KR20060131908A - Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 이미다졸린 유도체 - Google Patents

Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 이미다졸린 유도체 Download PDF

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KR20060131908A
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요세푸스 에이취 엠 란게
코르넬리스 지 크루세
스투이벤베르그 헤르만 에이취 반
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은, 1,2,4-삼치환된 이미다졸린 유도체, 이들 화합물의 제조 방법, 상기 이미다졸린 유도체의 합성에 유용한 신규 중간체, 이들 중간체의 제조 방법, 하나 이상의 이들 이미다졸린 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물, 및 정신 장애 및 신경계 장애를 치료하기 위한 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 당해 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는다.
화학식 I
Figure 112006067683910-PCT00028
상기식에서, 기호는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
이미다졸린 유도체, CB1-길항 활성, 정신 장애, 신경계 장애, 1,2,4-삼치환된 이미다졸린 유도체

Description

ＣＢ1-길항 활성을 갖는 이미다졸린 유도체{Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity}
본 발명은, CB1 길항제로서의 1,2,4-삼치환된 이미다졸린 유도체, 이들 화합물의 제조 방법, 및 상기 이미다졸린 유도체의 합성에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유익한 효과를 주는 의약을 제조하는데 있어서 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유익한 효과는 본원에서 기술되거나 본 명세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백하다. 본 발명은 또한 질환 또는 병리상태 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에서 기술하거나 본 명세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백한 질환 또는 병리상태의 치료를 위한 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본원에서 기술되는 구체적 화합물들은, 카나비노이드 수용체가 관여하거나 이러한 수용체의 조절을 통해서 치료될 수 있는 장애의 치료에 유용한 의약을 제조하는데 사용된다.
다중 치환된 이미다졸린 유도체는 문헌 [WO 03/101954 및 WO 03/101969]으로부터 공지되어있다. 이들 문헌에 기재된 화합물은 전사 인자 NF-KB의 강력한 억제제이므로, 특정 유형의 종양을 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 이미다졸린 유도체는 또한 소염제 및 항생제로서의 강력한 활성을 가지므로, 염증성 질환 및 감염 성 질환을 포함하여 이들이 치료적으로 유용할 것으로 여겨지는 징후에 이르기까지 적용될 수 있다. 상기 특허 출원에 기재된 화합물이 카나비노이드 수용체에 대해 전혀 친화성을 갖지 않는다는 것이 입증되었으므로, 이들 카나비노이드 수용체가 관여하는 장애에서 치료적 가치가 있을 것 같지 않았다.
본 발명의 목적은, 몇몇 이미다졸린 유도체를 유용한 치료제로 만드는 물리-화학적 특성을 필수적으로 유지하면서, 카나비노이드-CB1 수용체 조절제로서 강력한 활성을 가진 이미다졸린 유도체를 동정하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 카나비노이드-CB1 수용체의 강력한 길항작용(antagonism) 또는 역 효능작용(agonism)이 하기 화학식 I의 신규한 4,5-디하이드로-1H-이미다졸 유도체, 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭 및 이의 염에 존재한다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112006067683910-PCT00001
상기식에서,
R1 및 R2는 독립적으로, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, 또는 R1 및/또는 R2는 나프틸이고,
X는 하기 소그룹 (i) 또는 (ii):
Figure 112006067683910-PCT00002
Figure 112006067683910-PCT00003
(i) (ii)
를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬 그룹이고,
R4는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알콕시, C3 -8 사이클로알킬, C5 -10 바이사이클로알킬, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹 (이 그룹들은 그룹 (O, N, S)로부터 하나 이상의 이종원자를 함유할 수 있고 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다)이거나, 또는 R4는 1 내지 3개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 페닐 환 상에서 임의로 치환된 페닐, 페녹시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹이거나, 또는 R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, 또는 R4는 그룹 NR5R6 (여기서, R5 및 R6는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화된 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선 택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다)을 나타내거나, 또는
R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있으며,
R7는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 방향족 환 상에서 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, 또는 R7는 C1 -8 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C3 -8 알케닐, C3 -10 사이클로알킬, C5 -10 바이사이클로알킬, C6 -10 트리사이클로알킬 또는 C5 -8 사이클로알케닐이거나, 또는 R7는 나프틸이거나, 또는 R7는 아미노 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 디알킬아미노 그룹, C1 -8 모노알킬아미노 그룹 또는 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹이며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 그룹 (O, S)로부터 1개의 이종원자를 함유할 수 있으며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있으며,
R8는 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
R9는 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 메톡시 그룹이다.
