CN107847494A - 作为α7‑烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物 - Google Patents

作为α7‑烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物 Download PDF

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杜安·A·伯内特
马特修·格雷戈里·布萨维什
安德鲁·西蒙·库克
布赖斯·奥尔登·哈里森
安德鲁·J·马瑞尼尔
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Abstract

本发明涉及适合作为α7‑nAChR的激动剂或部分激动剂的新颖氨基苯并异噁唑化合物及其药物组合物，和制备这些化合物和组合物的方法，以及这些化合物和组合物在维持、治疗和/或改善认知功能的方法中的用途。特别地，将化合物或组合物给予有需要的患者，例如具有认知缺陷和/或希望增强认知功能的患者的方法，所述患者可从中获益。

Description

作为α7-烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月10日提交的美国临时申请号62/173,717的优先权权益。上述相关申请作为整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及适合作为α7-烟碱乙酰胆碱受体的激动剂或部分激动剂的新颖氨基苯并异噁唑化合物及其药物组合物，和制备这些化合物和组合物的方法，以及这些化合物和组合物在维持、治疗和/或改善认知功能的方法中的用途。特别地，将化合物或组合物给予有需要的患者，例如具有认知缺陷和/或希望增强认知功能的患者的方法，所述患者可从中获益。
背景技术
认知疾病(例如痴呆)在北美的患病率大约为人口的6％至10％，其中阿尔茨海默病占这些病例的相当一部分。认知疾病的许多形式代表了世界各地老龄化社会日益增长的医疗和社会问题。一些人认为，主要的病理特征可能涉及神经元内神经原纤维缠结、淀粉样蛋白β斑块的形成和/或主要是胆碱能神经元，并且在晚期还有5-羟色胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元和其他神经元的神经变性，导致乙酰胆碱和其他神经递质的缺陷。一些理论认为，乙酰胆碱信号传导缺陷的逐渐发展可能是认知疾病早期临床表现的原因。因此，一些人认为改善胆碱能功能的化合物(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以改善患有认知疾病的患者的认知缺陷。最广泛使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)形成由体内产生的信使乙酰胆碱激活的大离子通道家族(Galzi和Changeux,Neuropharmacol.[神经药理学]1995,34,563-582)。功能性nAChR由5个可能不同的(α1-9和β1-4、γ、δ、ε亚基的某些组合)或相同的(α7-9)亚基组成。这导致形成在肌肉、神经系统和其他器官中分布不同的多种多样的亚型(McGehee和Role,Annu.Rev.Physiol.[生理学年评]1995,57,521-546)。nAChR的激活导致阳离子流入细胞并刺激神经细胞或肌肉细胞。个别nAChR亚型的选择性激活限制了这种对具有相应亚型的细胞类型的刺激，并且因此能够避免不需要的副作用，例如像肌肉中nAChR的刺激。烟碱的临床实验和各种动物模型中的实验表明中枢烟碱乙酰胆碱受体参与学习和记忆过程(例如Rezvani和Levin,Biol.Psychiatry[生物精神病学]2001,49,258-267)。α7亚型的烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)在对于学习和记忆重要的脑部区域(如海马和大脑皮质)中具有特别高的浓度(Séguéla等人,J.Neurosci.[神经科学杂志]1993,13,596-604)。α7nAChR对钙离子具有特别高的渗透性，调节神经传递，影响轴突的生长并且以这种方式调节神经元可塑性(Broide和Leslie,Mol.Neurobiol.[分子神经生物学]1999,20,1-16)。
WO 2003/055878描述了据说可用于改善认知的多种α7nAChR激动剂。WO 2003/055878提出某些α7nAChR激动剂可用于改善知觉、注意力、学习或记忆，尤其是认知损伤之后，像出现在例如像轻度认知损伤、年龄相关的学习和记忆损伤、年龄相关的记忆丧失、阿尔茨海默病、精神分裂症和某些其他认知障碍等的情况/疾病/综合征中的那些。
发明内容
本发明的一个方面提供了由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示-H、-D、卤素基团、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；
R5和R6独立地表示-H；无支链的C1-C6-烷基基团，支链的C3-C6-烷基基团；C3-C6-环烷基基团；或该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基或(3-6元)-杂烷基二基；其中该(3-6元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被-H、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-(CO)-无支链的C1-C4-烷基、-(CO)-支链的C3-C4-烷基、-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基取代，并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代；其中该C2-C6-烷基二基或所述(3-6元)-杂烷基二基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团；并且
m独立地表示从1至6的整数；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方面涉及由化学式(Ia)表示的氨基苯并异噁唑化合物：
本发明的一个方面涉及由化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物：
本发明的一个方面涉及由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐的单一立体异构体。
本发明的一个方面涉及由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐的单一对映异构体或单一非对映异构体。
本发明的一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的一个方面涉及一种方法，该方法包括向有需要的患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗有需要的患者的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了维持、治疗、治愈和/或改善有需要的患者的至少一种认知功能的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了维持、治疗、治愈和/或改善有需要的患者的至少一种认知功能的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗被诊断患有认知损伤的患者的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗有需要的患者的方法，该方法包括：向该患者例如被诊断患有认知损伤、有限认知损伤、轻度认知损伤、阿尔茨海默病和/或精神分裂症的患者给予由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；使得该患者可以从中受益。
本发明的另一个方面提供了治疗与认知损伤相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该患者患有或已被诊断患有认知损伤。
本发明的另一个方面提供了改善有需要的患者的认知的方法，该方法包括：向该患者给予由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了改善患有认知损伤如与精神分裂症或阿尔茨海默病(例如轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病或轻度至中度阿尔茨海默病)相关的认知损伤的患者的认知的方法，该方法包括给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗患有、被诊断患有认知损伤例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、MCI、LCI或精神分裂症或患有与其相关的一种或多种症状的患者的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。例如，治疗患有、被诊断患有认知损伤或患有与其相关的一种或多种症状的患者的方法可以为所述患者提供以下中的至少一种：(i)治疗与该认知损伤相关的一种或多种症状、使其进展最小化、防止其恶化或降低其恶化速度；(ii)治疗该认知损伤；(iii)改善所述认知受损的患者的认知；(iv)改善与该认知损伤相关的一种或多种行为症状；(v)提供促认知效果；(vi)在以下中的至少一项中提供促认知效果：视觉运动、学习、延迟记忆或执行功能；或(vii)为所述认知受损的患者的临床功能提供积极影响。
本发明的另一个方面提供了治疗患有或已被诊断患有认知损伤例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、MCI、LCI或精神分裂症的先前用AChEI治疗或当前用AChEI治疗的患者的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该方法改善了先前或当前用AChEI治疗的患者的与该认知损伤相关的一种或多种症状。
本发明的另一个方面提供了治疗患有或被诊断患有认知损伤的患者的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该方法为所述认知受损的患者的认知提供积极作用或为临床功能提供积极影响，并且其中所述患者先前已经用AChEI治疗或当前正在用AChEI治疗。
本发明的另一个方面提供了改善被诊断患有可能的认知疾病的患者的认知的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了改善或大幅地改善认知疾病患者的一种或多种症状的方法，该方法包括:向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了减缓认知疾病患者的至少一种症状的恶化速度的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予该药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗患有认知疾病的患者的与该认知疾病相关的一种或多种症状的方法，该方法包括:向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
另一个方面提供了使患有认知疾病的患者的一种或多种认知疾病的进展速度最小化或使其基本上暂停的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了使患有一种或多种认知疾病的患者的该一种或多种认知疾病的进展基本上停止或逆转的方法，该方法包括向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗痴呆的方法，该方法包括：向有需要的患者给予有效量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含有效量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中所述有效量是以有效剂量给予的。
本发明的另一个方面提供了治疗痴呆的方法，该方法包括：向有需要的患者给予有效量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了治疗痴呆的方法，该方法包括：向有需要的患者给予有效量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐，其中该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐是以包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式给予的。
本发明的另一个方面提供了治疗痴呆的方法，该方法包括：向有需要的患者给予有效量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该药物组合物呈片剂形式。
本发明的另一个方面提供了治疗患有认知疾病并且正在给予乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者的方法，该方法包括：向有需要的患者给予有效量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予有效剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该治疗包括在用该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐治疗之前暂停该乙酰胆碱酯酶抑制剂的给予。
具体实施方式
本发明的一个实施例提供了由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示-H、-D、卤素基团、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；
R5和R6独立地表示-H；无支链的C1-C6-烷基基团，支链的C3-C6-烷基基团；C3-C6-环烷基基团；或该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基或(3-6元)-杂烷基二基；其中该(3-6元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被-H、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-(CO)-无支链的C1-C4-烷基、-(CO)-支链的C3-C4-烷基、-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基取代，并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代；其中该C2-C6-烷基二基或所述(3-6元)-杂烷基二基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团；并且
m独立地表示从1至6的整数；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1、R2、R3和R4，其独立地表示-H、-D、卤素基团、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C5-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C2-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C2-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C2-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C5-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C2-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C2-烷基或该-N(R5)SO2C1-C2-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C2-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C2-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C2-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C5-环烷基基团、C1-C4-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C2-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C2-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C2-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C5-环烷基基团、C1-C4-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中R5和R6可以独立地表示-H、无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C6-烷基基团如–CH(CH3)2、或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团，或者该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基、或(3-6元)-杂烷基二基如(3-5元)-杂烷基二基；并且其中m可以独立地表示从1至6的整数，例如从1至4，如1至2、2至3或3至4的整数。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1和R2，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、无支链的-OC1-C3-烷基、支链的或环状的-OC3-烷基、-OCF3、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2或-N(R5)SO2CH3；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C4-环烷基基团、该无支链的-OC1-C3-烷基或者该支链的或环状的-OC3-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-OR5、＝O、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、环丙基基团、环丁基基团或-OCF3；并且其中R5可以独立地表示-H、-CH3或-CH2CH3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1和R2，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2或-N(H)SO2CH3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1和R2，其独立地表示-H、-D或卤素基团，例如-F、-Cl或-Br。例如，在某些实施例中，R1和R2可以独立地表示-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F。在某些实施例中，R1和R2可以独立地表示-H或-D。在某些实施例中，R1可以独立地表示-H或-D，并且R2可以独立地表示-F或-Cl(如-F)。在某些实施例中，R1可以独立地表示-F或-Cl(如-F)，并且R2可以独立地表示-H或-D。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R3，其独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中R5和R6可以独立地表示-H、无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C6-烷基基团如–CH(CH3)2、或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团，或者该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基、或(3-6元)-杂烷基二基如(3-5元)-杂烷基二基；并且其中m可以独立地表示从1至6的整数，例如从1至4，如1至2、2至3或3至4的整数。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R3，其独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2CH3、-SO2N(R5)(R6)、-CH2CH2SO2C1-C4-烷基或-N(R5)SO2CH3、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C4-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基或该-CH2CH2SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中R5和R6可以独立地表示-H、无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C6-烷基基团如–CH(CH3)2、或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团，或者该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基、或(3-6元)-杂烷基二基如(3-5元)-杂烷基二基；并且其中m可以独立地表示从1至6的整数，例如从1至4，如1至2、2至3或3至4的整数。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R3，其独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-SO2CH3、苯基基团或杂芳基基团，如N-吡唑基团、呋喃基团、噻吩基团、咪唑基团、噁唑基团、噻唑基团、吡啶基基团、吡嗪基团、嘧啶基团或噁二唑基团；其中该苯基基团或该杂芳基基团如该N-吡唑基团、该呋喃基团、该噻吩基团、该咪唑基团、该噁唑基团、该噻唑基团、该吡啶基基团、该吡嗪基团、该嘧啶基团或该噁二唑基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中R5和R6可以独立地表示-H、无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C6-烷基基团如–CH(CH3)2、或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团，或者该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基、或(3-6元)-杂烷基二基如(3-5元)-杂烷基二基；并且其中m可以独立地表示从1至6的整数，例如从1至4，如1至2、2至3或3至4的整数。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R3，其独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCF3、-SO2CH3、苯基基团或杂芳基基团，如N-吡唑基团、呋喃基团、噻吩基团、咪唑基团、噁唑基团、噻唑基团、吡啶基基团、吡嗪基团、嘧啶基团或噁二唑基团其中该苯基基团或该杂芳基基团如该N-吡唑基团、该呋喃基团、该噻吩基团、该咪唑基团、该噁唑基团、该噻唑基团、该吡啶基基团、该吡嗪基团、该嘧啶基团或该噁二唑基团可以被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3。例如，在某些实施例中，R3可以独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基或-OCF3。在某些实施例中，R3可以独立地表示-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3，如R3可以独立地表示-Cl、-CH3或-OCH3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R4，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、-OCF3无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、-OCF3、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中R5和R6可以独立地表示-H、无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C6-烷基基团如–CH(CH3)2、或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团，或者该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基、或(3-6元)-杂烷基二基如(3-5元)-杂烷基二基；并且其中m可以独立地表示从1至6的整数，例如从1至4，如1至2、2至3或3至4的整数。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R4，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、无支链的-OC1-C3-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C4-环烷基基团、该无支链的-OC1-C3-烷基或者该支链的或环状的-OC3-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、-OCF3、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中R5和R6可以独立地表示-H、无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C6-烷基基团如–CH(CH3)2、或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团，或者该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基、或(3-6元)-杂烷基二基如(3-5元)-杂烷基二基；并且其中m可以独立地表示从1至6的整数，例如从1至4，如1至2、2至3或3至4的整数。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R4，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、-CH3、环丙基基团、环丁基基团、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3或-OCH2CF3。例如，在某些实施例中，R4可以独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、-CH3、环丙基基团、环丁基基团、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基或-OCF3，如R4可以独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含：R1和R2，其独立地表示-H或-D；R2和R4，其独立地表示-H或-D；R1和R4，其独立地表示-H或-D；或R1、R2和R4，其独立地表示-H或-D；和R3，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团例如-CH3或-CH2CH3、支链的C3-C4-烷基基团、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、无支链的-OC1-C3-烷基如-OCH3或-OCH2CH3、支链的或环状的-OC3-C4-烷基如-OCH(CH3)2或-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-SO2CH3、苯基基团或杂芳基基团如N-吡唑基团、呋喃基团、噻吩基团、咪唑基团、噁唑基团、噻唑基团、吡啶基基团、吡嗪基团、嘧啶基团或噁二唑基团；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、无支链的-OC1-C3-烷基或者该支链的或环状的-OC3-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、＝O、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3；并且其中该苯基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1，其独立地表示-H、-D或卤素基团，例如-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R2，其独立地表示-H,-D或卤素基团，例如-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R3，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团例如-CH3或-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、无支链的-OC1-C3-烷基如-OCH3或-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-SO2CH3、苯基基团或杂芳基基团如N-吡唑基团或噁二唑基团；和R4，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团例如-CH3或-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、无支链的-OC1-C3-烷基如-OCH3或-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、-CH(CH3)2、无支链的-OC1-C3-烷基、-OCH(CH3)2或-O-环丙基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、＝O、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3；并且其中该苯基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1，其独立地表示-H、-D或卤素基团，例如-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R2，其独立地表示-H,-D或卤素基团，例如-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R3，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团例如-CH3或-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、无支链的-OC1-C3-烷基如-OCH3或-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3或-SO2CH3；和R4，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团例如-CH3或-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、无支链的-OC1-C3-烷基如-OCH3或-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、-CH(CH3)2、该环丙基基团、该环丁基基团、该无支链的-OC1-C3-烷基、-OCH(CH3)2或-O-环丙基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、＝O、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R1，其独立地表示-H、-D或卤素基团，例如-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R2，其独立地表示-H,-D或卤素基团，例如-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R3，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-O-环丙基或-OCF3；和R4，其独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-O-环丙基、-OCF3。
例如，在某些实施例中，R1可以独立地表示-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R2可以独立地表示-H、-D、-F或-Cl，如-H、-D或-F；R3可以独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-O-环丙基或-OCF3，如-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3，或如-Cl、-CH3或-OCH3；并且R4可以独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、环丁基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-O-环丙基、-OCF3，如-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物，R1、R2、R3和R4中的至少一个不独立地表示-H。例如，在某些实施例中，R1独立地表示-H，并且R2、R3和R4中的至少一个不独立地表示-H；R2独立地表示-H，并且R1、R3和R4中的至少一个不独立地表示-H；R3独立地表示-H，并且R1、R2和R4中的至少一个不独立地表示-H；或者R4独立地表示-H，并且R1、R2和R3中的至少一个不独立地表示-H。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含R5、R6或R5和R6两者，其独立地表示-H；无支链的C1-C6-烷基基团如-CH3或-CH2CH3，支链的C3-C6-烷基基团如-CH(CH3)2；或C3-C6-环烷基基团如环丙基基团或环丁基基团。例如，R5和R6可以独立地表示-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团或环丁基基团，如独立地表示-H、-CH3或-CH2CH3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含N(R5)(R6)部分，其中该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基或(3-6元)-杂烷基二基；其中该(3-6元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被-H、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-(CO)-无支链的C1-C4-烷基、-(CO)-支链的C3-C4-烷基、-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基取代，并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代；其中该C2-C6-烷基二基或所述(3-6元)-杂烷基二基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团。
