CN101528733B - 作为cbl’受体调节剂的1,5-二苯基-3-吡啶基氨基-1,5-二氢吡咯烷-2-酮 - Google Patents

作为cbl’受体调节剂的1,5-二苯基-3-吡啶基氨基-1,5-二氢吡咯烷-2-酮 Download PDF

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Abstract

通过反向激动机制将CB1受体阻断的下式化合物和药用组合物

Description

作为CBL’受体调节剂的1,5-二苯基-3-吡啶基氨基-1,5-二氢吡咯烷-2-酮
发明背景 
本申请要求2006年10月23日提交的美国专利临时申请顺序号60/862,540的权益。 
CB1受体家族主要存在于中枢神经和外周神经系统，在几种外周器官中存在的较少。CB2受体主要存在于免疫系统。已有关于大麻素受体配体的药理学和治疗潜力的综述(Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，301-313；Ann.Rep.Med.Chem.，A.Doherty，Ed.；Academic Press，NY1999，Vol.34，199-208；Exp.Opin.Ther.2000，10，1529-1538；Trends inPharma.Sci.2000，21，218-224)。CB1受体激动剂与食物摄取刺激、止吐(anemetic)性质、痛觉缺失、青光眼眼内压下降和多发性硬化中肌肉痉挛缓解有关。相反，CB1受体拮抗剂显示有效减少肥胖动物模型食物摄取和体重。但是，调节CB1受体活性的大多数化合物具有反向激动药理性质，反向激动减少基础CB1受体信号转导并阻断依赖CB1激动剂的受体刺激的活性。 
正在开发治疗肥胖症的许多选择性通过中枢作用于CB1受体的化合物。然而，仍然需要增加体内效力的CB1受体化合物，它们应具有低分子量并提供治疗益处同时使不良事件降至最少的药效学和药代动力学性质。参见例如WO 2007/020502。 
除癖好(appentency)病症外，CB1反向激动剂还在试验中显示进一步加强抗精神病药物的活性。尽管目前的抗精神病疗法在控制阳性症状中多少有些效果，但此类疗法治疗阴性和认知症状时不那么有效，导致许多患者无法正常生活。汇总的证据提示，在特定脑区域，尤其海马、纹状体和皮层区域，增强神经元激活的药物可有效治疗阴性和 认知症状。另外，CB1受体化合物的减轻体重的作用在抗精神病治疗引起的体重增加的动物模型中得到证实，因此还可有效控制目前在抗精神病疗法中观察到的治疗突然体重增加和代谢综合征。 
另外，CB1受体化合物还在饮酒动物模型中显示减少酒精消耗，因此可用于治疗物质滥用。 
虽然口服给药为优选的递药途径，但因为它们在水介质中溶解度有限且代谢不稳定，许多CB1受体化合物的口服生物利用度不佳。由于内源性大麻素配体和它们与CB1受体的互补部位的高亲脂性，已知的CB1受体化合物也是高亲脂性。该高亲脂性导致在水介质中溶解性差，因此限制口服吸收和生物利用度。参见例如WO 2007/020502。 
另外，通过肝脏迅速代谢的化合物还可从小肠吸收后经过代谢转化再进入体循环。在该过程中，可形成活性代谢中间体，这些中间体然后可与体内的其它亲核体(例如蛋白、DNA、RNA等)反应。由此可导致毒性问题。这种所谓的“首过效应”也限制药物生物利用度。参见例如WO 2007/020502。 
总之，需要CB1受体化合物，该化合物具有好的生物利用度、增加的体内效力、比CB2选择性高、比现有分子更易溶且不形成可随后引起毒性问题的活性代谢物。本发明满足了这种需要并且也提供了相关优点。 
发明概述 
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐 
Figure G2007800394514D00021
本发明还提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐 
Figure G2007800394514D00031
本发明提供式(II)化合物的中间体 
Figure G2007800394514D00032
本发明提供药用组合物，该组合物含式(I)或(Ia)中任一种化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。 
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，其中式(Ia)化合物以大于90％ee的光学纯度存在。 
在又另一个实施方案中，提供药用组合物，其中式(Ia)化合物以大于95％ee的光学纯度存在。 
本发明的一个实施方案提供治疗用的式(I)或(Ia)中任一种化合物。 
本发明提供用于治疗病症的式(I)或(Ia)中任一种化合物，这些病症选自：与过量食物摄取有关的饮食性疾病、肥胖症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、物质滥用或酒精依赖、戒烟和治疗用非典型性抗精神病药物治疗期间观察到的突然体重增加。 
本发明提供式(I)或(Ia)中任一种化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的病症：与过量食物摄取有关的饮食性疾病、肥胖症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、物质滥用 或酒精依赖、戒烟和治疗用非典型性抗精神病药物治疗期间观察到的突然体重增加。 
本发明的一个实施方案提供在哺乳动物中治疗病症的方法，该哺乳动物可通过反向激动机制将CB1受体阻断来治疗，该方法包括给予患者有效量的式(I)或(Ia)中任一种化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的一个实施方案提供在哺乳动物中治疗病症的方法，该方法包括将有效量的式(I)或(Ia)中任一种化合物或其药学上可接受的盐与抗精神病药物联合同时、分别或序贯给药。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是与过度食物摄取有关的饮食性疾病。
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是肥胖症。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是精神分裂症。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是与精神分裂症有关的认知损害。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是物质滥用或酒精依赖。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是戒烟。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是治疗戒烟期间观察到的突然体重增加。 
本发明的一个实施方案提供式(I)或(Ia)中任一种化合物，此类化合物与抗精神病药物联合同时、分别或序贯使用，治疗选自以下的病症：体重增加、肥胖症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、物质滥用或酒精依赖、戒烟和治疗在用非典型性抗精神病药物治疗期间观察到的突然体重增加。 
在又另一个实施方案中，本发明提供式(I)或(Ia)中任一种化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗病症的联合疗法，所述病症选自：体重增加、肥胖症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、物质滥用或酒精依赖、戒烟和治疗在用非典型性抗精神病药物治疗期 间观察到的突然体重增加，其中将所述药物与抗精神病药物联合同时、分别或序贯给药。 