화학식 I의 화합물 내에는 (이미다졸린 잔기의 C4 위치에) 하나 이상의 키랄 중심이 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 및 개개의 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물 모두에 관한 것이다.
위에서 언급된 화합물의 프로드럭은 본 발명의 범위에 속한다. 프로드럭은 자체로는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물로 전환되는 치료제이다. 프로드럭은 모(母) 약물 분자의 유용성에 대한 몇몇 장벽을 극복하기 위해 사용되는 약물 분자의 생체가역성 유도체이다. 이러한 장벽에는 용해도, 투과성, 안정성, 전신순환전(presystemic) 대사작용 및 표적화 제한이 포함되나 이에 제한되지 않는다[참조 문헌: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al.,"Lessons learend from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]. 프로드럭, 즉 임의의 공지된 경로로 사람에게 투여된 경우에 화학식 I의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후에 쉽게 제거되는 부가적 그룹, 예를 들면, 아미딘, 엔아 민, 마니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논 등이 존재하는 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭 및 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006067683910-PCT00004
상기식에서,
R1 및 R2는 독립적으로, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R1 및/또는 R2는 나프틸, 티에닐 또는 피리딜이고,
X는 하기 소그룹 (i) 또는 (ii):
Figure 112006067683910-PCT00005
Figure 112006067683910-PCT00006
(i) (ii)
를 나타내고,
R3는 수소 원자이고,
R4는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알킬, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알콕시 또는 C3 -8 사이클로알킬 그룹 (이 그룹들은 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다)이거나, 또는 R4는 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, 또는 R4는 그룹 NR5R6 (여기서, R5 및 R6는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화된 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭은 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유한다)을 나타내거나, 또는
R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며, 메틸, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있으며,
R7는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 방향족 환 상에서 치환될 수 있는 페닐 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C3 -10 사이클로알킬 또는 C5 -10 바이사이클로알킬이거나, 또는 R7는 나프틸이거나, 또는 R7는 아미노 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 디알킬아미노 그룹, C1 -8 모노알킬아미노 그룹 또는 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹이며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 그룹 (O, S)로부터 1개의 이종원자를 함유할 수 있으며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며,
R8는 수소 원자이고,
R9는 수소 원자이다.
본 발명에 따르는 화합물은 강력한 CB1 길항 활성으로 인해, 정신 장애, 예를 들어 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억력 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 특히 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증, 중독, 충동 조절 장애, 강한 욕망, 약물 의존 및 신경계 장애, 예를 들어, 신경퇴행성 장애, 치매, 근긴장이상증, 근육 경직, 진전, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 졸중, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 간질, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두뇌 외상, 졸중, 척수 손상, 신경염증성 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 수초탈락(demyelinisation) 관련 장애의 치료 뿐만 아니라, 신경병증 통증 장애를 포함하는 통증 장애, 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 오심, 천식, 호흡기 질 환, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 심혈관 장애, 죽상동맥경화증, 간경화 및 성적 장애의 치료를 포함하는 카나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환을 치료하는데 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 수용체 조절 활성은, 리파제 억제제와 함께 사용되는 경우에, 비만증, 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증의 치료에 특히 유용하다. 이러한 배합 제제에 사용될 수 있는 화합물의 구체적 예에는 합성 리파제 억제제 오를리스타트(orlistat), 미생물로부터 분리된 리파제 억제제, 예를 들어, 립스타틴(lipstatin)(스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)로부터 유래), 에벨락톤(ebelactone) B(스트렙토마이세스 아부라비엔시스(Streptomyces aburaviensis)로부터 유래), 이들 화합물의 합성 유도체 뿐만 아니라, 리파제 억제 활성을 지니고 있는 것으로 공지된 식물 추출물, 예를 들어, 알피니아 오피시나룸(Alpinia officinarum)의 추출물 또는 3-메틸에테르갈란진(에이. 오피시나룸 유래)와 같은 이러한 추출물로부터 분리된 화합물이 있으나 이에 제한되지 않는다.
