CN109890828A - 4,4a,5,7-四氢-3H-呋喃并[3,4-b]吡啶基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)所示结构的、β‑位点APP‑裂解酶的4,4a,5,7‑四氢‑3H‑呋喃并[3,4‑b]吡啶基化合物抑制剂

Description

4,4a,5,7-四氢-3H-呋喃并[3,4-b]吡啶基化合物
技术领域
本发明涉及具有式(I)所示结构的、β-位点APP-裂解酶的4,4a,5,7-四氢-3H-呋喃并[3,4-b]吡啶基化合物抑制剂
其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-位点APP-裂解酶的失调的用途，这些失调比如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种与老化相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的失调，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约十分之一患有AD，而年龄85岁的每两个的个体中就有一个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要生活辅助设施亦或家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD成为日益增长的医疗问题。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。
AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ1-42形成低聚物并且然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物和原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Aβ1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病调修药剂的潜能。Aβ1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸构成。Aβ1-42的N末端被β-位点APP-裂解酶(BACE1)裂解，并且然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ1-40(主要的裂解产物)、连同Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE1抑制剂将预防Aβ1-42连同Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。
US2011/009395(Audia James Edmund)披露了4a,5,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺衍生物，特别是LY2886721，LY2886721在2期试验中，直至2013年6月，由于45例患者中有4例显示出肝脏异常而终止其开发。WO 2014/099794(默沙东(MerckSharp&Dohme))披露了1,1-二氧-4a,5,7,7a-四氢-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噻嗪-3-胺衍生物；WO 2016/096979(杨森制药有限公司(Janssen Pharmaceutica NV))披露了作为BACE抑制剂的4-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺衍生物；以及Bioorg.Med.Chem.Lett[生物有机化学与医药化学通讯].2014,24(9),2033-2045综述了基于脒的BACE抑制剂。
对针对阿尔茨海默病和其他神经变性疾病的疗法仍然存在需要，特别是通过提供具有有利的特性平衡的替代化合物，例如，不含活性代谢物的化合物、不会诱发如肝脏异常的不良反应的化合物、以及抑制β-位点APP-裂解酶2(BACE2)的程度低于预期的目标β-位点APP-裂解酶1(BACE1)的化合物。
发明内容
本发明涉及具有式的(I)的化合物
以及其互变异构体和立体异构体形式，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；
R3选自由以下各项组成的组：氢、任选地被1个、2个或3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及任选地被1个或2个氟取代基取代的环丙基；
R4是氢或氟；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
本发明例证了一种包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本发明的一个例证是一种通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本发明例证了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明例示了治疗由β-位点APP-裂解酶介导的失调的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明进一步例示了抑制β-位点APP-裂解酶的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。
本发明的一个实例是治疗选自下组的失调的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个实例是在有需要的受试者中治疗以下疾病中使用的任何以上所述的化合物：(a)阿尔茨海默病、(b)轻度认知损害、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)与中风相关的痴呆、(h)与帕金森病相关的痴呆、(i)与β-淀粉样蛋白相关的痴呆或(j)临床前阿尔茨海默病。
具体实施方式
本发明涉及如在上文中定义的具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。具有式(I)的化合物是β-位点APP-裂解酶(也称作β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2或BACE2)的抑制剂，并且可用于阿尔茨海默病、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、与中风相关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病、轻度认知损害或衰老，更优选地是阿尔茨海默病的治疗。
在具体的实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、-CN、-OC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；
R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基C1-4烷氧基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个具体的实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢和C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基和-SO2C1-4烷基；
R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个具体的实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢和C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基和-SO2C1-4烷基；
R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个具体的实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢和C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基和-SO2C1-4烷基；
R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1是C1-4烷基；
R2是氰基或-SO2C1-4烷基；
R3是任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1是C1-4烷基；
R2是氰基或-SO2C1-4烷基；
R3是任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1是C1-4烷基；
R2是氰基；
R3是任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个实施例中，本发明涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中
R1是C1-4烷基；
R2是氰基；
R3是任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
以及其药学上可接受的酸加成盐。
在另一个实施例中，R1是氢或甲基；
R2是氢或氰基；
R3选自由以下各项组成的组：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2-氟-2-丙基以及1-氟环丙基。
在实施例中，Ar是吡啶基或吡嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；并且所有其他的变量是如在此的式(I)中所定义的。
在另一个实施例中，Ar是吡啶基或吡嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氰基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；并且所有其他的变量是如在此的式(I)中所定义的。
在另一个实施例中，R1是-CH3；R2是-CN；并且R3是-CH3或-CF3；并且所有其他的变量是如在此的式(I)中所定义的。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物特别是具有式(I-a)的化合物，其中R3和芳基部分投影在图形平面的上方(用粗体楔形示出键)；或者具有式(I)的化合物特别是具有式(I-b)的化合物，其中R3和芳基部分投影在该图形平面的下方(用楔形平行线示出键)；并且所有变量均如在此对于具有式(I)的化合物所定义的。
具有式(I)的优选化合物是具有如在此定义的式(I-a)的根据本发明的化合物。
定义
“卤素”应当表示氟、氯以及溴；“C1-4烷基”应当表示分别具有1个、2个、3个或4个碳原子的直链或支链饱和烷基基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基等；
“C1-4烷氧基”应当表示醚基团，其中
C1-4烷基是如在以前所定义的；“单卤代-和多卤代-C1-4烷基”应当表示被1个或被1个、2个、3个或在可能的情况下被更多个如在以前所定义的卤素原子取代的如在以前所定义的C1-4烷基；“单卤代-和多卤代-C1-4烷氧基”应当表示醚基团，其中单卤代-和多卤代-C1-4烷基如在以前所定义的；“C2-4炔基”应当表示具有2个、3个或4个碳原子的无环直链或支链并且具有碳-碳三键的碳氢化合物。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。因此，如本文所用，术语“受试者”涵盖患者、以及具有发展如在此所定义的疾病或病症风险的无症状或症前个体。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指由研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的，在组织系统、动物或人类中引起生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或失调的症状的减轻。
如在此使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合物的任何产品。
在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意指包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可互换地使用。
本发明包括呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物的具有式(I)的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有式(I)或(I-a)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)或(I-a)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)或(I-a)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
用于在医学中使用，本发明的化合物的加成盐是指无毒性“药学上可接受的加成盐”。然而，其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的加成盐。化合物的合适的药学上可接受的加成盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。此外，在本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的加成盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
可以在药学上可接受的加成盐的制备中使用的代表性酸包括但不限于以下各项：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。可以用于制备药学上可接受的加成盐的代表性碱包括但不限于以下各项：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
本发明的化合物的名称根据由化学文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名规则或者根据由国际纯粹与应用化学联合会(International Union ofPureand Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名规则来生成。
根据式(I)的化合物可以与它们的互变异构体形式(I*)处于动态平衡，并且形成不可分离的混合物。尽管这样的互变异构体形式没有明确地表示在上式中，但旨在包括在本发明的范围内。
化合物的制备
实验程序1
根据反应方案1，可以通过使具有式(IIa)的中间体与具有式(IIIa)的化合物进行反应来制备根据式(I)的最终化合物。在合适的反应惰性溶剂(例如像，甲醇(MeOH))中，在酸(例如像，HCl)和在羧基活性剂(例如像，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺[EDCI，CAS 1892-57-7])存在下，在适当条件(例如像，在25℃搅拌该反应混合物，直到反应完成，持续例如10分钟)进行该反应。
可替代地，具有式(I)的化合物可通过布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)型偶联、通过具有式(IIb)的中间体与具有式(IIIb)的化合物的反应来制备。在合适的反应-惰性溶剂(例如像，二噁烷)中，在合适的碱(例如像，磷酸钾)、铜催化剂(例如像，碘化铜(I))以及二胺(例如像，(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷)或N,N’-二甲基乙二胺存在下，在热条件(例如像，在100℃加热该反应混合物，直到反应完成，持续例如16小时)进行该反应。
在反应方案1中，所有变量都如在式(I)中定义的，并且X是合适的离去基团，例如卤素，特别是溴。
实验程序2
根据反应方案2，可以通过使具有式(Va)的中间体经受还原条件来制备具有式(IIa)的中间体。典型的实例是在合适的催化剂(例如像，钯碳)的存在下、在氢气氛围下或使用还原剂(例如像，氯化锡(II))进行的还原。典型地在合适的溶剂(例如像，MeOH(甲醇))或在溶剂混合物(例如像，四氢呋喃(THF)/乙醇(EtOH))中进行反应。热条件(例如像，加热该反应混合物)可以改进反应产出。