本发明提供在哺乳动物中与抗精神病药物联合同时、分别或序贯给药，治疗病症的方法，该病症可通过反向激动机制将CB1受体阻断来治疗，该方法包括给予患者有效量的式(I)或(Ia)中任一种化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明提供在哺乳动物中治疗病症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的式(I)或(Ia)中任一种化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是精神分裂症。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是体重增加。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是肥胖症。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是与精神分裂症有关的认知损害。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是物质滥用或酒精依赖。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是戒烟。 
本发明的一个实施方案提供方法，其中病症是治疗在用非典型性抗精神病药物治疗期间观察到的突然体重增加。 
式(I)化合物含不对称中心，因此可存在非对映体混合物、外消旋混合物、单一对映体和单一非对映体例如式Ia化合物。式(I)化合物的所有此类异构体形式作为本发明的方面考虑。 
虽然外消旋形式的式(I)化合物是有效药物，但通常优选给予其中对映体之一富集的式(I)化合物。优选的本发明方面提供基本上为纯对映体的式(Ia)化合物。因此，以下各特定类别的式(I)和(Ia)化合物作为本发明方面考虑： 
(a)其中对映体纯度大于80％对映体过量的那些； 
(b)其中对映体纯度大于90％对映体过量的那些； 
(c)其中对映体纯度大于95％对映体过量的那些；和 
(d)其中对映体纯度大于99％对映体过量的那些。 
可通过从该化合物的对映体混合物纯化为需要的式(I)化合物的对映体，制备这些对映异构体纯化合物。也可按照以下通用流程，用基本上对映异构体纯的前体合成制备需要的式(I)化合物的对映体。本领域技术人员会认识到，将最终化合物或中间体拆分可提供基本上对映异构体纯形式的式(I)化合物，得到例如式(Ia)化合物，使用的方法将是最便利的方法。 
还会认识到，可用本领域中已知方法将非对映体混合物分离为基本上纯非对映体。将非对映体纯化的方法包括色谱和结晶。可通过称为拆分的方法将对映体的混合物分离为单一基本上纯对映体。可通过使用色谱，用手性固定相将对映体拆分。合适的手性固体相包括多糖基固定相例如Chiralpak AD和Chiracel OJ(Chiral Technologies，Inc.有售)。另外，也可通过用手性酸处理，通过转化为非对映异构体盐的混合物，将碱性化合物的对映体拆分。通过例如结晶将需要的非对映异构体盐分离。可通过用碱处理将基本上对映异构体纯碱性化合物分离。手性酸的实例包括(-)-酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(+)-扁桃酸、(-)-二甲苯酰酒石酸和(+)-二甲苯酰酒石酸。可按类似方法，用基本上对映异构体纯碱将酸性化合物的对映体拆分。此类碱的实例包括R-α-甲基苄胺、S-α-甲基苄胺和番木鳖碱。拆分外消旋混合物的另一种方法涉及与基本上对映异构体纯手性试剂(在本文中称为手性助剂)反应，形成共价键。该反应产生非对映体混合物，按本领域中已知方法将非对映体混合物纯化。然后可使分子中的所有或部分手性助剂解离，得到基本上对映异构体纯化合物。在某些情况中，通过手性助剂引入的不对称中心可保留在最终产物中。 
本领域普通技术人员会认识到，某些公开的中间体化合物和式(II)化合物可存在不同的氢连接点，因此将其视为互变异构。各互变异构体及其混合物视为本发明方面。在各具体条件下，可存在各形式的互变异构体，它们可互变和经历互变异构化。 
可以理解，当用于本文时，除另有说明外，涉及到式(I)或(Ia)化合物表示也包括其药学上可接受的盐。 
可以理解，下述本发明化合物可存在不同晶型，可在控制条件下通过结晶制备这些晶型。 
式(I)和(Ia)化合物对CB1受体的选择性优于CB2受体。另外有证据提示，这些CB1受体配体起CB1受体功能拮抗剂的作用，并也具有反向激动剂性质。因此，可以说式(I)和(Ia)化合物是CB1受体的调节剂，从而可用于预防和治疗与CB1受体有关的病症。此类病症包括例如记忆缺陷、认知障碍、精神分裂症的阴性症状、物质滥用障碍(尤其对鸦片、酒精和烟碱)、肥胖症、代谢病症和与过度食物摄取有关的饮食性疾病。参见DSM-IV-TR.，Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders.修订版，第4版，修订本(2000)。另参见DSM-IV，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版，(1994)。DSM-IV和DSM-IV-TR由美国精神病学协会命名和统计特别委员会撰写，提供了对诊断分类的描述。有经验的技术人员会认识到，有备选的命名法、疾病分类学和精神病病理学分类系统，且这些系统随着医学科学的进步而发展。 
无论相关体重增加的患者是否可分类为临床肥胖，也可用式(I)或(Ia)化合物减少体重增加。 
可给予需要这种治疗或预防的患者有效量的式(I)或(Ia)化合物，以实施本发明治疗方法。通过使用熟知的风险因子确定按照本发明方法预防性给药的需要。由主治医师在最终分析中确定单一化合物的有效量，但取决于因素例如所治疗的确切疾病、该疾病的严重程度和患者所患的其它疾病或病症、选择的给药途径、患者可能同时需要的其它药物和治疗，和在该医师判断范围内的其它因素。式(I)或(Ia)化合物的预防或治疗剂量自然因所治疗病症的性质和严重程度、具体的式(I)或(Ia)化合物及其给药途径而变化。 
可按单次日剂量给予剂量，或可按每日2、3或4次分剂量给予总日剂量。另外，根据选择给予的各化合物性质和/或剂型的性质(即调节的释放)，可以减少给予剂量的频率，例如每周一次、每周两次、每月一次等。对于给药频率较小的情况，单位剂量可相应较大。当通过透皮途径或通过连续静脉内溶液给药时，在整个剂量方案中，给药剂量自然是连续而非间断的。 
详述 
当以上和本发明说明书全文中使用时，除另有说明外，以下术语将定义如下： 
“激动剂”是指刺激受体的功能反应的那些化合物。 
“中性拮抗剂”是指不改变受体的基础活性，但通过恢复对基态的受体的功能反应而阻断激动剂和反向激动剂的功能活性的那些化合物。 
“反向激动剂”是指通过使受体的组成型活性反转具有阴性内在活性的那些化合物。反向激动剂起使激动剂活性反转的拮抗剂作用。 
“拮抗剂”是指为中性拮抗剂的那些化合物。 
“肥胖症”是指具有大量身体脂肪的病症。如果他或她的身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更大，则认为他或她属于肥胖型。通常认为BMI＝27-30的人超重。按照惯例，正常体重的那些人具有的BMI为19.9-25.9。肥胖症可因任何原因所致，无论遗传还是环境原因。可导致肥胖症或为肥胖症的原因的病症的实例包括过食症、减少的体力活动和显示减少的代谢活性的病症。 
“药学上可接受的盐”和“盐”是指本发明化合物的相对无毒无机和有机酸加成盐及碱加成盐。参见例如S.M.Berge等的“Pharmaceuticalsalts”(药用盐)，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。 
“药用组合物”和“组合物”将包括产品，该产品含活性成分，优选以药物有效量存在的活性成分和组成载体的惰性成分(药学上可接受 的赋形剂)，和任何产品，该任何产品由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分离解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生。因此，本发明药用组合物包括通过使式(I)或(Ia)化合物与任何药学上可接受的赋形剂混合制备的任何组合物。 