在某些实施例中，该N(R5)(R6)部分可以形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基或C3-C4-烷基二基；其中该C2-C6-烷基二基如C2-C5-烷基二基或C3-C4-烷基二基可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团。例如，该N(R5)(R6)部分可以形成环，其中R5和R6一起表示C2-烷基二基、C3-烷基二基、C4-烷基二基或C5-烷基二基，如C2-烷基二基。
在某些实施例中，该N(R5)(R6)部分可以例如形成环，其中该R5和R6一起表示(3-6元)-杂烷基二基，如(4-5元)-杂烷基二基；其中该(3-6元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被以下项取代：-H；无支链的C1-C4-烷基基团如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3，支链的C3-C4-烷基基团如-CH(CH3)2；C3-C4-环烷基基团；-(CO)-无支链的C1-C4-烷基；-(CO)-支链的C3-C4-烷基；-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基；或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基；并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代；其中所述(3-6元)-杂烷基二基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基例如多达4个基团取代基或多达3个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团。例如，该N(R5)(R6)部分可以形成环，其中R5和R6一起表示(4-5元)-杂烷基二基，其中该(4-5元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧或氮，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被以下项取代：-H；-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基基团、-(CO)CH3、-(CO)CH2CH3、-(SO2)CH3或-(SO2)CH2CH3。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含该化合物或其药学上可接受的盐的对映异构体的外消旋混合物、非对映异构体的混合物、单一对映异构体或单一非对映异构体。在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物可以包含互变异构体的混合物、基本上单一互变异构体形式或单一互变异构体形式，如含在该氨基苯并异噁唑环体系内的互变异构体或由该氨基苯并异噁唑环体系上取代的一个或多个取代基产生的互变异构体，例如，互变异构体可以被含在该氨基苯并异噁唑环体系内或含有与被羟基基团取代的杂芳基环碳相邻的杂芳基环氮的该氨基苯并异噁唑环体系上的取代的一个或多个取代基内。
上文和下文中用于描述本发明化合物的在本文使用的化学名称和结构图是通过使用ChemBioDraw版本12.0(可从剑桥软件公司(CambridgeSoft Corp.)，剑桥市，马萨诸塞州获得)创建的。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的化合物及其单一对映异构体和药学上可接受的盐：
N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈；
6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈；
7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的化合物及其单一对映异构体和药学上可接受的盐：
6-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-乙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-环丁基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲氧基-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-(二氟甲基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-乙氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-乙氧基-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,6-二氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,7-二氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-乙氧基-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
5,7-二氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的单一对映异构体及其药学上可接受的盐：
(R)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈；
(S)-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈；
(R)-6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈；
(S)-6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈；
(R)-7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(S)-6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的单一对映异构体及其药学上可接受的盐：
(R)-6-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-乙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-乙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-环丁基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-环丁基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-(二氟甲基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-(二氟甲基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-乙氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-乙氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-乙氧基-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-乙氧基-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,6-二氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,6-二氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,7-二氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,7-二氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-乙氧基-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-乙氧基-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,7-二氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(S)-5,7-二氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的单一对映异构体及其药学上可接受的盐：
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的单一对映异构体及其药学上可接受的盐：
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的具体实例可以共同地或单独地包括下面列出的单一对映异构体及其药学上可接受的盐：
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。
在某些实施例中，由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的本发明的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以与针对5-HT3羟色胺受体(根据[3H]BRL 43694竞争结合(Ki))相比更有效针对α7nAChR(根据α7nAChR结合测定(Ki))。例如，由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的本发明的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以与针对5-HT3羟色胺受体相比至少1.5倍地更有效针对α7nAChR，如分别通过α7nAChR结合测定和[3H]BRL43694竞争结合测定确定的，如与针对5-HT3羟色胺受体相比至少2倍地更有效、至少3倍地更有效、至少4倍地更有效、至少5倍地更有效、至少6倍地更有效、至少7倍地更有效、至少8倍地更有效、至少9倍地更有效、至少10倍地更有效、至少15倍地更有效、至少20倍地更有效或至少25倍地更有效针对α7nAChR，如分别通过α7nAChR结合测定和[3H]BRL 43694竞争结合测定确定的。
如本文所用的，除非另外指明，术语“治疗(treating或treat或treatment)”包括通常接受的含义，其包括改善、改变、减少、阻止、预防、抑制、最小化、减缓、暂停、停止、治愈和/或逆转与疾病相关的症状和/或疾病。治疗可以包括治疗性和预防性给药两者。例如，治疗被诊断患有认知损伤的患者的认知损伤可以包括但不限于治愈该认知损伤，预防与该认知损伤相关的一种或多种症状的恶化；改善患有该认知损伤的患者的认知，减缓该认知损伤进展和/或改变该认知损伤。
如本文所用的，除非另外指明，术语“有效剂量”(或“剂量”)被理解为包括治疗上可接受的剂量、治疗上可接受的量、治疗有效剂量、治疗有效量、药学上可接受的剂量、药学上可接受的量、药学上有效的剂量或药学上有效的量。
如本文所用的，除非另外指明，术语“认知损伤”包括以下中的至少一种：有限的认知损伤(LCI)、轻度认知损伤(MCI)、阿尔茨海默病(或阿尔茨海默型痴呆)或特定阶段的阿尔茨海默病(包括前阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、前阿尔茨海默病至轻度阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病、中度至重度阿尔茨海默病)、精神分裂症(例如，偏执型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症)、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状或精神分裂症伴痴呆。
除非另外指明，阿尔茨海默病可以包括出于治疗目的用于表征患者的认知损伤类型或程度的任何子诊断类别。用于表征阿尔茨海默病患者的认知损伤程度的通常引用的诊断量表包括3阶段阿尔茨海默病模型(3-stage Alzheimer Disease Model)。3阶段由以下阶段组成：轻度阶段(也称为“早期阿尔茨海默病”或“轻度阿尔茨海默病”或“早期阶段阿尔茨海默病”或“阿尔茨海默型轻度痴呆”)，中度阶段(也称为“中级阿尔茨海默病”或“中度阿尔茨海默病”或“中级阶段阿尔茨海默病”“阿尔茨海默型中度痴呆”)和重度阶段(也称为“晚期阿尔茨海默病”或“重度阿尔茨海默病”或“晚期阶段阿尔茨海默病”或“阿尔茨海默型重度痴呆”)。对于病情尚未进展至轻度阶段阿尔茨海默病的患者，他们可能被诊断为患有前阿尔茨海默病。出于治疗目的将阶段表征在一起(如前阿尔茨海默病至轻度阶段阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病)也是并不罕见的。用于表征患有阿尔茨海默病的患者的认知损伤程度的另一个有用的诊断量表是七阶段阿尔茨海默病模型(有时被称为“七阶段整体恶化量表(Seven Stage Global Deterioration Scale)”或“赖斯贝格量表(Reisberg Scale)”)。此诊断量表将与阿尔茨海默病相关的认知障碍的进展分为如下阶段：阶段1-没有阿尔茨海默病(通常表征为不存在损伤、无损伤或正常功能)，阶段2-前阿尔茨海默病(通常表征为最低损伤、正常健忘或非常轻度的认知下降)，阶段3-早期阶段阿尔茨海默病(通常表征为明显的认知下降、早期混乱/轻度认知损伤或轻度认知下降)，阶段4-早期阶段/轻度阿尔茨海默病(也称为晚期混乱/轻度阿尔茨海默病并且通常表征为中度认知下降)，阶段5-中级阶段/中度阿尔茨海默病(也称为早期痴呆/中度阿尔茨海默病并且通常表征为中等严重的认知下降)，阶段6-中级痴呆/中等严重的阿尔茨海默病(也称为中级阶段/中度至晚期阶段/重度阿尔茨海默病并且通常表征为严重认知下降)和阶段7-晚期阶段/重度阿尔茨海默病(也称为严重痴呆或发育停滞(failure-to-thrive)并且通常表征为非常严重的认知下降)。出于治疗目的将阶段表征在一起(如前阿尔茨海默病至轻度阶段阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病)也是并不罕见的。如本文所用的，除非另外指明，阿尔茨海默病包括所有上述的诊断类别或疾病表征。对于医生而言，当他们的诊断不包括例如物理活组织检查或其他确定性分析时，将上述任何一种或多种阿尔茨海默病状态分类为可能的(例如，可能的轻度至中度阿尔茨海默病或可能的重度阿尔茨海默病)也是并不罕见的。
轻度认知损伤(MCI)被一些人认为是正常衰老和阿尔茨海默病发病之间的中间阶段。例如，MCI可以被表征为持续性健忘，但可能缺少阿尔茨海默病的一些或许多更虚弱的症状。另一组可以将患有表征为患有适于治疗的轻度认知损伤的标准包括满足以下的患者：1)由告知者证实的记忆投诉，2)年龄和教育的客观记忆损伤，3)正常的一般认知功能，4)完整的日常生活活动以及5)患者不符合痴呆的标准。一般来说，被表征为患有轻度认知损伤的患者可能还没有临床认知缺陷。轻度认知损伤也可以与老年痴呆症区分开，因为轻度认知损伤涉及因患者年龄的更持久且令人烦恼的记忆丧失问题。在临床诊断规模上，轻度认知损伤的严重程度随着阿尔茨海默病而增加。
有限的认知损伤(LCI)描述以下认知损伤(即，症状或病症)，其在临床诊断量表上的轻度认知损伤之前，并且包括认知、学习或记忆中的任何长期性或暂时性损伤，其阻止或降低患者在这些领域实现个人潜力的能力。例如，LCI可以包括与集中和注意力相关的记忆(例如，学习和回忆信息的准确度和速度)、工作记忆(例如，用于决策和解决问题)、认知、集中、精神迅捷性和精神清晰性的轻微损伤。
术语“立体异构体”是指对于给定的原子连接性能够以多于一种空间原子排列存在的分子(例如，对映异构体、内消旋化合物和非对映异构体)。如本文所用的，术语“立体异构体”意指对映异构体和非对映异构体中的任一者或两者。
由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的本发明的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个立构中心。因此，本发明化合物可以作为单独的立体异构体或者两种或更多种立体异构体的混合物存在。本发明的化合物将包括混合物(例如，外消旋混合物)以及还有基本上不含另一种可能的立体异构体的单独的对应的立体异构体两者。如本文所用的术语“基本上不含其他立体异构体”意指存在少于25％的其他立体异构体、少于10％的其他立体异构体、少于5％的其他立体异构体、少于2％的其他立体异构体或少于“X”％的其他立体异构体(其中X是0和100之间的数字，包括0和100)。
由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的本发明的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以含有一种或多种互变异构形式。因此，本发明的化合物可以作为单独的互变异构体或互变异构形式的混合物存在。本发明的化合物将包括混合物(例如，互变异构形式的混合物)以及还有基本上不含另一种可能的互变异构体的单独的对应的互变异构体两者。
由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的本发明的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以含有一种或多种几何异构体。因此，本发明的化合物可以作为几何异构体或几何异构体的混合物存在。本发明的化合物将包括混合物(例如，几何异构体的混合物)以及还有基本上不含另一种可能的几何异构体的单独的对应的几何异构体两者。
术语“卤代烷基”是指具有从1至5个独立地选自–F、–Cl、–Br和–I的卤素取代基的烷基基团。例如，卤代烷基可以表示–CF3基团、–CCl3基团、–CH2CF3基团或–CF2CF3基团。
术语“杂芳基”是指包含独立地选自N、O和S的至少一个或多个杂环原子(如2、3、4或5个杂环原子)的芳香族环系统。合适的杂芳基基团可以包括单个环，例如噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基和呋咱基。合适的杂芳基基团可以包括稠环系统，例如六-六稠环系统、六-五稠环系统或五-六稠环系统，如苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、异吲哚基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
合适的“杂环烷基”基团包括具有独立地选自从下组选择的至少一个环原子的至少一个或多个杂环原子(如2或3个杂环原子)的那些，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被-H、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-(CO)-无支链的C1-C4-烷基、-(CO)-支链的C3-C4-烷基、-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基取代，并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代。合适的杂环烷基基团可以包括例如四氢呋喃并(tetrahydrofurano)、四氢吡喃并(tetrahydropyrano)、吗啉代(morpholino)、吡咯烷代(pyrrolidino)、哌啶代(piperidino)、哌嗪代(piperazino)、氮杂环丁烷代(azetidino)、氮杂环丁酮代(azetidinono)、羟吲哚代(oxindolo)、氧杂环丁烷代(oxetano)、二氢咪唑并(dihydroimidazolo)以及吡咯烷酮代(pyrrolidinono)。
根据本发明的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物的药学上可接受的盐可以是与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。这些盐的具体实例包括与例如以下酸形成的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸，例如羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、羟乙磺酸、葡糖醛酸、葡糖酸、甲磺酸或乙磺酸；或酸性氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸。
在某些实施例中，药物组合物可以包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些实施例中，所述由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐适合作为用于治疗和/或预防人类和/或动物的疾病的药物。
在某些实施例中，本发明涉及一种方法，该方法包括向有需要的患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些实施例中，该由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐用作配体，特别是作为α7-nAChR激动剂。
在某些实施例中，治疗有需要的患者的方法包括给予由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，治疗有需要的患者的方法包括给予一种药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐。例如，该患者可能患有认知损伤或患有与认知损伤相关的一种或多种症状，如有限的认知损伤(LCI)、轻度认知损伤(MCI)、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状或精神分裂症伴痴呆。
在某些实施例中，由于其药理学特性，所述由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以单独或与其他活性成分组合用于治疗和/或预防认知损伤，例如阿尔茨海默病或精神分裂症。由于其作为α7-nAChR激动剂的选择性作用，所述由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐特别适用于改善认知、提供促认知效果、改善知觉、改善注意力、改善学习或记忆、改善认知的一个或多个方面，例如以下的一个或多个：执行功能、记忆(例如，工作记忆)、社会认知、视觉学习、言语学习和处理速度，尤其是在认知损伤之后或与其相关，像出现在例如像轻度认知损伤、年龄相关的学习和记忆损伤、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后脑部综合征、一般的注意力损伤、学习和记忆有问题的儿童的注意力损伤、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、痴呆伴额叶变性包括匹克综合征、帕金森病、与帕金森病中的多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍、进行性核麻痹、痴呆伴皮层基底节变性、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、多发性硬化症、丘脑变性、克雅氏痴呆、HIV痴呆、精神分裂症(例如，偏执型、紊乱型、紧张型和未分化型)、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状、精神分裂症伴痴呆、科尔萨科夫精神病、抑郁症、焦虑症、情绪和情感障碍、创伤性脑损伤、与戒烟和依赖药物戒断相关的戒断症状、抽动秽语综合征、年龄相关的黄斑变性、青光眼、与青光眼相关的神经变性等的情况/疾病/综合征中的那些，治疗(包括改善，预防或延迟进展)睡眠障碍(例如，发作性睡病、白天过度嗜睡、夜间睡眠中断和/或猝倒)、治疗(包括改善，预防或延迟)疲劳进展，或用于促进从全身麻醉中苏醒。
在某些实施例中，所述由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以单独或与其他活性成分组合用于预防和治疗急性和/或慢性疼痛(关于分类，参见“Classification of Chronic Pain,Descriptions of Chronic PainSyndromes and Definitions of Pain Terms[慢性疼痛的分类，慢性疼痛综合征的描述和疼痛术语的定义]”,第2版,Meskey和Begduk编辑；IASP Press[IASP出版社],西雅图,1994)，尤其是用于治疗癌症引起的疼痛和慢性神经性疼痛，像例如与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、周围神经损伤、中枢性疼痛(例如由于脑缺血引起的后果)和三叉神经痛相关的慢性神经性疼痛，以及其他慢性疼痛，例如像腰痛、背痛或风湿性疼痛。此外，这些活性成分也适用于任何来源的原发性急性疼痛的治疗和由此引起的继发疼痛状态的治疗，以及用于以前是急性的且已经变成慢性的疼痛状态的治疗。
在某些实施例中，本发明涉及一种方法，该方法包括向有需要的患者如患有或被诊断患有认知损伤或患有与认知损伤相关的一种或多种症状的患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。例如，该方法可以治疗和/或改善与认知损伤相关的这一种或多种症状和/或该认知损伤。
本发明的某一实施例提供了改善与认知损伤相关的一种或多种认知症状、改善与其相关的一种或多种行为症状或两者的方法，该方法包括：向有需要的患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的某一实施例中，该方法在患有或被诊断患有认知疾病或痴呆的患者体内提供促认知效果，包括：向有需要的患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该方法提供以下中的至少一项：视觉运动、学习、延迟记忆或执行功能；例如在所述患者体内提供促认知效果(不包括注意)；例如在以下中的至少一项中提供促认知效果：视觉运动、学习、延迟记忆或执行功能。
本发明的某一实施例提供了治疗患有认知疾病的患者的方法，该方法包括：向该患者给予日剂量的药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的某一实施例中，该方法在患有或被诊断患有精神分裂症例如偏执型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状或精神分裂症伴痴呆的患者体内提供促认知效果，包括：向有需要的患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向有需要的患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；其中该方法提供以下中的至少一项：视觉运动、学习、延迟记忆或执行功能；例如在所述患者体内提供促认知效果(不包括注意)；例如在以下中的至少一项中提供促认知效果：视觉运动、学习、延迟记忆或执行功能。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个包括其中该日剂量是初始日剂量。
在本发明的某一实施例中提供了改善有需要的患者的认知的方法，该方法包括：向该患者给予由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予一种药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的某一实施例提供了治疗或改善有需要的患者的与认知疾病和/或认知损伤相关的一种或多种症状的方法，该方法包括：向该患者给予有效剂量的由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐；或向该患者给予药物组合物，该药物组合物包含由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括治疗与认知疾病相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括改善与认知疾病相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括预防认知疾病的进展。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该患者已被诊断患有认知疾病。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该患者已被诊断患有阿尔茨海默病。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括治疗与阿尔茨海默病相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括改善与阿尔茨海默病相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括预防阿尔茨海默病的进展。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该患者已被诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括治疗与精神分裂症相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括改善与精神分裂症相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括预防精神分裂症的进展。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该患者已被诊断患有精神分裂症。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括治疗与精神分裂症的阳性症状相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括改善与精神分裂症的阳性症状相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括预防精神分裂症的阳性症状的进展。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括该患者已被诊断患有精神分裂症的阳性症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括治疗与精神分裂症的阴性症状相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括改善与精神分裂症的阴性症状相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括预防精神分裂症的阴性症状的进展。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括该患者已被诊断患有精神分裂症的阴性症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括治疗与精神分裂症伴痴呆相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括改善与精神分裂症伴痴呆相关的症状。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括预防精神分裂症伴痴呆的进展。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括该患者已被诊断患有精神分裂症伴痴呆。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该方法具体包括该患者已被诊断患有与慢性炎症相关的疾病，包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病。
在本发明的一个实施例中，上述实施例中的任何一个，其中该药物组合物呈片剂形式。
药物组合物
在某些实施例中，本发明还包括药物制剂，除了惰性、无毒、药学上合适的赋形剂、佐剂和载体外，其还含有一种或多种由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐，或者由一种或多种由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐组成，以及用于制备这些制剂的方法。
由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成以固体或液体形式给药。例如，由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成以胶囊剂、片剂或散剂形式给药。例如，由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以被单独配制成或作为药物组合物的一部分配制成适于向有需要的患者口服给药(如呈胶囊剂或片剂)、静脉内给药、肠胃外给药、局部给药或经皮给药(如呈贴剂)。
由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐可以例如在载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂等的存在下作为药物组合物来给予，例如作为包含至少由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐连同一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂或本领域技术人员公知的其他材料的药物组合物(例如，配制品)来给予。如本文所用的，除非另外指明，术语“药学上可接受的”包括通常接受的含义，其包括在合理的医学判断范围内适合于被人类消费而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的组合、化合物、材料、组合物和/或剂型。
合适的药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和稀释剂可以包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
所述配制品可以另外包括但不限于药学上可接受的润滑剂、助流剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂和/或调味剂。本发明的药物组合物可以被配制成在通过采用本领域公知的程序给予患者后提供由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐的快速释放、立即释放、持续释放或延迟释放。
本发明的另一个实施例进一步包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或其他材料混合。
在某些实施例中，所述由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以按重量计从0.1％至99.5％，优选地按重量计从0.5％至95％的完全混合物的浓度存在于这些制剂中。除了由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐以外，所述药物制剂还可以含有其他活性药物成分。
在某些实施例中，使用惰性、无毒、药学上合适的赋形剂或溶剂，所述新颖的活性成分可以按已知方式转化为常规配制品，如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂和溶液剂。在这些情况下，该治疗活性化合物在每种情况下都应以按重量计约0.5％至90％的整个混合物的浓度存在，即以足以达到所述剂量范围的量存在。
在某些实施例中，例如通过将活性成分用溶剂和/或赋形剂展开，适当时使用乳化剂和/或分散剂来生产所述配制品，可能的是例如当水被用作稀释剂时，适当时使用有机溶剂作为辅助溶剂。