具有式(Va)的中间体可以通过具有式(IVa)的中间体的硝化来制备。典型的程序涉及在低温(例如像，0℃)下使用硝鎓离子源(例如像，KNO3)处理在H2SO4中溶解的中间体(IVa)。
可替代地，具有式(IIa)的中间体可以通过与NaN3的铜催化反应从具有式(IIb)的中间体制备，其中X是合适的卤素，例如溴。可以在合适的反应惰性溶剂(例如像，乙腈(MeCN))中，在合适的碱(例如像，Na2CO3)、铜催化剂(例如像，碘化铜(I))以及二胺(例如像，N,N’-二甲基乙二胺)存在下，在热条件(例如像，在100℃加热该反应混合物，持续例如16小时)下进行该反应。
在反应方案2中，所有变量都如在式(I)中定义的，并且X是卤素。
实验程序3
具有式(IIa)和(IIb)的中间化合物可以根据一系列步骤，使用具有式(XII)的常见中间体，根据存在于R1和R2上的不同取代基而制备。
具有式(XII)的中间体化合物可从可商购的或本领域已知的起始材料制备。例如，对于中间体(VI)的形成，当R3是CH3时，合适的起始材料可以是N,O-二甲基羟胺.HCl和2-[(1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-乙酸，其可以在适当的反应条件下经由混合的酸酐与羰基二咪唑(CDI)而发生反应；当R3是CF3时，合适的起始材料是2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺和3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷，其典型地可在反应惰性溶剂(例如THF)中、在碱(例如双(三甲基硅基)氨基锂)存在下，典型地在范围从-30℃至-20℃的温度，然后室温，进行反应，直到反应完成。
然后，具有式(VI)的中间体可以在反应惰性溶剂(例如THF)中，在碱(例如nBuLi)存在下，与合适的卤代苯反应，以形成具有式(VII)的中间体。该反应典型地在-78℃至-60℃的温度下，然后通过升温至室温持续合适的时间来进行，直到反应完成。
然后，具有式(VII)中间体可以在合适的反应条件下，典型地在MeOH中，在乙酸钠存在下，与羟胺.HCl反应，以形成具有式(VII)的中间体。然后，该后一中间体可以在回流下与例如二甲苯中的1,4-二羟基苯反应，以形成具有式(IX)的中间体。
具有式(IX)的中间体可以在乙酸存在下，典型地在约0℃的温度，经受锌处理，以形成具有式(X)的中间体化合物。例如，用合适的保护基团(PG)保护氨基以及随后在本领域已知的条件下用戴斯-马丁氧化剂进行醇氧化以形成醛，产生具有式(XII)的中间体。
在反应方案3中，所有变量都如在式(I)中定义的，PG代表合适的氨基保护基团，并且Z是氢或卤素，特别是溴。
实验程序4
然后，可以使具有式(XII)的中间体经过一系列步骤，以获得具有式(IIa)和(IIb)的中间体化合物，取决于R1/R2的定义，这些中间体化合物在此被称为具有式(XV)、(XIX)和(XXIII)的中间体化合物。随后，所述中间体(XV)、(XIX)或(XXIII)可以与具有式(IIIb)的化合物反应，以便当Z＝卤素时，如反应方案1中所描绘的产生具有式(I)的化合物；或当Z＝氢时，可以经受在反应方案2中所描绘的一系列步骤，以获得具有式(IIa)的中间体，该具有式(IIa)的中间体可以进一步与具有式(IIIa)的化合物根据反应方案1反应，以便产生具有式(I)的化合物。
a)中间体(II)的形成，其中
R1＝氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基或多卤代-C1-4烷基，并且R2＝-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3(中间体XV)
具有式(XV)的中间体化合物可以由中间体(XII)在三个步骤中形成。因此，中间体(XII)可以与合适的2-(C1-4烷基磺酰基)乙腈或2-(环丙基磺酰基)-乙腈反应，以产生具有式(XIII)的中间体。该反应可以在反应惰性溶剂(例如THF)中，在脯氨酸存在下，典型地在回流下，然后用例如硼氢化钠还原，在技术人员已知的反应条件下进行。具有式(XIII)的中间体可以在技术人员已知的反应条件下，用适当的烷基化剂烷基化(R1＝C1-4烷基或氟化C1-4烷基)，并且随后或直接地(R1＝氢)在适合于氨基保护基团裂解的条件下脱保护，以产生具有式(XV)的中间体。
在反应方案4a中，所有变量都如在式(I)中定义的，PG代表合适的氨基保护基团，并且Z是氢或卤素，特别是溴。
b)具有式(II)的中间体的形成，其中R1和R2是氢(中间体XIX)
具有式(XIX)的中间体化合物可以由中间体(XII)在四个步骤中形成。因此，中间体(XII)可以经受用合适的磷试剂(例如三乙基膦酰乙酸酯)的烯化反应(步骤A)，以形成具有式(XVI)的中间体，其中R典型地代表甲基或乙基。在合适的反应条件下氨基保护基团的裂解(步骤B)可以提供具有式(XVII)的中间体，然后该中间体按照本领域已知的硫化程序(反应步骤C)被转化为相应的具有式(XVIII)的硫代酰胺衍生物；所述转化可以合宜地通过在反应惰性溶剂(例如像，四氢呋喃或1,4-二噁烷等)中、在热条件(例如像，在50℃将该反应混合物加热到反应完成，例如50min)下，用硫化剂(例如像，五硫化磷或2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物[劳森试剂(Lawesson’sreagent)，CAS 19172-47-5])处理所述酰胺而进行。可以遵循本领域已知的硫代酰胺到脒的转化程序，从相应的具有式(XVIII)的硫代酰胺衍生物合宜地制备具有式(XI)的脒中间体(反应步骤D)。可以通过在合适的反应惰性溶剂(例如像，水或MeOH等)中、在热条件(例如像，在60℃加热反应混合物，例如持续6小时)下，用氨源(例如像，氨水或氯化铵)处理所述硫代酰胺来合宜地进行所述转化。
在反应方案4b中，所有变量都如在式(I)中定义的，PG代表合适的氨基保护基团，R是烷基基团，典型地是甲基或乙基，并且Z是氢或卤素，特别是溴。
c)具有式(II)的中间体的形成，其中R1＝氢、-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基或多卤代-C1-4烷基，并且R2＝CN(中间体XXIII)
具有式(XXIII)的中间体化合物可以由中间体(XII)在四个步骤中形成。因此，中间体(XII)可以在典型的反应条件(例如像，在如MeOH的反应惰性溶剂中，在MgO存在下，在室温下持续足够时间段，以驱使反应完成)下，与氰乙酸甲酯反应(步骤A)，以形成具有式(XX)的中间体。中间体(XX)可以在本领域已知的条件下，例如在反应惰性溶剂(例如THF)中，在适当的温度(例如约-5℃)下，使用硼氢化钠进行还原(步骤B)。所得的具有式(XXI)的中间体可任选地在本领域已知的条件下经受烷基化反应(步骤C)，例如通过在碱(例如像，NaH)存在下在反应惰性溶剂(例如THF)中与适当的烷基碘化物试剂反应，并且后续地(或直接地)在合适的反应条件下，例如，当氨基保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)时，在甲酸中，经受氨基保护基团的裂解(步骤D)，以获得具有式(XXIII)的中间体。在反应方案4c中，所有变量都如在式(I)中定义的，PG代表合适的氨基保护基团，并且Z是氢或卤素，特别是溴。
实验程序5
具有式(IX)的中间体也可以通过如反应方案5中所示的在1,3-偶极环加成之后添加芳基部分来获得。具有式(XXIV)的中间体醇与具有式(XXV)的卤代乙醛二烷基缩醛的烷基化产生具有式(XXVI)的中间体。在水性环境中用酸(例如甲酸或乙酸)处理具有式(XXVI)的中间体释放醛，该醛可以典型地在乙酸钠存在下，与羟胺HCl原位缩合，以产生具有式(XXVII)的中间体。然后，后一中间体可以通过在适当的温度(例如约0℃至室温)下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用次氯酸钠处理来进行1,3-偶极环加成，以形成具有式(XXVIII)的中间体。然后，具有式(XXVIII)的中间体可以在反应惰性溶剂(例如THF)中，在碱(例如nBuLi)存在下，与合适的卤代苯反应，以形成具有式(IX)的中间体。该反应典型地在-78℃至-60℃的温度下进行，持续合适的时间，直到反应完成。
在反应方案5中，所有变量都如在式(I)中定义的，Alk典型地代表甲基或乙基，X代表活性卤素，例如氯、溴或碘，并且Z是氢。
在实施例中，R3代表CH2OPG，其中PG是保护基团，例如三苯甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基，其可以容易地被脱保护成CH2OH并在合成路线的后期向最终化合物中所需的R3基团转化。
药理学
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物抑制BACE，并且因此可用于治疗或预防阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于亨廷顿氏病的痴呆、归因于皮克氏病的痴呆、归因于克雅二氏病的痴呆、额颞痴呆、拳击员痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
临床前阿尔茨海默病：
近年来，美国国家老龄化研究所和国际工作组已经提出了更好地定义AD的临床前(无症状)阶段的指南(Dubois B等人,Lancet Neurol[柳叶刀神经病学]，2014；13:614-629；Sperling,RA等人,Alzheimers Dement[阿尔茨海默病与痴呆]，2011；7:280-292)。假设模型假定Aβ累积在明显的临床损害发作前许多年开始。升高的淀粉样蛋白累积和AD发展的关键风险因素是年龄(即65岁或以上)、APOE基因型和家族史。大约三分之一的75岁以上的临床上正常的老年人个体展示出在PET淀粉样蛋白成像研究中或基于CSF测量的Aβ累积的证据。在大型尸检研究中也可以看到相似的发现。这些淀粉样蛋白阳性(Aβ+)临床正常个体一致地展示出在其他生物标志物上的“AD样内表型”的证据，包括CSF tau和磷酸化tau(p-tau)的升高、功能性磁共振成像(MRI)和静息态连接两者中扰乱的功能性网络活性、氟脱氧葡萄糖18F(FDG)代谢减退、皮质变薄以及加速萎缩。累积的纵向数据也强烈地表明Aβ+临床上正常的个体认知减退和进展为轻度认知损害(MCI)和AD痴呆的风险增加。阿尔茨海默症的科学界达成共识，即这些Aβ+临床上正常的个体代表AD病理学连续体中的早期阶段。因此，有人认为，如果在广泛的神经变性已发生之前的疾病阶段开始，用降低Aβ产生的治疗剂进行干预可能更有效。许多医药公司目前正在测试在前驱AD中的BACE抑制作用。
由于不断发展的生物标志研究，现在可以在第一症状发生之前的临床前阶段识别出阿尔茨海默病。所有与临床前阿尔茨海默病相关的不同问题，如定义和词汇、限制、自然史、进展标志和在无症状阶段检测疾病的伦理后果，都在Alzheimer’s&Dementia[阿尔茨海默氏症和痴呆症]12(2016)292-323中进行了综述。
在临床前阿尔茨海默病中可以识别两类个体。在PET扫描中明显具有淀粉样蛋白β或具有CSF Aβ、tau和磷酸化tau的认知正常的个体被定义为处于“阿尔茨海默病(AR-AD)的无症状风险状态”。据说患有家族性阿尔茨海默病的完全渗透性显性常染色体突变的个体患有“前驱型(presymptomatic)阿尔茨海默病”。
因此，在实施例中，本发明还涉及根据通式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐，用于在临床前阿尔茨海默病或前驱期阿尔茨海默病的风险的控制或降低中使用。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)、其立体异构体形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐用于在选自下组的疾病或病症的治疗或预防中使用，该组由以下各项组成：AD、MCI、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉样血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)、其立体异构形式或其药学上可接受的酸或碱加成盐用于在选自下组的疾病或病症的治疗、预防、改善、控制或风险的降低中使用，该组由以下各项组成：AD、MCI、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉样血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
如在上文已经提及的，术语“治疗”未必指示所有症状的全部消除，而是还可以指在上面提及的任何失调中的对症治疗。鉴于具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)的效用，提供一种治疗罹患任一种上文中提及的疾病的受试者如温血动物(包括人类)的方法，或一种预防受试者如温血动物(包括人类)罹患任一种上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受试者如温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予治疗有效量的具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)、其立体异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗任何上文中提及的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明涉及用于调节β-位点淀粉样蛋白裂解酶活性的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的根据本发明所述的和如权利要求书中所定义的化合物或根据本发明所述的和如权利要求书中所定义的药物组合物。
治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，合适的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
可以适合于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。联合疗法包括：包含具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)和以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中的具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)和治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
技术人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学以及分类系统。例如，美国精神病学协会的《精神失调的诊断与统计学手册》第五版(DSM-5TM)利用术语，如神经认知失调(NCD)(重度和轻度两者)，特别是归因于阿尔茨海默病、归因于创伤性脑损伤(TBI)、归因于路易体疾病、归因于帕金森氏病或血管性NCD(如表现为多发性梗塞的血管性NCD)的神经认知失调。熟练人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗其中β-位点APP-裂解酶的抑制是有益的疾病的组合物，这些疾病是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。所述组合物包括治疗有效量的根据式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独给予，但其优选地是作为药物组合物存在。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于给予所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物合意地呈整体剂型，优选地适用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。例如，在制备呈经口剂型的组合物时，可以使用任何常见药物介质，例如像在经口液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂以及溶液)的情况下，是水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况下，是固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给药简易性而表示了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏给予。