합성의 일반적 양상
X가 소그룹 (i)을 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 도식화되어있다. 화학식 II의 중간체는 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다[참조 문헌: I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185; I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647; WO 03/027076 또는 WO 03/040107]. 화학식 IV의 중간체는 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다[참조 문헌: I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185]. 화학식 II의 카복스아미딘 유도체를 2-클로로크릴로니티릴 (III)과 반응시켜 화학식 IV의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸 유도체를 생성시킬 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다. 수득된 화학식 IV의 유도체를 알코올 R10-OH (여기서, R10은 분지쇄 또는 직쇄 C1 -5 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다)로 에스테르화시켜 화학식 V의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸 유도체를 생성시킬 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 산성 조건 하에 수행된다. 화학식 V의 화합물을, 바람직하게는 트리메틸알루미늄 (Me3Al)의 존재하에서 아민 R3R4NH과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, X는 소그룹 (i)을 나타내고, R3 및 R4는 본원 명세서 제3면에서 정의된 바와 같다)을 생성시킬 수 있다. 트리메틸알루미늄 Al(CH3)3이 에스테르의 아미드화 반응을 촉진한다는 추가적 정보는 문헌[J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993]에서 찾아볼 수 있다.
달리, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 상응하는 카복실산 유도체 (VI) (여기서, R11 은 H 또는 알카리 토금속, 특히 Li, Na 또는 K이다)로 가수분해시킬 수 있다. 달리, 화학식 VI의 화합물을 트리오닐클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 생성시킬 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 아민 R3R4NH과 반응시켜, 활성화 및 커플링 방법, 예를 들어 활성 에스테르의 형성을 통 하여, 또는 소위 커플링 시약, 예를 들면 DCC, HBTU, BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 등의 존재하에서, 화학식 I의 화합물 (여기서, X는 소그룹 (i)을 나타내고, R3 및 R4는 본원 명세서 제3면에서 정의된 바와 같다)을 생성시킨다. 아민을 카복실산으로 활성화하고 커플링하는 방법에 관한 추가적 정보는 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다:
a) M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett . (1994), 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett . (1997), 38, 4853-4856).
Figure 112006067683910-PCT00007
X가 소그룹 (ii)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 2에 도식화되어있다.
화학식 R7SO2NH2의 중간체는 시중에서 구입하거나, 또는 표준 합성 방법에 따 라 예를 들면 상응하는 화합물 R7SO2Cl로부터 제조할 수 있다[참조 문헌: McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766]. 화학식 IV의 화합물을, 벤젠과 같은 불활성 유기 용매 중에서 루이스 산, 예를 들어 AlMe3의 존재하에 화학식 R7SO2NH2와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, X는 소그룹 (ii)을 나타내고, R1 , R2 및 R7은 본원 명세서 제2면 내지 제5면에서 정의된 바와 동일하고, R8 및 R9는 수소 원자이다)을 생성시킨다. 화학식 V의 화합물을 화학식 R7SO2NH2의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성시킨다. 이러한 반응은 바람직하게는 강한 비-친핵성 염기의 존재하에 수행한다. 화학식 VII의 화합물을 클로로이미드화 반응에서 염소화제와 반응시키고, 이어서 아민 R8R9NH과 반응시켜, 화학식 I의 화합물 (여기서, X는 소그룹 (ii)을 나타낸다)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112006067683910-PCT00008
특정한 합성 방법의 선택은, 작용 그룹과 사용되는 시약과의 적합성, 보호 그룹, 촉매, 활성화 및 커플링 시약의 사용 가능성, 및 제조될 최종 화합물 내에 존재하는 최종적인 구조적 특징과 같은 요인들에 따라 결정된다.