在某些实施例中，可以按常规方式进行给药，例如口服地、经皮地或肠胃外地，尤其是经舌地或静脉内地。在某些实施例中，还可以通过口或鼻吸入(例如借助于喷雾剂)或通过皮肤局部地进行给药。
在某些实施例中，所述由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的氨基苯并异噁唑化合物或其药学上可接受的盐在口服给药时可以按约0.01至10mg/kg(例如约0.05至5mg/kg)的体重的量来给予以实现有效结果。
实例
分析仪器型号：
表1
LCMS：
LCMS条件A(“LCMS(A)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：10-80AB_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：10％-80％；柱：Boston Green ODS 2.1x 30mm，3μm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件B(“LCMS(B)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\1.5ml TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：5-95AB_R_2W；流速：1.5mL/min.；梯度：5％-95％；柱：Chromolith@Flash RP-18e 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件C(“LCMS(C)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\2mL NH3H2O；流动相B：乙腈；方法名称：5-95CD_4.5MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：5％-95％；柱：Chromolith@Flash RP-18e 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件D(“LCMS(D)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：5-95AB_R_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：5％-95％；柱：Chromolith@Flash RP-18e 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件E(“LCMS(E)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\1.5ml TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：5-95AB_R；流速：1.5mL/min.；梯度：5％-95％；柱：Chromolith@Flash RP-18e25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件F(“LCMS(F)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\2ml NH3H2O，流动相B：乙腈；方法名称：5-95CD_2MIN_2W；流速：1.2mL/min.；梯度：5％-95％；柱：XBrigeShield RP-18 2.1x 50mm，5μm；柱温：30℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件G(“LCMS(G)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\2mL NH3H2O，流动相B：乙腈；方法名称：10-80CD_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：10％-80％；柱：XBridgeC-18 2.1x 50mm，5μm；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件H(“LCMS(H)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：10-80AB_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：10％-80％；柱：Xtimate C-18,2.1x 30mm，3μm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件I(“LCMS(I)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\2mL NH3H2O，流动相B：乙腈；方法名称：0-60CD_4.5MIN_2W；流速：0.8ml/min.；梯度：0％-60％；柱：XBrigeShield RP-18 2.1x 50mm，5μm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件J(“LCMS(J)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：4L H2O\2mL NH3H2O，流动相B：乙腈；方法名称：10-80CD_2MIN_POS_2W；流速：1.2ml/min.；梯度：10％-80％；柱：Xbridge C-18 2.1x 50mm，5μm；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件K(“LCMS(K)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-30AB_2MIN_2W；流速：1.2mL/min.；梯度：0％-30％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件L(“LCMS(L)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-30AB_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：0％-30％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件M(“LCMS(M)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-60AB_2MIN_2W；流速：1.2mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件N(“LCMS(N)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-60AB_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件O(“LCMS(O)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\2mLNH3H2O，流动相B：CAN；方法名称：0-30CD_2MIN_POS_2W；流速：1.0mL/min.；梯度：0％-30％；柱：Xbridge C182.1x 50mm，5um；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件P(“LCMS(P)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\2mLNH3H2O，流动相B：CAN；方法名称：0-60CD_2MIN_POS_2W；流速：1.0mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Xbridge C182.1x 50mm，5um；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件Q(“LCMS(Q)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\2mLNH3H2O，流动相B：CAN；方法名称：0-60CD_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Xbridge C18 2.1x50mm，5um；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件R(“LCMS(R)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：10-80AB_2MIN_2W；流速：1.2mL/min.；梯度：10％-80％；柱：Xtimate C18，2.1x 30mm，3um；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件S(“LCMS(S)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\2mLNH3H2O，流动相B：CAN；方法名称：30-90CD_4MIN_POS_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：30％-90％；柱：Xbridge C18 2.1x 50mm，5um；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件T(“LCMS(T)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：5-95AB_15MIN_YMC；流速：1.0mL/min.；梯度：5％-95％；柱：YMC-Pack ODS-A 5μm 150x 4.6mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件U(“LCMS(U)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-30AB_2MIN_2W；流速：1.2mL/min.；梯度：0％-30％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件V(“LCMS(V)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-30AB_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：0％-30％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件W(“LCMS(W)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-60AB_2MIN_2W；流速：1.2mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件X(“LCMS(X)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-60AB_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件Y(“LCMS(Y)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5ml TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：5-95AB_R_2W；流速：1.5mL/min.；梯度：5％-95％；柱：Chromolith@Flash RP-18e 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件Z(“LCMS(Z)”)：仪器：岛津LCMS 2020；流动相A：4L H2O\1.5mL TFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：5-95AB_R_4MIN_2W；流速：0.8mL/min.；梯度：5％-95％；柱：Chromolith@Flash RP-18e 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件AA(“LCMS(AA)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\2mLNH3·H2O，流动相B：ACN；方法名称：10-80CD_2MIN_NEG；流速：1.2mL/min.；梯度：10％-80％；柱：Xbridge C18 2.1x 50mm，5μm；柱温：40℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件BB(“LCMS(BB)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-60AB_R_2W；流速：1.5mL/min.；梯度：0％-60％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件CC(“LCMS(CC)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：0-30AB_R_2W；流速：1.5mL/min.；梯度：0％-30％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件DD(“LCMS(DD)”)：仪器：安捷伦1200系列LCMS；流动相A：4L H2O\1.5mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：10-80AB_R_2W；流速：1.5mL/min.；梯度：10％-80％；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25x 2mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件EE(“LCMS(EE)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：1L H2O\0.375mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：WUXIAB00；流速：0.6-1.0mL/min；梯度：0％-80％-100％；柱：安捷伦5TC-C18 50x 2.1mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件FF(“LCMS(FF)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：1L H2O\0.375mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：WUXIAB01；流速：0.8-1.0mL/min；梯度：1％-90％-100％；柱：安捷伦5TC-C18 50x 2.1mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件GG(“LCMS(GG)”)：仪器：安捷伦1200系列；流动相A：1L H2O\0.375mLTFA，流动相B：4L ACN\0.75mL TFA；方法名称：WUXIAB10；流速：0.8-1.0mL/min；梯度：10％-100％；柱：安捷伦5TC-C1850x 2.1mm；柱温：50℃；波长：220nm&254nm。
LCMS条件1(“LCMS(1)”)：仪器：安捷伦1100Bin。泵：G1312A，脱气机；自动进样器，ColCom，DAD：安捷伦G1315B，210nm，MSD：安捷伦LC/MSD G1956B ESI，pos/neg 100-800；MS参数：源：ESI，毛细管电压：3000V，干燥气体流量：12L/min.，雾化器压力60psig，干燥气体温度：350℃，碎裂电压70，MS扫描：MS范围100-800(正负模式)，进入MS的流量0.4mL/min.；流动相A：95％乙腈+5％10mM碳酸氢铵水溶液；流动相B：10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝9.0；流速：0.8mL/min；线性梯度：t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A；柱：菲罗门(Phenomenex)Gemini NX(C18，50×2.0mm，粒度：3μm)；柱温：25℃；检测DAD：波长220-320nm。
LCMS条件2(“LCMS(2)”)：仪器设备：安捷伦1260Bin。泵：G1312B，脱气机；自动进样器，ColCom，DAD，安捷伦G1315D，220-320nm，MSD：安捷伦LC/MSD G6130B ESI，pos/neg 100-800，ELSD Alltech 3300气体流量1.5mL/min.，气体温度：40℃；MS参数：源：ESI，毛细管电压：3000V，干燥气体流量：12L/min.，雾化器压力60psig，干燥气体温度：350℃，碎裂电压70，MS扫描：MS范围100-800(正负模式)，进入MS的流量0.4mL/min.；流动相A：0.1％甲酸乙腈溶液；流动相B：0.1％甲酸水溶液；流速：1mL/min；线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1.6min98％A，t＝3min 98％A；柱：沃特斯XSelect(C18，30x 2.1mm，粒度3.5μm)；柱温：35℃；检测DAD：波长220-320nm。
GCMS：
GCMS条件仪器：岛津GCMS-QP2010Ultra；载气：He；柱流量：1.5mL/min；注射器：250℃；分流比：100:1；柱：HP-5MS 15m x 0.25mm x 0.25um；膜：以25℃/min的速度从40℃(保持3min)到250℃(保持3min)
分析型cSFC：
分析型cSFC条件：流速：3mL/min；波长：220nm；和柱温：35℃，用于下面的每种指定条件：
分析型cSFC条件A(“分析型cSFC(A)”)：柱：Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：乙醇(0.05％二乙胺(“DEA”))，在CO2中，从5％至40％。
分析型cSFC条件B(“分析型cSFC(B)”)：柱：Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：甲醇(0.05％DEA)，在CO2中，从5％至40％。
分析型cSFC条件C(“分析型cSFC(C)”)：柱：Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％乙醇(0.05％DEA)，在CO2中。
分析型cSFC条件D(“分析型cSFC(D)”)：柱：Chiralpak AY-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：乙醇(0.05％DEA)，在CO2中，从5％至40％。
分析型cSFC条件E(“分析型cSFC(E)”)：柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：乙醇(0.05％DEA)，在CO2中，从5％至40％。
分析型cSFC条件F(“分析型cSFC(F)”)：柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：甲醇(0.05％DEA)，在CO2中，从5％至40％。
分析型cSFC条件G(“分析型cSFC(G)”)：柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：乙醇(0.05％DEA)，在CO2中，从5％至40％。
分析型cSFC条件H(“分析型cSFC(H)”)：柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：甲醇(0.05％DEA)，在CO2中，从5％至40％。
对于下面制备的指示存在与最终化合物相关的盐(即，盐复合物)的每种最终化合物，除非另有说明，被包括在最终化合物中的盐的特定摩尔当量未确定。
通用程序A1：N-羟基亚氨酰氯的合成。
将醛(1当量)、盐酸羟胺(1.3-2当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷(1.2-2.5mL/mmol醛)中的混合物在室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出肟中间体。将此中间体通过硅胶色谱纯化或不经进一步纯化而用于下一步。
在0℃下向二氯甲烷(10mL)中的肟中间体(1当量)的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N-氯代琥珀酰亚胺(1.2当量)的溶液。将混合物在30℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出N-羟基亚氨酰氯中间体，将其不经进一步纯化而粗制地用于下一反应。
通用程序A2：N-羟基亚氨酰氯的合成。
在室温下向乙醛/水(8/1，v/v)中的醛溶液中添加盐酸羟胺(2当量)和乙酸钠(3当量)。将反应搅拌1-2小时，直至TLC显示反应完成。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物从水中研磨，通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥，以提供肟产物，将其原样用于下一步。
在室温下向N,N-二甲基甲酰胺中的肟溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(1当量)。将反应搅拌1或更多小时，直至TLC显示反应完成。将溶液用乙酸乙酯和水稀释并通过硅藻土过滤以除去颗粒。将各层分离，并且将有机层用水和盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供N-羟基苯甲亚氨酰氯产物，将其原样用于下一步。
实例1A：7-氯苯并[d]异噁唑-3-胺(A-1)
在室温下向无水N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的N-羟基乙酰胺(3.6g，48mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(5.4g，48mmol)。搅拌30分钟后，添加3-氯-2-氟苯甲腈(5.0g，32mmol)，并且再继续搅拌4.5小时。完成之后，将反应混合物倒入盐水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]纯化，以提供呈浅黄色固体的化合物A-1(3.9g，73％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.82-7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.61(s,2H)。
实例2A：6-氯苯并[d]异噁唑-3-胺(A-2)
在室温下向无水N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的N-羟基乙酰胺(3.1g，41mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(4.6g，41mmol)。搅拌30分钟后，添加4-氯-2-硝基苯甲腈(5.0g，27mmol)，并且再继续搅拌4.5小时。完成之后，将反应混合物倒入盐水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]纯化，以提供呈浅黄色固体的化合物A-2(3.1g，66％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.84-7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.33-7.31(dd,J＝1.2Hz,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,2H)。
实例3A：5-氯苯并[d]异噁唑-3-胺(A-3)
在室温下向无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的N-羟基乙酰胺(2.2g，29mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(3.2g，29mmol)。搅拌30分钟后，添加5-氯-2-氟苯甲腈(3.0g，19mmol)，并且再继续搅拌4.5小时。完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水(5×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝1:1]纯化，以提供呈白色固体的化合物A-3(1.5g，31％产率)。
实例4A：6-环丙基苯并[d]异噁唑-3-胺(A-4)
在氮气下在室温下向甲苯(10mL)和水(1.0mL)的混合物中的6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(1.0g，4.7mmol)和环丙基硼酸(0.81g，9.4mmol)的溶液中添加磷酸钾(1.0g，9.4mmol)、乙酸钯(53mg，0.2mmol)和三环己基膦(0.11g，0.4mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌6小时，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]纯化，以提供呈灰白色固体的化合物A-4(0.59g，72％产率)。LCMS(B):tR＝0.684min.,(ES+)m/z(M+H)+＝175.1。1H-NMR(CD3OD,,400MHz):δ7.40-7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.99-6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(s,2H),2.05-2.01(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.81-0.77(m,2H)。
实例5A：6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-胺(A-5)
在室温下向无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的N-羟基乙酰胺(3.2g，42mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(6.6g，59mmol)。搅拌30分钟后，添加4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(3.0g，17mmol)，并且再继续搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝1:1]纯化，以给出呈黄色固体的化合物A-5(2.0g，72％产率)。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝165.1,tR＝1.164min。
实例6A：3,4-二氯-2-氟苯甲醛肟(A-6)
将3,4-二氯-2-氟苯甲醛(2.0g，9.5mmol)、盐酸羟胺(0.98g，14mmol.)和三乙胺(2.0mL，14mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出化合物A-6(1.5g，白色固体，69％产率)。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝208.0.tR＝0.81min。
实例7A：3,4-二氯-2-氟苯甲腈(A-7)
向甲苯(50mL)中的化合物A-6(1.5g，7.2mmol)的溶液中缓慢添加亚硫酰氯(0.90g，7.6mmol)。将混合物在120℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化，以给出呈白色固体的化合物A-7(0.80g，58％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81-7.73(m,1H),7.62-7.60(m,1H)。
实例8A：6,7-二氯苯并[d]异噁唑-3-胺(A-8)
在室温下向无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的N-羟基乙酰胺(1.4g，19mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(2.1g，19mmol)。搅拌0.5小时后，添加化合物A-7，并且再继续搅拌12小时。完成之后，将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所得固体从二氯甲烷/石油醚中重结晶，以给出呈白色固体的化合物A-8(1.0g，50％产率)。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝203.1.tR＝0.73min。
实例9A：2-氯-6-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-10)
按照通用程序A1，由2-氯-6-氟苯甲醛制备化合物A-10：
由2-氯-6-氟苯甲醛(1.0g，6.37mmol)制备化合物A-9(790mg，白色固体，72％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。
由化合物A-9(0.4g，2.3mmol)制备化合物A-10(0.3g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.7。
实例10A：2,4-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-12)
按照通用程序A1，由2,4-二氟苯甲醛制备化合物A-12：
由2,4-二氟苯甲醛(2.0g，14mmol)制备化合物A-11(2.0g，白色固体，90％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝158.1,tR＝0.598min。
由化合物A-11(1.0g，6.4mmol)制备化合物A-12(1.4g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.6。
实例11A：4-氰基-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-14)
按照通用程序A1，由3-氟-4-甲酰基苯甲腈制备化合物A-14：
由3-氟-4-甲酰基苯甲腈(3.0g，20mmol)制备化合物A-13(2.7g，白色固体，82％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝165.1,tR＝0.538min。
由化合物A-13(0.40g，2.4mmol)制备化合物A-14(0.30g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.6。
实例12A：2-氟-N-羟基-4-(甲基磺酰基)苯甲亚氨酰氯(A-16)
按照通用程序A1，由2-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲醛制备化合物A-16：
由2-氟-4-(甲基磺酰基)苯甲醛(2.0g，9.9mmol)制备化合物A-15(1.8g，白色固体，81％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝218.1,tR＝0.798min。
由化合物A-15(1.0g，4.6mmol)制备化合物A-16(0.6g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]：Rf＝0.5。
实例13A：1-(叔丁基)-3-氟苯(A-17)
向40％氟硼酸(40mL)中分批添加3-叔丁基苯胺(5.5g，37mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时并且然后冷却至0℃。添加水(10mL)中的亚硝酸钠(4.1g，59mmol)，并且将溶液在0℃下搅拌0.5小时并在25℃搅拌20min，导致形成固体。将固体通过过滤收集，用40％氟硼酸(10mL)、乙醇(5mL)和正己烷(10mL)洗涤，干燥，溶解于四氢呋喃(60mL)中并在40℃搅拌12小时。完成之后，将混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝1:0]纯化，以提供呈黄色油状物的化合物A-17(4.0g，71％产率)。
实例14A：4-(叔丁基)-2-氟苯甲醛(A-18)
在-70℃下向无水四氢呋喃(25mL)中的化合物A-17(1.9g，12mmol)的溶液中逐滴添加仲丁基锂(12mL，1.3N，在戊烷中，15mmol)。将反应在-70℃下搅拌1h。然后添加N,N-二甲基甲酰胺(3.6g，49mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌1h。完成之后，将混合物倒入氯化铵水溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝15:1]纯化，以给出呈黄色油状物的化合物A-18(2.0g，91％产率)。
实例15A：4-(叔丁基)-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-20)
按照通用程序A1，由化合物A-18制备化合物A-20：
由化合物A-18(0.45g，2.5mmol)制备化合物A-19(0.35g，白色固体，73％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(DD):(ES+)m/z(M+H)+＝196.2,tR＝0.835min。
由化合物A-19(0.35g，1.8mmol)制备化合物A-20(0.30g，白色固体，粗品)。
实例16A：(4,5-二氯-2-氟苯基)甲醇(A-21)
在0℃下经30分钟向四氢呋喃(50mL)中的4,5-二氯-2-氟-苯甲酸(5.0g，24mmol)的溶液中逐滴添加硼烷-四氢呋喃络合物(1M，60mL，60mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌14小时，直至TLC分析显示反应完成。将反应用甲醇(10mL)小心地淬灭并且然后在真空中浓缩，以给出呈黄色油状物的化合物A-21(4.50g，85％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(DD):(ES+)m/z(M+H)+＝176.9,tR＝0.859min。
实例17A：4,5-二氯-2-氟苯甲醛(A-22)
将化合物A-21(2.8g，14mmol)和二氧化锰(12g，143mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时，直至TLC分析显示起始材料被消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]纯化，以提供呈白色固体的化合物A-22(2.0g，73％产率)。
实例18A：4,5-二氯-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-24)
按照通用程序A1，由化合物A-22制备化合物A-24：
由化合物A-22(3.5g，18mmol)制备化合物A-23(3.0g，白色固体，80％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(DD):(ES+)m/z(M+H)+＝207.9,tR＝0.931min。
由化合物A-23(0.30g，1.4mmol)制备化合物A-24(0.30g，白色固体，粗品)。
实例19A：2-氟-N-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲亚氨酰氯(A-26)