尤其有利的是以单位剂型配制以上提及的药物组合物以实现给予简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型，及其分开的多个。
给药的精确剂量和频率取决于所用的具体的具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、失调程度和一般物理病状以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
取决于给予模式，该药物组合物将包含按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
本发明化合物可以用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予，如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。化合物优选地经口给予。精确剂量和给予频率取决于所使用的根据式(I)的具体化合物(更特别是根据式(I-a)的化合物)，进行治疗的具体病症，进行治疗的病症的严重性，具体患者的年龄、体重、性别、失调程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的具有式(I)的化合物、特别是具有式(I-a)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，本发明的这些化合物的合适单位剂量可以例如优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至大约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至大约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至大约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是每kg受试者体重在0.001至大约15mg的范围中。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，如本领域技术人员充分理解的，将理解的是，针对任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治疗的个体的年龄、体重、总体身体健康状况、性别以及饮食；给予时间及途径；排泄率；先前已经给予的其他药物；以及经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
对于以上提供的组合物、方法以及试剂盒，本领域技术人员将理解，用于各个的优选化合物是根据以上优选提到的那些化合物。用于组合物、方法和试剂盒的其他优选化合物是在以下非限制性实例中提供的那些化合物。
实验部分
在下文中，术语“m.p.”意指熔点，“min”意指分钟，“AcOH”意指乙酸，“aq.”意指水性，“DIBAL”意指二异丁基氢化铝，“r.m.”意指反应混合物，“r.t.”或“RT”意指室温，“rac”或“RS”意指外消旋，“sat.”意指饱和，“SFC”意指超临界流体色谱法，“SFC-MS”意指超临界流体色谱法/质谱法，“LC-MS”意指液相色谱法/质谱法，“HPLC”意指高效液相色谱法，“NP”意指正相，“RP”意指反相，“Rt”意指保留时间(分钟)，“[M+H]+”意指化合物的游离碱的质子化质量，“wt”意指重量，“THF”意指四氢呋喃，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“DCE”意指二氯乙烷，“DCM”意指二氯甲烷，“MeOH”意指甲醇，“MW”意指微波，“org.”意指有机物，“sol.”意指溶液，“Boc”意指叔丁氧基羰基，“TLC”意指薄层色谱法，“Pd/C”意指钯碳，“EtOH”意指乙醇，“DIPE”意指二异丙基醚，“EDCI.HCl”意指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“DMTMM”意指4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物，“TFA”意指三氟乙酸，“prep”意指制备型，“NMP”意指N-甲基吡咯烷酮，“DIPEA”意指二异丙基乙胺，“DMAP”意指4-二甲基氨基吡啶，“CDI”意指1,1’-羰基二咪唑，“TEMPO”意指2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，“NaOAc”意指乙酸钠，“Tr”意指三苯甲基/三苯基甲基，并且“Xtalfluor-”意指二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐。
无论何时在此表明符号“RS”，它都是指该化合物是在指定中心的一种外消旋混合物，除非外指明。当将一种或多种混合物分离时，已将在一些化合物中心的立体化学构型指定为“R”或“S”；对于一些化合物，尽管化合物本身已被分离为单一的立体异构体并且是对映异构体纯的/非对映构体纯的，但当绝对立体化学未确定时，已将在所示中心处的立体化学构型指定为“*R”或“*S”。通过由超临界流体色谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较该一种或多种分离的对映异构体，来确定在此报道的化合物的对映体过量。
在中间体/化合物中，其中键用粗体楔形或楔形平行线表示，而立体中心指定为RS，该表示表明样品是立体异构体的混合物，一种立体异构体具有投影在所描绘的图形的平面上方或下方的指示的取代基或基团，一个立体异构体具有在该图的平面上方或下方的相反投影中的取代基或基团，例如，
代表的混合物。
手性中心的绝对构型(指定为R和/或S)可以合理化。所有最终化合物的合成从中间体开始，这些中间体具有与文献先例一致的已知绝对构型或获得自适当的合成程序中。另外的立体中心的绝对构型的分配可以通过标准的NMR方法分配。
A.中间体的制备
中间体1(I-1)的制备
在-30℃，向在THF(335.3mL)中的三甲基碘化锍(41.51g，203.9mmol)溶液中，在45min内，分部分添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M在庚烷中，203.9mL，203.9mmol)。搅拌30min后，在-20℃，在15min内，添加3,3,3-三氟-1,2-环氧丙烷(14g，124.9mmol)，并允许将混合物加温至室温，并搅拌3h和10min。然后，将浆液分部分添加至在NMP(75.7mL)中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(28.05g，203.9mmol)冰冷溶液中。允许将所得混合物加温至室温，并且在用EtOAc进行稀释之前搅拌1天。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤有机层，并且用EtOAc萃取洗涤液。将有机层合并、干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶，庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化，以产生I-1(13.8g，49％)。
中间体2(I-2)的制备
在-78℃，在N2气氛下，在25min内，将nBuLi(2.5M在己烷中，21.8mL，58.9mmol)的溶液逐滴添加至在THF(151.5mL)中的含有1-溴-2-氟苯(10.31g，58.9mmol)的溶液中。允许将反应混合物加温至-60℃并搅拌60min。将在THF(25.0mL)中的I-1(10.3g，45.3mmol)逐滴添加至反应溶液中，并且在-60℃下搅拌2h后，添加水性NH4Cl，然后加温至室温。添加盐水并且将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)、蒸发，并将残余物通过柱色谱法(硅胶；己烷/EtOAc99/1至90/10)纯化，以获得I-2(9.5g，40％)。
中间体3(I-3)的制备
将I-2(4.5g，17.2mmol)溶解在MeOH(69.5mL)中。然后添加盐酸羟胺(2.03g，29.2mmol)和NaOAc(2.82g，34.3mmol)。将反应混合物加热90min至50℃，然后冷却至室温，在真空下浓缩，并且将残余物溶解在DCM中、浓缩并且通过柱色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc90/2至85/15)纯化，以产生作为几何异构体的混合物的I-3(4.64g，98％)。
中间体4(I-4)的制备
将I-3(5.69g，20.2mmol)溶解在二甲苯(480mL)中，然后添加1,4-二羟基苯(0.633g，5.8mmol)。将反应混合物在140℃回流21h。将溶剂冷却至室温并在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，Biotage(拜泰齐)快速纯化系统；正庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，以产生I-4(4.94g，87％)。
中间体5(I-5)的制备
向I-4(10g，36.1mmol)中添加乙酸(385.4mL)，并且将混合物在冰浴上冷却至0℃。然后添加Zn(16.51g，252.51mmol)，并且搅拌反应混合物并使其达到室温，然后将其在室温下进一步搅拌2h。添加EtOAc，将反应物经过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中，并且通过小心地添加水性NH3进行碱化，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，拜泰齐快速纯化系统；正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，以产生I-5(6.95g，69％)。
中间体6(I-6)的制备
两个批次：在0℃，向在DCM(4.00 L)中的2-[(1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]-乙酸([77927-91-4]，533.57g，4.10mol)溶液中添加CDI(811.07g，5.00mol)，并且将混合物在该温度下搅拌30min。然后，向混合物中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(531.89g，5.45mol)，将最终混合物在20℃下搅拌1.5h。添加HCl(1N，2 L)，并且将有机层用DCM(2×2 L)萃取、干燥(Na2SO4)、浓缩，以给出粗品，将该粗品在硅胶(石油醚/EtOAc10/1至3/1)上纯化，以产生呈黄色油状物的I-6(来自两个批次的总量为570.00g，40％)。
中间体7(I-7)的制备
根据类似于针对I-2所述的程序，从I-6和4-溴-1-氟-2-碘-苯开始制备I-7。
中间体8(I-8)的制备
根据类似于针对I-3所述的程序，从I-7开始制备I-8。
中间体9(I-9)的制备
根据类似于针对I-4所述的程序，从I-8开始制备I-9。
中间体10(I-10)的制备
根据类似于针对I-5所述的程序，从I-9开始制备I-10。
中间体11(I-11)的制备
在0℃，向在DCM(72.0mL)中的I-5(6g，21.5mmol)溶液中添加DIPEA(7.41mL，43.0mmol)，然后逐滴添加三氟乙酸酐(4.5mL，32.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加水并且将有机层分离，用1N HCl以及盐水和饱和水性NaHCO3的混合物洗涤。然后，将有机层干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；正庚烷/EtOAc100/0至40/60)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-11(7g，87％)。
中间体12(I-12)的制备
在0℃，将戴斯-马丁氧化剂(3.80g，9.0mmol)分部分添加至在DCM(52.4mL)中的I-11(2.8g，7.5mmol)溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，并且然后在室温下搅拌2h。将反应混合物用10％Na2S2O3溶液猝灭。将有机层分离并用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后添加DCM并再次用饱和NaHCO3溶液洗涤该有机层。将有机层干燥(MgSO4)，滤出并浓缩。通过具有固体填充的快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc/庚烷0/100至50/50)纯化该粗品。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以产生I-12(2.7g，97％)。
中间体13(I-13)的制备
在0℃下，向在MeOH(51.4mL)中的I-12(2.57g，6.9mmol)的搅拌溶液中添加MgO(416.3mg，10.3mmol)和Ti(iPrO)4(6.1mL，20.7mmol)，然后添加丙二腈(909.8mg，13.8mmol)，随后添加NaBH3CN(562.5mg，9.0mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加水、DCM和将反应混合物过滤、用DCM冲洗，并且向滤液中添加一些额外的水和DCM。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将滤液在减压下浓缩，以给出通过柱色谱法(NP，80g二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化的残余物。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-13(2.05g，70％)。
中间体14(I-14)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(152.3mL)中的I-13(1.70g，4.0mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，224.88mg，5.6mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌15min。添加CH3I(350.0μL，5.6mmol)，并且然后将该混合物在0℃搅拌1h。然后添加水和EtOAc，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生含有I-14(73％纯度)的混合物(1.70g，97％)。
中间体15(I-15)的制备
向在THF(68mL)中的I-14(1.70g，3.9mmol)的搅拌溶液中添加K2CO3(2.69g，19.4mmol)和蒸馏水(13.6mL)，并且将反应混合物在60℃搅拌90min。然后使反应混合物达到室温，并添加DCM和H2O。将有机层分离并用盐水洗涤，将合并的水性层用DCM萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并将溶剂在减压下蒸发，以产生通过柱色谱法(硅胶；DCM/NH3在MeOH(7N)中在DCM中100/0至90/10)纯化的残余物。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-15(1g，75％)。
中间体16(I-16)的制备
在0℃，向在H2SO4(20mL)中的I-15(1g，2.9mmol)的搅拌溶液中添加KNO3(325.8mg，3.2mmol)，并且在0℃将反应混合物搅拌15min。添加DCM并通过在0℃在中添加呈溶液和固体的Na2CO3(注意！)将反应混合物碱化。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-16(1g，88％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体17(I-17)的制备
程序1：在N2气氛下，向在EtOAc(187.7mL)中的I-16(600mg，1.6mmol)的搅拌溶液中添加Pd/C(10％，198.5mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌6.5h。在N2气氛下，将催化剂经dicalite滤出，并且将有机层在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶；DCM/7NNH3在MeOH中，100/0至90/10)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-17(510mg，92％)。
