KR102688938B1 - 이중 5-ht2a 및 5-ht6 수용체 대항제들로서의 인돌 및 벤즈이미다졸 유도체들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)로 나타낸 새로운 4-(피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌들 및 4-(피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸들에 관한 것이며, 여기서 모든 기호들과 변수들은 본문에 정의되는 바와 같다. 상기 화합물들은 알츠하이머병, 파킨슨병, 레비소체 치매, 치매-연관 정신병, 조현병, 정신활성 물질들의 섭취와 관련되고 관련되지 않은 망상 증후군 및 다른 정신병 상태들, 우울증, 다양한 병인론의 불안장애들, 다양한 병인론의 수면장애들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질병들의 방지 및/또는 치료의 방법에 사용될 수 있는 것으로 발견되었다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 새로운 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole)들 및 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole)들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물들을 포함하는 약학 조성물들과 의약으로서의 이들 화합물들 및 상기 약학 조성물의 사용에 관한 것이다.
치매는 일련의 정신 행동 질환들과 연관된 인지 기능들의 진행성 퇴행과 일상 행위들에서의 곤란들이다(Hersch 및 Falzgraf(2007)). 치매의 증상들이 발생되는 정도까지 확장되는 뇌 손상 요소들의 가장 중요한 범주는 신경 조직의 진행성 퇴행을 야기하는 신경퇴행성 질병들이다. ICD-10 분류는 이들 중에서도 알츠하이머 유형 치매(DAT)뿐만 아니라 피크병(Pick's disease)(전두측두엽)에서의 치매, 헌팅턴병(Huntington's disease)에서의 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease)에서의 치매 및 레비소체(Lewy body)들에서의 매우 유사한 치매를 구현한다. 치매를 야기하는 뇌 손상의 원인은 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)(동시에 신경퇴행성 질병들에도 포함됨), HIV/AIDS 감염 또는 신경보렐리아증(neuroborreliosis)과 같은 감염성 질병들이 될 수 있다. 신경퇴행성 및 감염성 질병들 이외에도, 치매의 증상들은 또한 이른바 치매 또는 혈관성 치매(일련의 뇌졸중들 이후)의 급성 발병을 야기할 수 있는 뇌졸중과 같은 관다발병(vascular disease)들과 연관될 수 있다. 노인들에 있어서, 치매의 가장 흔한 원인은 알츠하이머병이다. 치매의 전체적인 유병률은 60세 이상의 연령에서 인구의 약 3.9%인 것으로 추정되고 있으며(Ferri 등(2005)), 이는 현재 세계적으로 다른 유형들의 치매가 있는 약 3천 5백 6십만 명의 사람들이 존재하는 것을 의미한다. 기대 수명의 예측되는 증가의 관점에서, 이러한 숫자는 2030까지 두 배가 될 것이며, 2050까지는 세 배가 될 것이다. 치매는 이에 따라 매우 심각하고 증가하고 있는 의료적 및 사회적 문제이다.
축성 인지 장애들 이외에도, 치매가 있는 환자들의 60%까지는 이른바 치매의 정신 행동 증상(BPSD)들도 경험한다. 이들 중에서 다음의 증상들이 구별될 수 있다: 정신병 질환들(망상들 및 환각들), 우울증, 무감각증, 성적 탈억제, 자극 과민성, 언어적 및 물리적 공격성, 정신운동 초조 및 불안(Carson 등(2006); Jeste 등(2008)). 예를 들면, 치매가 있는 환자들의 40%로부터 60%까지가 질환의 일부 단계에서 상당한 우울 장애들을 경험하지만(Hersch 및 Falzgraf(2007)), 정신병 증상들의 유병률은 망상의 경우에는 환자들의 63%에 이를 수 있고, 환각의 경우에는 41%에 이를 수 있다(Jeste 등(2008)). BPSD는 상기 질병들의 임의의 단계에서 발생될 수 있으며, 일부 증상들은 경도 치매(우울증, 무감각증, 불안, 자극 과민성)에서 보다 통상적이지만, 다른 증상들은 치매(망상들, 환각들, 탈억제(disinhibition))의 진행된 단계들에서 보다 통상적이다(Hersch 및 Falzgraf(2007)). BPSD만으로 치매가 있는 환자들 및 이들의 간병인들 모두에 대해 엄청난 부담이고, 기본적인 인지 장애 보다 급격하게 경험될 수 있는 점은 여러 차례 입증되어 왔다. BPSD의 발생은 또한 질병 진행의 나쁜 예후인보다 급격한 인지 기능의 손상 및 일상생활의 특정한 장애와 연관된다. 치매를 수반하는 정신병, 불안, 공격성 및 우울증은 환자의 제도화의 주요한 예측 변수들이며, 임상적 및 사회적 시점들로부터 BPSD의 치료에서의 주요한 목표들이다(Amano 등(2009); Gauthier 등(2010); Hersch 및 Falzgraf(2007)).
