ES2315851T3 - Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1. - Google Patents
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Abstract
Compuestos, de la fórmula general (I) (Ver fórmula) donde: - R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo C1 - 3 o alcoxi C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R1 y/o R2 representan naftilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), (Ver fórmula) donde: - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, - R4 representa un grupo alquilo C1 - 8 o cicloalquil-C3 - 8-alquilo-C1 - 2 ramificado o lineal, alcoxi C1 - 8 ramificado o lineal, cicloalquilo C3 - 8, bicicloalquilo C5 - 10, tricicloalquilo C6 - 10, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R4 representa un grupo fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 donde - R5 y R6 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o - R3 y R4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R7 representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo C1 - 8 ramificado o lineal, alquenilo C3 - 8, cicloalquilo C3 - 10, bicicloalquilo C5 - 10, tricicloalquilo C6 - 10 o cicloalquenilo C5 - 8 o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino C1 - 8, un grupo monoalquilamino C1 - 8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y que puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o metoxi, y tautómeros, estereoisómeros y sus sales de los mismos.
Description
Derivados de imidazolina que tienen actividad
antagonista CB_{1}.
La presente invención se refiere a derivados
1,2,4-trisustituidos de imidazolina como
antagonistas de CB_{1}, a métodos para la preparación de estos
compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis
de dichos derivados de imidazolina. La invención también se refiere
al uso de un compuesto descrito en la presente memoria para la
fabricación de un medicamento que proporciona un efecto beneficioso.
Un efecto beneficioso es descrito en la presente memoria o es
evidente para un experto en la materia a partir de la memoria
descriptiva y del conocimiento general de la materia. La invención
también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
o condición. En realizaciones de la invención, se usan compuestos
específicos revelados en ésta para la fabricación de un medicamento
útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados
receptores cannabinoides o que pueden ser tratados mediante la
manipulación de estos receptores.
En el documento WO 03/0226647, se describieron
derivados de
4,5-dihidro-1H-pirazol
que tenían actividad antagonista CB_{1}. Lange et al. (J.
Med. Chem., 2004, 47, 627-643). también publicaron
investigaciones moleculares modelo, propiedades biológicas y
síntesis de aquellos compuestos. Los 1H-imidazoles y
los derivados de tiazol que tienen actividad agonista CB_{1},
agonista parcial CB_{1} o antagonista CB_{1} se describieron en
los documentos WO 03/027076 y WO 03/078413 respectivamente.
Los derivados multisustituidos de imidazolina se
conocen a partir de WO 03/101954 y WO 03/101969. Los compuestos
descritos en estas solicitudes son potentes inhibidores del factor
de transcripción NF-KB, haciéndolos útiles en el
tratamiento de ciertos tipos de tumores. Dichos derivados de
imidazolina también tienen potentes actividades como agentes
antiinflamatorios y antibióticos, lo que lleva a un conjunto
adicional de indicaciones en las cuales dichos derivados
probablemente tienen un interés terapéutico, incluyendo enfermedades
inflamatorias e infecciosas. No se demostró que los compuestos
descritos en las solicitudes de patente arriba mencionadas tengan
cualquier afinidad por receptores cannabinoides, y por lo tanto es
improbable que tengan valor terapéutico en trastornos en los cuales
están implicados estos receptores cannabinoides.
El objeto de la presente invención fue el de
identificar derivados de imidazolina con potente actividad
moduladora como moduladores del receptor cannabinoide CB_{1},
manteniendo esencialmente las propiedades
físico-químicas que hacen que algunos derivados de
imidazolina sean agentes terapéuticos útiles.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un
antagonismo o agonismo inverso potente de receptores cannabinoides
CB_{1} está presente en los nuevos derivados de
4,5-dihidro-1H-imidazol
de fórmula (I):
donde:
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden
estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser
iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}
ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo,
trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo,
trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o
R_{1} y/o R_{2} representan naftilo,
X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
donde:
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} o
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2}
ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o
lineal, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenilo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente
sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3
substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o
R_{4} representa un grupo piridilo o tienilo, o R_{4} representa
un grupo NR_{5}R_{6} donde
R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo,
hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo,
tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su
anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el
significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o
lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-10}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10} o cicloalquenilo
C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
que puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado
o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, etilo o metoxi,
y tautómeros, estereoisómeros, y sus sales.