“预防”(肥胖症)是指如果在肥胖症发作前给予治疗从而阻止肥胖症发生。另外，如果开始治疗已为肥胖症的患者，则期望这种治疗预防肥胖症的医学后遗症(例如动脉粥样硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢疾病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素耐量、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病)或预防其发展。 
除另有说明外，本文中使用的“治疗”表示反转、缓解、抑制该术语适用的疾病或病症或此类疾病或病症的一种或多种症状的发展，或预防该术语适用的疾病或病症或此类疾病或病症的一种或多种症状。除另有说明外，本文中使用的术语“治疗”是指治疗作用，同以上刚定义的“治疗”。 
除另有说明外，本文中使用的“p.o.”表示口服。 
除另有说明外，本文中使用的“s.c.”表示皮下。 
除另有说明外，本文中使用的“Ret.”表示保留。 
除另有说明外，本文中使用的“DMSO”表示二甲亚砜。 
对于本文中教授的治疗实用性，要求保护的化合物的盐必须是药学上可接受的。关于药学上可接受的盐的进一步细节，参见Journal ofPharmaceutical Science，66，1(1977)。 
制备和实施例 
HPLC方法的条件涉及所有制备和实施例： 
方法A
LC柱：Zorbax Eclipse XDB C84.6×150mm 5μM；梯度：20-90％乙腈w/0.01％三氟乙酸，13.0分钟。柱温：40℃；自动进样器温度： 环境温度；流速：2.0mL/分钟；信号检测波长260和215nM。 
方法B
LC柱：Zorbax SB-苯基4.6×150mm 5μm 
等度洗脱：36％A和64％B，其中A＝0.05M NH4OAc/水(pH 5.0)，B＝ACN，洗脱10分钟。柱温：35℃ 
自动进样器温度：环境温度 
流速：2.0mL/分钟 
信号检测波长206nM。 
方法C
LC柱：Zorbax RX-C18 4.6×250mm 5μm 
梯度：50-90％乙腈w/0.03M磷酸盐缓冲液(磷酸盐缓冲液＝5.52gNaH2PO4和1.4mL H3PO4的2L Milli-Q H2O溶液)，洗脱15分钟。柱温：40℃ 
自动进样器温度：环境温度 
流速：1.5mL/分钟 
信号检测波长260nM。 
方法D
LC柱：Phenomenex Gemini C18 2.0×50mm 3.0μM 
梯度：5-100％ACN ACN w/0.1％甲酸，洗脱7.0min，然后在100％下保持1.0min。 
柱温：50℃+/-10℃ 
AS温度：环境温度 
流速：1.0mL/分钟。 
信号检测波长300nM。 
MS(m/z)：402(M-1)。 
制备A
6-三氟甲基-烟酸乙酯
Figure G2007800394514D00111
通过标题为“6-(卤代烷基)-3-吡啶甲酸的制备”的德国专利，Mueller，Peter.(Bayer A.-G.，Germany)；欧洲专利申请(2003)，第13页，EP 1340747 A1 20030903中所述方法制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.19(s，1H)，8.53(dd，1H，J＝1.5，8.5)，8.04(d，1H，J＝8)，4.38(q，2H，J＝7)，1.34(t，3H，J＝7)。 
制备B
2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-2-醇
Figure G2007800394514D00112
将含工业级6-三氟甲基-烟酸乙酯(45.6摩尔；10.00kg)和叔丁基甲基醚(71.6L；53.0kg)的惰性反应容器的内容物冷却至10-15℃，将溶液加入冷却至5-12℃的含3M甲基氯化镁(136.8摩尔；45.6L；46.2kg)和四氢呋喃(76.5L；68.0kg)的另一个惰性反应容器中。在加入期间出现中等放热，将内部反应温度保持在15-25℃。通过HPLC确认原料酯完全耗尽，将反应器内容物冷却至0-3℃。将反应容器中的内容物缓慢加入冷却至0-5℃的含盐酸(203摩尔；16.67L；20.0kg)和水(81.0L，81.0kg)的另一个反应器中，观察到气体放出。将各液层分离，用叔丁基甲基醚(59.5L；44.0kg)将水相萃取一次。将有机层合并，用20％氯化钠溶液(189.3摩尔；46.5L；55.3kg)洗涤。将有机溶液过滤，浓缩至约1体积，用乙腈(31.8L；25.0kg)稀释。将溶液浓缩至约1体积，得到标题化合物，为工业级油状物(7.9kg；84.4％，通过HPLC测定)的乙腈溶液。直接使用粗物质的乙腈溶液，无需进一步纯化。可通过以下给出的方法得到产物的纯样品。 
纯化(任选)：将标题化合物(1.81kg，8.82摩尔)加入含甲基叔丁基 醚(3L，2.2Kg)、水(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)的22-L分液漏斗，搅拌10分钟。将亮黄色水层分离，将有机相转移到22-L烧瓶中。将硫酸镁(200g，1.66摩尔)加入该烧瓶，搅拌10分钟，然后过滤。将滤液浓缩至油状物，与乙腈(2×3L)共蒸发两次，得到标题化合物，为重1.64kg油状物(90.6％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.85(d，1H，J＝2.5Hz)，8.10(dd，1H，J＝2,8Hz)，7.81(d，1H，J＝8Hz)，5.42(s，1H)，1.47(s，6H)。 
制备C
N-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure G2007800394514D00121
将乙腈(67.4L；53.0kg)加入含2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙-2-醇(52摩尔；12.8kg)的反应容器，冷却至0-5℃。缓慢加入浓硫酸(372摩尔；19.8L；36.5kg)，将内部反应温度保持在0-15℃。将溶液加热至25-30℃，保持24小时，通过HPLC观察到反应完成。搅拌下，将混合物冷却至0℃，加入水(95.0L；95.0kg)。加入氨水(57.5kg)，将溶液pH调至8.0-9.0，然后加入叔丁基甲基醚(81.1L；60.0kg)。将下水层分离，将有机层浓缩至约3体积，将反应内容物冷却至-5-0℃。将得到的固体过滤，真空干燥至恒重，将标题化合物收集(13.4kg；87.3％，通过HPLC测定)，为浅黄色固体，纯度81.8％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.68(d，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.79(d，1H，J＝5.8Hz)，1.82(s，3H)，1.56(s，6H)。 
制备D
1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
Figure G2007800394514D00131
在氮气下，搅拌下，将N-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(93.5摩尔，19.1kg)、浓盐酸(805.9摩尔；66.2L；79.4kg)和水(79.4L；79.4kg)的混合物加热至95-100℃，保持24小时。将反应混合物冷却至20-35℃，通过HPLC观察到反应完成。将反应容器冷却至10-20℃，加入叔丁基甲基醚(105.4L；78.0kg)。将各相分离，弃去有机层。将15％氢氧化钠(910.9摩尔；205L；242.9kg)加入水相，测得pH9.5-10.5。用乙酸乙酯(3×89mL；3×80.0kg)萃取水层，将有机层合并，弃去水相。将溶液浓缩至约2体积，加入叔丁基甲基醚(174L；129.1kg)，将溶液浓缩至约2体积。将反应容器用正庚烷(168L；115.0kg)稀释，将溶液浓缩至约2体积，再用正庚烷(30L，20.7kg)稀释。将反应混合物的内容物冷却至0-5℃，在0-5℃下将混合物搅拌2小时。过滤，将得到的固体在35-45℃下真空干燥，得到标题化合物(14.19kg；74.3％，通过HPLC测定)，为97.9％纯棕褐色粉末。 
制备E