按照通用程序A1，由2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛制备化合物A-26：
使用不含三乙胺的乙醇(12mL)和水(2.4mL)的混合物作为溶剂代替二氯甲烷，由2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.0g，4.8mmol)和盐酸羟胺(1.0g，14mmol)制备化合物A-25(0.93g，白色固体，粗品)。反应时间是2.5小时。将产物不经进一步纯化而直接用于下一步。LCMS(DD):(ES+)m/z(M+H)+＝224.0,tR＝0.953min。
由化合物A-25(0.55g，2.5mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.40g，3.0mmol)制备化合物A-26(0.63g的黄色油状物，粗品)。反应时间是3小时。LCMS(B):tR＝0.836min,(ES+)m/z(M+H)+＝258.0。
实例20A：2,3-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-28)
按照通用程序A1，由2,3-二氟苯甲醛制备化合物A-28：
由2,3-二氟苯甲醛(1.0g，7.0mmol)制备化合物A-27(1.0g，白色固体，90％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。
由化合物A-27(1.0g，6.4mmol)制备化合物A-28(1.2g，白色固体，粗品)。
实例21A：2,5-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-30)
按照通用程序A1，由2,5-二氟苯甲醛制备化合物A-30：
由2,5-二氟苯甲醛(1.0g，7.0mmol)制备化合物A-29(1.0g，白色固体，粗品)，反应时间为14小时，并且将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝158.0,tR＝0.559min。
由化合物A-29(1.0g，6.4mmol)制备化合物A-30(1.0g，白色固体，粗品)，反应时间为12小时。[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.7。
实例22A：2,6-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-32)
按照通用程序A1，由2,6-二氟苯甲醛制备化合物A-32：
由2,4-二氟苯甲醛(1.0g，7.0mmol)制备化合物A-31(1.1g，白色固体，99％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝158.1,tR＝0.838min。
由化合物A-31(0.50g，3.2mmol)制备化合物A-32(0.60g，白色固体，粗品)。反应时间是16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]：Rf＝0.45。
实例23A：2，3-二氟-N-羟基-4-甲基苯甲亚氨酰氯(A-34)
按照通用程序A1，由2,3-二氟-4-甲基苯甲醛制备化合物A-34：
由2,3-二氟-4-甲基苯甲醛(1.0g，6.4mmol)制备化合物A-33(1.0g，白色固体，91％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝172.1,tR＝1.279min。
由化合物A-33(0.50g，3.2mmol)制备化合物A-34(0.60g，白色固体，粗品)。反应时间是16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]：Rf＝0.5。
实例24A：2,3,4-三氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-36)
按照通用程序A1，由2,3,4-三氟苯甲醛制备化合物A-36：
由2,3,4-三氟苯甲醛(1.0g，6.3mmol)制备化合物A-35(0.80g，白色固体，73％产率)(反应时间为12小时)，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝176.1,tR＝0.68min。
由化合物A-35(0.40g，2.3mmol)制备化合物A-36(0.35g，白色固体，粗品)，反应时间为12小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝7:1]：Rf＝0.6。
实例25A：(2,5-二氟-4-甲基苯基)甲醇(A-37)
在0℃下经30分钟向四氢呋喃(30mL)中的4,5-二氯-2-氟-苯甲酸(2.75g，16mmol)的溶液中逐滴添加硼烷-四氢呋喃络合物(1M，40mL，40mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌2.5小时。完成之后，将反应用甲醇(10mL)小心地淬灭并且然后在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的化合物A-37(2.0g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝159.1,tR＝1.12min。
实例26A：2,5-二氟-4-甲基苯甲醛(A-38)
将化合物A-37(2.5g，16mmol)和二氧化锰(14g，0.16mol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在30℃下搅拌46小时。完成之后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出呈白色固体的化合物A-38(2.0g，粗品)。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝157.1,tR＝1.28min。
实例27A：2,5-二氟-N-羟基-4-甲基苯甲亚氨酰氯(A-40)
按照通用程序A1，由化合物A-38制备化合物A-40。
由化合物A-38(2.5g，16mmol)制备化合物A-39(2.3g，粗品)。反应时间是15小时。
由化合物A-39(1.0g，5.8mmol)制备化合物A-40(1.2g，白色固体，粗品)。反应时间是14小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]：Rf＝0.5。
实例28A：4-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛(A-41)
在-78℃下向无水四氢呋喃(20mL)中的1-氯-3-氟-2-甲基苯(10g，69mmol)的溶液中添加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃中，0.10mol，50mL)。将反应搅拌0.5hr，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(0.21mol，15g)，并且在-78℃下继续搅拌1.5hr。完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出呈白色固体的A-41(12g，粗品)。
实例29A：4-氯-2-氟-N-羟基-3-甲基苯甲亚氨酰氯(A-43)
按照通用程序A1，由化合物A-41制备化合物A-43。
由化合物A-41(12g，70mmol)制备化合物A-42(1.1g，粗品)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ11.68(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.34-7.32(m,1H),2.28(s,3H)。
由化合物A-42(0.50g，2.7mmol)制备化合物A-43(0.52g，白色固体，粗品)。反应时间是14小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]：Rf＝0.5。
实例30A：4-氯-2-氟-N-羟基-3-甲氧基苯甲亚氨酰氯(A-45)
按照通用程序A1，由4-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛制备化合物A-45：
由4-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(0.50g，2.7mmol)制备化合物A-44(0.49g，白色固体，粗品)，反应时间为15小时。
由化合物A-44(0.45g，2.2mmol)制备化合物A-45(0.47g，白色固体，粗品)，反应时间为16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.7。
实例31A：4-氯-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(A-46)
在-70℃下向1-氯-3-氟-2-(三氟甲基)苯(0.50g，2.5mmol)的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃中，3.8mmol，1.9mL)。将反应在-70℃下搅拌0.5小时，然后缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(0.55g，7.6mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌1小时。将反应用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化，以给出呈黄色固体的A-46(0.40g，70％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.28(s,1H),7.95-7.90(t,J＝10.0Hz,1H),7.40-7.37(d,J＝11.2Hz,1H)。
实例32A：4-氯-2-氟-N-羟基-3-(三氟甲基)苯甲亚氨酰氯(A-48)
按照通用程序A1，由化合物A-46制备化合物A-48：
由化合物A-46(0.60g，2.7mmol)制备化合物A-47(0.40g，黄色固体，62％产率)，反应时间为14小时，并且将其不经进一步纯化而用于下一步。
由化合物A-47(0.38g，1.6mmol)制备化合物A-48(0.40g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]。Rf＝0.6。
实例33A：(3-溴-4-氯-2-氟苯基)甲烷二醇(A-49)
在-70℃下向四氢呋喃(30mL)中的2-溴-1-氯-3-氟苯(6.0g，29mmol)的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃/正庚烷中，22mL，43mmol)。将所得溶液在-70℃下搅拌0.5小时。然后缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(4.2g，57mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌0.5小时。通过TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.6]确认反应完成之后，将反应在0℃下用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，以给出呈黄色固体的化合物A-49(4.0g，58％产率)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.64-7.57(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.02(s,1H)。
实例34A：(3-溴-4-氯-2-氟苯基)甲醇(A-50)
在0℃下向甲醇(10mL)中的化合物A-49(2.0g，8.4mmol)的溶液中添加硼氢化钠(0.64g，17mmol)。允许使反应加温至室温并且再搅拌1小时，直至TLC显示反应完成[石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.4]。将反应在0℃下用2N盐酸(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供呈黄色油状物的化合物A-50(2.0g，粗品)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.50-7.46(m,1H),7.17-7.13(m,1H),4.89(s,2H)。
实例35A：(4-氯-3-环丙基-2-氟苯基)甲醇(A-51)
向二噁烷(8.0mL)和水(1.0mL)中的化合物A-50(2.0g，8.4mmol)的溶液中添加磷酸钾(5.3g，25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.61g，0.84mmol)和环丙基硼酸(1.1g，13mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时，然后浓缩并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]纯化，以提供呈黄色油状物的化合物A-51(1.2g，两步产率为72％)。GCMS:tR＝9.103min,199.9,(EI)m/z(M)+。
实例36A：4-氯-3-环丙基-2-氟苯甲醛(A-52)
将化合物A-51(1.2g，6.0mmol)和二氧化锰(11g，0.12mol)在甲苯(40mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时，直至TLC分析显示起始材料被消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]纯化，以提供呈黄色油状物的化合物A-52(0.6g，粗品)。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝199.0,tR＝0.827min。
实例37A：4-氯-3-环丙基-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-54)
按照通用程序A1，由化合物A-52制备化合物A-54：
由化合物A-52(0.45g，2.3mmol)制备化合物A-53(0.45g，白色固体，两步产率为93％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.23(s,1H),8.47(s,1H),7.15-7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.83(d,J＝8.0Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.73-0.68(m,2H)。
由化合物A-53(0.40g，1.7mmol)制备化合物A-54(0.50g，无色油状物，粗品)，反应时间为16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]：Rf＝0.5。
实例38A：4-氯-2,6-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-56)
按照通用程序A1，由4-氯-2,6-二氟苯甲醛制备化合物A-56：
由4-氯-2,6-二氟苯甲醛(0.50g，2.8mmol)制备化合物A-55(0.50g，白色固体，92％产率)，反应时间为12小时，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(B):tR＝0.678min.,192.1m/z(M+1)；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(s,1H),8.21(s,1H),7.03-7.00(m,2H)。
由化合物A-55(0.80g，4.2mmol)制备化合物A-56(0.80g的无色油状物，粗品)，反应时间为16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.70。
实例39A：2,4-二氯-6-氟苯甲醛(A-57)
在-70℃下向四氢呋喃(20mL)中的1,3-二氯-5-氟苯(2.0g，12mmol)的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃中，18mmol.，9.1mL)。将反应在-70℃下搅拌0.5hr，然后缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(1.8g，24mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌0.5hr。将反应用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝30:1]纯化，以给出呈黄色固体的A-57(1.5g，64％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.41(s,1H),7.934(s,1H),7.18-7.16(d,J＝10.0Hz,1H)。
实例40A：2,4-二氯-6-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-59)
按照通用程序A1，由化合物A-57制备化合物A-59：
由化合物A-57(0.77g，7.0mmol)制备化合物A-58(0.75g，白色固体，90％产率)，反应时间为3小时，并且将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝207.9,tR＝0.628min。
由化合物A-58(0.30g，1.4mmol)制备化合物A-59(0.35g，白色固体，粗品)，反应时间为12小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.8。
实例41A：2,3-二氟-N-羟基-4-甲氧基苯甲亚氨酰氯(A-61)
按照通用程序A1，由2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛制备化合物A-61：
由2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(0.50g，2.9mmol)制备化合物A-60(0.50g，白色固体，92％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]纯化。
由化合物A-60(0.40g，2.1mmol)制备化合物A-61(0.50g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]：Rf＝0.5。
实例42A：3-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(A-62)
在-78℃下向四氢呋喃(10mL)中的2-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(1.5g，9.3mmol)的溶液中添加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃中，7.0mL，14mmol)。将反应搅拌0.5小时，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(2.1g，28mmol)，并且在-78℃下再继续搅拌2.5小时。完成之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出呈白色固体的化合物A-62(0.40g，23％产率)。
实例43A：3-氯-2-氟-N-羟基-4-甲氧基苯甲亚氨酰氯(A-64)
按照通用程序A1，由化合物A-62制备化合物A-64：
由化合物A-62(0.40g，2.1mmol)制备化合物A-63(0.43g，白色固体，粗品)，反应时间为12小时。
由化合物A-63(0.43g，2.1mmol)制备化合物A-64(0.45g，白色固体，粗品)，反应时间为15小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.7。
实例44A：3-氯-2-氟-4-甲基苯甲醛(A-65)
在-70℃下向四氢呋喃(30mL)中的2-氯-1-氟-3-甲基-苯(1.0g，6.9mmol)的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5N，在己烷中，3.3mL，8.3mmol)。将反应在-70℃下搅拌0.5h，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(2.0g，28mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌0.5h。完成之后，将混合物倒入氯化铵(40mL)溶液中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的化合物A-65(1.2g，86％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝173.0,tR＝0.508min。
实例45A：3-氯-2-氟-N-羟基-4-甲基苯甲亚氨酰氯(A-67)
按照通用程序A1，由化合物A-65制备化合物A-67：
由化合物A-65(1.2g，7.0mmol)制备化合物A-66(1.1g，白色固体，85％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]纯化。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.20(s,1H),7.61-7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.07(d,J＝8.0Hz,1H)。
由化合物A-66(0.50g，2.7mmol)制备化合物A-67(0.60g，白色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]：Rf＝0.5。
实例46A：1-溴-2-氟-4-异丙氧基苯(A-68)
将4-溴-3-氟-苯酚(5.0g，26mmol)、2-溴丙烷(6.4g，52mmol)和碳酸钾(29g，0.21mol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在80℃下搅拌16hr。完成之后，将反应用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝30:1]纯化，以给出呈无色油状物的化合物A-68(5.0g，82％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42-7.38(t,J＝8.8Hz,1H),6.71-6.68(dd,J＝10.8Hz,J＝2.8Hz,1H),6.62-6.59(dd,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),1.36-1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
实例47A：2-氟-4-异丙氧基苯甲醛(A-69)
在-70℃下向四氢呋喃(20mL)中的A-68(1.5g，6.4mmol)的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.1mL，7.8mmol)。将反应在-70℃下搅拌0.5hr.，然后缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(1.4g，19mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌0.5hr。完成之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(30mL)缓慢淬灭并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，以给出呈淡黄色固体的化合物A-69(1.0g，85％产率)。
实例48A：2-氟-N-羟基-4-异丙氧基苯甲亚氨酰氯(A-71)
按照通用程序A1，由化合物A-69制备化合物A-71：
由化合物A-69(1.0g，5.5mmol)制备化合物A-70(0.90g，淡黄色固体，83％产率)，反应时间为14小时，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝20:1]纯化。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.67-7.62(t,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.69(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),6.64-6.60(m,1H),4.62-4.52(m,1H),1.38-1.37(m,6H)。
由化合物A-70(0.60g，3.0mmol)制备化合物A-71(0.80g，黄色固体，粗品)，反应时间为16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.5。
实例49A：4-乙氧基-2-氟苯甲醛(A-72)
向2-氟-4-羟基苯甲醛(3.0g，21mmol)和碘乙烷(5.0g，32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物中添加碳酸钾(4.4g，32mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的化合物A-72(3.4g，粗品)。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝169.2,tR＝0.649min。
实例50A：4-乙氧基-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-74)
按照通用程序A1，由化合物A-72制备化合物A-74：
由化合物A-72(1.0g，6.0mmol)制备化合物A-73(1.0g，白色固体，两步产率为92％)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝184.2,tR＝0.757min。
由化合物A-73(0.50g，2.9mmol)制备化合物A-74(0.60g，白色固体，粗品)，反应时间为16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.7。
实例51A：6-氯-2-氟-3-甲酰基苯甲腈(A-75)
在-70℃下在氮气下向2-氯-6-氟苯甲腈(5.0g，32mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物中逐滴添加二异丙基氨基锂(2.0M，在四氢呋喃/正庚烷中，24mL，48mmol)。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时，并且逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(3.5g，48mmol)。将反应在-70℃下再搅拌0.5小时，然后在0℃用饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝30:1]纯化，以给出呈黄色固体的化合物A-75(1.0g，17％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.33(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H)。
实例52A：4-氯-3-氰基-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-77)
按照通用程序A1，由化合物A-75制备化合物A-77：
由化合物A-75(0.20g，1.1mmol，5个批次)制备化合物A-76(0.36g，白色固体，33％产率)，反应时间为2小时和0℃，并且通过制备型TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]纯化。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.31(s,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H)。
由化合物A-76(0.31g，1.3mmol)在二氯甲烷中制备化合物A-77(0.50g的黄色油状物，粗品)并在20℃下搅拌12小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.61。
实例53A：3-氯-2,4-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-79)
按照通用程序A1，由3-氯-2,4-二氟苯甲醛制备化合物A-79：
由3-氯-2,4-二氟苯甲醛(1.0g，5.7mmol)制备化合物A-78(0.90g，白色固体，83％产率)，并且将其不经进一步纯化而用于下一步。
由化合物A-78(0.90g，4.7mmol)制备化合物A-79(0.80g，白色固体，粗品)，反应时间为16小时。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]：Rf＝0.75。
实例54A：2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛(A-80)
将2,4-二氟苯甲醛(14g，1.0mol)、1H-吡唑(6.8g，1.0mmol)和碳酸钾(14g，1.0mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(200mL)中的混合物在200℃下搅拌10min。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]显示起始材料被消耗并且形成两个新点。将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。将合并的有机相用水(5x 150mL)和盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA，仪器：HPLC-B.柱：菲罗门Synergi Max-RP 250x 50mm x 10μm，条件：0.1％TFA-ACN)和冷冻干燥来纯化，以给出呈白色固体的化合物A-80(3.5g，18％产率)。LCMS(D):(ES+)m/z(M+H)+＝191.1,tR＝1.271min。
实例55A：2-氟-N-羟基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲亚氨酰氯(A-82)
按照通用程序A1，由化合物A-80制备化合物A-82：
由化合物A-80(1.0g，5.3mmol)制备化合物A-81(0.75g，白色固体，90％产率)，反应时间为3小时，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]纯化。LCMS(Y):(ES+)m/z(M+H)+＝206.2,tR＝0.666min。
由化合物A-81(0.30g，1.5mmol)制备化合物A-82(0.40g，白色固体，粗品)，反应时间为12小时。[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.62。
实例56A：4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(A-83)
向甲醇(120mL)中的4-溴-3-氟-苯甲酸(10g，46mmol)的溶液中添加亚硫酰氯(33g，0.28mol)。将反应在80℃下搅拌5小时，然后在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的化合物A-83(11g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]：Rf＝0.80。
实例57A：4-溴-3-氟苯甲酰肼(A-84)
将化合物A-83(11g，粗品)和水合肼(23g，0.46mol)在甲醇(200mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。完成之后，将混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(50mL)和盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈黄色固体的化合物A-84(5.0g，粗品)。
实例58A：2-(4-溴-3-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(A-85)
将化合物A-84(4.0g，粗品)和原乙酸三乙酯(2.5g，17mmol)的混合物在100℃下搅拌18小时。完成之后，将混合物倒入水(40mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]纯化，以给出呈黄色固体的化合物A-85(3.7g，三步产率为39％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88-7.85(m,2H),7.79-7.77(m,1H),2.65(m,3H)。
实例59A：2-(3-氟-4-乙烯基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(A-86)
向四氢呋喃(9.0mL)和水(1.0mL)中的化合物A-85(3.3g，13mmol)、三氟(乙烯基)硼氘化(boranuide)钾(2.1g，15mmol)和碳酸铯(13g，39mmol)的溶液中添加三苯基膦(0.34g，1.3mmol)和氯化钯(0.23g，1.3mmol)。将反应在80℃-90℃下搅拌16小时，然后倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]纯化，以给出呈黄色固体的化合物A-86(2.3g，88％产率)。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝205.1,tR＝0.730min。
实例60A：2-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲醛(A-87)
向四氢呋喃(50mL)和水(25mL)中的化合物A-86(1.5g，7.2mmol)、高碘酸钠(3.1g，14mmol)和4-甲基吗啉(2.5g，21mmol)的溶液中添加四氧化锇(18mg，72μmol)。将反应在25℃下搅拌5小时，然后倒入硫代硫酸钠水溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]纯化，以给出呈黄色固体的化合物A-87(1.3g，88％产率)。LCMS(M):(ES+)m/z(M+H)+＝207.1,tR＝0.705min。
实例61A：2-氟-N-羟基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲亚氨酰氯(A-89)
按照通用程序A1，由化合物A-87制备化合物A-89：
由化合物A-87(1.4g，6.6mmol)制备化合物A-88(0.50g，黄色固体，34％产率)并通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝2:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝222.1,tR＝0.657min。
由化合物A-88(0.50g，2.3mmol)制备化合物A-89(0.60g，黄色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]：Rf＝0.60。