En los compuestos de fórmula (I) está presente,
al menos, un centro quiral (en la posición C_{4} del grupo
funcional imidazolina). La invención se refiere tanto a racematos,
mezclas de diastereómeros como a estereoisómeros individuales de
los compuestos que tienen la fórmula (I). La invención también se
refiere al isómero E, isómero Z y las mezclas E/Z de los compuestos
que tienen la fórmula (I).
La invención se refiere particularmente a
compuestos de fórmula (I)
donde
R_{1} y R_{2} representan independientemente
fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3
substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo
formado por alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi,
cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio,
trifluorometoxi, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano,
carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2} representan
naftilo, tienilo o piridilo,
X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
donde
R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal, alcoxi
C_{1-8} ramificado o lineal o cicloalquilo
C_{3-8}, grupos que pueden estar sustituidos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenilo, fenoxi, piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo
NR_{5}R_{6} donde
R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) o
R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un
grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
R_{7} representa un grupo fenilo, grupo fenilo
que puede estar sustituido sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó
4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado,
que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo
C_{3-10} o bicicloalquilo
C_{5-10}, o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y
que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado
o lineal o hidroxi,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno,
R_{9} representa un átomo de hidrógeno
y a tautómeros, estereoisómeros y sus sales.
Debido a la potente actividad antagonista
CB_{1}, los compuestos según la invención son adecuados para el
uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como
psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de
memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en
particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos,
adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia,
drogodependencia y trastornos neurológicos tales como trastornos
neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular,
temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del
cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington,
síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma
craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos
neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral,
trastornos relacionados con desmielinización, como así también para
el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos con
dolor neuropático, y otras enfermedades que implican
neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock
séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma,
enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras
gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis,
cirrosis hepática y trastornos sexuales.
La actividad moduladora del receptor
cannabinoide de los compuestos de la invención los hace
particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad
juvenil y obesidad inducida por fármacos, al ser usados en
combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de
compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de
combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor
sintético de lipasa orlistat, inhibidores de lipasa aislados a
partir de microorganismos tales como lipstatina (a partir de
Streptomyces toxytricini), ebelactona B (a partir de
Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos de estos
compuestos, como así también extractos vegetales conocidos por
poseer actividad inhibitoria de lipasa, por ejemplo extractos de
Alpinia officinarum o compuestos aislados de tales extractos,
como 3-metiletergalangina (a partir de A.
officinarum).
En el Esquema 1 se resume la síntesis de
compuestos que tienen la fórmula (I) donde X representa el subgrupo
(i). Los compuestos intermedios que tienen la fórmula general (II)
pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, véase por
ejemplo: I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43,
3168-3185; I. K. Khanna et al., J. Med.
Chem. 1997, 40, 1634-1647; WO 03/027076 o WO
03/040107. Los compuestos intermedios que tienen la fórmula general
(IV) pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, véase por
ejemplo: I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43,
3168-3185.
Los derivados de carboxamidina de fórmula
general (II) pueden hacerse reaccionar con
2-cloroacrilonitrilo (III) para proporcionar un
derivado de
4,5-dihidro-1H-imidazol
de fórmula general (IV). Esta reacción se lleva a cabo
preferentemente en presencia de una base tal como
N,N-diisopropiletilamina. Los derivados obtenidos
de fórmula general (IV) pueden esterificarse con un alcohol
R_{10}-OH para proporcionar un derivado de
4,5-dihidro-1H-imidazol
de fórmula general (V), donde R_{10} representa un grupo alquilo
C_{1-5} ramificado o lineal o un grupo bencilo.