程序2：向在MeOH(12.7mL)中的I-16(1g，2.6mmol)的搅拌溶液中添加H2O(4mL)、铁(1.157g，20.7mmol)和NH4Cl(1.504g，28.1mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌1h。然后使反应混合物冷却至室温，并添加MeOH和DCM，然后将反应混合物经dicalite过滤，并将有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并将溶剂蒸发，以产生I-17(750mg，81％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体18(I-18)的制备
向在THF(296.24mL)中的I-10(20g，65.8mmol)的搅拌溶液中添加Et3N(13.71mL，98.6mmol)和Boc2O(18.662g，85.5mmol)，并且将反应混合物搅拌40h。然后添加另外的Boc2O(7.17g，32.9mmol)，并且将反应混合物再搅拌2h。添加饱和NaHCO3水溶液，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且在真空中去除溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(正庚烷/EtOAc100/0至50/50)纯化。收集产物级分，并且在真空中去除溶剂，以产生I-18(18.6g，70％)。
中间体19(I-19)的制备
在0℃，在5min内，将戴斯-马丁氧化剂(12.84g，30.276mmol)分部分添加至在DCM(171.03mL)中的I-18(10.2g，25.2mmol)溶液中。将该混合物在0℃搅拌10min，并且在室温下搅拌2h。将混合物用Na2S2O3饱和溶液(75mL)和NaHCO3饱和溶液(75mL)处理，搅拌15min并且用DCM萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈白色粉末的I-19(7.7g，76％)。
中间体20(I-20)的制备
将在THF(82mL)中的I-19(4.1g，10.2mmol)、2-(甲磺酰基)乙腈(1.214g，10.2mmol)和DL-脯氨酸(984mg，8.6mmol)的混合物加热并在回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃，并且向其中添加NaBH4(578.4mg，15.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物冷却至0℃后，添加水(10mL)和EtOAc(30mL)。将反应混合物经过滤。将溶剂在减压下蒸发，以得到两种非对映异构体和一些未反应的起始材料的混合物。将残余物通过柱色谱法(硅胶；正庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化。收集产物级分，并且将溶剂在减压下蒸发，以得到I-20((0.974g，19％；以及2/3的非对映异构体混合物(2.334g，45％))。
中间体21(I-21)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在THF(15mL)中的I-20(505.4mg，1mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，48mg，1.2mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌15min。添加CH3I(75μL，1.2mmol)，并且然后将该混合物在0℃搅拌2h。添加水和EtOAc。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下浓缩，以得到通过柱色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc10/0至7/3)纯化的粗品，以得到I-21(300mg，58％)。
中间体22(I-22)的制备
在N2气氛下，向在MeOH(25mL)中的Pd/C(10％，4.108g，3.9mmol)的搅拌悬浮液中添加在MeOH(25mL)中的I-18(15.605g，0.04mmol)溶液，然后添加Et3N(21.46mL，154.4mmol)。将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌30min(直到吸收1当量)。在N2气氛下，将催化剂经滤出。在真空中去除溶剂，将残余物溶解在DCM中，并添加饱和NaHCO3水溶液。将有机层分离并且将水层用DCM进一步萃取。将有机层合并、干燥(MgSO4)、过滤，并且在真空中去除溶剂。将反应混合物通过快速柱色谱法(正庚烷/EtOAc100/0至50/50)纯化。收集产物级分，并且在真空中浓缩，以产生I-22(11.76g，94％)。
中间体23(I-23)的制备
在0℃，在5min内，将戴斯-马丁氧化剂(33.15g，78.2mmol)分部分添加至在DCM(233.75mL)中的I-22(11.22g，34.5mmol)的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，并且在室温下搅拌5h。将混合物用饱和Na2S2O3溶液(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)处理，搅拌15min并且用DCM萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色凝胶的I-23(11g，99％)。
中间体24(I-24)的制备
向在MeOH(75mL)中的I-23(4g，12.4mmol)的搅拌溶液中添加MgO(301.9mg，7.5mmol)和氰乙酸甲酯(817.2mg，12.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后，将反应混合物经过滤并且在减压下蒸发溶剂，以产生I-24(4.4g，96％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体25(I-25)的制备
在-5℃，向在THF(220mL)中的I-24(4.4g，11.9mmol)的搅拌溶液中添加NaBH4(672.3mg，17.8mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30min。然后将反应混合物用EtOAc稀释并通过添加HCl(2M)和H2O进行酸化。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将反应混合物用柱色谱法(硅胶；正庚烷/EtOAc 100/0至65/35)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-25(3.5g，79％)。
中间体26(I-26)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(105mL)中的I-25(3.5g，9.4mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，487.3mg，12.2mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌15min。添加CH3I(875.2μL，14.1mmol)，将该混合物在0℃进一步搅拌2h，然后添加水，随后是EtOAc。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将反应混合物用柱色谱法(硅胶；正庚烷/EtOAc 100/0至65/35)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-26(2.8g，77％)。
中间体27a(I-27a)和27b(I-27b)的制备
将I-26(7.21g，18.6mmol)溶解在甲酸(103mL)中，并且在室温下搅拌3h。在真空中去除溶剂，将残余物溶解在DCM中并且用NaHCO3溶液洗涤，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中去除溶剂。将反应混合物用快速柱色谱法(DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化。收集产物级分，并且在真空中去除溶剂，以产生I-27a(1.78g，33％)和I-27b(1.75g，33％)。
中间体28a(I-28a)制备
向在TFA(14.222mL)中的I-27a(1.78g，6.2mmol)的搅拌溶液中添加H2SO4(3.30mL，62.0mmol)，并且然后将反应混合物冷却至0℃。然后添加KNO3(689.0mg，6.8mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌15min。添加DCM，并通过在0℃添加Na2CO3溶液和Na2CO3固体(注意！)将反应混合物碱化。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中去除溶剂。将反应混合物通过快速柱色谱法(正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化。收集产物级分并且在真空中浓缩，以产生I-28a(1.29g，63％)。
中间体28b(I-28b)的制备
根据类似于针对I-28a所述的程序，从I-27a开始制备I-28b。
中间体29(I-29)的制备
向在DCM(102.5mL)中的I-5(8.2g，29.4mmol)的搅拌溶液中添加DIPEA(7.59mL，44.1mmol)，并且在0℃在N2气氛下搅拌反应混合物。逐滴添加在THF(10mL)中的氯甲酸苄酯(4.61mL，32.3mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌5h。添加Na2CO3溶液和DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出并蒸发。将残余物从DIPE中悬浮，将沉淀物滤出并在50℃在真空下干燥，以产生I-29(7.8g，64％)。
中间体30(I-30)的制备
在N2气氛下，在0℃，向在DCM(276.6mL)中的I-29(5.2g，12.6mmol)的搅拌溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(11.43g，18.9mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌并使其升温至室温过夜，然后将其用Na2S2O3的饱和溶液搅拌。将有机层分离、用10％Na2CO3溶液10％洗涤(3×)、干燥(MgSO4)、过滤，并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，拜泰齐快速纯化系统；正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，以产生I-30(4.9g，95％)。
中间体31(I-31)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(200mL)中的NaH(60％分散体于矿物油中，581mg，14.5mmol)的搅拌悬浮液中逐滴滴加在THF(25mL)中的三乙基膦酰乙酸酯(3.76g，16.8mmol)溶液，在0℃，在N2气氛下进一步搅拌10min，随后逐滴添加在THF(25mL)中的I-30(4.60g，11.18mmol)溶液，并且将反应混合物在0℃搅拌30min。逐滴添加NaHCO3溶液，添加DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，拜泰齐快速纯化系统；正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，以产生I-31(4.9g，91％)。
中间体32(I-32)的制备
在N2气氛下，向在EtOH(74mL)中的Pd/C(590mg，5.5mmol)的搅拌悬浮液中添加在EtOH(74mL)中的I-31(5.9g，12.3mmol)溶液，并且将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌(549.5mL，直到3当量的H2被吸收)。通过经过滤来去除催化剂，将溶剂在减压下蒸发、在60℃与CH3CN共蒸发(4×)，并且将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，拜泰齐快速纯化系统；DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，以产生I-32(3.5g，94％)。
中间体33(I-33)的制备
在室温下，将五硫化二磷(3.59g，16.2mmol)添加到I-32(3.5g，11.5mmol)在THF(93.9mL)中的混合物中。将混合物在70℃搅拌3h。将混合物冷却并经过滤，并将溶剂在真空中蒸发。将残余物通过短柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以产生I-33(2.3g，62％)。
中间体34(I-34)的制备
将I-33(1g，3.132mmol)溶解在NH3(7 M在MeOH中，71.43mL)中并将反应混合物在80℃搅拌24h。将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，拜泰齐快速纯化系统；在MeOH中的洗脱液DCM/NH37M100/0至90/10)纯化。收集产物级分并且将溶剂蒸发。将残余物从DIPE中结晶，将沉淀物滤出并在60℃在真空下干燥，以产生I-34(900mg，95％)。
中间体35(I-35)的制备
将I-34(900mL，3.0mmol)在发烟HNO3(10mL)中搅拌1h。将反应混合物倒入冰/水中，并用50％NaOH将其小心碱化至pH8。将水层用DCM萃取，并且将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂蒸发，以产生I-35(1g，97％)。
中间体36(I-36)的制备
在N2气氛下，向在EtOAc(170mL)中的Pd/C(10％，922.2mg，0.9mmol)的搅拌悬浮液中添加在EtOAc(170mL)中的I-28a(1.44g，4.333mmol)溶液，并且将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌7h。在N2气氛下，将催化剂经dicalite滤出，并且在真空中去除溶剂，以产生I-36(1.31g，定量)，将其不经进一步纯化而使用。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备：
中间体39(I-39)的制备
将I-21(300mg，0.6mmol)溶解在甲酸(7.6mL，201.6mmol)中，并且将反应混合物在80℃加热过夜。蒸发溶剂并且将残余物溶解在DCM中。添加10％Na2CO3溶液(水层应该是碱性的)。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发，以得到通过柱色谱法(硅胶；DCM/7N NH3在MeOH中100/0至98/2)纯化的粗品，以得到呈1:2非对映异构体混合物的I-39(180mg，产率74％)。
中间体40(I-40)的制备
将在THF(246.12mL)中的三甲基碘化锍([2181-42-2]，38.7g，189.64mmol)溶液在室温下在N2下搅拌1h。将混合物冷却至-60℃，并且缓慢添加(加料漏斗)nBuLi(2.5 M，78.86mL，189.84mmol)。使反应混合物升温至-30℃并搅拌1h。分部分添加(2S)-2-三苯甲氧基甲基环氧乙烷([129940-50-7]，20g，63.21mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倾倒在NH4Cl(饱和)上，将各层分配，将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱法(SiO2；EtOAc:庚烷2-5％)纯化粗品，以产生I-40(20.8g，99％，99％纯度)。
中间体41(I-41)的制备