含甲苯-4-磺酸的1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺化合物
Figure G2007800394514D00132
将1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺(280g，1.37摩尔)的甲基叔丁基醚(1.4L)溶液加入对-甲苯磺酸一水合物(212.5g，1.23摩尔)的四氢呋喃(980mL)溶液。测得pH 2.0，放热至28℃。冷却至18℃，将固体过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(1.4L)冲洗。将滤饼在环境温度下真空干燥，将标题化合物收集408g(79％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.94(d，1H，J＝2.5)，8.53(br s，3H)，8.2(dd，1H， J＝5.5，8)，8.02(d，1H，J＝8)，7.46(d，2H，J＝8)，7.10(d，2H，J＝7.5)，2.27(s，3H)，1.68(s，6H)。 
制备F
1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
Figure G2007800394514D00141
将其中含甲苯-4-磺酸的1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺化合物(990g，2.63摩尔)称重至5-L 3颈烧瓶。加入甲基叔丁基醚(2.48L)，形成悬浮液，用冰浴冷却。加入5M氢氧化钠溶液(578.64mL，2.89摩尔)，得到pH 12.2的两相混合物。将两相分离，将有机层用水(125mL)萃取。将有机层除去，减压浓缩，得到残留物(200g)。将水层用甲基叔丁基醚(990mL)和四氢呋喃(1.32L)的混合物萃取。将有机相分离，减压浓缩，得到另一份残留物(200g)。测得水相pH 10.1，加入5N NaOH(157.8mL，0.789mol)，得到pH 13。将水相用二氯甲烷(1.32L)萃取。将各相分离，将有机相浓缩，得到第三份残留物。将三份胺残留物合并，搅拌下，使其悬浮于庚烷(1L)，将悬浮液浓缩，得到427g(79.5％)纯化标题化合物，为白色结晶固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.91(d，1H，J＝2.5)，8.05(dd，1H，J＝2,8)，7.64(d，1H，J＝8.5)，1.68(br s，2H)，1.55(s，6H)。 
制备G
1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺盐酸盐
Figure G2007800394514D00142
在环境温度下，将制备F中的1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺(1.0g，4.9mmol)溶于丙酮(10mL)，搅拌5分钟。持续搅拌下，滴 加浓(12.18N)盐酸(0.4mL，4.9mmol)，看到白色固体形成。将反应混合物冷却至0℃，继续搅拌30分钟。将得到的固体过滤，用冷丙酮(2mL)冲洗。在40℃下真空干燥，得到标题化合物(0.73g，62％)，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s(br)，3H)，9.02(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，1.71(s，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ148.0，146.2(q，JCF＝34.0Hz)，142.4(d，JCF＝0.8Hz)，136.0，121.9(q，JCF＝273Hz)，120.8(t，JCF＝2.6Hz)，54.9，27.5。 
制备H
(±)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure G2007800394514D00151
将3-(三氟甲氧基)-苯甲醛(25.0g，132mmol)和丙酮酸乙酯(15.3g，132mmol)的冰乙酸(125mL)溶液在环境温度下搅拌10分钟。持续搅拌下，滴加4-(三氟甲基)苯胺(46.7g，290mmol)15分钟，将溶液加热至30℃，搅拌22-24h。将溶液冷却至26℃，加入异丙醇(125mL)和水(125mL)。将溶液在室温下搅拌15分钟，将沉淀过滤，将沉淀用1∶1的异丙醇-水混合物(100mL×2)洗涤。在40℃下真空干燥，得到标题化合物(60.46g，84％)，为白色粉末：HPLC(方法C)保留时间：10.9分钟。MS(m/z)：545.1(M-1).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.56(d，2H，J＝9.0Hz)，7.47(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44-7.41(m，1H)，7.37(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，6.66(d，1H，J＝3.0Hz)，6.29(d，1H，J＝2.5Hz)。 
制备I
(R)-1-(4-三氟甲基苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡咯-2-酮
Figure G2007800394514D00161
将乙醇(120mL)、冰乙酸(15mL)、水(3.0mL，164.7mmol)、三氟乙酸(6.2mL，82.4mmol)、(±)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(30.0g，54.9mmol)和2，5-二甲氧基-四氢呋喃(10.7mL，82.4mmol)混合。将溶液加热至50℃，将反应混合物搅拌15-18小时。停止加热溶液，加入水(35mL)，将反应混合物冷却至-19℃。将浆状物过滤，将固体用1∶4的水-甲醇混合物(20mL)洗涤。将滤液转移至分液漏斗，用6％盐水(280mL)洗涤，将6％盐水(100mL)、甲醇(40mL)、乙醚(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(43mL)加入有机相。将各液层分离，将甲醇(60mL)加入有机相，将溶液浓缩至约1体积，其中含(±)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮。加入甲醇(60mL)和(R)-4-氯-α-甲基苄胺(7.8mL，55.0mmol)，在室温下搅拌24小时。通过HPLC(方法B)监测反应完成，然后将溶液冷却至-7℃，在该温度下继续搅拌72小时。将氢氧化钾(0.69g，10.5mmol)的甲醇(11mL)预混溶液加入反应混合物，使溶液升温至10℃，再搅拌4小时。将溶液冷却至-7℃，将浆状物过滤，将得到的产物用甲醇(5mL×3)冲洗。将固体真空干燥，得到(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-[1(R)-(4-氯-苯基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(12.3g，47.7％)，为白色固体：HPLC(方法B)保留时间：4.3分钟。MS(m/z)：539.0(M-1).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38-7.36(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.10(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.05(d，1H， J＝7.5Hz)，6.95(s，1H)，6.06(d，1H，J＝8.0Hz)，5.96(d，1H，J＝3.0Hz)，5.22(d，1H，J＝3.0Hz)，4.35-4.32(m，1H)，1.43(d，3H，J＝6.5Hz). 