Esta reacción se lleva a cabo preferentemente bajo condiciones
ácidas. Un compuesto de fórmula general (V) puede reaccionar con
una amina R_{3}R_{4}NH, preferentemente en presencia de
trimetilaluminio (Me_{3}Al) para proporcionar un compuesto de
fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y R_{3} y R_{4}
tienen el significado dado más arriba en la página 3. Información
adicional sobre reacciones de amidación de ésteres catalizadas por
trimetilaluminio Al(CH_{3})_{3} puede encontrarse
en: J.I. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, Synth Commun. (1982),
12, 989-993.
Alternativamente, un compuesto de fórmula
general (V) puede hidrolizarse para formar el derivado de ácido
carboxílico correspondiente de fórmula general (VI), donde R_{11}
representa H o un metal alcalino-térreo, en
particular Li, Na o K. Alternativamente, el compuesto de fórmula
general (VI) puede hacerse reaccionar con un agente de cloración
tal como cloruro de tionilo para proporcionar el cloruro ácido
correspondiente. El compuesto de fórmula general (VI) puede hacerse
reaccionar con una amina R_{3}R_{4}NH para proporcionar un
compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y
R_{3} y R_{4} tienen el significado dado más arriba en la
página 3, vía métodos de activación y copulación tales como la
formación de un éster activo, o en presencia de un así llamado
agente de copulación, tal como por ejemplo, DCC, HBTU, BOP
(hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio)
y similares. Información
adicional sobre métodos de activación y copulación de aminas a ácidos carboxílicos puede encontrarse en:
adicional sobre métodos de activación y copulación de aminas a ácidos carboxílicos puede encontrarse en:
a) M. Bodanszky y A. Bodanszky:
The Practice of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN:
0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron
Lett., 1994, 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron
Lett., 1997, 38, 4853-4856).
Esquema
1
La síntesis de compuestos que tienen la fórmula
(I) donde X representa el subgrupo (ii) se resume en el Esquema
2.
Un compuesto intermedio de fórmula general
R_{7}SO_{2}NH_{2} o está comercialmente disponible o puede
ser preparado vía metodología clásica de síntesis, por ejemplo a
partir del compuesto R_{7}SO_{2}Cl correspondiente (véase por
ejemplo, McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766). Un
compuesto de fórmula general (IV) puede hacerse reaccionar con un
compuesto de fórmula general R_{7}SO_{2}NH_{2} en presencia de
un ácido de Lewis tal como por ejemplo AlMe_{3} en un disolvente
orgánico inerte tal como benceno para proporcionar un compuesto de
fórmula general (I) donde X representa el subgrupo (ii) y R_{1},
R_{2} y R_{7} tienen el significado dado más arriba en las
páginas 3 y 4 y donde R_{8} y R_{9} representan un átomo de
hidrógeno. Un compuesto de fórmula general (V) puede hacerse
reaccionar con un compuesto de fórmula general
R_{7}SO_{2}NH_{2} para proporcionar un compuesto de fórmula
general (VII). Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en
presencia de una base fuerte no nucleofílica. Un compuesto de
fórmula general (VII) puede hacerse reaccionar con un reactivo de
cloración en una reacción de cloroimidación y tratarse
posteriormente con una amina R_{8}R_{9}NH para proporcionar un
compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (ii).
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Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La selección de un método de síntesis particular
depende de factores tales como la compatibilidad de los grupos
funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de utilizar
grupos de protección, catalizadores, reactivos de activación y
copulación y las características estructurales finales presentes en
el compuesto final preparado.
De acuerdo con estos procedimientos pueden
prepararse los compuestos siguientes. El propósito de dichos
compuestos es ilustrar la invención adicionalmente con mayor
detalle.
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Los compuestos de la invención pueden ser
llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos
usuales, usando sustancias auxiliares tales como materiales
excipientes líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden administrarse entéricamente, oralmente,
parenteralmente (intramuscularmente o intravenosamente),
rectalmente o localmente (tópicamente). Pueden ser administradas en
la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo
microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios.
Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y
diluyentes líquidos o sólidos, disolventes, emulsionantes,
lubricantes, condimentos, colorantes y/o sustancias tampón
farmacéuticamente usuales. Sustancias auxiliares frecuentemente
usadas que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de
titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína,
gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y
vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de
girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como,
por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- y polihídricos tal como
glicerol.
Los compuestos de la presente invención son
administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son
realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la
presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos
específicos descritos en la presente memoria. Tipos de composiciones
farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados
a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones
parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en
la presente memoria o evidentes para un experto en la materia a
partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general de la
materia. En realizaciones de la invención, se proporciona un
paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores
llenados con uno o más de los ingredientes de una composición
farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales
contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos,
tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por
una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la
venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación
por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la
administración humana o veterinaria.
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La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores cannabinoides CB_{1} puede determinarse utilizando
preparaciones de la membrana de células de ovario del hámster chino
(CHO) en las cuales se encuentra el receptor cannabinoide CB_{1}
humano transfectado de forma estable, conjuntamente con
[^{3}H]CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recientemente preparada con el [^{3}H]-ligando,
con o sin el agregado de compuestos de la invención, se realiza la
separación del ligando libre y del ligando ligado mediante la
filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre
el filtro se mide mediante recuento de centelleo líquido.
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El antagonismo in vitro del receptor
CB_{1} puede ser evaluado con el receptor CB_{1} humano clonado
en células de ovario del hámster chino (CHO). Las células CHO se
cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado
por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero
de ternero fetal, pero que contiene ácido
[^{3}H]-araquidónico, y se incuba durante la
noche en una estufa de cultivo celular (5% CO_{2}/95% aire; 37ºC;
atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido
[^{3}H]-araquidónico es incorporado en los
fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira
y las células se lavan tres veces usando 0,5 mL de DMEM que contiene
0,2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del
receptor CB_{1} mediante WIN 55,212-2 lleva a la
activación de la fosfolipasa A2 (PLA_{2}), seguido por la
liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico en el
medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es
antagonizada por antagonistas del receptor CB_{1} de forma
concentración-dependiente.
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El antagonismo in vivo de CB_{1} puede
ser evaluado con el ensayo de hipotensión en ratas inducido por
CP-55,940. Ratas macho con tensión normal
(225-300 g; Harlan, Horst, Países Bajos) son
anestesiadas con pentobarbital (80 mg/kg i.p.). Se mide la presión
sanguínea, vía una cánula insertada en la arteria carótida
izquierda, mediante un transductor de presión Spectramed
DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Bajos).
Después de la amplificación mediante un amplificador Carrier Nihon
Kohden (tipo AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam,
Países Bajos), la señal de la presión sanguínea es registrada en un
ordenador (Compaq Deskpro 386s), mediante un programa de
adquisición de datos Po-Ne-Mah
(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). La
frecuencia cardiaca se deriva de la señal de presión pulsátil.
Todos los compuestos se administran oralmente en la forma de una
microsuspensión en metilcelulosa al 1%, 30 minutos antes de la
inducción de la anestesia, es decir 60 minutos antes de la
administración del agonista del receptor CB_{1}
CP-55,940. El volumen de inyección es 10 ml/kg.
Después de la estabilización hemodinámica, se administra el
agonista del receptor CB_{1} CP-55,940 (0,1 mg/kg
i.v.) y se establece el efecto hipotensor. (Wagner, J. A.;
Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of
cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by
cannabinoid CB_{1} receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001,
423, 203-210).
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente
aceptables usando procedimientos clásicos bien conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la
presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
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La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores cannabinoides se determinó según lo descrito más
arriba. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto
dado de fórmula (I), es posible estimar una dosis eficaz mínima
teórica. A una concentración del compuesto igual al doble del valor
K_{i} medido, probablemente el 100% de los receptores
cannabinoide estará ocupado por el compuesto. La conversión de esta
concentración a mg de compuesto por kg de peso corporal del paciente
proporciona una dosis eficaz mínima teórica, asumiendo una
biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas,
farmacodinámicas y otras consideraciones pueden cambiar la dosis
realmente administrada a un valor mayor o menor. La dosis
convenientemente administrada es 0,001-1000 mg/kg,
preferentemente 0,1-100 mg/kg de peso corporal del
paciente.