在5℃，向在甲苯(104.25mL)中的I-40(15.31g，46.34mmol)溶液中添加四丁基硫酸氢铵(1.57g，4.63mmol)、4-(2-氯乙酰基)吗啉(9.35mL，71.82mmol)和NaOH(18.53g，463.35mmol)在水(25mL)中的溶液。将反应混合物搅拌19h，同时允许温度达到室温，然后添加水(15mL)和甲苯(5mL)。将各层分离并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-41(19.3g，91％)，将其不经进一步纯化而用于随后步骤中。
中间体42(I-42)的制备
在5℃(冰浴)，向在甲苯(100mL)中的2-氟碘苯(11.96mL，102.54mmol)的搅拌溶液中添加iPrMgCl.LiCl(78.19mL，101.65mmol)，并将该溶液在5℃搅拌1h。将I-41(20.4g，44.58mmol)溶解在甲苯(200mL)中并冷却至5℃。添加90％的2-氟碘苯混合物，并且将混合物在5℃搅拌2h，随后添加剩余的10％的2-氟碘苯混合物，并且再维持搅拌1h。
当反应完成时，在5℃添加柠檬酸1M(250mL)，分离各层，并且将有机层用水(25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在MeOH(100mL)中，并将溶剂蒸发，以产生I-42(25.32g，99％纯度)，将其不经进一步纯化而用于随后步骤中。
中间体43(I-43)的制备
向在MeOH(160mL)中的I-42(18.61g，39.9mmol)溶液中添加NaOAc(7.20g，87.76mmol)和NH2OH.HCl(4.16g，59.83mmol)，并且将反应混合物在50℃搅拌2h。然后将溶剂蒸发并且将残余物溶解在水和甲苯中。分离各层并且用甲苯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在真空中蒸发，以获得I-43(19.26mg，99％纯度，定量的)，将其不经进一步纯化而用于随后步骤中。
中间体44(I-44)的制备
将I-43(19.26g，40mmol)和氢醌(4.49g，40.80mmol)在甲苯中的溶液在氮气下加热至回流持续24h。将溶液冷却至室温并添加碳酸钠。分离各层并且用甲苯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，并且在减压下去除溶剂。添加异丙醇，并且将混合物加热至回流，冷却至室温，并且将固体过滤并在真空下干燥。获得I-44(10.18g和2.95g，67％)的两个级分。
中间体45(I-45)的制备
在0℃，向在DCM(63.42mL)中的I-44(10.18g，21.14mmol)溶液中添加DMAP(0.35g，2.85mmol)和吡啶(3.15mL，39.11mmol)。缓慢添加乙酰氯(1.81mL，25.37mmol)并允许反应混合物在1h内达到室温。将反应混合物冷却至0℃，并且缓慢添加相同量的DMAP和吡啶，随后添加相同量的乙酰氯。使反应混合物在1h内达到室温。当反应完成时，将反应混合物冷却，并且添加水并搅拌30min。分离各层并且用DCM萃取水层。将合并的有机层用HCl(1M)洗涤，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发溶剂，以产生I-45(7.52g，67％，99％纯度)。
中间体46(I-46)的制备
在N2下，向在DCM(132.22mL)中的I-45(19.78g，37.78mmol)溶液中添加甲酸(20.67mL，547.77mmol)，并将反应混合物搅拌4天。
当反应完成时，将溶剂在减压下去除，并且添加MeOH和Na2CO3(饱和+固体)，直至pH＝8。将反应混合物在45℃(55℃浴)加热45min。将反应混合物冷却至室温，添加2M NaOH，并且在室温下搅拌1h。在此之后，将溶剂在减压下去除并将粗品在EtOAc与水之间进行分配。分离各层并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将溶剂在减压下去除。使用快速色谱法(SiO2；MeOH:DCM20-60％)纯化粗品，以产生呈白色固体的I-46(6.36g，60％)。将另外的级分从甲苯中结晶，以产生另外的呈白色固体的I-46(1.44g，14％)。
I-46也可以通过用甲基叔丁基醚研磨来纯化。
中间体47(I-47)的制备
在0℃，向在ACN(32mL)和H2O(25mL)中的I-46(4g，14.72mmol)混合物中分部分添加TEMPO(223.63mg，1.42mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(10.53g,32.71mmol)，保持温度低于5℃。将反应混合物搅拌直至完全转化。在0℃，小心地添加硫代硫酸钠(4.1g)和K2CO3(4.2g)溶液在H2O(25mL)中的混合物，并在室温下搅拌1h。将水层在冰浴上冷却，小心地添加浓HCl(直至酸性pH，约3)，并添加DCM，将有机层分离、干燥并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-47(3g，71％)。
中间体48(I-48)的制备
在0℃，向在DMF(100mL)中的I-47(3g，10.16mmol)的搅拌溶液中添加CDI(4.94g，30.48mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后添加Et3N(9.18mL，66.04mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.47g，35.56mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。添加DCM和Na2CO3溶液(10％在H2O中)。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。
将残余物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液：100％正庚烷至100％EtOAc)纯化。收集所希望的级分，并且将溶剂在减压下蒸发，以获得I-48(4g，31％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体49(I-49)的制备
在N2气氛下，在-60℃(CO2/iPrOH浴)，向在干燥THF(60mL)中的I-48(通过LCMS的31％纯度；4g，11.82mmol)的搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁(5.22mL，17.73mmol)，并将反应混合物在-40℃搅拌1h，然后使其升温至-20℃。逐滴添加NH4Cl溶液，添加DCM，并且将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。
将残余物在50℃在真空下从正庚烷中悬浮，过滤并干燥，以产生I-49(1.4g，40％)。
中间体50(I-50)的制备
在0℃，向在干燥DCE(10mL)中的I-49(1.11g，3.77mmol)的搅拌溶液中分部分添加Xtalfluor-(2.75g，11.31mmol)，并且将反应混合物搅拌10min。逐滴添加氢氟化三甲胺(1.23mL，7.54mmol)，将反应混合物在0℃搅拌4h并缓慢升温至室温过夜，同时在N2气氛下搅拌。缓慢添加NaOH(50％水溶液，1.5mL)，同时保持温度在10℃以下，添加另外的H2O(2.5mL)、NaHCO3水溶液(2.5mL)和DCM。将有机层分离，将水层用DCM萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将所得残留物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集所希望的级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-50(800mg，67％)。
中间体51(I-51)的制备
向在1,4-二噁烷(12mL)中的I-50(800mg，2.54mmol)的搅拌溶液中添加HCl(37％在H2O中，3.18mL，38.1mmol)，并且将反应混合物在100℃搅拌3h。然后将反应混合物冷却至低于10℃，并且添加NaOH(50％水溶液)和EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤出并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-51(700mg，定量)，将其不经进一步纯化而使用。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体52(I-52)的制备
向在AcOH(114.29mL)中的I-51(4mg，14.64mmol)的搅拌溶液中添加锌(7.66g，117.11mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物通过过滤，并用MeOH冲洗。将溶剂在减压下蒸发。添加DCM和Na2CO3饱和溶液，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-52(3.98g，99％)，将其不经进一步纯化而使用。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体53(I-53)的制备
向在MeOH(150mL)中的I-52(4.5g，16.35mmol)的搅拌溶液中添加Boc2O(7.14g，32.70mmol)，并且将反应混合物在50℃搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，并添加DCM和Na2CO3溶液。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将所得产物通过柱色谱法(硅胶，梯度DCM/MeOH 100/0至92.5/7.5)纯化，以产生I-53(4.5g，73％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体54(I-54)的制备
将戴斯-马丁氧化剂(4.96g，11.48mmol)分部分添加至在DCM(218mL)中的I-53(2.8g，7.46mmol)溶液中。将反应在室温下搅拌3h，然后用Na2SO3饱和溶液处理，并在室温下搅拌10min。然后将有机相分离，并且用Na2CO3溶液洗涤(2次)，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；EtOAc在庚烷中0/100至40/60)纯化。收集所希望的级分，并且在真空中蒸发，以产生I-54(2.7g，97％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体55(I-55)的制备
向在MeOH(37.34mL)中的I-54(2.7g，7.23mmol)的搅拌溶液中添加丙二腈(1.72g，26.08mmol)、氧化镁(349.75mg，8.68mmol)和Ti(i-PrO)4(4.23mL，14.46mmol)，并且将反应混合物在65℃搅拌30min。添加H2O和DCM，将白色沉淀物经dicalite滤出。将有机层分离，干燥(MgSO4)，滤出并且将溶剂蒸发，以产生I-55(3.04g，定量)，将其不经进一步纯化而使用。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体56(I-56)的制备
在0℃，向在THF(20mL)中的I-55(870g，2.06mmol)的搅拌溶液中添加NaBH4(85.91mg，2.27mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30min。添加Na2CO3溶液和DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化，收集所希望的产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-56(700mg，80％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体57(I-57)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(28mL)中的I-56(700mg，1.65mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，92.57mg，2.31mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌15min。
添加CH3I(144.08μL，2.31mmol)，并且将该混合物在0℃进一步搅拌3h。添加NH4Cl饱和溶液和DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc100/0至0/100)纯化。收集产物级分，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-57a(328mg，45％，含有杂质)和I-57b(280g，38％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体58a(I-58a)的制备
将I-57a(328mg，0.75mmol)在甲酸(10mL)中在室温下搅拌3h。将溶剂在减压下蒸发，添加DCM和Na2CO3溶液。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂蒸发，以产生I-58a(215mg，85％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体59(I-59)的制备
在0℃，向在TFA(6.24mL)中的I-58(215mg，0.64mmol)溶液中添加H2SO4(509.6μL，9.56mmol)，随后添加KNO3(80.55mg，0.80mmol)，给出黄色溶液。搅拌30min后，将反应混合物倾倒至冰/NH3/DCM混合物中。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并将滤液在真空中浓缩，以产生I-59(240mg，98％)，将其按原样用于下一步骤中。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体60(I-60)的制备
向在MeOH(7.0mL)和水(1.5mL)中的I-59(240mg，0.628mmol)溶液中添加铁(280.45mg，5.02mmol)和NH4Cl(364.72mg，6.82mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温，添加MeOH和DCM，并将混合物经过滤。将有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，以产生I-60(180g，81％)，将其不经进一步纯化而使用。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体61(I-61)的制备
在-10℃，在N2气氛下，向在干燥THF(110mL)中的I-49(5.57g，18.03mmol)的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(1.4M，在甲苯/THF中，14.17ml，19.83mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。小心地将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭。将反应混合物用MTBE萃取，将有机层分离、经MgSO4干燥、滤出，并且将滤液在减压下蒸发。将所得残留物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化。收集所希望的级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生呈白色固体的I-61(4500mg，81％)。
中间体62(I-62)的制备
在-10℃，在N2气氛下，向在DCM(34mL)中的I-61(2.15g，6.95mmol)的搅拌溶液中添加DAST(2.16ml，16.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。小心地将反应混合物用饱和NaHCO3猝灭。将反应混合物用DCM萃取，将有机层分离、经MgSO4干燥、滤出，并且将滤液在减压下蒸发，以产生I-62(1125mg，52％)。
中间体63(I-63)的制备