이들 공정에 따라 다음 화합물들을 제조할 수 있다. 이들은 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 담체 물질과 같은 보조 물질을 사용하여 통상의 공정에 의해 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 장내, 경구, 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장 또는 국소(국부)로 투여할 수 있다. 당해 약제학적 조성물은 액제, 산제, 정제, 캡슐제(미세캡슐제 포함), 연고제(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제로는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 풍미제, 착색제 및/또는 완충제 물질이 있다. 흔히 사용되는 보조 물질로 언급할 수 있는 것으로는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일(예: 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름), 폴리에틸렌 글리콜 및 용매(예: 멸균수 및 일가 또는 다가 알콜, 예를 들어, 글리세롤)이 있다.
본 발명의 화합물은 당해 화합물, 보다 특히 본원에서 기재된 특정 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 일반적으로 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물 유형에는 정제, 저작가능 정제, 캡슐제, 액제, 비경구 액제, 좌제, 현탁제 및 본원에 기재된 기타 유형 또는 본 명세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백한 유형이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩(pack) 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)과 함께 사용 지침서 또는 약제 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로서, 이러한 기관에 의해 사람 또는 가축 투여용으로 제조, 사용 또는 판매가 승인되었음을 반영하는 통지서와 같은 각종 서면 자료가 포함될 수 있다.
약리학적 방법
카나비노이드- CB 1 수용체에 대한 시험관내 친화성
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제제를 사용하여 측정할 수 있으며, 이때 사람 카나비노이드 CB1 수용체를 방사성 리간드 [3H]CP-55,940와 함께 안정하게 형질감염시킨다. 본 발명의 화합물을 부가하거나 부가하지 않고, 새로이 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 함께 항온배양한 후, 결합된 리간드 및 유리 리간드를 유리섬유 필터상에서 여과하여 분리시킨다. 필터상의 방사성을 액체 신틸레이션 계수로 측정한다.
시험관내 카나비노이드- CB 1 수용체 길항작용
시험관내 CB1 수용체 길항작용은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 클로닝된 사람 CB1 수용체로 평가할 수 있다. CHO 세포는 10% 열-불활성화 태아 송아지 혈청이 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium; DMEM) 배양 배지에서 성장시킨다. 배지를 흡인(aspiration)하고, 태아 송아지 혈청을 함유하지 않지만 [3H]-아라키돈산을 함유한 DMEM으로 교체하고, 세포 배양 스토브(5% C02/95% 공기; 37℃; 수분 포화 대기)에서 밤새 배양하였다. 이 기간 동안 [3H]-아라키돈산이 막 인지질 내에 혼입된다. 시험 당일에 배지를 흡인하고 세포를 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 0.5ml DMEM을 사용하여 3회 세척하였다. CB1 수용체를 WIN 55,212-2로 자극시켜 PLA2의 활성화를 일으킨 후, [3H]-아라키돈산을 배지로 방출시킨다. 상기 WIN 55,212-2-유도된 방출은 CB1 수용체 길항제에 의해 농도-의존적으로 길항된다.