实施例1
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮，4-甲基苯磺酸盐(1∶1)
将(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-[(1R)-1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡咯-2-酮(50.0g，92.4mmol)、甲苯(200mL)和水(100mL)在环境温度下搅拌10分钟。将三氟乙酸(50.0mL，0.66mol)加入以上两相溶液，出现轻微放热(23-30℃)。通过HPLC(方法A)监测反应，1-2小时后，将溶液转移到分液漏斗，将水层除去。将有机相用5N盐酸(200mL×2)、水(200mL)洗涤，检测有机层，以确保将(R)-4-氯-α-甲基苄胺除去。将有机溶液放入反应烧瓶，放置。在另一个烧瓶中，将1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺盐酸盐(33.4g，138.6mmol)、甲苯(150mL)、2N氢氧化钠(110mL，212.6mmol)混合，在环境温度下搅拌30分钟。将有机层分离，转移到干净烧瓶中。将溶液搅拌，加入乙酸(52mL)，观察到轻微放热(23-32℃)。将含(5R)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮(37.3g，92.4mmol理论值)的甲苯(200mL)溶液的前述溶液加入反应混合物，加热至45℃，搅拌14-18小时。通过HPLC(方法A)检测溶液，测得(5R)-3-羟基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮二聚物(参见以下)消失，将溶液冷却至环境温度。 
Figure G2007800394514D00181
将溶液转移到分液漏斗，用3％氯化钠水溶液(120mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(120mL)和3％盐水(120mL)洗涤紫色溶液。将有机相转移到烧瓶，浓缩至约2体积(100mL)，加入新鲜甲苯(150mL)。在环境温度下，在氮气吹扫下，将紫色反应物搅拌5分钟，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(39.2g，184.9mmol)。缓慢加入三氟乙酸(50.0mL，655.3mmol)，出现放热(23-34℃)，注意勿使内部温度大于35℃。将反应物在环境温度下搅拌2-4小时，通过HPLC(方法A)监测反应完成。加入水(250mL)、甲基叔丁基醚(150mL)，将各液层分离。将有机层用2N氢氧化钠(150mL)、水(150mL×2)洗涤，将含产物的有机相转移到烧瓶。将溶液浓缩至约2体积(100mL)，加入新鲜甲苯(450mL)，再浓缩至约2体积(100mL)。加入新鲜甲苯(450mL)，搅拌下，将溶液加热至50℃，加入对-甲苯磺酸一水合物(14.1g，73.9mmol)的乙醇(60mL)溶液。将反应混合物冷却至环境温度，搅拌1小时。将沉淀过滤，用甲苯(50mL×2)洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到标题化合物(31.6g，44.8％)，为白色粉末：HPLC(方法A)保留时间：8.0分钟。HRMS(m/z)：592.1641(M+1).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.52-7.47(m，4H)，7.41-7.38(m，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11-7.10(m，2H)，5.37(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.34(s，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.27(s，3H)，2.04(dd，J＝21.4，11.0Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.87(s，3H). 
实施例2
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮，4-甲基苯磺酸盐(1∶1)的纯化
Figure G2007800394514D00191
在环境温度下，将(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮，4-甲基苯磺酸盐(1∶1)(5.0g，6.55mmol)、甲苯(75mL)和10％碳酸钠水溶液(25mL)混合1小时。将液层分离，将有机相用水(25mL×2)洗涤。将有机相放入烧瓶，浓缩至约2体积(10mL)。加入新鲜甲苯(50mL)，将溶液浓缩至约2体积(10mL)，加入新鲜甲苯(65mL)。搅拌下，将溶液加热至55℃，加入对-甲苯磺酸一水合物(1.27g，6.55mmol)的乙醇(5.5mL)溶液。将反应混合物冷却至环境温度，搅拌1小时。将得到的浆状物过滤，将固体用甲苯(5mL×2)洗涤，在40℃下真空干燥，得到标题化合物(4.5g，90.4％)，为白色结晶固体：HPLC(方法A)保留时间：8.0分钟。HRMS(m/z)：592.1641(M+1).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.52-7.47(m，4H)，7.41-7.38(m，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11-7.10(m，2H)，5.37(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，4.34(s，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.27(s，3H)，2.04(dd，J＝21.4，11.0Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.87(s，3H)。 
也可用以下化合物合成(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮，4-甲基苯磺酸盐(1∶1)： 
制备Ia
(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure G2007800394514D00201
和 
制备Ib
(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-[3-三氟甲氧基-苯基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮
Figure G2007800394514D00202
将(R)-(+)-α-甲基苄胺(45.0mL，349.8mmol)加入制备I中所述含(±)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的有机层。将溶液在环境温度下搅拌72小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶层析(5-15％EtOAc-己烷)纯化，得到(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(32.4g，37％)，为棕褐色泡沫状物；和(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(26.0g，29％)，为浅橙色油状物。 
(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39-7.34(m，3H)，7.28(dd，2H，J＝7.7，7.1Hz)，7.21-7.14(m，4H)，6.04(d，1H，J＝7.5Hz)，5.91(d，1H，J＝2.6Hz)，5.21(d，1H，J＝2.6 Hz)，4.31-4.23(m，1H)，1.42(d，3H，J＝7.0Hz).MS(m/z)：507(M+1)。 
(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，2H，J＝7.0Hz)，7.28-7.20(m，3H)，7.14-7.06(m，2H)，7.02(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96(s，1H)，5.96-5.92(m，2H)，5.19(d，1H，J＝2.6Hz)，4.36-4.27(m，1H)，1.44(d，3H，J＝7.0Hz).MS(m/z)：507(M+1)。 