实例62A：2-氟-3-甲氧基-4-甲基苯甲醛(A-90)
向水(10mL)和四氢呋喃(30mL)中的4-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(3.0g，13mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(2.1g，17mmol)和磷酸钾(5.5g，26mmol)的溶液中添加二环己基-[3-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯(0.51g，0.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成之后，将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈黄色固体的化合物A-90(1.60g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝169.2,tR＝0.640min。
实例63A：2-氟-N-羟基-3-甲氧基-4-甲基苯甲亚氨酰氯(A-92)
按照通用程序A1，由化合物A-90制备化合物A-92：
由化合物A-90(1.6g，9.5mmol)制备化合物A-91(0.70g，黄色固体，两步产率为40％)，反应时间为12小时，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝184.2,tR＝0.641min。
由化合物A-91(0.50g，2.7mmol)制备化合物A-92(0.50g，黄色固体，粗品)，反应时间为12小时并且二氯甲烷为溶剂。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝3:1]：Rf＝0.70。
实例64A：1-氯-2-乙氧基-3-氟苯(A-93)
将2-氯-6-氟-苯酚(2.0g，14mmol)、碘乙烷(4.3g，27mmol)和碳酸钾(3.8g，27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在50℃下搅拌16hr。完成之后，将反应用水(30mL)稀释并用甲基叔丁基醚(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝30:1]纯化，以给出呈淡黄色油状物的化合物A-93(1.5g，63％产率)。
实例65A：1-氯-2-乙氧基-3-氟苯(A-94)
在-70℃下向化合物A-93(1.0g，5.7mmol)的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M，在四氢呋喃中，4.3mL，8.6mmol)。将反应在-70℃下搅拌0.5hr。然后缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(1.7g，23mmol)，并且在-70℃下再继续搅拌0.5hr。将反应用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]纯化，以给出呈黄色固体的化合物A-94(0.80g，69％产率)。
实例66A：4-氯-3-乙氧基-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(A-96)
按照通用程序A1，由化合物A-94制备化合物A-96：
由化合物A-94(0.10g，0.49mmol)制备化合物A-95(90mg，黄色固体，84％产率)，将反应在20℃下进行搅拌，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝20:1]纯化。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.45-7.41(dd,J＝7.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.20-7.17(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),4.23-4.18(dd,J＝14Hz,J＝7.2Hz,1H),1.47-1.44(t,J＝7.2Hz,1H)。
由化合物A-95(0.45g，2.1mmol)制备化合物A-96(0.60g，白色固体，粗品)，将反应在20℃下进行搅拌。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝8:1]：Rf＝0.52。
实例67A：2-氟-3，4-二甲基苯甲醛(A-97)
在-70℃下在氮气下向四甲基乙二胺(2.1g，18mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中逐滴添加叔丁基锂(1.3M，在戊烷溶液中，14mL，18mmol)。将所得黄色溶液在-70℃下搅拌0.5小时。然后逐滴添加无水四氢呋喃(12mL)中的1-氟-2,3-二甲基-苯(2.0g，16mmol)的溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时。然后添加无水四氢呋喃(8.0mL)中的N,N-二甲基甲酰胺(1.3g，18mmol)的溶液，并且将红棕色混合物在-70℃下再搅拌1小时。完成之后，将反应混合物在0℃下用乙酸(2.0mL)和水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的化合物A-97(1.5g，61％产率)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝5:1]：Rf＝0.61。
实例68A：2-氟-N-羟基-3,4-二甲基苯甲亚氨酰氯(A-99)
按照通用程序A1，由化合物A-97制备化合物A-99：
由化合物A-97(1.5g，9.9mmol)制备化合物A-98(1.5g，黄色固体，90％产率)，反应时间为12小时，并且通过硅胶色谱[石油醚:乙酸乙酯＝50:1～5:1]纯化。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.20(s,3H)。
使用二氯甲烷和12小时的反应时间，由化合物A-98(1.0g，6.0mmol)制备化合物A-99(1.9g，黄色固体，粗品)。TLC[石油醚:乙酸乙酯＝10:1]：Rf＝0.43。
实例69A：4-氯-2,3-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(化合物-A-101)
按照通用程序A2，由4-氯-2,3-二氟苯甲醛制备化合物A-101：
使用9mL的乙醇/水和2小时的反应时间，由4-氯-2,3-二氟苯甲醛(0.5g，2.8mmol)制备呈白色固体的化合物A-100(0.5g，92％产率，(E)/(Z)异构体的11:1混合物)。LCMS(2):tR＝1.910min.,(ES+)m/z(M+H)+＝191.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,主要异构体)δ11.90(s,1H),8.21(s,1H),7.61–7.51(m,1H),7.51–7.42(m,1H)。
使用1mL的N,N-二甲基甲酰胺和2小时的反应时间，由化合物A-100(100mg，0.5mmol)制备呈白色固体的化合物A-101(99mg，95％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.61–7.53(m,2H)。
实例70A：4-氯-2，5-二氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(化合物-A-103)
按照通用程序A2，由4-氯-2,5-二氟苯甲醛制备化合物A-103：
使用7mL的乙醇/水和2小时的反应时间，由4-氯-2,5-二氟苯甲醛(0.5g，2.8mmol)制备呈白色固体的化合物A-102(0.5g，92％产率，(E)/(Z)异构体的8:1混合物)。LCMS(2):tR＝1.907min.,(ES+)m/z(M+H)+＝192.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,主要异构体)δ11.89(s,1H),8.15(s,1H),7.84–7.58(m,2H)。
使用1mL的N,N-二甲基甲酰胺和16小时的反应时间，由化合物A-102(100mg，0.5mmol)制备呈白色固体的化合物A-103(99mg，84％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.89–7.74(m,2H)。
实例71A：4-溴-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(化合物-A-105)
按照通用程序A2，由4-溴-2-氟苯甲醛制备化合物A-105：
使用45mL的乙醇/水和2小时的反应时间，由4-溴-2-氟苯甲醛(2.5g，12.3mmol)制备呈白色固体的化合物A-104(2.5g，93％产率，(E)/(Z)异构体的9:1混合物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,主要异构体)δ11.69(s,1H),8.15(s,1H),7.69–7.60(m,2H),7.48–7.42(m,1H)。
使用20mL的N,N-二甲基甲酰胺和3天的反应时间，由化合物A-104(2.4g，11.0mmol)制备呈白色固体的化合物A-105(2.3g，82％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.73(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),7.66–7.52(m,2H)。
实例72A：4-氯-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯(化合物-A-107)
按照通用程序A2，由4-氯-2-氟苯甲醛制备化合物A-107：
使用45mL的乙醇/水和1小时的反应时间，由4-氯-2-氟苯甲醛(2.6g，16.4mmol)制备呈白色固体的化合物A-106(2.7g，96％产率)。LCMS(2):tR＝1.856min.,(ES+)m/z(M+H)+＝174.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.16(s,1H),7.87–7.63(m,1H),7.62–7.41(m,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H)。
使用25mL的N,N-二甲基甲酰胺和1.5小时的反应时间，由A-106(2.7g，15.6mmol)制备呈白色固体的化合物A-107(2.7g，84％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.75–7.65(m,1H),7.65–7.57(m,1H),7.47–7.37(m,1H)。
通用程序B1：氨基-苯并异噁唑的合成和手性分离。
在25℃下向甲苯(7mL/mmol苯并[d]异噁唑-3-胺)中的苯并[d]异噁唑-3-胺(1当量)和奎宁环-3-酮(1.1当量)的溶液中分批添加异丙醇钛(IV)(9当量)。将所得溶液在100℃下搅拌12小时。完成之后，将混合物冷却至0℃，并且通过注射器添加乙醇(1mL/mmol苯并[d]异噁唑-3-胺)，接着分批添加硼氢化钠(3.7当量)。将反应在25℃下搅拌3小时，然后用饱和碳酸钾水溶液淬灭，导致形成固体。将混合物过滤，并且将滤液用二氯甲烷(5×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将来自原始过滤的滤饼用甲醇浆化，并且将混合物过滤。将滤液直接蒸发至干燥。将来自两个批次的合并的残余物溶解于4N盐酸(20mL)中并在室温下搅拌4小时。通过添加饱和碳酸钾溶液使混合物呈碱性并用二氯甲烷(5×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出外消旋氨基苯并异噁唑产物。
手性分离：通过cSFC(沃特斯SFC Prep 80，柱温：25℃，背压：100巴，并且波长：220nm)分离3-5mL的甲醇中的外消旋氨基苯并异噁唑产物的溶液。将收集的每组级分在室温下浓缩。将残余物溶解于0.2M盐酸中并冻干，以给出氨基苯并异噁唑产物的每种对映异构体。
通用程序C1：氨基苯并异噁唑的合成。
在室温下经30min.将甲醇(7mL/mmol亚氨酰氯中间体)中的N-羟基苯甲亚氨酰氯中间体(1当量)逐滴添加到甲醇(5-10mL/mmol亚氨酰氯中间体)中的胺A-NH2(1.2-2当量)和三乙胺(2当量)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30min。完成之后，将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出N-羟基亚胺酰胺中间体。
将N-羟基亚胺酰胺中间体和碱的混合物在适当的溶剂中加热，直至通过LCMS判断反应完成。将混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出氨基苯并异噁唑产物。
通用程序C2：氨基苯并异噁唑的合成。
在室温下向甲醇(3-5mL/mmol胺A-NH2)中的胺A-NH2(1当量)和三乙胺(1当量)的溶液中逐滴添加甲醇(3-5mL/mmol N-羟基苯甲亚氨酰氯)中的N-羟基苯甲亚氨酰氯(1当量)的溶液。将混合物搅拌1小时或更多小时，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，以提供N-羟基亚胺酰胺中间体。
将N-羟基亚胺酰胺中间体和碱的混合物在适当的溶剂中加热，直至通过LCMS判断反应完成。将混合物过滤，在真空中浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，以给出氨基苯并异噁唑产物。
实例1：N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-1)
按照通用程序B1，由苯并[d]异噁唑-3-胺(0.40g，3.0mmol)制备rac-1。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：44％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈黄色固体的rac-1(70mg，9％产率)。LCMS(B):tR＝1.179min.,(ES+)m/z(M+H)+＝244.2。
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-1(27mg，0.11mmol)，以给出：
呈白色固体的N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体1盐酸盐(化合物1-P1)(11mg，41％产率)：分析型cSFC(A)tR＝5.521min.，纯度：100.00％；LCMS(B):tR＝0.115min.,(ES+)m/z(M+H)+＝244.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88-7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.42-7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.26(t,J＝7.6Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.43-3.35(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.93(m,1H)；和
呈白色固体的N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体2盐酸盐(化合物1-P2)(11mg，41％产率)：分析型cSFC(A)tR＝7.926min.，纯度：98.82％；LCMS(J):tR＝1.150min.,(ES+)m/z(M+H)+＝244.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.90-7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.29(t,J＝8.0Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.48-3.33(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.36(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.97-1.96(m,1H)。
实例2：7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-2)
按照通用程序B1，由A-1(0.30g，1.8mmol)制备rac-2。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：40％-70％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈灰白色固体的rac-2(170mg，34％产率)。LCMS(B):tR＝0.617min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81-7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(m,1H),7.34-7.32(d,J＝7.2Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.90-3.84(td,J＝2.0Hz,J＝13.2Hz,1H),3.44-3.38(m,4H),3.29-3.26(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.35-2.34(m,1H),2.16-2.12(m,2H),2.09-1.97(m,1H)。
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-2(170mg，0.6mmol)，以给出：
呈白色固体的7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体1盐酸盐(化合物2-P1)(40mg，47％产率)：分析型cSFC(A)tR＝6.113min.，纯度：100％；LCMS(B):tR＝0.633min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.80-7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.67(t,J＝8.0Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.44-3.35(m,4H),3.28-3.27(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.34-2.33(m,2H),2.14-2.10(m,1H),2.08-1.96(m,1H)；和
呈白色固体的7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体2盐酸盐(化合物2-P2)(35mg，41％产率)：分析型cSFC(A)tR＝7.304min.，纯度：100.00％；LCMS(B):tR＝0.636min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81-7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.67(t,J＝8.0Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.29-3.28(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.34-2.33(m,2H),2.14-2.11(m,1H),1.99-1.96(m,1H)。
实例3：
6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-3)的制备
按照通用程序B1，由A-2(0.30g，1.8mmol)制备rac-3。将产物通过制备型HPLC[仪器：PREP-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×21.2mm，粒度：5μm；流动相：30％-55％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈灰白色固体的rac-3(210mg，43％产率)。LCMS(B):tR＝0.631min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.61(d,J＝7.6Hz 1H),7.32-7.28(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.45-3.37(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.16-2.12(m,2H),2.10-1.98(m,1H)；
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-3(170mg，0.6mmol)，以给出：
呈白色固体的6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体1盐酸盐(化合物3-P1)(50mg，59％产率)：分析型cSFC(A)tR＝5.617min.，纯度：99.33％；LCMS(B):tR＝0.683min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.85-7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.32-7.29(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),4.20-4.18(m,1H),3.87-3.84(m,1H),3.43-3.35(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.93(m,1H)；和
呈白色固体的6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体2盐酸盐(化合物3-P2)(32mg，38％产率)：分析型cSFC(A)tR＝8.069min.，纯度：100.00％；LCMS(B):tR＝0.681min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.85-7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.34-7.31(dd,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.36-3.33(m,4H),3.46-3.37(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.36(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.98-1.97(m,1H)。
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((R)-3)的制备
按照通用程序C2，由化合物A-107制备化合物(R)-3：
使用5mL的甲醇和1小时的反应时间，由A-107(165mg，0.8mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(100mg，0.8mmol)制备呈白色固体的化合物(R)-A-107-1(144mg，61％产率)。将产物通过硅胶柱色谱[氯仿:甲醇＝1:0至17:3]纯化。LCMS(1):tR＝2.965min.,(ES+)m/z(M+H)+＝298.1。
向N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的化合物(R)-A-107-1(101mg，0.3mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(57mg，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。将溶液置于SCX柱上并用甲醇洗脱。使用甲醇中的3.5M氨将产物从柱中洗脱，浓缩并通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝1/0至9/1]纯化。将所得产物冻干，以提供：
呈白色固体的化合物(R)-3(23mg，24％产率)：分析型cHPLC[分析型cHPLC条件：柱：Chiralcel OD-H，250×4.6mm，粒度：5μm；流量：1.0mL/min；柱温：25℃；流动相：0.1％二乙胺在庚烷/乙醇＝8/2中；检测：DAD(220-320nm)]tR＝4.505min.，纯度：100％；LCMS(1):tR＝3.132min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.0；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.48–7.40(m,2H),7.24–7.19(m,1H),4.28(d,J＝4.6Hz,1H),3.90–3.81(m,1H),3.55–3.45(m,1H),3.01–2.78(m,4H),2.70–2.60(m,1H),2.28–2.21(m,1H),1.88–1.63(m,3H),1.58–1.38(m,1H)。
实例4：5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-4)
按照通用程序B1，由A-3(0.20g，1.2mmol)制备rac-4。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：44％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈白色固体的rac-4(45mg，14％产率)。LCMS(J):tR＝1.346min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1.
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-4(45mg，0.16mmol)，以给出：
呈白色固体的5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体1盐酸盐(化合物4-P1)(13mg，29％产率)：分析型cSFC(D)tR＝5.053min.，纯度：100％；LCMS(B):tR＝0.615min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.94(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.44-7.38(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.49-3.36(m,5H),2.56-2.55(m,1H),2.36-2.36(m,1H),2.13-2.12(m,2H),1.99-1.96(m,1H)；和
呈白色固体的5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体2盐酸盐(化合物4-P2)(10mg，22％产率)：分析型cSFC(D)tR＝6.445min.，纯度：98.3％；LCMS(B):tR＝0.616min.,(ES+)m/z(M+H)+＝2278.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.92-7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.57-7.55(dd,J＝8.8Hz,J＝1.6Hz,1H),7.45-7.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.51-3.36(m,5H),2.56-2.55(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.15-2.11(m,2H),2.10-1.97(m,1H)。
实例5：6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-5)
按照通用程序B1，使用4当量的硼氢化钠和16小时的反应时间(用于第一步)由6-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺(0.50g，3.4mmol)制备rac-5。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：44％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈白色固体的rac-5(0.70g，14％产率)。LCMS(G):(ES+)m/z(M+H)+＝258.0,tR＝2.749min。
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-5(0.10g，0.46mmol)，以给出：
呈白色固体的6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体1盐酸盐(化合物5-P1)(40mg，40％产率)：分析型cSFC(G)tR＝2.61min.，纯度：96.98％；LCMS(J):tR＝1.21min.,(ES+)m/z(M+H)+＝258；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.17-4.15(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.48-3.27(m,5H),2.56-2.53(m,1H),2.50(m,3H),2.37-2.34(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.98-1.92(m,1H)；和
呈白色固体的6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体2盐酸盐(化合物5-P2)(45mg，45％产率)：分析型cSFC(G)tR＝3.05min.，纯度：96.94％；LCMS(J):tR＝1.22min.,(ES+)m/z(M+H)+＝258；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.17-4.16(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.48-3.27(m,5H),2.56-2.53(m,1H),2.50(m,3H),2.37-2.34(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.98-1.93(m,1H)。
实例6：6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-6)
按照通用程序B1，使用10当量的异丙醇钛(IV)，由A-4(0.20g，1.1mmol)制备rac-6。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-I；柱：Xtimate C18150x 25mm，粒度：5μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化，以给出呈白色固体的rac-6(150mg，40％产率)。LCMS(J):tR＝1.425min.,(ES+)m/z(M+H)+＝278.1.1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.70-7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(m,1H),7.00-6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.77(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.98-2.95(m,1H),2.88-2.81(m,3H),2.77-2.72(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.78-1.76(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.07-1.05(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AD-3-100×4.6mm，I.D.，3μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-6(60mg，0.2mmol)，以给出：
呈白色固体的6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体1盐酸盐(化合物6-P1)(21mg，67％产率)：分析型cSFC(A)tR＝1.010min.，纯度：98.24％；LCMS(B):tR＝0.649min.,(ES+)m/z(M+H)+＝284.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73-7.70(m,1H),7.09(s,1H),7.02-7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.46-3.33(m,5H),2.53-2.52(m,1H),2.29(m,1H),2.10-2.06(m,3H),2.04(m,1H),1.07-1.05(m,2H),0.79-0.78(m,2H)；和
呈白色固体的6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体2盐酸盐(化合物6-P2)(22mg，73％产率)：分析型cSFC(A)tR＝1.633min.，纯度：95.20％；LCMS(B):tR＝0.652min.,(ES+)m/z(M+H)+＝284.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73-7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.02-7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.15-4.12(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.46-3.33(m,5H),2.53-2.52(m,1H),2.34-2.33(m,1H),2.10-2.06(m,3H),1.93(m,1H),1.08-1.04(m,2H),0.80-0.77(m,2H)。
实例7：6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-7)
按照通用程序B1，由化合物A-5(0.50g，3.1mmol)制备rac-7。第一步在110℃下运行48小时，并且第二步在25℃运行16小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-pack ODS-AQ 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：10％-40％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化，以给出呈白色固体的rac-7(0.60g，70％产率)。LCMS(J):tR＝1.135min.,(ES+)m/z(M+H)+＝274.1.