생체내 카나비노이드- CB 1 수용체 길항작용
생체내 CB1 길항작용은 랫트에서 CP-55,940-유도된 저혈압 시험으로 평가할 수 있다. 수컷 정상혈압 랫트(225 내지 300g; Harlan, Horst, The Netherlands)를 펜토바비탈(80mg/kg, 복강내)로 마취시킨다. Spectramed DTX-플러스 압력 변환기(Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands)를 사용하여, 좌측 경동맥에 삽입된 캐뉼라를 통해서 혈압을 측정한다. Nihon Kohden Carrier 증폭기(Type AP-621G; Nihon Kohden B. V., Amsterdam, The Netherlands)를 사용하여 증폭시킨 후, 혈압 시그날을 Po-Ne-Mah 데이타-획득 프로그램(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA)에 의해 개인용 컴퓨터(Compaq Deskpro 386s)에 기록한다. 심박수를 맥박 압력 시그날로부터 유도한다. 모든 화합물을, CB1 수용체 효능제 CP-55,940을 투여하기 60분 전인 마취 유도 30분 전에 1% 메틸셀룰로스 중의 미세현탁액으로서 경구 투여한다. 주사 용적은 10ml/kg이다. 혈역학(haemodynamic) 안정화 후, CB1 수용체 효능제 CP-55,940(0.1 mg/kg 정맥내)를 투여하고, 저혈압 효과를 정립하였다[참조; Wagner, J. A.; Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. PharmacoL 2001, 423, 203-10].
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어, 염산과 같은 무기산 또는 유기산과 혼합하여 수득할 수 있다.
투여량
카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 상기한 바와 같이 측정하였다. 주어진 화학식 I의 화합물에 대해 측정된 결합 친화성으로부터, 이론적 최저 유효량을 추정할 수 있다. 측정된 Ki-값의 2배에 해당하는 화합물의 농도에서, 100%의 카나비노이드 수용체가 당해 화합물에 의해 점유될 것이다. 이상적 생체이용율의 가정하에, 이 농도를 환자 kg당 화합물 mg로 전환시켜 이론적 최저 유효량을 산출한다. 약동학, 약역학 및 기타 고려사항은 실제 투여되는 투여량을 보다 많거나 적은 양으로 변경시킬 수 있다. 적절히 투여되는 투여량은 0.001 내지 1000mg/kg(환자 체중), 바람직하게는 0.1 내지 100mg/환자 체중 kg이다.
실시예 1: 구체적 화합물의 합성
화합물 1 내지 2
A 편: 테트라푸란 (150 ml) 중의 N-(4-클로로페닐)-2,4-디클로로벤젠카복스아미딘 (10.0 g, 0.033 mol), 2-클로로아크릴니트릴 (5.7 g, 0.065 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (12.5 ml, 0.069 mol)의 자기하에 교반된 혼합물을 환류 온도에서 40 시간 동안 (N2 대기하에) 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 물의 혼합물 (200 ml/200 ml) 중에 용해시킨다. 디클로로메탄 층을 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올/물로부터 재결정화시켜 1-(4-클로로페 닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카보니트릴을 수득한다 (11.23 g, 97 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.28 (dd, J = 10 및 8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10 및 8 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H).
B 편: 아세틸 클로라이드 (17.76 ml, 0.25 mol)를 에탄올 (1 ℓ)에 서서히 첨가하여 용액 A를 수득한다. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이로-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (17.52 g, 0.05 mol)을 한번에 용액 A에 첨가한다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 다시 40 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수성 (5 %) NaHCO3로 세척(3회)한다. 디클로로메탄 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 에틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트 (18.0 g, 90 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 방치시켜 서서히 고화시킨다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.15 (dd, J = 10 및 8 Hz, 1H), 4.22-4.41 (m, 3H), 4.91 (dd, J = 10 및 8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8 및 2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8 Hz, 1H).
C 편: 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중의 엑소-2-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄 (0.67 ml, 0.009 mol)의 자기하에 교반된 용액에 트리메틸알루미늄 (헥산 중의 2N 용액 5.4 ml, 0.0108 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중의 에틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트 (2.385 g, 0.006 mol)의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 40 시간 동안 (N2 대기하) 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 수성 (5 %) NaHCO3로 급랭(quenching)시키고디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조(粗) 황색 시럽 (2.58 g)을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 8/2 (v/v))로 추가로 정제하여, 빠르게 이동하는 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(엑소-2-바이사이클로[2.2.1]헵틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드 (부분입체이성체 A) (0.70 g, 25 % 수율) 및 느리게 이동하는 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(엑소-2-바이사이클로[2.2.1]헵틸)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드 (부분입체이성체 B) (0.69 g, 25 % 수율)을 수득한다.