实施例3
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800394514D00211
和 
实施例4
(3S，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800394514D00212
将三氟乙酸(21.6mL，285mmol)滴加到(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-3-((R)-1-苯基-乙基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(28.9g，57.1mmol)在甲苯(144mL)和水(58mL)的两相混合物中。在环境温度下搅拌60分钟。观察到显著形成(R)-5-[3-三氟甲氧基-苯 基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮(LC MS 85％，保留时间＝4.27分钟，方法D)MS(m/z)：402(M-1)。 
将水层分离，将甲苯层用水、pH 7缓冲液和饱和氯化钠溶液洗涤。将乙酸(26.2mL，456mmol)和1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺(23.3g，114mmol)加入含(R)-5-[3-三氟甲氧基-苯基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-2，3-二酮的甲苯溶液。加热至55℃，保持18小时。观察到显著形成(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(LC MS 100％，保留时间＝5.59分钟，方法D，MS(m/z)：590(M+1)。减压浓缩。将粗 
(R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮溶于乙酸(285mL)，加入氰基硼氢化钠(7.2g.114mmol)。在环境温度下搅拌1.75小时，减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。溶液经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经硅胶层析(10-30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(18.0g，53％)，为黄色油状物；和(3S，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.92g，2.7％)，为油状物。 
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，1H，J＝2.2Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.9Hz)，7.21(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，5.25(dd，1H，J＝9.7，6.2Hz)，3.47-3.39(m，1H)，2.89(d，1H，J＝4.4Hz)，2.70(ddd，1H，J＝13.3，6.9，5.2Hz)，1.65(dd，1H，J＝21.8，10.4Hz)，1.48(s，3H)，1.44(s，3H). 
MS(m/z)：592(M+1)。 
盐形成：甲苯磺酸盐-加入1当量对-甲苯磺酸一水合物，在异丙醇中结晶。收率85％，MS(m/z)：592(M+1)。 
盐形成：盐酸盐-加入1当量盐酸的乙醚溶液，形成盐酸盐，在异丙醇中重结晶。收率63％，MS(m/z)：592(M+1)。 
(3S，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.78-7.70(m，3H)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39-7.34(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.10(s，1H)，5.62(d，1H，J＝8.3Hz)，3.50-3.43(m，1H)，2.86(d，1H，J＝4.0Hz)，2.43-2.33(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.46(s，3H)，1.43(s，3H)， 
MS(m/z)：592(M+1)。 
盐形成：甲苯磺酸盐-加入1当量对-甲苯磺酸一水合物，在异丙醇-庚烷中结晶。收率80％，MS(m/z)：592(M+1)。 
CB 1 和CB 2 体外功能测定
抗体-捕获SPA GTP-γ-35S结合 
在表达人或大鼠CB1或CB2受体的细胞膜中，测试(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮4-甲基苯磺酸盐(称为“实施例2”)的拮抗剂/反向激动剂功能性GTP-结合。在96孔格式板中，用改进的抗体捕获技术(DeLapp et al.，1999)测量GTP-γ35S结合。将GTP-结合测定缓冲液(20mM Hepes，100mM NaCl，5mM MgCl2，pH 7.4)、表达CB1或CB2的CHO或Sf9细胞膜(Applied Cell Sciences，Gaithersburg，MD；PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA；按前述制备膜(DeLapp et al.，1999))、实施例2和500pM GTP-γ-35S(PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)在室温下简短温育30分钟。在饱和剂量的完全激动剂(甲基花生四烯酰乙醇酰胺(methanandamide))的存在下，进行拮抗剂剂量 反应。另外，向该96孔板中加入含0.27％诺乃P40洗涤剂(Roche，Indianapolis，IN)、抗-Gi抗体(终稀释度1∶300；Covance，Princeton，NJ)和1.25mg抗兔抗体闪烁亲近测定珠(GE Healthcare，Piscataway，NJ)的混合物，将板封闭，再温育3小时。用Beckman GS-6R离心机，将板在700xg下离心10分钟，用Wallac MicroBeta TriLux闪烁计数器(PerkinElmer，Boston，MA)对每个孔计数1分钟。 
为分析数据，将背景值从所有孔扣除。通过将激动剂/反向激动剂剂量反应数据归一化为完全激动剂(甲基花生四烯酰乙醇酰胺)反应，确定激动剂效力百分率。将由饱和浓度的激动剂(甲基花生四烯酰乙醇酰胺)得到的结果归一化，计算拮抗剂抑制百分率数据。用4-参数对数降低的拟合和活性基准以及XLFit3(IDBS，Emeryville，CA)分析数据。用改进的Cheng-Prusoff关系式确定Kb值：Kb＝IC50/(1+[激动剂]/EC50)，其中由4参数拟合的置换曲线确定IC50，[激动剂]＝完全激动剂的EC50，由4参数拟合的完全激动剂浓度反应曲线确定EC50(Cheng and Prusoff 1973)。作为至少3个独立测定值的均值±均值的标准误(SEM)计算平均Kb值。 
表1总结了实施例2在表达人或大鼠CB1受体的CHO细胞或表达人CB2受体的Sf9细胞的拮抗剂/反向激动剂性质。可以推断，实施例2具有人和大鼠CB1拮抗性活性，无可测量的人CB2受体拮抗性。该数据表明，实施例2是大鼠和人受体的有效CB1拮抗剂/反向激动剂，但没有人CB2受体的拮抗性。 
表2总结了实施例2在表达人CB1或CB2受体的细胞的Sf9细胞膜中的激动剂性质。这些数据证明，因激动剂效力小于0(表2)，故实施例2是人CB1受体的反向激动剂，激动剂效力小于0表明该化合物减少体外CB1受体的基础组成型活性。实施例2不具有任何可测的CB2激动剂活性(表2)。 
参考文献： 
DeLapp NW，McKinzie JH，Sawyer BD，Vandergriff A，Falcone J，McClure D and Felder CC(1999).用抗-G蛋白闪烁亲近测定法测定由在中华仓鼠卵巢细胞和大鼠纹状体膜中胆碱能蕈毒碱受体介导的[35S]鸟嘌呤核苷-5′-O-(3-硫代)三磷酸结合.J Pharmacol Exp Ther 289：946-955. 