向在1,4-二噁烷(26mL)中的I-62(2.31g，7.43mmol)的搅拌溶液中添加HCl(37％在H2O中，6.67mL，80.06mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至低于10℃，并且添加NaOH(50％水溶液，6.4ml，80.06mmol)和EtOAc。将有机层分离、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-63(1.79g，纯度60％，54％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体64(I-64)的制备
向在AcOH(50mL)中的I-63(1.79g，6.66mmol)的搅拌溶液中添加锌(3g，45.8mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物通过过滤并用MeOH冲洗。将溶剂在减压下蒸发。添加DCM和Na2CO3饱和溶液，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-64(1.66g，纯度60％，55％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体65(I-65)的制备
向在MeOH(56mL)中的I-64(1.66g，6.11mmol)的搅拌溶液中添加Boc2O(2.67g，12.2mmol)，并且将反应混合物在50℃搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，并添加DCM和Na2CO3溶液。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将所得产物通过柱色谱法(硅胶，梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化，以产生I-65(0.67g，29％)。
中间体66(I-66)的制备
将戴斯-马丁氧化剂(1.28g，2.83mmol)分部分添加至在DCM(53mL)中的I-65(0.67g，1.8mmol)溶液中。将反应在室温下搅拌1h，然后用NaHCO3溶液处理直至pH8并且用Na2SO3饱和溶液处理，并在室温下搅拌30min。然后将有机相分离，并且用Na2CO3溶液洗涤(3次)，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；EtOAc在庚烷中0/100至100/0)纯化。收集所希望的级分，并且在真空中蒸发，以产生I-66(0.58g，78％)。
中间体67(I-67)的制备
向在MeOH(8mL)中的I-66(0.58g，1.57mmol)的搅拌溶液中添加丙二腈(0.37g，5.67mmol)、氧化镁(76mg，1.88mmol)和Ti(i-PrO)4(0.92mL，3.14mmol)，并且将反应混合物在65℃搅拌40min。添加H2O和DCM，将白色沉淀物经滤出。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出并且将溶剂蒸发，以产生I-67，将其不经进一步纯化而使用。
中间体68(I-68)的制备
在0℃，向在THF(15mL)中的I-67(655mg，1.57mmol)的搅拌溶液中添加NaBH4(65mg，1.72mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30min。添加Na2CO3溶液和DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化，收集所希望的产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-68(518mg，60％)。
中间体69(I-69)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(21mL)中的I-68(518mg，1.23mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，69.15mg，1.73mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌15min。
添加CH3I(245mg，1.73mmol)，并且将该混合物在0℃进一步搅拌1h。添加NH4Cl饱和溶液和DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集产物级分，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-69a(196mg，37％)和I-69b(226mg，42％)。
中间体70(I-70a)的制备
将I-69a(141mg，0.32mmol)在甲酸(4.3mL)中在室温下搅拌3h。将溶剂在减压下蒸发，添加DCM和Na2CO3溶液。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂蒸发，以产生I-70a(117mg，94％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体71(I-71a)的制备
在0℃，向在TFA(3mL)中的I-70a(117mg，0.305mmol)的搅拌溶液中添加H2SO4(450mg，4.58mmol)，随后添加KNO3(38.6mg，0.382mmol)，给出黄色溶液。搅拌30min后，将反应混合物倾倒至冰/NH3/DCM混合物中。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-71a(74mg，64％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体72a(I-72a)制备
向在MeOH(2.2mL)和水(0.468mL)中的I-71a(74mg，0196mmol)溶液中添加铁(87.37mg，1.56mmol)和NH4Cl(113.63mg，2.12mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温，添加MeOH和DCM，并将混合物经过滤。将有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，以产生中I-72a(180g，81％)，将其不经进一步纯化而使用。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体73(I-73)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在THF(120mL)中的I-46(2.5g，8.89mmol)的搅拌溶液中添加在甲苯(11.79g)中的Deoxo-50％。将反应混合物在40℃下搅拌9小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且小心地用饱和NaHCO3猝灭。将有机相分离并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、滤出，并且将滤液在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc95/5至60/40)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-73(2.1g，83％)。
中间体80(I-80)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(60mL)中的I-79(1.4g，3.58mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，200.28mg，5.0mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌30min。
添加CH3I(710.76mg，5.0mmol)，并且将该混合物在0℃进一步搅拌3h。添加NH4Cl饱和溶液和DCM，将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集产物级分，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-80a(659mg)和I-80b(395mg)。
中间体84(I-84)的制备
在0℃，向在DCM(150mL)中的I-46(5.78g，20.549mmol)的混合物中添加戴斯-马丁氧化剂(10.46g，24.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌直至完全转化。添加10％的硫代硫酸钠溶液，并且将反应混合物搅拌30分钟，然后在0℃小心地添加NaHCO3溶液，并在室温下搅拌15分钟。将有机层分离，并且用Na2CO3溶液洗涤3次。将有机层分离、用MgSO4干燥，并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-84(5.7g，99％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体85(I-85)的制备
在0℃，向在DCM(150mL)中的I-84(5g，17.90mmol)的混合物中逐滴添加DAST(10.13ml，71.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，向反应混合物中逐滴添加0.150ml的MeOH。将反应混合物用10％NaHCO3溶液小心地进一步分解，保持温度低于5℃。添加DCM并将有机层分离、用MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-85(2.72g，50％)。
中间体86(I-86)的制备
在-45℃，在N2气氛下，向在干燥THF(41mL)中的I-85(2.6g，8.63mmol)的混合物中逐滴添加在低于-40℃的温度下的在正庚烷中的DIBAL1M(12.95ml，12.95mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌1小时。向反应混合物中逐滴添加0.5ml的MeOH。然后使其升温至-30℃，并逐滴添加10％的NH4Cl溶液。使反应混合物升温至室温。添加DCM并将有机层分离、用MgSO4干燥，并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-86(1.5g，67％)。
中间体90(I-90)的制备
向在MeOH(31mL)中的I-89(2.15g，5.98mmol)的搅拌溶液中添加丙二腈(1.42g，21.58mmol)、氧化镁(289.37mg，7.18mmol)和Ti(i-PrO)4(3.5mL，11.96mmol)，并且将反应混合物在65℃搅拌80min。
将反应混合物冷却至0℃，添加THF(264ml)。在0℃，添加NaBH4(249mg，6.58mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30min。添加NaHCO3溶液，将反应混合物在室温下搅拌。添加并且将反应混合物经层过滤。将层用DCM洗涤。向滤液中添加DCM，并将有机层分离。将水层用DCM萃取两次，将合并的有机层干燥(MgSO4)、滤出，并且将溶剂在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱法(硅胶；梯度正庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化，收集所希望的产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-90(2.27g，93％)。
中间体95(I-95)的制备
在0℃，向在DCM(300ml)中的2-(1-甲基烯丙氧基)乙醛肟[1174321-58-4](30g，232.28mmol)的搅拌溶液中逐滴添加NaOCl(在H2O中的7.5％溶液，460ml)，并且将反应混合物在0℃搅拌1小时。添加DCM(500ml)并且将有机层分离并经无水Na2SO4干燥，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈粗产物的I-95(25g，85％)。
中间体96(I-96)的制备
在-78℃，在N2气氛下，将nBuLi(在己烷中2.5M，95.64mL，239.10mmol)的溶液逐滴滴加至在干燥THF(300ml)中的含有溴-2,3-二氟苯(46.15g，239.11mmol)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。逐滴添加I-95(19g，119.55mmol)在干燥THF(50.0mL)中的溶液，并且在-78℃搅拌1h后，添加水性NH4Cl(150ml)，随后升温至室温。添加H2O(100ml)和EtOAc(100ml)，将有机层分离，并且将水层用EtOAc(300ml)萃取3次。将合并的有机部分干燥(MgSO4)、蒸发，并将残余物通过柱色谱法(硅胶；石油醚/乙酸乙酯＝20:1至石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，以获得I-96(11g，60％纯度)。
中间体97(I-97)的制备
向I-96(10g，41.45mmol)中添加乙酸(100mL)，然后添加Zn(18.98g，290.17mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物经过滤并用乙酸洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM中，并且通过小心地添加水性NH3进行碱化，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，快速纯化系统；石油醚/乙酸乙酯＝15:1至石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化。收集产物级分并将溶剂蒸发，以产生I-97(6.8g，67％)。
中间体98(I-98)的制备
向在THF(60mL)中的I-97(3g，12.33mmol)的搅拌溶液中添加Et3N(2.57mL，18.49mmol)和Boc2O(3.5g，16.03mmol)，并且将反应混合物搅拌72h。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(正庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化。收集产物级分，并且在真空中去除溶剂，以产生I-98(3.1g，73％)。
中间体99(I-99)的制备
在室温下，在5min内，将戴斯-马丁氧化剂(4.98g，11.74mmol)分部分添加至I-98(3.1g，9.03mmol)在DCM(125mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用Na2S2O3饱和溶液(75mL)和NaHCO3饱和溶液(75mL)处理，搅拌30min并且用DCM萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc100/0至70/30)纯化。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以获得I-99(1.65g，53％)。
中间体100(I-100)的制备
向在MeOH(60mL)中的I-99(1.65g，4.83mmol)的搅拌溶液中添加MgO(292.23mg，7.23mmol)和丙二腈(478.99mg，7.25mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌20h。然后，将反应混合物经过滤并且在减压下蒸发溶剂，以产生I-100，将其不经进一步纯化而使用。
中间体101(I-101)的制备
在0℃，向在THF(60mL)中的I-100(1.88g，4.83mmol)的搅拌溶液中添加NaBH4(274.1mg，7.25mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌60min。然后将反应混合物用H2O(30ml)稀释并通过添加HCl(1N)进行酸化。将反应混合物用EtOAc进一步稀释。将有机层分离、用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将反应混合物用柱色谱法(硅胶；正庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化。收集产物级分并将溶剂在减压下蒸发，以产生I-101(1.5g，79％)。
中间体102(I-102)的制备