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Compuestos
1-2
Parte A: Una mezcla agitada magnéticamente de
N-(4-clorofenil)-2,4-diclorobencenocarboxamidina
(10,0 gramos, 0,033 mol), 2-cloroacrilonitrilo (5,7
gramos, 0,065 mol) y N,N-diisopropiletilamina
(DIPEA) (12,5 ml, 0,069 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) se
calienta a temperatura de reflujo durante 40 horas (atmósfera de
N_{2}). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de
diclorometano y agua (200 ml/200 ml). La capa de diclorometano se
recolecta, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in
vacuo. El residuo se recristaliza a partir de etanol/agua para
proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carbonitrilo
(11,23 gramos, rendimiento 97%). ^{1}H-NMR (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 4,28 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 4,36 (t, J
= 10 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 6,68 (br d, J = 8 Hz,
2H), 7,16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H),
7,45 (d, J = 8 Hz, 1H).
Parte B: Se añade lentamente a etanol (1 L),
cloruro de acetilo (17,76 ml, 0,25 mol) para proporcionar la
solución A.
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carbonitrilo
(17,52 gramos, 0,05 mol) se agrega en una porción a la solución A.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agita
durante otras 40 horas y se concentra in vacuo. El residuo se
disuelve en diclorometano y se lava (3 x) con de NaHCO_{3} acuoso
(5%). La capa de diclorometano se separa, se seca sobre MgSO_{4},
se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo (18,0 gramos, rendimiento 90%) en la forma de un aceite
marrón que con reposo se solidifica lentamente.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (t,
J = 7 Hz, 3H), 4,15 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H),
4,22-4,41 (m, 3H), 4,91 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H),
6,66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J =
8 y 2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8 Hz, 1H).
Parte C: A una solución agitada magnéticamente
de
exo-2-aminobiciclo[2.2.1]heptano
(0,67 ml, 0,009 mol) en diclorometano anhidro (10 ml) se agrega
trimetilaluminio (5,4 ml de una solución 2 N en hexano, 0,0108 mol)
y la solución resultante se agita durante 20 minutos a temperatura
ambiente. Se agrega lentamente
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato
(2,385 g, 0,006 mol) en diclorometano anhidro (10 ml) y la mezcla
resultante se hace reaccionar a 40ºC durante 40 horas (atmósfera de
N_{2}). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
apaga con NaHCO_{3} acuoso (5%) y se extrae con diclorometano. La
capa de diclorometano se separa, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se concentra in vacuo para proporcionar un jarabe
amarillo crudo (2,58 gramos) que se purifica adicionalmente con
cromatografía ultrarápida (gel de sílice, acetato de etilo/éter de
petróleo = 8/2 (v/v)) para proporcionar la
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
que se mueve más rápidamente (diastereómero A) (0,70 gramos,
rendimiento 25%) y la
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
que se mueve más lentamente (diastereómero B) (0,69 gramos,
rendimiento 25%).
Diastereómero A: ^{1}H-NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,10-1,58 (m, 7H),
1,76-1,84 (m, 1H), 2,26-2,30 (m,
2H), 3,74-3,82 (m, 1H), 4,27 (d, J \sim 10 Hz,
2H), 4,78 (t, J \sim 10 Hz, 1H), 6,65 (br d, J = 8 Hz, 2H),
6,70-6,78 (m, 1H), 7,12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,29
(br s, 2H), 7,40 (br s, 1H).
Diastereómero B: ^{1}H-NMR
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,10-1,56 (m, 7H),
1,78-1,85 (m, 1H), 2,17-2,20 (m,
1H), 2,26-2,30 (m, 1H), 3,76-3,82
(m, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 10 y 8 Hz,
1H), 6,66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (br d, J \sim 7 Hz, 1H), 7,11
(br d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (br s, 2H), 7,41 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuestos 3 y
4
Parte A: Una mezcla de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo (3,97 g, 0,01 mol) en metanol/agua se hace reaccionar con
LiOH (1,3 gramos, 0,054 mol) a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla resultante se concentra in vacuo para
proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato
de litio crudo (4,7 gramos).