부분입체이성체 A: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.10-1.58 (m, 7H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.27 (d, J ~ 10 Hz, 2H), 4.78 (t, J ~ 10 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.40 (br s, 1H).
부분입체이성체 B: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.10-1.56 (m, 7H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10 및 8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.41 (br s, 1H).
Figure 112006067683910-PCT00009
화합물 3 및 4
A 편: 메탄올/물 중의 에틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트 (3.97 g, 0.01 mol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 LiOH (1.3 g, 0.054 mol)과 반응시킨다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켜 조(粗) 리튬 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트 (4.7 g) 수득한다.
B 편: DMF (30 ml) 중의 조(粗) 리튬 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복실레이트 (1.0 g, ~ 0.0027 mol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (1.2 g, 0.0027 mol), 1-아미노피레리딘 (0.3 g, 0.003 mol) 및 트리에틸아민 (1 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 세척 (2회)한다. 디클로로메탄 층을 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 잔사를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v))으로 추가로 정제하여, 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드 (380 mg, 31 % 수율)을 수득한다. 융점: 113-116 ℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.48 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 11 and 9 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H).
Figure 112006067683910-PCT00010
유사한 방법으로 화합물 4를 제조하였다:
화합물 4: 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-사이클로헥실-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 127-129 ℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.04-2.03 (m, 10H), 3.73-3.92 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.81 (t, J ~ 10 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.79 (br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H).
Figure 112006067683910-PCT00011
화합물 5 내지 8
A 편: 벤젠 (5 ml) 중의 4-클로로벤젠설폰아미드 (0.45 g, 0.00236 mol)의 현탁액 중에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2N 용액 1.2 ml, 0.0024 mol)을 적가하여 투명한 용액을 수득하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.55 g, 0.00157 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올/물 (8/2 (v/v))의 혼합물을 서서히 첨가하고, 고형 물을 여과에 의해 제거하고, 클로로프름 (50 ml)으로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-펜탄으로 연마하고, 메탄올로부터 2회 재결정화시켜, 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미딘 (0.435 g, 51 % 수율)을 수득한다. 융점: 165-166 ℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.11-4.35 (m, 2H), 4.94 (dd, J =12 및 10 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.22-7.52 (m, 6H), 7.90 (br d, J = 8 Hz, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H).
Figure 112006067683910-PCT00012
유사한 방법으로, 아래에 기재된 화학식 I의 화합물이 제조되었다:
화합물 6: 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-[(4-플루오로페닐)-설포닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미딘. 융점: 172-175 ℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.12-4.35 (m, 2H), 4.93 (dd, J =12 및 10 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 8H), 7.90-8.02 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H).
Figure 112006067683910-PCT00013
화합물 7: 2-(4-클로로페닐)-N-(디메틸아미노설포닐)-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미딘. 융점: 136-139 ℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.79 (s, 6H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.97 (t, J ~ 10 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.50 (m, 8H), 7.80-7.90 (m, 1H).
Figure 112006067683910-PCT00014
화합물 8: 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(디메틸아미노설포닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-카복스아미딘. 융점: 146-147 ℃.
Figure 112006067683910-PCT00015
실시예 2: 동물 연구에서 사용된 제형
화합물 1의 제형
경구(p.o.) 투여의 경우: 유리 시험관 내에 '화합물 1'로서 상기된 화합물의 목적하는 양(0.5 내지 15mg)에, 약간의 유리 비이드를 첨가하고, 당해 물질을 2분 동안 와동시켜 분쇄시켰다. 물 중의 1% 메틸셀룰로스의 용액 1ml을 첨가한 후, 당해 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 농도를 높이기 위하여, 현택액 중 잔존 입자 1mg/ml을 초음파 욕(ultrasonic bath)을 사용하여 추가로 현탁시켰다.