在0℃，在N2气氛下，向在干燥THF(40mL)中的I-101(1.5g，3.83mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％分散体于矿物油中，199.26mg，4.98mmol)，并且在0℃，在N2气氛下，将混合物搅拌15min。添加CH3I(357.86μL，5.75mmol)，将该混合物在0℃进一步搅拌1h，然后添加H2O(30ml)，随后是EtOAc(50ml)。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出并且将溶剂在减压下蒸发，以产生I-102，将其不经进一步纯化而使用。
中间体103a(I-103a)和103b(I-103b)的制备
将I-102(1.55g，3.83mmol)溶解在甲酸(20mL)中，并且在室温下搅拌2h。在真空中去除溶剂，将残余物溶解在DCM(30ml)中并且用NaHCO3溶液(15ml)洗涤，将有机层分离，并且将水层用DCM萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中去除溶剂。将反应混合物用快速柱色谱法(DCM/MeOH 100/0至96/4)纯化。收集产物级分，并且在真空中去除溶剂，以产生I-103a(375mg，32％)和I-103b(370mg，32％)。
中间体104a(I-104a)制备
向在TFA(8mL)中的I-103a(375mg，1.23mmol)的搅拌溶液中添加H2SO4(0.66mL，12.28mmol)，并且然后将反应混合物冷却至0℃。然后在2小时内分部分添加硝酸(112.16μL，2.46mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌，直至反应完成。将反应混合物分部分倾倒至冰/饱和Na2CO3溶液(30ml)/EtOAc(30ml)混合物中。将有机层分离，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并且在真空中除去溶剂。将粗品通过快速柱色谱法(DCM/NH3在MeOH(7N)中100/0至98/2)纯化。收集产物级分，并且在真空中浓缩，以产生I-104a(395mg，92％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
中间体105a(I-105a)制备
向在MeOH(6.5mL)和水(1.5mL)中的I-104a(395mg，1.128mmol)溶液中添加铁(503.75mg，9.02mmol)和NH4Cl(603.13mg，11.28mmol)，并且将反应混合物在70℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温，添加MeOH和DCM，并将混合物经过滤，将用DCM洗涤。然后将滤液在减压下浓缩，并且将残余物溶解在DCM/H2O混合物中。添加几滴饱和NaHCO3溶液。将有机层分离，并将水层用DCM萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(DCM/NH3在MeOH(7N)中100/0至94/6)纯化。收集产物级分，并且在真空中浓缩，以产生I-105a(230mg，64％)。
以下中间体从指示的起始材料以类似的方式制备
B.最终化合物的制备
实例1(化合物编号1a和1b)
在室温下，向在MeOH(10mL)中的I-36(185mg，0.6mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在iPrOH中，153.0μL，0.9mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后，添加5-(甲氧基)吡嗪-2-甲酸(103.7mg，0.7mmol)，并且5min后添加EDCI.HCl(152.5mg，0.8mmol)。该反应在10min内完成。通过蒸发去除溶剂，将残余物溶解在DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH(NH3(7N))100/0至90/10)纯化。将纯的产物级分收集，浓缩并在50℃在真空烘箱中干燥，以产生化合物1a和b的外消旋混合物。
将25mg的此外消旋混合物放在一边，并将其余部分通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20×250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)纯化。收集两种单独的对映异构体a和b，将溶剂蒸发，并将固体从DIPE中悬浮，并且在50℃在真空下干燥，产生化合物编号1a(65mg，24％)和化合物编号1b(67mg，25％)。
实例2(化合物编号2a-2f)
在室温下，向在MeOH(12.1mL)中的I-17(270mg，0.8mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在iPrOH中，189.435μL，1.137mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后，添加5-氟皮考啉酸(128.5mg，0.9mmol)，并且5min后添加EDCI.HCl(188.8mg，1.0mmol)。该反应在10min内完成。通过蒸发去除溶剂，并且将残余物吸收于DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，并将残余物通过快速色谱法(DCM/甲醇(NH3(7N))100/0至90/10)纯化。收集产物的2种不同的纯的非对映异构体，并且将其蒸发并通过制备型SFC纯化。
非对映异构体1(化合物编号2a)的纯化：(固定相：Chiralcel Diacel OD 20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)，在50℃，在N2流下，将产物级分蒸发干燥，产生化合物编号2c(64mg，18％)和化合物编号2d(61mg，17％)。
非对映异构体2(化合物编号2b)的纯化：(固定相：Chiralcel Diacel OD 20×250mm；流动相：CO2,iPrOH+0.4iPrNH2)，在50℃，在N2流下，将产物级分蒸发、与DIPE共蒸发、干燥，产生化合物编号2e(26mg，7％)和化合物编号2f(24mg，7％)。
实例3(化合物编号3a-2f)
在室温下，向在MeOH(11.2mL)中的I-17(250mg，0.7mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在iPrOH中，175.4μL，1.1mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后添加5-氰基吡啶-2-甲酸(118.95mg，0.8mmol)，并且5min后添加EDCI.HCl(174.9mg，0.9mmol)。该反应在10min内完成。通过蒸发去除溶剂，并且将残余物吸收于DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤，并将溶剂蒸发，并且将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH(NH3(7N))100/0至90/10)纯化。收集产物的2种不同的纯的非对映异构体，将溶剂蒸发并与DIPE共蒸发。
将这2种非对映异构体(化合物编号3a和化合物编号3b)连同从在140mg I-17上进行的另一反应分离出的2种非对映异构体通过制备型SFC纯化。
非对映异构体1(化合物编号3a)的纯化：(固定相：Chiralcel Diacel OD20×250mm；流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)，随后在50℃在N2流下干燥两天，产生化合物编号3c(110mg，21％)和化合物编号3d(105mg，20％)。
非对映异构体2(化合物编号3b)的纯化：(固定相：Chiralcel Diacel OD20×250mm；流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)，随后在50℃在N2流下干燥两天，产生化合物编号3e(35mg，7％)和化合物编号3f(37mg，7％)。
以下化合物也是以类似方式制备的：
实例4(化合物编号11a和11b)
向在MeOH(28mL)中的5-氰基吡啶-2-甲酸(1.2mg，1.2mmol)的搅拌溶液中添加DMTMM(362.3g，1.2mmol)，并且在室温下搅拌混合物。搅拌5min后，在0℃，向反应混合物中添加在MeOH(10mL)中的I-37(300g，1.0mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后添加DCM和NaHCO3饱和溶液。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，NP，拜泰齐快速纯化系统；DCM/NH3在MeOH(7N)中100/0至90/10)纯化。收集产物级分并且将溶剂蒸发。将残余物从DIPE中悬浮，将沉淀物滤出并在真空下干燥，以产生205mg的化合物编号11a和b的外消旋混合物，将其中的180mg通过制备型SFC(ChiralpakDaicel IC20×250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)纯化，将纯的级分蒸发并从DIPE中悬浮，将沉淀物在50℃在真空下滤出并干燥，产生化合物编号11a(70mg，17％)和化合物编号11b(70mg，17％)。
以下化合物也是以类似方式制备的：
实例5(化合物编号13a、13b、13c和13d)
将微波管用在1,4-二噁烷(3.80mL，44.5mmol)中I-39(153mg，0.4mmol)、5-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺([19222-85-6]，67.1mg，0.4mmol)、CuI(76.4mg，0.4mmol)和K3PO4(154.9mg，0.7mmol)装载。将小瓶通过N2鼓泡脱气几分钟，然后，添加反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(62.3mg，0.4mmol)，并且在室温下搅拌2min后，将混合物在100℃加热16h。将混合物倾倒至在MeOH(7N)中的NH3中，并搅拌1h。接下来，添加水和DCM并且将有机层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，以得到通过快速柱色谱法(硅胶；DCM/7NNH3在MeOH中100/0至95/5)纯化的粗品。将产物级分蒸发，以得到含有4种非对映异构体的级分。通过制备型SFC进行纯化(固定相：Chiralcel DiacelOD20×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)，产生4种级分：
将级分a在DIPE中研磨并干燥(真空烘箱，50℃)。不能通过在真空烘箱中干燥样品或将样品再溶解于DIPE或在DIPE中再研磨来去除DIPE，所以然后将化合物再溶解于MeOH/DCM中，将溶剂浓缩并将化合物干燥(真空烘箱，50℃，开)，以得到化合物编号13a(27mg，15％)
级分b含有9％的杂质，并且将其通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18ODB-5μm，30×250mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化，产生化合物编号13b(13.8mg，8％)
级分c含有13％的杂质，并且将其通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18ODB-5μm，30×250mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化，产生化合物编号13c(18.3mg，10％)
将级分d在DIPE中研磨并干燥(真空烤箱，50℃，开)并通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：在MeOH中的DCM/7NNH3，100:0至95:5)再纯化，以得到化合物编号13d(11.6mg，7％)
实例6(化合物编号14)
在室温下，向在MeOH(5mL)中的I-60(30mg，0.085mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在2-丙醇中，21.29μL，0.13mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后添加5-(氟甲氧基)-2-吡嗪甲酸([1174321-00-6]，14.65mg，0.085mmol)，并且5min后添加EDCI(21.22mg，0.11mmol)。该反应在10min内完成。在真空下去除溶剂，将残余物吸收于DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(DCM：甲醇，100:0至95:5)纯化。收集产物级分并将其蒸发，然后在50℃在真空下干燥48h，以产生化合物14(10mg，23％)。
通过NMR确认相对立体化学。
实例7(化合物编号15)
在室温下，向在MeOH(3.55mL)中的I-36(75mg，0.25mmol)的搅拌溶液中添加HCl(5M在2-丙醇中，59.53μL，0.30mmol)。然后添加5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡嗪甲酸([1200497-38-6]，65.5mg，0.34mmol)和EDCI(61.82mg，0.32mmol)，并且将混合物在室温下搅拌60min。将反应混合物浓缩，并且将残余物吸收于DCM中并用Na2CO3饱和溶液洗涤。将有机层分离，并在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液从100％DCM至10％MeOH_NH3(7N)在DCM中)纯化。收集产物级分，并且在减压下去除溶剂，以得到呈固体的所希望化合物(50mg)，将该化合物通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ20×250mm；流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)纯化。收集所希望的级分并将其蒸发，并将沉淀物从DIPE中悬浮并在50℃在N2流下干燥，产生化合物编号15a(13mg，11％)和化合物编号15b(13mg，11％)。
实例8(化合物编号16a)
在室温下，向在MeOH(17mL)中的I-60(100mg，0.284mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在2-丙醇中，70.95μL，0.426mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后添加5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-吡嗪甲酸([1200497-38-6]，65.10mg，0.341mmol)，并且5min后添加EDCI(70.73mg，0.369mmol)。该反应在20min内完成。在真空下去除溶剂，将残余物吸收于DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(DCM：MeOH，100:0至96:4)纯化。收集产物级分并将其蒸发，然后在50℃在真空下干燥48h，以产生化合物16a(43mg，29％)。
实例9(化合物编号21a)
在室温下，向在MeOH(13mL)中的I-72a(80mg，0.23mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在2-丙醇中，57.41μL，0.344mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后添加5-氰基吡啶-2-甲酸([53234-55-2]，40.8mg，0.276mmol)，并且5min后添加EDCI(57.22mg，0.299mmol)。该反应在30min内完成。在真空下去除溶剂，将残余物溶解在DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(DCM：甲醇，100:0至96:4)纯化。收集产物级分并将其蒸发。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18OBD-10μm，30×150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)
收集产物级分，并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物用DIPE研磨，滤出并且然后在50℃在真空下干燥，以产生21a(20g，15％)。