Parte B: Una mezcla de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato
de litio crudo (1,0 gramo, \sim 0,0027 mol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) (1,2 gramos, 0,0027 mol), 1-aminopiperidina
(0,3 gramos, 0,003 mol) y trietilamina (1 ml) en DMF (30 ml) se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la
concentración in vacuo, se agrega agua y la mezcla
resultante se extrae (2 x) con diclorometano. Las capas de
diclorometano se recolectan, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran
y se concentran in vacuo para proporcionar un residuo que se
purifica adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de
sílice, diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) para proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
(380 mg, rendimiento 31%). Punto de fusión:
113-116ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,33-1,48 (m, 2H),
1,60-1,80 (m, 4H), 2,68-2,82 (m,
4H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,84 (dd, J = 11 y 9 Hz,
1H), 6,65 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (br d, J = 8 Hz, 2H),
7,23-7,33 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,57
(br s, 1H).
(br s, 1H).
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De un modo análogo se preparó el compuesto
4:
Compuesto 4:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida.
Punto de fusión: 127-129ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,04-2,03 (m, 10H), 3,73-3,92 (m,
1H), 4,23-4,33 (m, 2H), 4,81 (t, J \sim 10 Hz,
1H), 6,66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (br d, J \sim 7 Hz, 1H), 7,12
(br d, J = Hz, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,41 (br s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuestos
5-8
Parte A: A una suspensión de
4-clorobencensulfonamida (0,45 gramos, 0,00236 mol)
en benceno (5 ml) se agrega de a gotas trimetilaluminio (1,2 ml de
una solución 2 N en tolueno, 0,0024 mol) para proporcionar una
solución clara que se agita a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se agrega
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carbonitrilo
(0,55 gramos, 0,00157 mol) y la mezcla resultante se calienta a
90ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
se agrega lentamente una mezcla de metanol/agua (8/2 (v/v)), los
sólidos se separan mediante filtración y se lavan con cloroformo
(50 ml). El filtrado se concentra in vacuo. El residuo se
tritura con N-pentano y se recristaliza dos veces a
partir de metanol para proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
(0,435 gramos, rendimiento 51%). Punto de fusión:
165-166ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4,11-4,35 (m, 2H), 4,94 (dd,
J = 12 y 10 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (br d, J = 8
Hz, 2H), 7,22-7,52 (m, 6H), 7,90 (br d, J = 8 Hz,
2H), 8,10-8,20 (m, 1H).
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De un modo análogo han preparado los compuestos
de fórmula (I) enumerados más abajo:
Compuesto 6:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina.
Punto de fusión: 172-175ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
4,12-4,35 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 12 y 10 Hz, 1H),
6,63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,08-7,43 (m, 8 Hz),
7,90-8,02 (m, 2H), 8,10-8,20 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto 7:
2-(4-clorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina.
Punto de fusión: 136-139ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,79 (s,
6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,97 (t, J \sim 10 Hz,
1H), 6,83 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,05-7,50 (m, 8H),
7,80-7,90 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 8:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina.
Punto de fusión: 146-147ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para administración oral (p.o.): A la
cantidad deseada (0,5-15 mg) del compuesto arriba
indicado como "compuesto 1" en un tubo de vidrio, se agregaron
algunas perlas de vidrio y la sustancia se trituró mediante
agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de
añadir 1 ml de una solución de 1% de metilcelulosa en agua, el
compuesto se suspendió mediante agitación con formación de vórtice
durante 10 minutos. Para concentraciones hasta y mayores de 1 mg/ml,
las partículas remanentes en la suspensión se suspendieron
adicionalmente usando un baño ultrasónico.