실시예 3: 약리학적 시험 결과
상기한 프로토콜에 따라 수득된 카나비노이드 수용체 친화성 및 기능성 시험관내 데이타는 하기 표에 제시된다.
약리학적 데이터
사람 카나비노이드-CB1 수용체
시험관내 친화성 시험관내 길항작용
화합물 번호 pKi 값 pA2-값 (아라키돈산 방출)
화합물 1 7.7 -
화합물 2 7.0 -
화합물 4 7.0 7.7
화합물 8 6.8 -

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭 및 염.
    화학식 I
    Figure 112006067683910-PCT00016
    상기식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, 또는 R1 및/또는 R2는 나프틸이고,
    X는 하기 소그룹 (i) 또는 (ii):
    Figure 112006067683910-PCT00017
    Figure 112006067683910-PCT00018
    (i) (ii)
    를 나타내고,
    R3는 수소 원자 또는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬 그룹이고,
    R4는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알콕시, C3 -8 사이클로알킬, C5 -10 바이사이클로알킬, C6 -10 트리사이클로알킬 그룹 (이 그룹들은 그룹 (O, N, S)로부터 하나 이상의 이종원자를 함유할 수 있고 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다)이거나, 또는 R4는 1 내지 3개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 페닐 환 상에서 임의로 치환된 페녹시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹이거나, 또는 R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, 또는 R4는 그룹 NR5R6 (여기서, R5 및 R6는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화된 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다)을 나타내거나, 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있으며,
    R7는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 방향족 환 상에서 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, 또는 R7는 C1 -8 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C3 -8 알케닐, C3 -10 사이클로알킬, C5 -10 바이사이클로알킬, C6 -10 트리사이클로알킬 또는 C5 -8 사이클로알케닐이거나, 또는 R7는 나프틸이거나, 또는 R7는 아미노 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 디알킬아미노 그룹, C1 -8 모노알킬아미노 그룹 또는 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹이며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 그룹 (O, S)로부터 1개의 이종원자를 함유할 수 있으며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있으며,
    R8는 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R9는 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 메톡시 그룹이다.
  2. 화학식 I의 화합물, 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭 및 염.
    화학식 I
    Figure 112006067683910-PCT00019
    상기식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R1 및/또는 R2는 나프틸, 티에닐 또는 피리딜이고,
    X는 하기 소그룹 (i) 또는 (ii):
    Figure 112006067683910-PCT00020
    Figure 112006067683910-PCT00021
    (i) (ii)
    를 나타내고,
    R3는 수소 원자이고,
    R4는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알킬, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알콕시 또는 C3 -8 사이클로알킬 그룹 (이 그룹들은 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그 룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다)이거나, 또는 R4는 페녹시, 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, 또는 R4는 그룹 NR5R6 (여기서, R5 및 R6는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화된 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭은 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유한다)을 나타내거나, 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며, 메틸, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있으며,
    R7는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 방향족 환 상에서 치환될 수 있는 페닐 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C3 -10 사이클로알킬 또는 C5 -10 바이사이클로알킬이거나, 또는 R7는 나프틸이거나, 또는 R7는 아미노 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 디알킬아미노 그룹, C1-8 모노알킬아미노 그룹 또는 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹이며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 그룹 (O, S)로부터 1개의 이종 원자를 함유할 수 있으며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며,
    R8는 수소 원자이고,
    R9는 수소 원자이다.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질에 부가하여, 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 약리학적 활성 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  5. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 IV의 화합물.
    Figure 112006067683910-PCT00022
    상기식에서,
    R1 및 R2는 제1항에서와 동일하게 정의된다.
  6. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 V의 화합물.
    Figure 112006067683910-PCT00023
    상기식에서,
    R1 및 R2는 제1항에서와 동일하게 정의되며,
    R10은 분지쇄 또는 직쇄 C1 -5 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  7. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 VI의 화합물.