Cheng YC and Prusoff WH.1973.抑制常数(Ki)和引起酶反应半数抑制(I50)的抑制剂浓度之间的关系.Biochem Pharmacol 22：3099-3108. 
表1 
在表达人或大鼠CB1或CB2受体的CHO或Sf9细胞膜中，实施例2的体外CB1和CB2拮抗剂/反向激动剂功能性GTP-结合 
  GTP结合测定  (CHO或Sf9细胞膜)   反向激动剂活性  (Kb，nM)
  人CB1(CHO细胞)   0.71±0.26
  大鼠CB1(CHO细胞)   1.27±0.20
  人CB2(Sf9细胞)   无可测量活性
表2 
在表达人受体的Sf9细胞的细胞膜中，化合物2的体外CB1和CB2激动剂GTP结合 
 GTP结合测定 (Sf9膜)   激动剂  活性  EC50(nM)   激动剂  效力％
 人CB1   0.58±0.05   -47.9±4.7
 人CB2   无可测量活性   0
强迫游泳试验(FST)
在试验前7-10天，接受NIH雄性瑞士小鼠(HarlanSprague-Dawley，重20-25g)。每笼饲养12只小鼠。仅测试重25-30g的动物。在试验当天，在给药前至少1小时前将动物放入试验室。当给药开始时，按照在每个剂量之间的6-8分钟时间间隔p.o.给予，并且每只小鼠接受给药溶媒(1％CMC，0.5％SLS，0.08％聚维酮，0.05％消泡剂)或实施例2。然后，将小鼠放入清洁笼(4小鼠/笼)。90分钟后，用实施例2或溶媒预处理90分钟后，开始试验。 
小鼠FST：将NIH-瑞士小鼠放入盛有22-25℃水至6cm的洁净塑料圆桶(直径：10cm；高：25cm)，保持6分钟。记录6分钟试验期中最后4分钟期间的静止持续时间。当漂浮不动或必须保持其头在水之上时才运动时，认为小鼠不动。用ANOVA和事后Dunnett检验(α＝0.05；JMP)分析数据。记录与溶媒对照相比，使静止时间统计学上显著减少的化合物的最低剂量，为最小有效剂量(MED)。 
生物利用度
在本领域中熟知评价生物利用度的方法。此类参考方法中的一个是Medicinal Research Reviews第21卷，第5期，382-396(2001)中所述方法。 
表3 
(3R，5R)-3-[1-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1-(4-三氟甲基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮的各种盐的拮抗剂/反向激动剂、选择性、(FST)和生物利用度性质 
*hCB1 SPA GTPγ35S Sf9 Mem 22.7μg蛋白/孔拮抗剂 
**t-检验，表3Sf9对表1CHO，p＝0.127/ND＝未测到 
皮层激活：cFos激活
根据其激活皮层和皮层下区域基因表达和神经化学物流出以及与非典型性抗精神病药物原型氯氮平相互作用的能力，表征实施例2。 
方法：在试验前，将雄性Sprague Dawley大鼠饲养(155-175g)1周。在含1％羧甲基纤维素钠、0.5％十二烷基硫酸钠、0.05％消泡剂、0.085％聚维酮的溶媒中制备实施例2的悬浮液，经口(1或10mg/kg剂量)给予大鼠(例如雄性Sprague Dawley大鼠，155-175g)。给予对照组大鼠溶媒。1小时后，按8mg/kg剂量s.c.给予氯氮平(Sigma)，该氯氮平在0.4％乳酸溶媒溶液中的浓度为8mg/mL。给予氯氮平或氯氮平的溶媒2小时后，通过斩首将动物处死(n＝7-8只/组)。将全脑迅速摘除，然后立即浸泡在干冰上的异戊烷(2-甲基丁烷)中。通过额叶前部皮层(PFC)、核子叶(NAc)和背外侧纹状体(DL-Str)制备14μm冠状断面切片，进行Fos免疫组织化学。用以下式评价非典型性指数(Robertsonet al.，1994)：非典型性指数＝(NAcD-NAcV)-(DL-StrD-DL-StrV)，其中NAc中的Fos-li神经元的平均数＝核子叶，D＝药物，V＝溶媒，DL-Str＝背外侧纹状体。依次用单向ANOVA、Newman-Keul事后检验(Graph Pad Prism 4.03)分析数据。将显著性水平设为P＜0.05。 
结果：氯氮平和实施例2均分别有加强皮层和皮层下Fos反应性的趋势或显著加强皮层和皮层下Fos反应性。观察到实施例2加强p.o.给予1和10mg/kg的单独氯氮平的作用。 
结论：实施例2可增加大鼠脑中额叶前部皮层和皮层下区域cFos表达。氯氮平显示相似神经激活谱。将实施例2加入氯氮平导致脑区域中氯氮平诱导的cFos表达增加，cFos表达对认知功能和阴性症状控制至关重要。观察到实施例2对氯氮平作用的全面影响，得到关于腹侧部对背部纹状体影响的较大非典型性神经标记图。 
与认知有关的脑区域中单胺神经递质释放和转换的刺激
方法：在试验前5-7天，将插管(BAS，West Lafayette，IN)移植到雄性Sprague-Dawley大鼠(260-300g，Taconic Farms，Germantown，NY)的额叶前部皮层(PFC)。在实验开始前，将同心型探针插入插管约16小时，并且4mm膜尖端在插管下延伸，收集额叶前部皮层中的微 量透析液，分析单胺及其代谢物。作为透析液基础浓度的变化百分率计算所有微量透析数据，并且100％定义为药物注射前的最后3个值的平均值，每组5-6只大鼠。依次用ANOVA、事后Bonferroni检验分析数据。 
结果：在低至1mg/kg的口服剂量下，实施例2可增加大鼠皮层单胺和代谢物水平。 
寻求酒精行为：嗜酒大鼠12小时乙醇消耗量(P大鼠)
评价实施例2减少选择性培育的经口高乙醇摄取的大鼠(P大鼠)消耗乙醇的能力。另外，还在可评价化合物对由乙醇激发或控制的行为的作用的条件下，研究实施例2的作用。 
方法：研究在持续随意饮用形式下实施例2对雌性嗜酒(P)大鼠的乙醇消耗量的作用。为对比目的，进行标准阿片样拮抗剂纳曲酮试验。监测15％(v/v)乙醇主动消耗。将实施例2悬浮于溶媒(1％CMC、0.5％SLS、0.08％聚维酮、0.05％Dow Corning消泡剂1510US)，在进入黑暗周期3小时前经口给予。另外，还提供红外传感器测量运动活性。 
结果：通过经口给予实施例2，乙醇消耗按剂量依赖性方式减少，但水消耗不减少。较高剂量的纳曲酮也能减少乙醇摄取。直至10mg/kg剂量，实施例2才显著改变这些大鼠的运动活性。 
寻求酒精行为：通过乙醇维持的累进比率响应
评价实施例2减少动机驱动控制乙醇摄取的能力。 
方法：按其中响应产生15％乙醇(v/v)的累进比率方案，研究雌性嗜酒(P)大鼠。按累进比率方案，递送乙醇需要反应从1增加到2，提供乙醇，然后在3后增加2。 
结果：给予实施例2后，寻求酒精行为和酒精消耗量按剂量依赖性方式减少。按剂量依赖性方式减少实施例2的断点(对于固定量的乙醇，大鼠将完成的工作量)[F(4，20)＝4.52，p＝0.009]。 
在饲养模型中的体内效力
方法：将实施例2给予食物诱导的肥胖(DIO)雄性Long-Evans大鼠。通过无限制给予40％脂肪、39％碳水化合物和21％蛋白含热量组成的断奶后饲料饲养至少12周，建立DIO。用T17定义化合物活性(得到与17克溶媒组不同所需要的剂量)。这代表与用溶媒处理2周后相比最小生物相关减少3-4％体重。 
