d) -OCHF2,
    e) -OCH2CF3 및
    f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
    R3은
    a) -CF3 또는
    b) -시클로프로필로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00164
    상기 식에서:
    R1은
    a) -OCF3 및
    b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -플루오로치환된 (C1-C3)알킬,
    d) -(C1-C4) 알킬 및
    e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
    R3은
    a) -CF3,
    b) -시클로프로필 및
    c) 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00165
    상기 식에서:
    R1은
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -OCF3,
    d) -OCHF2,
    e) -OCH3,
    f) 메틸,
    g) 이소프로필,
    h) 시클로프로필,
    i) -CF3 및
    j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    a) -O-시클로프로필,
    b) -SCF3,
    c) -OCF3,
    d) -OCHF2,
    e) -OCH2CF3 및
    f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
    R3은
    a) -CF3 또는
    b) -시클로프로필로부터 선택된다.
  5. 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00166
    상기 식에서:
    R1은
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -OCF3,
    d) -OCHF2,
    e) -OCH3,
    f) 메틸,
    g) 이소프로필,
    h) 시클로프로필,
    i) -CF3 및
    j) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    a) -O-시클로프로필,
    b) -SCF3,
    c) -OCF3,
    d) -OCHF2,
    e) -OCH2CF3 및
    f) -OCF2CF2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
    R3은
    a) -CF3 또는
    b) -시클로프로필로부터 선택된다.
  6. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00167
    상기 식에서:
    R1은
    a) -OCF3 및
    b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -플루오로치환된 (C1-C3) 알킬,
    d) -(C1-C4) 알킬 및
    e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
    R3은
    a) -CF3,
    b) -시클로프로필 및
    c) 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009024330320-PCT00168
    상기 식에서:
    R1은
    a) -OCF3 및
    b) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    a) -H,
    b) 할로,
    c) -플루오로치환된 (C1-C3) 알킬,
    d) -(C1-C4) 알킬 및
    e) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이고;
    R3은
    a) -CF3,
    b) -시클로프로필 및
    c) 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 하기 화학식의 중간체.
    Figure 112009024330320-PCT00169
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료에 있어서 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 체중 증가, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가로부터 선택된 장애의 치료를 위한 조합 요법에 사용하기 위한, 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항정신병제와 동시적, 개별적 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 비만증, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 금연 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 포유동물의 증상을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 증상이 과잉 음식 섭취와 관련된 섭식 장애인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 증상이 비만증인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 증상이 정신분열증인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 증상이 금연인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 증상이 금연 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 방법.
  23. 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 체중 증가, 비만증, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 물질 남용 또는 알콜 의존, 금연, 및 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 포유동물의 증상을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 증상이 정신분열증인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 증상이 체중 증가인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 증상이 비만증인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 증상이 정신분열증과 관련된 인지 장애인 방법.
  28. 제23항에 있어서, 증상이 물질 남용 또는 알콜 의존인 방법.
  29. 제23항에 있어서, 증상이 금연인 방법.
  30. 제23항에 있어서, 증상이 비정형 항정신병제로 치료하는 동안에 관측되는 치료시 나타나는 체중 증가인 방법.
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