    Figure 112006067683910-PCT00024
    상기식에서,
    R1 및 R2는 제1항에서와 동일하게 정의되며,
    R11은 H 또는 알카리 토금속이다.
  8. 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억력 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 특히 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증, 중독, 충동 조절 장애, 강한 욕망, 약물 의존, 및 신경계 장애, 예를 들어, 신경퇴행성 장애, 치매, 근긴장이상 증, 근육 경직, 진전, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 졸중, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두뇌 외상, 척수 손상, 신경염증성 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 수초탈락(demyelinisation) 관련 장애의 치료 뿐만 아니라, 신경병증 통증 장애를 포함하는 통증 장애의 치료, 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 오심, 천식, 호흡기 질환, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 심혈관 장애, 죽상동맥경화증, 간경화 및 성적 장애를 포함하는 카나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  9. 화학식 I의 화합물 및 이의 토토머, 입체이성체, 프로드럭 및 염을 사용함을 특징으로하여, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억력 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 중독, 충동 조절 장애, 약물 의존, 및 신경계 장애, 예를 들어, 치매, 근긴장이상증, 근육 경직, 진전, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 졸중, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두뇌 외상의 치료 뿐만 아니라, 신경병증 통증 장애의 치료, 및 녹내장, 암, 구토, 오심, 천식, 호흡기 질환, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 심혈관 장애, 죽상동맥경화증, 간경화 및 성적 장애를 포함하는 카나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006067683910-PCT00025
    상기식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로, C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, 또는 R1 및/또는 R2는 나프틸이고,
    X는 하기 소그룹 (i) 또는 (ii):
    Figure 112006067683910-PCT00026
    Figure 112006067683910-PCT00027
    (i) (ii)
    를 나타내고,
    R3는 수소 원자 또는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬 그룹이고,
    R4는 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -2-알킬 그룹, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -8 알콕시, C3 -8 사이클로알킬, C5 -10 바이사이클로알킬, C6 -10 트리사 이클로알킬 그룹 (이 그룹들은 그룹 (O, N, S)로부터 하나 이상의 이종원자를 함유할 수 있고, 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있다)이거나, 또는 R4는 1 내지 3개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 페닐 환 상에서 임의로 치환된 페닐, 페녹시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹이거나, 또는 R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, 또는 R4는 그룹 NR5R6 (여기서, R5 및 R6는, 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 불포화된 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭은 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다)을 나타내거나, 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 (O, N, S)로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 함유하며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있으며,
    R7는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 상기와 동일한 의미를 갖는 치환체 Y로 방향족 환 상에서 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리 딜 그룹을 나타내거나, 또는 R7는 C1 -8 분지쇄 또는 직쇄 알킬, C3 -8 알케닐, C3 -10 사이클로알킬, C5 -10 바이사이클로알킬, C6 -10 트리사이클로알킬 또는 C5 -8 사이클로알케닐이거나, 또는 R7는 나프틸이거나, 또는 R7는 아미노 그룹이거나, 또는 R7는 C1 -8 디알킬아미노 그룹, C1 -8 모노알킬아미노 그룹 또는 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹이며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 그룹 (O, S)로부터 1개의 이종원자를 함유할 수 있으며, 분지쇄 또는 직쇄 C1 -3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있으며,
    R8는 수소 원자 또는 메틸 그룹이고,
    R9는 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 메톡시 그룹이다.
  10. 제8항에 있어서, 장애가 섭식 장애, 특히 비만증, 소아 비만증 및 약물 유도도성 비만증임을 특징으로 하는 용도.
  11. 하나 이상의 리파제 억제제를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 섭식 장애, 특히 비만증, 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 리파제 억제제가 오를리스타트(orlistat) 또는 립스타틴(lipstatin)임을 특징으로 하는 용도.
KR1020067019318A 2004-02-19 2005-02-16 Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 이미다졸린 유도체 KR20060131908A (ko)

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