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm，I.D.，10μm；流动相：40％乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-7(0.30g，1.1mmol)，以给出：
呈白色固体的6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺-对映异构体1盐酸盐(化合物7-P1)(40mg，13％产率)：分析型cSFC(B)tR＝2.479min.，纯度：98.09％；LCMS(Q):tR＝2.777min.,(ES+)m/z(M+H)+＝274.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73-7.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.91-6.88(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.85-3.82(m,1H),3.51-3.37(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.96-1.92(m,1H)；和
呈白色固体的6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体2盐酸盐(化合物7-P2)(40mg，13％产率)：分析型cSFC(B)tR＝2.771min.，纯度：97.76％；LCMS(Q):tR＝2.770min.,(ES+)m/z(M+H)+＝2740.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.75-7.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.97-6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.91-6.88(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.15-4.13(m,1H),3.89(s,3H),3.85-3.82(m,1H),3.52-3.37(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.92(m,1H)。
实例8：N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-8)
按照通用程序B1，使用4当量的硼氢化钠和16小时的反应时间(用于第一步)由6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺(0.40g，2.0mmol)制备rac-8。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：28％-58％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈白色固体的rac-8(0.15g，24％产率)。LCMS(G):(ES+)m/z(M+H)+＝312.1,tR＝2.84min。
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-8(0.12g，0.46mmol)，以给出：
呈白色固体的N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体1盐酸盐(化合物8-P1)(35mg，35％产率)：分析型cSFC(G)tR＝2.66min.，纯度：99.42％；LCMS(J):tR＝1.42min.,(ES+)m/z(M+H)+＝312.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.09-8.04(m,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.47-3.37(m,5H),2.58-2.57(m,1H),2.38-2.37(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.01-1.98(m,1H)；和
呈白色固体的N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体2盐酸盐(化合物8-P2)(45mg，45％产率)：分析型cSFC(G)tR＝3.70min.，纯度：99.39％；LCMS(J):tR＝1.42min.,(ES+)m/z(M+H)+＝312.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.09-8.05(m,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.47-3.37(m,5H),2.59-2.56(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.19-2.11(m,2H),2.01-1.95(m,1H)。
实例9：6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(rac-9)
按照通用程序B1，使用3当量的硼氢化钠和10小时的反应时间(用于第一步)和2小时的反应时间(用于第二步)由A-8(0.26g，1.3mmol)制备rac-9。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：44％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化，以给出呈白色固体的rac-9(0.10g，40％产率)。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝311.9.tR＝0.71min。
手性分离：
根据通用程序B1的手性分离，通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)分离rac-9(0.10g，0.49mmol)，以给出：
呈白色固体的6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体1盐酸盐(化合物9-P1)(50mg，50％产率)：分析型cSFC(G)tR＝2.70min.，纯度：98.53％；LCMS(B):tR＝0.68min.,(ES+)m/z(M+H)+＝312.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.51-3.37(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.94(m,1H)；和
呈白色固体的6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺–对映异构体2盐酸盐(化合物9-P2)(40mg，40％产率)：分析型cSFC(G)tR＝3.44min.，纯度：99.72％；LCMS(B):tR＝0.69min.,(ES+)m/z(M+H)+＝312.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.50-3.45(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.97(m,1H)。
实例10：(R)-4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-10)
按照通用程序C1，由化合物A-10制备化合物(R)-10：
由化合物A-10(0.3g，1.46mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.25g，2.0mmol)制备化合物(R)-A-10-1(0.1g，白色固体，两步产率为42％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm，粒度：10μm；流动相：22％-52％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝298,tR＝0.866min。
将化合物(R)-A-10-1(100mg，0.34mmol)和碳酸钾(186mg，1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：38％-68％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-10(30mg，29％产率)：分析型cSFC tR＝2.97min.，纯度：96.01％；LCMS(EE):tR＝2.55min.,278.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.54-7.53(t,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.51-3.37(m,5H),2.63-2.61(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.16-2.10(m,2H),2.00-1.99(m,1H)。
实例11：(R)-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-11)
按照通用程序C1，由化合物A-12制备化合物(R)-11：
使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂代替甲醇，由化合物A-12(0.20g，1.0mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.25g，2.0mmol)制备化合物(R)-A-12-1(0.10g，白色固体，两步产率为31％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm，粒度：10μm；流动相：19％-49％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝282.1,tR＝2.387min。
将化合物(R)-A-12-1(0.10g，0.36mmol)和叔丁醇钾(60mg，0.53mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-Actus Pro C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：12％-42％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-11(10mg，10％产率)：分析型cSFC(A)tR＝4.76min.，纯度：100％；LCMS(J):tR＝1.259min.,(ES+)m/z(M+H)+＝262.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88-7.84(m,1H),7.25-7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.09(t,J＝8.8Hz,1H),4.16-4.15(m,1H),3.89-3.83(t,J＝11.6Hz,1H),3.42-3.38(m,4H),3.29(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.36(m,1H),2.13-2.12(m,2H),1.96(m,1H)。
实例12：(R)-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈盐酸盐((R)-12)
按照通用程序C1，由化合物A-14制备化合物(R)-12：
由化合物A-14(0.30g，1.0mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.25g，2.0mmol)制备化合物(R)-A-14-1(0.15g，白色固体，两步产率为42％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm，粒度：10μm；流动相：19％-49％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝289.2,tR＝0.928min。
将化合物(R)-A-14-1(0.13g，0.45mmol)和碳酸钾(0.19g，1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-Actus Pro C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：17％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-12(30mg，23％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.15min.，纯度：99.44％；LCMS(EE):tR＝2.39min.,269.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.08(d,J＝8Hz,1H),7.94(s,1H),7.64-7.62(dd,J＝8Hz,J＝0.8Hz,1H),4.22-4.20(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.51-3.35(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.37-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.97(m,1H)。
实例13：
制备：(R)-6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-13)
按照通用程序C1，由化合物A-16制备化合物(R)-13：
使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂代替甲醇，由化合物A-16(0.30g，1.2mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.18g，1.4mmol)制备化合物(R)-A-16-1(0.35g，浅黄色固体，两步产率为49％)。将产物通过硅胶色谱[DCM:MeOH＝5:1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝342.1,tR＝0.894min。
将化合物(R)-A-16-1(0.10g，0.29mmol)和叔丁醇钾(36mg，0.32mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-G；柱：菲罗门Synergi Max-RP C18 250x 80mm，粒度：10μm；流动相：1％-31％乙腈在H2O中(加有0.2％TFA，v/v)]纯化。将产物冻干，溶解于0.2N盐酸中并且再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-13(15mg，14％产率)：分析型cSFC(A)tR＝6.79min.，纯度：100％；LCMS(W):tR＝0.740min.,(ES+)m/z(M+H)+＝322.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.12-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.88-7.87(dd,J＝1.2Hz,J＝8.4Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.45-3.34(m,5H),3.21(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.04-1.93(m,1H)。
制备：(S)-6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((S)-13)
按照通用程序C1，由化合物A-16制备化合物(S)-13：
使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂代替甲醇，由化合物A-16(0.30g，1.2mmol)和(S)-奎宁环-3-胺(0.18g，1.4mmol)制备化合物(S)-A-16-1(0.15g，浅黄色固体，两步产率为36％)。将产物通过硅胶色谱[DCM/MeOH＝5/1]纯化。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+＝342.1,tR＝0.852min。
将化合物(S)-A-16-1(0.30g，0.88mmol)和叔丁醇钾(0.11g，0.97mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-G；柱：菲罗门Synergi Max-RP C18 250x 80mm，粒度：10μm；流动相：1％-31％乙腈在H2O中(加有0.2％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(S)-13(25mg，9％产率)：分析型cSFC(A)tR＝8.80min.，纯度：100％；LCMS(W):tR＝0.708min.,(ES+)m/z(M+H)+＝322.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.11-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.88-7.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.16-4.14(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.35-3.25(m,5H),3.20(s,3H),2.52-2.50(m,1H),2.30-2.29(m,1H),2.10-2.06(m,2H),1.91-1.89(m,1H)。
实例14：(R)-6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-14)
按照通用程序C1，由化合物A-20制备化合物(R)-14：
由化合物A-20(0.30g，1.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.16g，1.3mmol)制备化合物(R)-A-20-1(60mg，白色固体，两步产率为14％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Synergi C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝320.2,tR＝1.301min。
将化合物(R)-A-20-1(50mg，0.16mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-Actus Pro C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：17％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-14(6.5mg，14％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.62min.，纯度：100％；LCMS(EE):tR＝2.99min.,300.2m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.79-7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.43(s,1H),7.40-7.40(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.89-3.83(t,J＝11.6Hz,1H),3.43-3.33(m,5H),2.55-2.54(m,1H),2.36(m,1H),2.15-2.11(m,2H),1.96(m,1H),1.40-1.36(m,9H)。
实例15：
制备：(R)-5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-15)
按照通用程序C1，由化合物A-24制备化合物(R)-15：
由化合物A-24(0.10g，0.41mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(62mg，0.49mmol)制备化合物(R)-A-24-1(30mg，白色固体，两步产率为22％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Synergi C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(X):(ES+)m/z(M+H)+＝332.1,tR＝1.178min。
将化合物(R)-A-24-1(75mg，0.23mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-Actus Pro C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：17％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-15(30mg，43％产率)：分析型cSFC tR＝5.47min.，纯度：100％；LCMS(X):tR＝0.16min.,312.0m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.09(s,1H),7.73(s,1H),4.18-4.16(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.51-3.31(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.08-1.96(m,1H)。
制备：(S)-5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((S)-15)
按照通用程序C1，由化合物A-24制备化合物(S)-15：
由化合物A-24(0.50g，2.1mmol)和(S)-奎宁环-3-胺(0.26g，2.1mmol)制备化合物(S)-A-24-1(0.30g，白色固体，两步产率为44％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝332.1,tR＝1.166min。
将化合物(S)-A-24-1(0.20g，0.60mmol)和碳酸钾(0.25g，1.8mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(8.0mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(S)-15(0.12g，64％产率)：分析型cSFC(D)tR＝1.977min.，纯度：99.16％；LCMS(B):tR＝0.683min.,(ES+)m/z(M+H)+＝312.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.06(s,1H),7.75(s,1H),4.18-4.15(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.49-3.27(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.96(m,1H)。
实例16：(R)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-16)
按照通用程序C1，由化合物A-26制备化合物(R)-16：
使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂代替甲醇，由化合物A-26(0.55g，2.5mmol)、三乙胺(0.42g，4.2mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.26g，2.1mmol)制备化合物(R)-A-26-1(0.22g，白色固体，三步产率为30％)。反应时间是10小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：沃特斯Xbridge C18 150×25mm，粒度：5μm；流动相：26％-56％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(m,2H),5.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.13-3.09(m,2H),2.93-2.77(m,3H),2.63-2.57(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.34-1.33(m,1H)。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝348.0,tR＝1.052min。
将化合物(R)-A-26-1(0.25g，0.52mmol)和叔丁醇钾(88mg，0.79mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(26mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(260mL)稀释，用盐水(6×40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-D；柱：Boston Green ODS 150×30mm，粒度：5μm；流动相：6％-42％乙腈在H2O中(加有0.225％FA，v/v)，和仪器：GX-B；柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm，粒度：4μm；流动相：23％-53％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化两次，用0.2M盐酸处理并冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-16(32mg，17％产率)：分析型cSFC(D)tR＝1.64min.，纯度：100％；LCMS(EE):tR＝2.820min.,(ES+)m/z(M+H)+＝328.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(t,J＝9.2Hz,1H),3.82(t,J＝10.6Hz,1H),3.47-3.28(m,5H),2.51(d,J＝3.2Hz,1H),2.34-2.32(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.95-1.92(m,1H)。
实例17：(R)-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-17)
按照通用程序C1，由化合物A-28制备化合物(R)-17：
由化合物A-28(0.50g，2.6mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.40g，3.1mmol)制备化合物(R)-A-28-1(0.20g，白色固体，两步产率为27％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：20％-50％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝282.1,tR＝0.999min。
将化合物(R)-A-28-1(0.20g，0.71mmol)和叔丁醇钾(0.30g，2.0mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：10％-40％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-17(0.10g，47％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.22min.，纯度：94％；LCMS(EE):tR＝2.50min.,262.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.69-7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.26(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.49-3.31(m,5H),2.58-2.56(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.97(m,1H)。
实例18：(R)-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-18)和(S)-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((S)-18)
按照通用程序C1，由化合物A-30制备化合物(R)-18：
由化合物A-30(0.50g，2.6mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.40g，3.1mmol)制备化合物(R)-A-30-1(0.20g，白色固体，三步产率为27％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：20％-50％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝282.2,tR＝0.964min。
将化合物(R)-A-30-1(0.30g，1.1mmol)和碳酸钾(0.44g，3.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物在110℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：12％-42％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-18(0.15g，37％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.027min.，手性纯度：90％；
手性纯化：
在室温下通过cSFC(仪器：SFC A；柱：AY-10μm；流动相：50％甲醇(0.01％NH3·H2O)在CO2中)纯化在3mL的甲醇中的90％手性纯度的(R)-18(0.12g，0.46mmol)的溶液。除了主要产物化合物(R)-18之外，还收集了次要产物化合物(S)-18。将收集的每组级分在室温下浓缩并冻干。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-18(80mg，59％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.038min.，纯度：100％；LCMS(EE):tR＝2.464min.,(ES+)m/z(M+H)+＝262.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.59-7.56(dd,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.44(dd,J＝8.8Hz,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.47-3.29(m,5H),2.56-2.54(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.95(m,1H)；和
呈白色固体的化合物(S)-18(8.0mg，6％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.673min.，纯度：97.2％；LCMS(EE):tR＝2.438min.,(ES+)m/z(M+H)+＝262.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.61-7.58(dd,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.44(dd,J＝8.4Hz,J＝4.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.48-3.30(m,5H),2.56-2.54(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.98-1.96(m,1H)；
分析型cSFC条件：柱：Chiralcel AY-3 100×4.6mm，I.D.，3μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中从5％至40％；流速：3mL/min.；背压：120巴。
实例19：(R)-4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-19)
按照通用程序C1，由化合物A-32制备化合物(R)-19：
由化合物A-32(0.40g，2.1mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.26g，2.1mmol)制备化合物(R)-A-32-1(0.60g，白色固体，粗品)。反应时间是2小时。LCMS(Q):(ES+)m/z(M+H)+＝282.1,tR＝2.310min。
将化合物(R)-A-32-1(0.30g，1.1mmol)和碳酸钾(0.44g，3.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50，粒度：10μm；流动相：29％-59％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3·H2O，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-19(90mg，三步产率为28％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.672min.，纯度：97.27％；LCMS(EE):tR＝2.383min.,(ES+)m/z(M+H)+＝262.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.61-7.56(m,1H),7.30-7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.98(t,J＝10.0Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.50-3.35(m,5H),2.61-2.59(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.98-1.92(m,1H)。
实例20：(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-20)
按照通用程序C1，由化合物A-34制备化合物(R)-20：
由化合物A-34(0.30g，1.5mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.18g，1.5mmol)制备化合物(R)-A-34-1(0.11g，白色固体，两步产率为26％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；沃特斯Xbridge 150x 25，粒度：5μm；流动相：20％-50％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3·H2O，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝296.1,tR＝1.108min。
将化合物(R)-A-34-1(80mg，0.27mmol)和碳酸钾(0.11g，0.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50，粒度：10μm；流动相：30％-60％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3·H2O，v/v)]纯化。将所得产物冻干，溶解于0.2N盐酸中并且再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-20(30mg，36％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.377min.，纯度：96.68％；LCMS(EE):tR＝2.659min.,(ES+)m/z(M+H)+＝276.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.52-7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.15(t,J＝7.6Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.46-3.38(m,4H),3.29-3.28(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.43-2.42(m,3H),2.38-2.34(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.95(m,1H)。
实例21：(R)-6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-21)
按照通用程序C1，由化合物A-36制备化合物(R)-21：
由化合物A-36(0.10g，0.48mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.12g，1.0mmol)制备化合物(R)-A-36-1(0.11g，白色固体，两步产率为77％)，反应时间为3小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：沃特斯Xbridge 150×25mm，粒度：5μm；流动相：20％-5％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝300.1,tR＝1.1min。
将化合物(R)-A-36-1(0.11g，0.45mmol)和碳酸钾(0.19g，1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-Actus Pro C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：17％-74％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-21(35mg，34％产率)：分析型cSFC tR＝1.87min.，纯度：97.57％；LCMS(GG):tR＝1.74min.,280.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.70-7.86(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.58-3.36(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.98-1.95(m,1H)。
实例22：(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-22)
按照通用程序C1，由化合物A-40制备化合物(R)-22：
由化合物A-40(0.50g，2.4mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.31g，2.4mmol)制备化合物(R)-A-40-1(0.14g，白色固体，四步产率为16％)。反应时间是0.5小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Synergi C18250x 50mm，粒度：10μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝296.2,tR＝1.092min。
将化合物(R)-A-40-1(90mg，0.30mmol)和磷酸钾(0.19g，0.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在150℃下搅拌0.5小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：YMC-Actus Pro C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA-ACN，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-22(35mg，37％产率)：分析型cSFC(D)tR＝5.47min.，纯度：98.28％；LCMS(FF):tR＝2.07min.,276.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝5.6Hz,1H),4.17-4.14(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.47-3.36(m,4H),3.31-3.30(m,1H),2.55-2.53(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.92(m,1H)。
实例23：(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-23)
按照通用程序C1，由化合物A-43制备化合物(R)-23：
由化合物A-43(0.45g，2.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.29g，2.3mmol)制备化合物(R)-A-43-1(0.14g，白色固体，四步产率为20％)。将反应在18℃下搅拌2小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Synergi C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：27％-58％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝312.2,tR＝1.172min。
将化合物(R)-A-43-1(90mg，0.30mmol)和磷酸钾(0.19g，0.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在150℃下搅拌0.5小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-I；柱：Welch Ultimate AQ-C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：30％-60％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA-ACN，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-23(55mg，65％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.74min.，纯度：100.00％；LCMS(FF):tR＝2.30min.,292.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.50-3.36(m,4H),3.30-3.29(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.50(m,3H),2.36-2.32(m,1H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.93(m,1H)。
实例24：(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-24)
按照通用程序C1，由化合物A-45制备化合物(R)-24：
由化合物A-45(0.45g，1.89mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.24g，2.0mmol)制备化合物(R)-A-45-1(0.15g，白色固体，三步产率为23％)，反应时间为0.5h。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：沃特斯Xbridge 150×25mm，粒度：5μm；流动相：20％-50％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝328.1,tR＝1.04min。