结果：在整个14天研究中，通过每日口服给予实施例2一次，减少累计食物摄取。与减少的食物摄取一致，14天经口给予实施例2处理后，观察到累积体重减少，得到估计的T17为0.13mg/kg。通过定量核磁共振分析(QNMR)测量身体成分，显示在0.1-10mg/kg剂量下，脂肪质量显著减少，在最高剂量中的一个剂量下，无脂肪质量的改变最小。 
非典型性抗精神病性体重增加模型：
方法：将成年瘦雌性Sprague-Dawley大鼠保持随意食用标准鼠食Purina LabDiet 5001(12.3％脂肪)和水。在第1-14天用溶媒(1％乳酸)处理一组(n＝7)，而其它组用奥氮平(2mg/kg，po)处理。食物摄取后，监测2周处理期间体重和脂肪质量变化。给予药物14天后，将奥氮平处理动物组(n＝8只/组)分组，在第15-28天，一组用0.3mg/kg实施例2加奥氮平处理，第2组用1mg/kg实施例2加奥氮平处理，最后一组用溶媒加奥氮平处理。 
结果：与溶媒处理对照相比，每日一次经口给予奥氮平14天后，观察到在累积食物摄取、体重和脂肪质量中治疗突然增加。用两种剂量的实施例2，加实施例2和奥氮平处理导致脂肪质量增加显著减少，无脂肪质量无变化。 
结论：与溶媒处理对照组相比，将实施例2每日一次经口给予饮食诱导的肥胖(DIO)雄性Long-Evans大鼠，连续14天，该Long-Evans大鼠用减少食物摄取的高能饲料维持，导致体重显著减轻。与对照相 比，估计实施例2产生脂肪质量变化的有效剂量(T17)为0.13mg/kg/日。分析身体成分变化，以确定由在高达10mg/kg剂量(测试的最高剂量)下，脂肪质量显著减少所致的减少的身体质量。对持续14天，每日一次经口给予实施例2与2周奥氮平处理的雌性Sprague-Dawley大鼠进行评价，判断与奥氮平处理的对照相比，是否有助于产生脂肪质量的显著下降。 

Claims (7)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐
Figure FSB00001089587800011
2.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求2的药用组合物，其中所述的载体是稀释剂。
4.权利要求2或3的药用组合物，其中权利要求1的化合物以大于90％ee的光学纯度存在。
5.权利要求2或3的药用组合物，其中权利要求1的化合物以大于95％ee的光学纯度存在。
6.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的病症：与过量食物摄取有关的饮食性疾病、肥胖症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、物质滥用或酒精依赖、戒烟和治疗用非典型性抗精神病药物治疗期间观察到的突然体重增加。
7.权利要求1的化合物在制备用于联合疗法的药物中的用途，所述联合疗法用于治疗选自以下的病症：体重增加、肥胖症、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损害、物质滥用或酒精依赖、戒烟和治疗用非典型性抗精神病药物治疗期间观察到的突然体重增加，其中将所述药物与抗精神病药物联合同时、分别或序贯给药。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR063497A1 (es) * 2006-10-23 2009-01-28 Lilly Co Eli Compuesto de pirrodinil -2-ona, intermediario para la sintesis del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
MX2010011546A (es) * 2008-04-22 2010-11-09 Lilly Co Eli Compuestos de 1,5-difenil-pirrolidin-2-ona como ligandos de cb-1.
DK2280961T3 (da) 2008-04-22 2012-08-27 Lilly Co Eli 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-on-forbindelser som cb-1-ligander
WO2010057000A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuraminidase inhibitors and uses thereof
CA2805091A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Oleg Iliich Epshtein Pharmaceutical compositions comprising a homopathically potentized form of an antibody to human cannabinoid receptor
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2022132803A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cb2 receptor agonists
WO2023205180A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Nurix Therapeutics, Inc. Biomarkers for cbl, and compositions and methods for their use
US20230414598A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds and antiemetic agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
KR20060131908A (ko) 2004-02-19 2006-12-20 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 이미다졸린 유도체
US20060035245A1 (en) * 2004-04-20 2006-02-16 Ason Brandon L Modulators of enzymatic nucleic acid elements mobilization
WO2007020502A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AR063497A1 (es) * 2006-10-23 2009-01-28 Lilly Co Eli Compuesto de pirrodinil -2-ona, intermediario para la sintesis del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento

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