\newpage
Los datos in vitro de afinidad y
funcionales del receptor cannabinoide obtenidos de acuerdo con los
protocolos arriba mencionados se muestran en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Compuestos, de la fórmula general (I)
donde:
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden
estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser
iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}
ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo,
trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo,
trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o
R_{1} y/o R_{2} representan naftilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
donde:
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} o
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2}
ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o
lineal, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido
sobre su anillo fenilo con 1-3 substituyentes Y,
donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R_{4} representa
un grupo piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo
NR_{5}R_{6} donde
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo,
hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un
grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo,
amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo,
tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su
anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el
significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o
lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{3-10}, bicicloalquilo
C_{5-10}, tricicloalquilo
C_{6-10} o cicloalquenilo
C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y que
puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado
o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, etilo o metoxi,
y tautómeros, estereoisómeros y sus sales de los
mismos.
2. Compuestos tal como se reivindican en la
reivindicación 1 de fórmula general (I)
donde
- R_{1} y R_{2} representan
independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido
con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que tienen el significado de la
reivindicación 1 o R_{1} y/o R_{2} representan naftilo, tienilo
o piridilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o
(ii),
donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
- R_{4} representa un grupo alquilo
C_{1-8} ramificado o lineal, alcoxi
C_{1-8} ramificado o lineal o cicloalquilo
C_{3-8}, grupos que pueden estar sustituidos con
un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo
o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo
fenoxi, piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo
NR_{5}R_{6} donde
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) o
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico,
monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10
átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos
heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un
grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo fenilo, grupo
fenilo que puede estar sustituido sobre su anillo aromático con 1,
2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba
indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa
alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo
C_{3-10} o bicicloalquilo
C_{5-10}, o R_{7} representa naftilo o R_{7}
representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo
dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino
C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o
bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares,
grupo heterocíclico que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y que
puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar
sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado
o lineal o hidroxi,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno
y a tautómeros, estereoisómeros y sus sales.
3. El compuesto según la reivindicación 1, que
es:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
(diastereómero A)
\newpage
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
(diastereómero B)
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
2-(4-clorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
4. Composiciones farmacéuticas que comprenden
además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente
activo, una cantidad farmacológicamente activa de al menos un
compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, o una
sal del mismo.
5. Un compuesto tal como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal
del mismo, para uso en medicina.
6. Uso de un compuesto tal como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de
memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en
particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos,
adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia,
drogodependencia y trastornos neurológicos tales como trastornos
neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular,
temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del
cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington,
síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma
craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos
neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral,
trastornos relacionados con desmielinización, como así también para
el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con
dolor neuropático, y otras enfermedades que implican
neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock
séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma,
enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras
gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis,
cirrosis del hígado y trastornos sexuales.
7. Uso del compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1} y R_{2} tienen los significados
dados en la reivindicación 1, pero también pueden representar
independientemente metilsulfonilo,
- X representa el subgrupo (i),
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{3} y R_{4} tienen los significados
dados en la reivindicación 1, pero en el que R_{4} también puede
representar un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes, donde Y tiene el significado dado
en la reivindicación 1,
para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión,
déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos,
trastornos del apetito, obesidad, adicción, trastornos de control de
impulsos, drogodependencia y trastornos neurológicos tales como
demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia,
esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente
cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer,
epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia
cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, como así
también para el tratamiento de trastornos con dolor neuropático, y
otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide,
incluyendo glaucoma, cáncer, emesis, náusea, asma, enfermedades
respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas,
diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del
hígado y trastornos sexuales.
8. Uso tal como se reivindica en la
reivindicación 6, caracterizado porque dichos trastornos son
trastornos del apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y
obesidad inducida por fármacos.
9. Uso de un compuesto tal como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
trastornos del apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y
obesidad inducida por fármacos, caracterizado porque dicha
composición farmacéutica también contiene al menos un inhibidor de
lipasa.
10. Uso tal como se reivindica en la
reivindicación 9, caracterizado porque dicho inhibidor de
lipasa es orlistat o lipstatina.
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