以类似的方式从I-72b开始制备化合物21b。
实例10(化合物编号22a)
在室温下，向在MeOH(5mL)中的I-83a(82mg，0.256mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在2-丙醇中，64μL，0.33mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后添加5-(氟甲氧基)-2-吡嗪甲酸([1174321-00-6]，52.9mg，0.307mmol)，并且5min后添加EDCI(63.79mg，0.333mmol)。该反应在20min内完成。在真空下去除溶剂，将残余物溶解在DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(DCM：MeOH，100:0至96:4)纯化。收集所希望的产物级分并将其蒸发，并将沉淀物用DIPE研磨并在在60℃在真空下干燥，产生化合物编号22a(46mg，37％)。
以类似的方式从I-83b开始制备化合物24b。
实例11(化合物编号25)
在室温下，向在MeOH(5mL)中的I-94(90mg，0.266mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在2-丙醇中，53.2μL，0.32mmol)，并且将混合物搅拌5min。然后添加5-(氟甲氧基)-2-吡嗪甲酸([1174321-00-6]，54.94mg，0.319mmol)，并且5min后添加EDCI(66.29mg，0.346mmol)。该反应在60min内完成。在真空下去除溶剂，将残余物溶解在DCM中并用Na2CO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物通过快速色谱法(DCM:NH3在甲醇(7N)中100:0至90:10)纯化，以给出2种纯的非对映异构体。收集所希望的产物级分并将其蒸发，并将沉淀物从DIPE中悬浮并在60℃在真空下干燥36小时，产生化合物编号25a(44mg，34％)和化合物编号25b(22mg，17％)。
实例12(化合物编号31)
在室温下，向在MeOH(1.76mL)中的I-105a(30mg，0.094mmol)的搅拌溶液中添加HCl(6M在2-丙醇中，23.41μL，0.14mmol)。然后添加5-(氟甲氧基)-2-吡嗪甲酸([1174321-00-6]，20.15mg，0.117mmol)和EDCI(26.93mg，0.14mmol)，并且将混合物在室温下搅拌60min。将反应混合物浓缩，并且将残余物吸收于DCM中并用Na2CO3饱和溶液洗涤。将有机层分离，并在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(硅胶；洗脱液从100％DCM至3％MeOH_NH3(7N)在DCM中)纯化。收集产物级分，并在减压下去除溶剂，以得到呈固体的所希望的化合物(40mg)，将该化合物通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20×250mm；流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)纯化。收集两种化合物的所希望的级分，并用CH3CN蒸发，并在60℃在真空烤箱中干燥，产生化合物编号31b(17mg，38％)和化合物编号31c(18mg，40％)。
以类似的方式从I-105b开始制备化合物31a和化合物31d。
表1列出了通过类似于以上实例之一制备或能够制备的化合物。在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。‘Ex.No.’是指合成该化合物所依据的方案的实例编号。‘Co.No.’意指化合物编号。
表1
C.分析部分
LC-MS(液相色谱/质谱法)
LCMS一般程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中另外指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
表2a.LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
表2b.化合物的LCMS数据
SFCMS-方法
用于SFC-MS方法的通用程序
使用分析型超临界流体色谱法(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自该柱的流被引至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
表3a.分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR))。
表3b.分析的SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的(SFC)MS分析的方法。
异构体洗脱顺序：A意指第一洗脱异构体；B意指第二洗脱异构体。
NMR
对许多化合物来说，在400 MHz处操作的Bruker DPX-400波谱仪上、在360 MHz处操作的Bruker DPX-360上、或在600 MHz处操作的Bruker Avance 600波谱仪、或在300 MHz处操作的Bruker Ultrashield AV300 MHz上记录1H NMR谱，使用氯仿-d(氘代氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘代DMSO，二甲基-d6亚砜)或苯-d6(氘代苯，C6D6)或丙酮-d6(氘代丙酮，(CD3)2CO)作为溶剂。化学位移(δ)被报告为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
表4.1H NMR结果
D.药理学实例
在本发明中提供的化合物是β-位点APP-裂解酶1(BACE1)的抑制剂。BACE1(一种天冬氨酸蛋白酶)的抑制被认为是与阿尔茨海默病(AD)的治疗有关的。来自β-淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的产生和累积被认为在AD的发作和进展中发挥关键作用。通过在Aβ结构域的N末端和C末端分别由β-位点APP-裂解酶和γ-分泌酶引起连续裂解而从淀粉样前体蛋白(APP)产生Aβ。
具有式(I)的化合物(特别是具有式(I-a)的化合物)凭借它们抑制酶活性的能力而被预期实质上对BACE1具有作用。使用下文描述的并且适合于此类化合物并且更具体地，根据式(I)的化合物，更特别的是根据式(I-a)的化合物的鉴定的、基于生物化学荧光共振能量转移(FRET)的测定和SKNBE2细胞中的细胞αLisa测定测试的此类抑制剂的行为示于表5-7中。当报告的pIC50值≥5时，测量表5-7中的生物化学和细胞测定中具有式(Ib)的化合物的pIC50值被报告为测量的并且怀疑是由于测试样品中存在痕量的一种或多种具有式(I-a)的立体异构体。
基于BACE1生物化学FRET的测定
此测定是一种基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定。用于此测定的底物是含有淀粉样前体蛋白(APP)β-位点APP-裂解酶裂解位点的‘瑞典(Swedish)’Lys-Met/Asn-Leu突变的APP源的13个氨基酸的肽。此底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)是一种具有320nm的激发波长和405nm的发射波长的荧光供体并且2,4-二硝基苯基(Dnp)是一种专有的猝灭剂受体。已选择这两个基团之间的距离，以使得在光激发后，供体荧光能量通过共振能量转移被受体显著地猝灭。在被BACE1裂解后，荧光团Mca与猝灭基团Dnp分离，恢复供体的全荧光产额。荧光的增加与蛋白水解速率线性相关。
方法1：
简言之，在384孔规格中，在化合物不存在或存在下，将1μg/ml最终浓度的重组BACE1蛋白在室温下与10μm底物一起在孵育缓冲液(pH5.0的40mM柠檬酸盐缓冲液，0.04％PEG，4％DMSO)中孵育120分钟。接下来，通过在T＝0和T＝120处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。结果以RFU(相对荧光单位)表示为T120与T0之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表5.
SKNBE2细胞中的细胞αLisa测定
在两个αLisa测定中，对产生并分泌到人神经母细胞瘤SKNBE2细胞的培养基中的Aβ1-42水平进行定量。该测定是基于表达野生型淀粉样前体蛋白(hAPP695)的人神经母细胞瘤SKNBE2。将这些化合物稀释并且添加到这些细胞中，孵育18小时并且随后进行Aβ1-42的测量。通过夹心αLisa测量Aβ1-42。αLisa是一种针对Aβ1-42的检测分别使用附接到链霉亲和素包被的珠球上的生物素化抗体AbN/25和偶联受体珠球的抗体cAb42/26的夹心测定。在Aβ1-42的存在下，这些珠球紧密靠近。供体珠球的激发引起单线态氧分子的释放，这触发受体珠球中的级联能量转移，从而导致光发射。在孵育1小时之后测量光发射(在650nm处激发并且在615nm处发射)。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中值
＝低对照：在没有化合物的情况下预孵育细胞，在αLisa中没有生物素酰化的Ab
HC＝高对照值的中值
＝高对照：在没有化合物的情况下预孵育的细胞
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表6.
基于BACE2生物化学FRET的测定
此测定是一种基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定。用于此测定的底物含有淀粉样前体蛋白(APP)β-位点APP-裂解酶裂解位点的‘瑞典’Lys-Met/Asn-Leu突变。此底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(Mca)是一种具有320nm的激发波长和405nm的发射波长的荧光供体并且2,4-二硝基苯基(Dnp)是一种专有的猝灭剂受体。已选择这两个基团之间的距离，以使得在光激发后，供体荧光能量通过共振能量转移被受体显著地猝灭。在被β-位点APP-裂解酶裂解后，荧光团Mca与猝灭基团Dnp分离，恢复供体的全荧光产额。荧光的增加与蛋白水解速率线性相关。
简言之，在384孔规格中，在化合物不存在或存在下，将0.4μg/ml最终浓度的重组BACE2蛋白在室温下与10μM底物一起在孵育缓冲液(pH5.0的50mM柠檬酸盐缓冲液，0.05％PEG，无DMSO)中孵育450分钟。接下来，通过在T＝0和T＝450处的荧光测量(在320nm处激发并且在405nm处发射)而直接测量蛋白水解的量。结果以RFU(相对荧光单位)表示为T450与T0之间的差异。
通过最小二乘法根据对照最小％对化合物浓度图拟合最佳拟合曲线。由此可以获得IC50值(引起50％活性抑制的抑制浓度)。
LC＝低对照值的中值
＝低对照：没有酶的情况下的反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：有酶的情况下的反应
作用％＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)*100]
对照％＝(样品/HC)*100
对照最小％＝(样品-LC)/(HC-LC)*100
以下示例性化合物基本上如以上所述地进行测试并且展现以下活性：
表7.
比格犬中的药理学
与药代动力学(PK)随访和限值安全评估组合使用，对测试化合物进行测试以评估单次剂量后对犬脑脊液(CSF)中β-淀粉样蛋白分布的影响。
对于化合物4b、3c、7d或14中的任一种来说，将四只比格犬(2雄，2雌)给予运载体(1ml/kg20％环糊精水溶液)并将12只、8只、4只和4只比格犬(每个剂量组2雄和2雌)给予如下测试化合物：
给药之前和之后的4、8、25和49小时，通过用螺丝固定在颅骨中的和被皮下组织和皮肤覆盖的插管，在有意识的动物中直接从侧脑室取CSF。给药八小时后，这些动物获得30分钟的常规进食时间。取血样用于PK随访(0.5、1、2、4、8、25和49小时)并于给药之前和之后8h和25h取血清样品用于生物化学。这些CSF样品用于测量Aβ1-42。这些结果概括在以下表8中：
表8.
NR意指下降的百分比<20
观察：化合物4b-以1.25mg/kg给药的一只雌性犬在给药后8h有轻微腹泻；化合物3c-以0.08mg/kg给药的一只雌性犬在给药后8h有中度腹泻；化合物7d-一只雌性犬在给药后49h具有6倍的ALT肝酶增加并且经历轻微震颤和头部摇动，因此在在该时间点没有采集CSF样品；化合物14-一只犬在给药后2h经历呕吐。
在任何其他动物中未观察到生化参数的其他观察结果或变化。

Claims (13)

1.一种具有式(I-a)的化合物
或其互变异构体或立体异构形式，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；
R3选自由以下各项组成的组：氢、任选地被1个、2个或3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及任选地被1个或2个氟取代基取代的环丙基；
R4是氢或氟；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；
R3选自由以下各项组成的组：氢、任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及任选地被1个或2个氟取代基取代的环丙基；
R4是氢或氟；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；
或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；
R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；
R4是氢或氟；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；
杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基C1-4烷氧基。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中
R1选自由以下各项组成的组：氢和C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基和-SO2C1-4烷基；
R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-3烷基；
R4是氢或氟；并且
Ar选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Ar是吡啶基或吡嗪基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氰基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中该化合物是
或其药学上可接受的加成盐。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括：将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物混合。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或如权利要求7所述的药物组合物，用于用作药剂。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或如权利要求7所述的药物组合物，用于在阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与β-淀粉样蛋白相关的痴呆的治疗或预防中使用。
11.一种治疗选自下组的失调的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物。
12.一种用于调节β-位点淀粉样蛋白裂解酶活性的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物。
13.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或如权利要求7所述的药物组合物用于生产药剂的用途，该药剂用于治疗或预防阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
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