将化合物(R)-A-45-1(0.14g，0.43mmol)和碳酸钾(0.19g，1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在120℃下搅拌3小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：37-67％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。将残余物固体溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-24(45mg，33％产率)：分析型cSFC tR＝2.51min.，纯度：97％；LCMS(FF):tR＝2.25min.,(ES+)m/z(M+H)+＝308.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.20-4.16(m,4H),3.90-3.83(m,1H),3.50-3.31(m,5H),2.57-2.55(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.98-1.94(m,1H)。
实例25：(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-25)
按照通用程序C1，由化合物A-48制备化合物(R)-25：
由化合物A-48(0.39g，1.4mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.21g，1.7mmol)制备化合物(R)-A-48-1(0.20g，白色固体，两步产率为39％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：30％-60％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝366.2,tR＝1.239min。
化合物(R)-A-48-1(0.15g，0.41mmol)和碳酸钾(0.17g，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-25(60mg，38％产率)：分析型cSFC(D)tR＝1.977min.，纯度：100％；LCMS(EE):tR＝2.154min.,346.1m/z(M+1)；1H-NMR(D2O,400MHz):δ7.66-7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.00-3.98(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.36-3.15(m,5H),2.40-2.39(m,1H),2.18-1.85(m,4H)。
实例26：(R)-6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((R)-26)
按照通用程序C1，由化合物A-54制备化合物(R)-26：
由化合物A-54(0.50g，2.0mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.25g，2.0mmol)制备化合物(R)-A-54-1(0.25g，白色固体，两步产率为36％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：27％-57％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3OH·H2O，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝338.1,tR＝1.159min。
将化合物(R)-A-54-1(0.15g，0.44mmol)和磷酸钾(0.28g，1.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在150℃下搅拌0.5小时。完成之后，将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[仪器：GX-I；柱：Welch Ultimate AQ-C18 150x 30mm；粒度：5μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-26(80mg，50％产率)：分析型cSFC(D)tR＝3.728min.，纯度：99.57％；LCMS(GG):tR＝2.152min.,(ES+)m/z(M+H)+＝318.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.18-7.13(m,2H),4.22-4.20(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.50-3.36(m,5H),2.63-2.60(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.21-2.10(m,3H),2.00-1.98(m,1H),1.12-1.07(m,2H),0.95-0.93(m,2H)。
实例27：(R)-4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-27)
按照通用程序C1，由化合物A-56制备化合物(R)-27：
由化合物A-56(0.80g，3.5mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.45g，3.5mmol)制备化合物(R)-A-56-1(1.1g，白色固体，两步产率为90％)。将产物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝100:1～10:1)纯化。LCMS(J):tR＝1.144min.,316.0m/z(M+1)。
将化合物(R)-A-56-1(0.30g，0.86mmol)和碳酸钾(0.35g，2.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在150℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：17％-47％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA-ACN，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-27(70mg，14％产率)：分析型cSFC(D)tR＝1.1min.，纯度：98％；LCMS(EE):tR＝2.101min.,296.0m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.43(s,1H),7.14-7.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.46-3.35(m,5H),2.59-2.58(m,1H),2.31(m,1H),2.14-2.08(m,2H),1.95(m,1H)。
实例28：(R)-4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-28)
按照通用程序C1，由化合物A-59制备化合物(R)-28：
由化合物A-59(0.35g，1.4mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.22g，1.7mmol)制备化合物(R)-A-59-1(0.20g，白色固体，两步产率为27％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：22％-52％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝332.1,tR＝1.125min。
将化合物(R)-A-59-1(0.10g，0.30mmol)和碳酸钾(0.12g，0.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物在150℃下搅拌0.5小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：10μm；流动相：16％-46％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-28(0.15g，37％产率)：分析型cSFC(D)tR＝3.25min.，纯度：99％；LCMS(EE):tR＝2.776min.,312.0m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.57-7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.39(d,J＝1.2Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.50-3.36(m,5H),2.62-2.60(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.94(m,1H)。
实例29：(R)-7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-29)
按照通用程序C1，由化合物A-61制备化合物(R)-29：
由化合物A-61(0.50g，2.1mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.26g，2.3mmol)制备化合物(R)-A-61-1(0.12g，白色固体，两步产率为17％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Synergi C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝312.1,tR＝1.161min。
将化合物(R)-A-61-1(0.10g，0.32mmol)和碳酸钾(0.13g，0.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Synergi C18 100x 21.2mm，粒度：4μm；流动相：15％-45％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-29(15mg，16％产率)：分析型cSFC tR＝2.83min.，纯度：100.00％；LCMS(FF):tR＝2.08min.,292.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.59-7.57(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.16-4.14(m,1H),4.00-3.98(m,3H),3.89-3.85(m,1H),3.43-3.29(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.35-2.34(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.99-1.97(m,1H)。
实例30：(R)-7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-30)和(S)-7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((S)-30)
按照通用程序C1，由化合物A-64制备化合物(R)-30：
由化合物A-64(0.45g，1.9mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.24g，2.0mmol)制备化合物(R)-A-64-1(0.35g，白色固体，三步产率为51％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：沃特斯Xbridge 150×25mm，粒度：5μm；流动相：20％-5％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝328.1,tR＝1.03min。
将化合物(R)-A-64-1(250mg，0.76mmol)和碳酸钾(186mg，1.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：37-67％乙腈在H2O中(加有0.05％氨-ACN，v/v)]纯化。将残余物溶解于0.2M盐酸中并冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-30(50mg，21％产率)：分析型cSFC(D)tR＝1.045min.，手性纯度：87％。
在室温下通过cSFC(仪器：SFC A；柱：AY-10μm；流动相：50％甲醇(0.01％NH3·H2O)在CO2中)纯化在3mL的甲醇中的87％手性纯度的(R)-30(50mg，0.46mmol)的溶液。除了主要产物化合物(R)-30之外，还收集了次要产物化合物(S)-30。将收集的每组级分在室温下浓缩并冻干。将所得固体溶解于0.2M盐酸溶液中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-30(35mg，70％)：分析型cSFC(D)tR＝1.085min.，纯度：100.00％；LCMS(FF):tR＝2.15min.,(ES+)m/z(M+H)+＝308.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.16-4.14(m,1H),4.01(m,3H),3.88-3.83(m,1H),3.51-3.30(m,5H),2.55-2.54(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.19-2.09(m,2H),1.99-1.93(m,1H)；和
呈白色固体的化合物(S)-30(4mg，10％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.65min.，纯度：96.44％；LCMS(FF):tR＝2.15min.,(ES+)m/z(M+H)+＝308.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),4.01(s,3H),3.88-3.83(m,1H),3.60-3.37(m,5H),2.55-2.54(m,1H),2.36-2.35(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.99-1.93(m,1H)。
实例31：(R)-7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-31)
按照通用程序C1，由化合物A-67制备化合物(R)-31：
由化合物A-67(0.50g，2.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.28g，2.3mmol)制备化合物(R)-A-67-1(0.10g，白色固体，两步产率为15％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Synergi C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝312.1,tR＝1.152min。
将化合物(R)-A-67-1(80mg，0.26mmol)和碳酸钾(0.11g，0.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Synergi C18 100x 21.2mm，粒度：4μm；流动相：20％-50％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-31(20mg，26％产率)：分析型cSFC tR＝2.90min.，纯度：94.51％；LCMS(FF):tR＝2.31min.,292.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.68-7.66(m,1H),7.26-7.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.45-3.33(m,5H),2.56-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.35-2.35(m,1H),2.16-2.12(m,2H),1.99-1.96(m,1H)。
实例32：(R)-6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-32)和(S)-6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((S)-32)
按照通用程序C1，由化合物A-71制备化合物(R)-32：
由化合物A-71(0.40g，1.7mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.26g，2.1mmol)制备化合物(R)-A-71-1(0.40g，白色固体，两步产率为68％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：22％-52％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝322.2,tR＝1.166min。
将化合物(R)-A-71-1(0.16g，0.50mmol)和磷酸钾(0.32g，1.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混合物在150℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：10μm；流动相：16％-46％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化。将产物冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-32(80mg，53％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.760min.，手性纯度：90％；
手性纯化：
在室温下通过cSFC(仪器：SFC A；柱：AY-10μm；流动相：50％甲醇(0.01％NH3·H2O)在CO2中)纯化在4mL的甲醇中的90％手性纯度的化合物(R)-32(80mg，0.27mmol)的溶液。除了主要产物化合物(R)-32之外，还收集了次要产物化合物(S)-32。将收集的每组级分在室温下浓缩并冻干。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-32(60mg，67％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.684min.，纯度：100％；LCMS(EE):tR＝2.264min.,(ES+)m/z(M+H)+＝302.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.87-6.84(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.49-3.30(m,5H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.38-1.36(d,J＝7.0Hz,6H)；和
呈黄色固体的化合物(S)-32(6.0mg，7％产率)：分析型cSFC(D)tR＝4.131min.，纯度：97.12％；LCMS(EE):tR＝2.281min.,(ES+)m/z(M+H)+＝302.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.87-6.84(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.47-3.28(m,5H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.38-1.36(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例33：(R)-6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((R)-33)和(S)-6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((S)-33)
按照通用程序C1，由化合物A-74制备化合物(R)-33：
由化合物A-74(0.50g，2.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.29g，2.3mmol)制备化合物(R)-A-74-1(0.30g，白色固体，两步产率为42％)。将产物通过碱制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm，粒度：10μm；流动相：24％-54％乙腈在H2O中(加有0.5％NH3·H2O，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝308.2,tR＝1.117min。
将化合物(R)-A-74-1(0.15g，0.49mmol)和碳酸钾(0.20g，1.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在150℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：Welch Ultimate AQ-C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：17％-47％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸中并再次冻干，以给出化合物(R)-33(0.12g，81％手性纯度)。
在室温下通过SFC(柱：Chiralpak AY-H-150×4.6mm，I.D.，5μm；流动相：乙醇(0.05％DEA)在CO2中)纯化在5mL乙醇中的81％手性纯度的化合物(R)-33(0.12g，0.39mmol)的溶液。除了主要产物化合物(R)-33之外，还收集了次要产物化合物(S)-33。将收集的每组级分在室温下浓缩。将残余物溶解于0.2M盐酸中并冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-33(40mg，32％产率)：分析型cSFC(A)tR＝2.73min.，纯度：100％；LCMS(GG):tR＝1.969min.,(ES+)m/z(M+H)+＝288.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.70-7.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.94-6.93(d,J＝1.6Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),4.14-4.09(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.47-3.36(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.46-1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；和
呈黄色固体的化合物(S)-33(10mg，8％产率)：分析型cSFC(A)tR＝3.86min.，纯度：100％；LCMS(GG):tR＝1.935min.,(ES+)m/z(M+H)+＝288.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.71-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.93(d,J＝1.6Hz,1H),6.89-6.86(m,1H),4.14-4.09(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.50-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.15-2.08(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.46-1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例34：(R)-6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈盐酸盐((R)-34)
按照通用程序C1，由化合物A-77制备化合物(R)-34：
如下制备化合物(R)-A-77-1：在室温下将甲醇(5mL)中的(R)-奎宁环-3-胺(0.27g，2.2mmol)的溶液逐滴添加到甲醇(5mL)中的4-氯-3-氰基-2-氟-N-羟基苯甲亚氨酰氯化合物A-77(0.50g，2.2mmol)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：Atlantis Hilic Silica C18150×19mm，粒度：5μm；流动相：11％-41％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA-ACN，v/v)]纯化，以给出呈黄色固体的化合物(R)-A-77-1(0.20g，两步产率为28％)。LCMS(M):tR＝0.540min.,323.1m/z(M+1)。
将化合物(R)-A-77-1(0.18g，0.41mmol)和碳酸钾(0.17g，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在150℃下搅拌2小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-E；柱：菲罗门Synergi C18 150×30mm，粒度：4μm；流动相：12％-42％乙腈在H2O中(加有0.05％HCl-ACN，v/v)]纯化。将所得产物溶液，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-34(20mg，16％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.8min.，纯度：97％；LCMS(GG):tR＝1.942min.,303.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.47-3.36(m,5H),2.57-2.55(m,1H),2.34(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.98(m,1H)。
实例35：(R)-7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-35)
按照通用程序C1，由化合物A-79制备化合物(R)-35：
由化合物A-79(0.40g，1.8mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.22g，1.8mmol)制备化合物(R)-A-79-1(0.30g，白色固体，两步产率为54％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：24％-54％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝316.1,tR＝1.084min。
将化合物(R)-A-79-1(0.10g，0.32mmol)和磷酸钾(0.20g，0.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在150℃下搅拌0.5小时。完成之后，将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[仪器：GX-I；柱：Xtimate C18 150x 25mm；粒度：5μm；流动相：12％-42％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-35(70mg，66％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.375min.，纯度：98.24％；LCMS(FF):tR＝2.306min.,(ES+)m/z(M+H)+＝296.1；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.84-7.81(m,1H),7.28-7.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.48-3.36(m,4H),3.33-3.30(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.16-2.09(m,2H),1.99-1.95(m,1H)。
实例36：(R)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-36)
按照通用程序C1，由化合物A-82制备化合物(R)-36：
由化合物A-82(0.30g，1.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.16g，1.3mmol)制备化合物(R)-A-82-1(0.15g，白色固体，两步产率为27％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：22％-52％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝330.2,tR＝1.044min。
将化合物(R)-A-82-1(0.10g，0.30mmol)和磷酸钾(0.19g，0.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液在150℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：10μm；流动相：16％-46％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-36(50mg，48％产率)：分析型cSFC(D)tR＝3.154min.，纯度：95.41％；LCMS(EE):tR＝2.174min.,310.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.40-8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.77(m,2H),6.66(s,1H),4.20-4.18(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.53-3.36(m,5H),2.57-2.56(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.18-2.10(m,2H),2.00-1.94(m,1H)。
实例37：(R)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-37)
按照通用程序C1，由化合物A-89制备化合物(R)-37：
由化合物A-89(0.58g，2.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.28g，2.3mmol)制备化合物(R)-A-89-1(0.78g，黄色固体，粗品)。将粗品不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝346.2,tR＝0.931min。
将化合物(R)-A-89-1(0.78g，粗品)和磷酸钾(1.4g，6.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在150℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：Welch Ultimate AQ-C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：10％-40％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得固体溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-37(0.13g，三步产率为16％产率)：分析型cSFC(D)tR＝3.11min.，纯度：100％；LCMS(X):tR＝1.78min.,326.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ8.08(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.99-7.97(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.51-3.33(m,5H),2.57(s,3H),2.68-2.57(m,1H),2.38-2.37(m,1H),2.17-2.13(m,2H),2.11-1.98(m,1H)。
实例38：(R)-7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-38)
按照通用程序C1，由化合物A-92制备化合物(R)-38：
由化合物A-92(0.50g，2.3mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.4g，3.2mmol)制备化合物(R)-A-92-1(0.13g，黄色固体，两步产率为13％)，反应时间为4小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：21％-51％乙腈在H2O中(加有0.05％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝308.2,tR＝1.092min。
将化合物(R)-A-92-1(0.13g，0.41mmol)和磷酸钾(0.26g，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在150℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：Welch Ultimate AQ-C18 150x 30mm，粒度：5μm；流动相：23％-53％乙腈在H2O中(加有0.1％TFA，v/v)]纯化。将所得溶液溶解于0.2N盐酸中并再次冻干，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-38(40mg，34％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.64min.，纯度：97.49％；LCMS(X):tR＝1.90min.,288.2m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.39-7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.08(d,J＝7.2Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),4.14(s,3H),3.86-3.85(m,1H),3.43-3.29(m,5H),2.56(m,1H),2.55(m,1H),2.55(s,3H),2.54-2.51(m,2H),2.35(m,1H)。
实例39：(R)-6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-39)
按照通用程序C1，由化合物A-96制备化合物(R)-39：
由化合物A-96(0.50g，2.0mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.30g，2.4mmol)制备化合物(R)-A-96-1(0.30g，白色固体，两步产率为44％)。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：菲罗门Gemini C18 250x 50mm，粒度：10μm；流动相：30％-60％乙腈在H2O中(加有0.5％氨，v/v)]纯化。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+＝342.1,tR＝1.223min。
将化合物(R)-A-96-1(0.20g，0.59mmol)和磷酸钾(0.37g，1.8mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(4.0mL)中的溶液在150℃下搅拌1小时。完成之后，将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC[仪器：GX-A；柱：菲罗门Synergi C18 150x 30mm，粒度：4μm；流动相：25％-55％乙腈在H2O中(加有0.5％HCl，v/v)]纯化，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-39(60mg，29％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.600min.，纯度：96.70％；LCMS(EE):tR＝2.12min.,322.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.50-7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.46(dd,J＝14Hz,J＝7.2Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.47-3.31(m,5H),2.57-2.54(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.98-1.96(m,1H),1.45-1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例40：(R)-6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((R)-40)和(S)-6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐((S)-40)
按照通用程序C1，由化合物A-99制备化合物(R)-40：
由化合物A-99(1.9g，4.0mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(0.50g，4.0mmol)制备化合物(R)-A-99-1(0.60g，黄色固体，两步产率为48％)，反应为2小时。将产物通过制备型HPLC[仪器：GX-B；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm，粒度：10μm；流动相：25％-48％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3.H2O，v/v)]纯化。LCMS(M):tR＝0.529min.,292.2m/z(M+1)。
将化合物(R)-A-99-1(0.58g，1.8mmol)和碳酸钾(0.76g，5.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液在150℃下搅拌6小时。完成之后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过制备型HPLC[仪器：GX-H；柱：菲罗门Gemini C18 150×25mm，粒度：10μm；流动相：36％-66％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3.H2O-ACN，v/v)]纯化。将所得产物溶液，以给出：
呈白色固体的化合物(R)-40(210mg，42％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.7min.，手性纯度：78％；
在室温下通过SFC(仪器：SFC A；柱：AD-10μm；流动相：50％乙醇(0.01％NH3·H2O)在CO2中)纯化在4mL的乙醇中的78％手性纯度的化合物(R)-40(210mg，0.77mmol)的溶液。除了主要产物化合物(R)-40之外，还收集了次要产物化合物(S)-40。将收集的每组级分在室温下浓缩并冻干。
将所得固体通过制备型HPLC[仪器：GX-C；柱：菲罗门Gemini C18 250×50mm，粒度：10μm；流动相：46％-76％乙腈在H2O中(加有0.05％NH3.H2O，v/v)]再纯化。将所得固体溶解于0.2M盐酸溶液中并再次冻干，以给出：
呈黄色固体的化合物(R)-40(100mg，48％产率)：分析型cSFC(D)tR＝2.789min.，纯度：99.85％；LCMS(GG):tR＝1.976min.,(ES+)m/z(M+H)+＝272.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.56-7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.17-4.16(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.42-3.36(m,5H),2.56-2.53(m,1H),2.42-2.39(m,7H),2.14-1.96(m,3H)；和
呈黄色固体的化合物(S)-40(20mg，9.5％产率)：分析型cSFC(D)tR＝3.726min.，纯度：98.48％；LCMS(GG):tR＝1.953min.,(ES+)m/z(M+H)+＝272.2；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.56-7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.16-4.15(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.41-3.31(m,5H),2.53-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,7H),2.11-1.94(m,3H)。
实例41：
制备：(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((R)-41)
按照通用程序C2，由化合物A-101制备化合物(R)-41：
使用5mL的甲醇和1小时的反应时间，由A-101(165mg，0.7mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(63mg，0.5mmol)制备呈白色固体的化合物(R)-A-101-1(88mg，70％产率)。将产物通过硅胶柱色谱[氯仿:甲醇＝1:0至17:3]纯化。LCMS(1):tR＝3.163min.,(ES+)m/z(M+H)+＝316.0。
向N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的化合物(R)-A-101-1(103mg，0.3mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(37mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加另外的叔丁醇钾(9mg，0.1mmol)，并且将混合物再搅拌2小时。将溶液置于SCX柱上并用甲醇洗脱。使用甲醇中的7M氨将产物从柱中洗脱，浓缩并通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99:1至9:1]纯化。将所得产物用水研磨，通过过滤收集并在真空烘箱中干燥，以提供：
呈白色固体的化合物(R)-41(32mg，32％产率)：分析型cHPLC[Chiralcel OD-H，250×4.6mm，粒度：5μm；流量：1.0mL/min；柱温：25℃；流动相：0.1％二乙胺在庚烷/乙醇＝9/1中；检测：DAD(220-320nm)]tR＝6.105min.，纯度：100％；LCMS(1):tR＝3.269min.,(ES+)m/z(M+H)+＝296.0；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28–7.17(m,2H),4.27(d,J＝5.3Hz,1H),3.90–3.79(m,1H),3.54–3.42(m,1H),2.96–2.74(m,4H),2.67–2.56(m,1H),2.27–2.19(m,1H),1.86–1.62(m,3H),1.56–1.42(m,1H)。
还通过将化合物(R)-41的游离碱形式溶于0.2N盐酸中并冻干来制备化合物(R)-41的盐酸盐形式：
呈白色固体的化合物(R)-41-盐酸盐：分析型cSFC(D)tR＝2.31min.，纯度：98.36％；LCMS(FF):tR＝1.98min.,296.1m/z(M+1)；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ7.67-7.72(d,J＝8.4Hz 1H),7.38-7.36(dd,J＝5.6Hz,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.16(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.41-3.34(m,5H),2.55-2.53(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.18-2.04(m,2H),2.00-1.93(m,1H)。
制备：(S)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((S)-41)
按照通用程序C2，由化合物A-101制备化合物(S)-41：
使用6mL的甲醇和1小时的反应时间，由A-101(165mg，0.7mmol)和(S)-奎宁环-3-胺(92mg，0.7mmol)制备呈白色固体的化合物(S)-A-101-1(171mg，74％产率)。将产物通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99:1至9:1]纯化。LCMS(1):tR＝2.847min.,(ES+)m/z(M+H)+＝316.0。
向N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的化合物(S)-A-101-1(171mg，0.5mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(73mg，0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加另外的叔丁醇钾(15mg，0.1mmol)，并且将混合物再搅拌16小时。将溶液置于SCX柱上并用甲醇洗脱。使用甲醇中的7M氨将产物从柱中洗脱，浓缩并通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99/1至9/1]纯化。将所得产物通过制备型HPLC[仪器：AT；柱：菲罗门Gemini-NX C18 100x 21.2mm，粒度：10μm；流动相A：99％乙腈+1％10mM碳酸氢铵水溶液pH＝9.0，流动相B：10mM碳酸氢铵水溶液pH＝9.0]进一步纯化并冻干，以提供：
呈白色固体的化合物(S)-41(45mg，28％产率)：分析型cHPLC[Chiralcel OD-H，250×4.6mm，粒度：5μm；流量：1.0mL/min；柱温：25℃；流动相：0.1％二乙胺在庚烷/乙醇＝9/1中；检测：DAD(220-320nm)]tR＝17.874min.，纯度：98％；LCMS(1):tR＝3.305min.,(ES+)m/z(M+H)+＝296.0；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28–7.18(m,2H),4.30(d,J＝5.2Hz,1H),3.89–3.83(m,1H),3.55–3.43(m,1H),2.98–2.80(m,4H),2.69–2.59(m,1H),2.28–2.21(m,1H),1.90–1.63(m,3H),1.53–1.46(m,1H)。
实例42：
制备：(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((R)-42)
按照通用程序C2，由化合物A-103制备化合物(R)-42：
使用4mL的甲醇和1小时的反应时间，由A-103(90mg，0.4mmol)和(R)-奎宁环-3-胺(50mg，0.4mmol)制备呈白色固体的化合物(R)-A-103-1(88mg，70％产率)。将产物通过硅胶柱色谱[氯仿:甲醇＝1:0至17:3]纯化。LCMS(1):tR＝2.788min.,(ES+)m/z(M+H)+＝316.0。
向N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的化合物(R)-A-103-1(77mg，0.2mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(33mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加另外的叔丁醇钾(7mg，0.1mmol)，并且将混合物再搅拌1小时。将溶液置于SCX柱上并用甲醇洗脱。使用甲醇中的7M氨将产物从柱中洗脱，浓缩并通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99:1至9:1]纯化。将所得产物冻干，以提供：
呈白色固体的化合物(R)-42(30mg，41％产率)：分析型cHPLC[柱：Chiralcel OD-H，250×4.6mm，粒度：5μm；流量：1.0mL/min；柱温：25℃；流动相：0.1％二乙胺在庚烷/乙醇＝9/1中；检测：DAD(220-320nm)]tR＝5.949min.，纯度：99％；LCMS(1):tR＝3.275min.,(ES+)m/z(M+H)+＝296.1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),4.19(d,J＝5.5Hz,1H),3.89–3.78(m,1H),3.53–3.42(m,1H),2.96–2.79(m,4H),2.67–2.56(m,1H),2.26–2.18(m,1H),1.85–1.63(m,3H),1.56–1.42(m,1H)。
制备：(S)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((S)-42)
按照通用程序C2，由化合物A-103制备化合物(S)-42：
使用6mL的甲醇和1小时的反应时间，由A-103(185mg，0.8mmol)和(S)-奎宁环-3-胺(103mg，0.8mmol)制备呈白色固体的化合物(S)-A-103-1(167mg，35％产率)。将产物通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99:1至9:1]纯化，以提供呈白色固体的(S)-A-103-1(167mg，65％产率)。LCMS(1):tR＝2.806min.,(ES+)m/z(M+H)+＝316.0。
向N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的化合物(S)-A-103-1(167mg，0.5mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(71mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加另外的叔丁醇钾(15mg，0.1mmol)，并且将混合物再搅拌16小时。将溶液置于SCX柱上并用甲醇洗脱。使用甲醇中的7M氨将产物从柱中洗脱，浓缩并通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99/1至9/1]纯化。将所得产物冻干，以提供：
呈白色固体的化合物(S)-42(65mg，42％产率)：分析型cHPLC[柱：Chiralcel OD-H，250×4.6mm，粒度：5μm；流量：1.0mL/min；柱温：25℃；流动相：0.1％二乙胺在庚烷/乙醇＝9/1中；检测：DAD(220-320nm)]tR＝9.752min.，纯度：98％；LCMS(1):tR＝3.244min.,(ES+)m/z(M+H)+＝296.0；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),4.21(d,J＝5.1Hz,1H),3.93–3.75(m,1H),3.56–3.41(m,1H),3.03–2.72(m,4H),2.71–2.53(m,1H),2.28–2.16(m,1H),1.92–1.59(m,3H),1.58–1.40(m,1H)。
实例43：(R)-6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺((R)-43)
按照通用程序C2，由化合物A-105制备化合物(R)-43：
化合物(R)-A-105-1：在室温下使用注射泵经4小时向甲醇(12mL)中的(R)-奎宁环-3-胺(634mg，5.0mmol)和三乙胺(533mg，5.3mmol)的溶液中添加甲醇(25mL)中的化合物A-105(1.3g，5.3mmol)的溶液。将混合物再搅拌12小时，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝99:1至9:1]纯化，以提供呈白色固体的(R)-A-105-1(1.2g，70％产率)。LCMS(1):tR＝2.753min.,(ES+)m/z(M+H)+＝342.0/344.0。
向二甲亚砜(5mL)中的化合物(R)-A-105-1(320mg，0.9mmol)的溶液中添加叔丁醇钾(131mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。添加另外的叔丁醇钾(60mg，0.5mmol)，并且将混合物再搅拌1小时。添加另外的叔丁醇钾(40mg，0.4mmol)，并且将混合物搅拌30min。将溶液置于SCX柱上并用甲醇洗脱。使用甲醇中的3.5M氨将产物从柱中洗脱，浓缩并通过硅胶柱色谱[氯仿:7M NH3在甲醇中＝1/0至9/1]纯化。将所得产物通过制备型HPLC[仪器：AT；柱：菲罗门Gemini-NX C18 100x 21.2mm，粒度：10μm；流动相A：99％乙腈+1％10mM碳酸氢铵水溶液pH＝9.0，流动相B：10mM碳酸氢铵水溶液pH＝9.0]进一步纯化并冻干，以提供：
呈白色固体的化合物(R)-43(91mg，21％产率)：LCMS(1):tR＝3.222min.,(ES+)m/z(M+H)+＝322.0/324.0；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝1.3,0.8Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),4.29(d,J＝5.0Hz,1H),3.88–3.84(m,1H),3.54–3.42(m,1H),2.98–2.80(m,4H),2.70–2.59(m,1H),2.29–2.21(m,1H),1.88–1.64(m,3H),1.56–1.45(m,1H)。
实例44：
人类α7nAChR结合测定
确定化合物替换放射性配体与人类α7nAChR结合的能力，作为所述化合物对这些配体门控离子通道的亲和力的量度。按照公开的方法(Sharples等人,J Neurosci.[神经科学杂志]2000；20(8):2783-91)，由法国Cerep Poitiers根据合同进行[125I]-α环蛇毒素竞争结合测定。将在175cm2烧瓶中生长至汇合的稳定表达人类α7烟碱乙酰胆碱受体的“SH-SY5Y细胞在含有(以mm计)：(150NaCl，8K2HPO4，2KH2PO4，pH 7.4，37℃)的温PBS中简单地洗涤并刮入冷磷酸盐缓冲液中。将细胞通过在500×g下离心3min洗涤并重悬于10mL的冰冷的磷酸盐缓冲液中。使用Ultraturax将悬浮液均化10sec并在45,000×g下离心30min。将沉淀物重悬于磷酸盐缓冲液中(每个原始烧瓶0.5mL)。将SH-SY5Y膜(30μg蛋白质)在50mM磷酸盐缓冲液中与0.05nM[125I]-αBgt和测试化合物的连续稀释物一起孵育(总体积为2mL)。在α-环蛇毒素(1μM)的存在下确定非特异性结合。将样品在37℃下孵育120min。使用Brandel细胞收获器(Brandel Cell Harvester)，通过Whatman GFA/E滤纸(在PBS中的0.3％聚乙烯亚胺中预浸过夜)过滤使反应终止。每个条件都一式两份地测量。使用闪烁计数器对滤器的放射性进行计数。将结果表示为在测试化合物存在下获得的对照特异性结合的抑制百分比，其中抑制(％)＝100–[(测量的特异性结合/对照特异性结合)x 100]。
使用希尔方程通过用平均重复值生成的竞争曲线的非线性回归分析确定IC50值(引起对照特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)：
其中Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50，并且nH＝斜率因子。
使用Cerep(希尔软件(Hill software))研发的软件进行此分析，并且通过与由商业软件4.0适用于(1997，属SPSS公司)产生的数据进行比较来确认。使用程普鲁斯(Cheng Prusoff)方程计算抑制常数(Ki)：
其中L＝测定中放射性配体的浓度，并且KD＝放射性配体对受体的亲和力。
使用斯卡查德图确定KD。结果提供在表2中(以h-α7Ki(μM)报告)。
[3H]BRL 43694竞争结合(h-5HT3Ki(μM))
按照Hope,A.G等人,“Characterization of a human 5-hydroxytryptamine3receptor type A(h5-HT3R-AS)subunit stably expressed in HEK 293cells[在HEK293细胞中稳定表达的人类5-羟色胺3受体A型(h5-HT3R-AS)亚基的表征],”Brit.J.Pharmacol.[英国药理学杂志],(1996)118:1237-1245中描述的方法，由法国CerepPoitiers根据合同进行[3H]BRL 43694竞争结合测定。
简言之，使稳定表达人类5-HT3羟色胺受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在175cm2烧瓶中生长至汇合。吸去培养基后，通过在含有(以mM计)：(150NaCl，8K2HPO4，2KH2PO4，pH7.4，37℃)的冰冷PBS中机械搅拌来收获细胞，在4,000g下离心10min并且随后在-80℃作为细胞沉淀物储存。当需要时，将沉淀物解冻并重悬于冰冷的均化缓冲液(Tris 50mM，EGTA5.0mM，苯基甲基磺酰氟0.1mM，pH 7.6)中并均化。将匀浆在40℃下以48,000g离心10分钟。将所得沉淀物重悬于冰冷的结合缓冲液中，所述缓冲液包含(以mM计)：NaCl 140，KCl 2.8，CaCl2 1.0；MgCl2，2.0；HEPES 10(pH7.4)并如上所述离心。将沉淀物重悬于冰冷的结合缓冲液中，并且通过Lowry等人,“Protein measurement with the Folin phenol reagent[用福林酚试剂进行的蛋白质测量],”J.Biol.Chem.[生物化学杂志],(1953)193,265-275)的方法确定蛋白质浓度。将膜匀浆在结合缓冲液中调节至大约600mg/mL的蛋白质浓度。在测定管中加入等体积的含有[3H]BRL 43694和测试化合物的结合缓冲液及0.5mL的膜匀浆，总反应体积为1ml。通过加入膜匀浆开始结合并允许其在室温下进行120min。通过加入3ml的冰冷的结合缓冲液并且通过预浸(0.1％(v/v)聚乙烯亚胺)Whatman GF/B滤器立即真空过滤来分离结合的和游离的放射性配体。通过另外应用2x 3mL的结合缓冲液洗涤滤器并使用闪烁计数器对放射性进行计数。
将结果表示为在测试化合物存在下获得的对照特异性结合的抑制百分比，其中抑制(％)＝100–[(测量的特异性结合/对照特异性结合)x 100]。
使用希尔方程通过用平均重复值生成的竞争曲线的非线性回归分析确定IC50值(引起对照特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)
其中Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50，并且nH＝斜率因子。使用Cerep(希尔软件)研发的软件进行此分析，并且通过与由商业软件4.0适用于(1997，属SPSS公司)产生的数据进行比较来确认。
使用程普鲁斯方程计算抑制常数(Ki)
其中L＝测定中放射性配体的浓度，并且KD＝放射性配体对受体的亲和力。
使用斯卡查德图确定KD。结果提供在表2中(以h-5HT3Ki(μM)报告)。
供参考，文献报道的α7nAChR激动剂AQW051在由Cerep提供的上述测定中具有255nM的Ki(lit：Ki＝28nM；使用重组表达的人类α7-nAChR和[125I]α-BTX放射性配体的放射性配体结合测定；Feuerbach等人,Br.J.Pharmacol.[英国药理学杂志],2014,doi:10.1111/bph.13001)。
卵母细胞电生理学筛选(％ACh@10μM卵母细胞)
由瑞士日内瓦的HiQScreen根据合同进行卵母细胞电生理学筛选研究。使用cDNA表达方法在瞬时表达于非洲爪蟾卵母细胞中的人类α7nAChR中进行所有实验。使用标准双电极电压-钳配置(TEVC)记录由乙酰胆碱或其他激动剂配体诱发的电流。使用标准程序制备和注射非洲爪蟾卵母细胞。简而言之，从根据日内瓦州的动物权利规定深度麻醉并刺毁脑脊髓的雌性非洲爪蟾中收获卵巢。分离出一小块卵巢用于立即制备，而其余部分置于4℃的无菌Barth溶液中，所述溶液含有(以mM计)：NaCl 88，KCl 1，NaHCO3 2.4，HEPES 10，MgSO4.7H2O 0.82，Ca(NO3)2.4H2O 0.33，CaCl2.6H2O 0.41，pH 7.4，并补充有20μg/mL的卡那霉素、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素。在解离后的第二天，使用自动注射器向卵母细胞注射2ng的含有编码人类α7烟碱乙酰胆碱受体亚基的基因的cDNA/卵母细胞(Hogg等人,2008)。所有记录都在18℃下进行，并且将细胞用OR2培养基灌流，所述培养基含有(以mM计)：NaCl 82.5，KCl 2.5，HEPES 5，CaCl2.2H2O 2.5，pH 7.4。将细胞保持在–80mV下。将数据以10Hz过滤，以100Hz捕获并使用在Matlab(Mathworks公司)下运行的专有数据采集和分析软件进行分析。
实验方案和分析
在建立基线跨膜电流之后，以0.2mM的浓度应用乙酰胆碱(ACh)持续5秒以建立对照ACh诱发的电流响应。在OR2培养基(不含ACh)中90s的洗涤期后，然后将细胞暴露于以0.01mM应用的测试化合物持续30s。在化合物暴露结束时立即给予相同的参比ACh测试脉冲，并且在OR2培养基(不含ACh或测试化合物)中恢复90s后再次进行。所有数据都一式三份地确定。由测试化合物诱发的响应表示为由ACh诱发的响应的百分比：
响应(％ACh)＝100x(I测试/IACh)
其中I测试是在暴露于0.01mM的测试化合物过程中测量的峰值内向电流，并且IACh是在ACh存在下测量的峰值内向电流。
结果提供在表2中(以％ACh@10μM卵母细胞报告)。
表2：
实例45：
新颖物体识别任务：
新颖物体识别(NOR)任务是通常用于在CNS障碍啮齿动物模型中评估认知(特别是识别记忆)的行为测定。这项测试是基于与熟悉的物体相比啮齿动物花费更多时间探索新颖物体的自发倾向。探索新颖物体的选择反映了学习和识别记忆的运用。该测定通常用于评估用于阿尔茨海默病、其他神经变性疾病和精神障碍的潜在治疗剂。
程序：
将重350-400克的雄性Wistar大鼠(哈伦实验室(Harlan Laboratories))置于反转光周期中并在黑暗周期过程中进行测试。在低lux条件下进行测试，在红光下测量为约2-7lux。在测试前一天使动物习惯并称重。在习惯过程中，将动物放置在圆柱形的竞技场中并允许探索3分钟。训练(T1)大约24小时后进行，一组相同的物体放在竞技场的两侧。允许动物在3分钟的时间内探索物体。取决于T1开始前化合物的药代动力学特征，动物在测试前15-60分钟给予指定处理。基于体重以5mL/kg皮下给予药物或媒介物。在T1后48小时进行测试(T2)。在测试过程中，一个熟悉的物体被替换为新颖物体。允许动物在3分钟的时间内探索两个物体。
设备规格：
使用Noldus Ethovision XT(EthoVision XT版本：8.5，诺达思公司(NoldusInc.)，瓦赫宁根，荷兰)跟踪软件对动物进行跟踪，每个物体使用2厘米(cm)的周长作为单独的区域。测试竞技场由直径80cm、有高40cm的不透明且无光泽的黑色丙烯酸壁的圆柱体组成。物体是总体尺寸(8cm高x 8cm直径)类似的定制形状(锥体和子弹)，并且在处理组之间平衡。
数据分析和统计：
接触时间被定义为动物在物体2cm周长内花费的时间量(秒)。总接触时间≤5秒的所有动物被排除在研究之外。使用曼·惠特尼U-检验确定统计显著性，并且将标准设定为p<0.05。
结果：
在雄性Wistar大鼠中在物体识别任务中的自然遗忘(n＝4-20/组)。在T1前30分钟通过皮下给药来给予测试化合物。使用48小时保持间隔，测试化合物改善了物体识别(平均值±SEM)。*p<0.05＝新颖(N)与熟悉(F)物体。结果说明在表3中。
表3：
化合物 活性剂量(mg/kg)
3-P1 0.003，0.01
(R)-41 0.003，0.03，0.1
本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，如同每一单独的出版物或专利申请具体且单独地指明通过引用而并入。
虽然已经在本文示出并描述了本发明的优选实施例，但是对本领域的普通技术人员而言应该显而易见是这样的实施例仅以举例方式提供。预期的是以下权利要求书限定了本发明的范围以及由此覆盖在这些权利要求和它们的等效物的范围内的方法和结构。

Claims (70)

1.一种由化学式(Ia)或化学式(Ib)表示的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示-H、-D、卤素基团、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；
R5和R6独立地表示-H；无支链的C1-C6-烷基基团，支链的C3-C6-烷基基团；C3-C6-环烷基基团；或该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基或(3-6元)-杂烷基二基；其中该(3-6元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被-H、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-(CO)-无支链的C1-C4-烷基、-(CO)-支链的C3-C4-烷基、-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基取代，并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代；其中该C2-C6-烷基二基或所述(3-6元)-杂烷基二基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团；并且
m独立地表示从1至6的整数；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地表示-H、-D或卤素基团。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1独立地表示-H、-D、-F或-Cl。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1独立地表示-H、-D或-F。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1独立地表示-H或-D。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2独立地表示-H、-D或卤素基团。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2独立地表示-H、-D、-F或-Cl。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2独立地表示-H或-D。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2独立地表示-F。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2CH3、-SO2N(R5)(R6)、-CH2CH2SO2C1-C4-烷基或-N(R5)SO2CH3、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C4-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基或该-CH2CH2SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中该芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCF3、-SO2CH3、苯基基团或N-吡唑基团或噁二唑基团；其中该苯基基团、该N-吡唑基团或该噁二唑基团可以独立地被多达5个基团取代基，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基、-OCF3、-SO2CH3、苯基基团、N-吡唑基团或噁二唑基团；其中该苯基基团、该N-吡唑基团或该噁二唑基团可以被多达5个基团取代基，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCF3或-OCH2CF3。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基基团、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基或-OCF3。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-Cl、-CH3或-OCH3。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-Br、-CN、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、无支链的-OC1-C4-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基、-N(R5)(R6)、-(CO)N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、芳基基团或杂芳基基团；其中该无支链的C1-C4-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C6-环烷基基团、该无支链的-OC1-C4-烷基、该支链的或环状的-OC3-C4-烷基、该-SO2C1-C4-烷基、该-(CH2)mSO2C1-C4-烷基或该-N(R5)SO2C1-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、-OCF3、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团；并且其中芳基基团或该杂芳基基团可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-SO2C1-C4-烷基、-SO2N(R5)(R6)、-(CH2)mSO2C1-C4-烷基、-(CH2)mSO2N(R5)(R6)、-N(R5)SO2C1-C4-烷基、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、-OCF3、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、无支链的C1-C3-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、无支链的-OC1-C3-烷基、支链的或环状的-OC3-C4-烷基；其中该无支链的C1-C3-烷基基团、该支链的C3-C4-烷基基团、该C3-C4-环烷基基团、该无支链的-OC1-C3-烷基或者该支链的或环状的-OC3-C4-烷基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、-F、-Cl、-Br、＝O、-OR5、-(CH2)mOR5、-N(R5)(R6)、-NR5(CO)(R6)、-(CH2)mN(R5)(R6)、-(CO)(CH2)mR5、-(CO)N(R5)(R6)、-OCF3、无支链的C1-C6-烷基基团、支链的C3-C6-烷基基团、C3-C6-环烷基基团、C1-C6-羟基烷基基团、C1-C2-卤代烷基基团或-OC1-C2-卤代烷基基团。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CN、-CH3、环丙基基团、环丁基基团、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环丙基或-OCF3。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地表示-H或-D。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R2和R4独立地表示-H或-D。
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1和R4独立地表示-H或-D。
24.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R4独立地表示-H或-D。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-Cl。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-CH3。
27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R3独立地表示-OCH3。
28.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-H或-D。
29.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-F。
30.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-Cl。
31.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-CH3。
32.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-OCH3。
33.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R4独立地表示-CF3。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R5独立地表示-H；无支链的C1-C6-烷基基团；支链的C3-C6-烷基基团；C3-C6-环烷基基团。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R6独立地表示-H；无支链的C1-C6-烷基基团；支链的C3-C6-烷基基团；C3-C6-环烷基基团。
36.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C6-烷基二基或(3-6元)-杂烷基二基；其中该(3-6元)-杂烷基二基包含至少一个选自下组的环原子，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，条件是当该至少一个环原子是氮时，该氮独立地被-H、无支链的C1-C4-烷基基团、支链的C3-C4-烷基基团、C3-C4-环烷基基团、-(CO)-无支链的C1-C4-烷基、-(CO)-支链的C3-C4-烷基、-(SO2)-无支链的C1-C4-烷基或-(SO2)-支链的C3-C4-烷基取代，并且另外的条件是当该至少一个环原子是硫时，该硫可以独立地被0至2个＝O取代；其中该C2-C6-烷基二基或所述(3-6元)-杂烷基二基的该烷基部分可以独立地被多达5个基团取代基取代，包括：-D、卤素基团、＝O、无支链的C1-C6-烷基基团或支链的C3-C6-烷基基团。
37.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中该N(R5)(R6)部分形成环，其中R5和R6一起表示C2-C2-烷基二基。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中m独立地表示从1至4的整数。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中m独立地表示从1至2的整数。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物由化学式(Ia)表示。
41.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物由化学式(Ib)表示。
42.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物是其药学上可接受的盐。
43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中该化合物是单一对映异构体或单一非对映异构体。
44.如权利要求43所述的化合物，其中该化合物是单一对映异构体。
45.如权利要求43所述的化合物，其中该化合物是单一非对映异构体。
46.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈；
6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈；
7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其单一对映异构体和药学上可接受的盐。
47.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
6-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-乙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；6-
氯-7-环丁基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲氧基-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；6-
氯-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-(二氟甲基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-乙氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
7-乙氧基-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,6-二氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-5-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；5,7-
二氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6,7-二氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
6-氯-7-乙氧基-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以
及5,7-二氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其单一对映异构体和药学上可接受的盐。
48.如权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(R)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈；
(S)-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-6-甲腈；
(R)-6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(甲基磺酰基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(叔丁基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-N-(奎宁环-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-环丙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4-氟-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-4,6-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈；
(S)-6-氯-3-(奎宁环-3-基氨基)苯并[d]异噁唑-7-甲腈；
(R)-7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-氯-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(1H-吡唑-1-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-甲氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-乙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(S)-6-溴-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其药学上可接受的盐。
49.如权利要求1-47中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(R)-6-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-乙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-乙基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-环丁基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-环丁基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-(二氟甲基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-(二氟甲基)-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-异丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-环丙氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-乙氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-乙氧基-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-乙氧基-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-7-乙氧基-6-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,6-二氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,6-二氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,7-二氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-5-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-5-氟-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,7-二氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-5,7-二氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6,7-二氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-乙氧基-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-7-乙氧基-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5,7-二氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(S)-5,7-二氟-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其药学上可接受的盐。
50.如权利要求1-46或48中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其药学上可接受的盐。
51.如权利要求1-46或48中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6,7-二氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-7-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-7-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(R)-6-氯-7-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其药学上可接受的盐。
52.如权利要求1-46或48中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
(S)-6-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(S)-6-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-氟-6-甲基-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；以及
(R)-6-氯-5-氟-N-(奎宁环-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
及其药学上可接受的盐。
53.一种药物组合物，包含：
i)如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
ii)至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
54.一种治疗有需要的患者的方法，该方法包括向该患者给予如权利要求53所述的药物组合物。
55.一种治疗有需要的患者的方法，该方法包括向该患者给予如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
56.一种改善有需要的患者的认知的方法，该方法包括：向该患者给予如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
57.一种改善有需要的患者的认知的方法，该方法包括向该患者给予药物组合物，该药物组合物包含：
i)如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
ii)至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
58.一种治疗或改善有需要的患者的与认知疾病和/或认知损伤相关的一种或多种症状的方法，该方法包括：向该患者给予如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
59.一种治疗或改善有需要的患者的与认知疾病和/或认知损伤相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向该患者给予药物组合物，该药物组合物包含：
i)如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
ii)至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
60.如权利要求54-59中任一项所述的方法，其中该患者患有认知损伤，患有与认知损伤相关的认知丧失或患有与认知损伤相关的一种或多种症状。
61.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤包括有限的认知损伤(LCI)、轻度认知损伤(MCI)、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍、妄想性障碍、精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状或精神分裂症伴痴呆。
62.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是有限的认知损伤(LCI)。
63.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是轻度认知损伤(MCI)。
64.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是阿尔茨海默病。
65.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是阿尔茨海默型痴呆。
66.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是精神分裂症。
67.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是精神分裂症样障碍、情感分裂性障碍或妄想性障碍。
68.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤包括精神分裂症的阳性症状。
69.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤包括精神分裂症的阴性症状。
70.如权利要求60所述的方法，其中该认知损伤是精神分裂症伴痴呆。
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