1990년 대 중반까지는 BPSD의 치료에서 선택되는 약물들은 특히 망상들과 환각들의 경우에서 제1 세대의 항정신병 약물(즉, 통상적인 신경 이완제들)이었다. 이러한 클래스의 약물들의 주요한 대표적인 것인 할로페리돌(haloperidol)은 전체적으로 자극이나 행동 증상들에 영향을 미치지 않고, 공격성을 감소시키는 것이 입증되었다. 동시에, 임상 시험들의 메타-분석(meta-analysis)은 BPSD에 대한 이들의 효능에서 제1 세대의 항정신병 약물들 사이에 차이점이 부족한 것을 입증하였다(Sink 등(2005)). 이후의 기간들에서, 통상적인 신경 이완제들은 BPSD 치료에서 제2 세대의 항정신성 약물들(즉, 비통상적인 신경 이완제들)로 부분적으로 대체되었으며(De Deyn 등(2005)), 이들은 추체외로 증상((extrapyramidal symptom)(EPS)들을 유도하는 추체외로 장애들에 대한 보다 낮은 경항 및 제1 세대의 약물들에 비해 보다 높은 효능으로 특징지어진다(Liperoti 등(2008)). 그러나, 현재 BPSD 치료에 사용되는 약물들의 효과와 안전성은 충분하지 않다(Nobili 등(2009)). 상기 BPSD의 치료에서 코크레인(Cochrane)(코크레인 라이브러리(Cochrane Library))의 활성 이내에서 수행된 제2 세대의 항정신병 약물 적용으로의 16의 임상 시험들에 대한 검토는 리스페리돈(risperidone) 및 올란자핀(olanzapine)이 공격성의 치료에 효과적이었고, 리스페리돈이 또한 치매와 연관된 정신병의 치료에서플라세보(placebo)보다 효과적이었던 점을 보여주었다(Ballard 및 Waite(2006)). 그러나 두 약물들은 추체외로 장애들 및 심혈관 사건들 특성의 상당한 부작용들을 야기하였다. 한편, 아리피프라졸(aripiprazole)은 알츠하이머병과 연관된 정신병이 있는 환자들에서의 망상들 및 환각들의 치료에서 플라세보에 비해 이점을 보여주지 않았다(De Deyn 등(2005)). 상기 BPSD의 치료에서 항정신병 약물의 사용은 이들 약물들이 현재의 인지 장애들을 악화시키며, 이는 특히 치매가 있는 환자들에게 불리한 사실로 인해 보다 복잡하다(Fasano 등(2012); Jeste 등(2008); Vigen 등 (2011)).
이러한 사실들의 관점에서, 2005년 이래로 미국 식품 의약국(FDA)은 상기 제2 세대의 항정신병 약물의 리플릿들 상에 배치되는 특별한 주의문들을 요구하고 있다. 이들 주의문들(이른바 "돌출 주의문(boxed warning)들")은 치매가 있는 환자들에서의 비통상적인 신경 이완제들의 사용의 경우에 심각한 부작용의 발생 및 증가되는 사망의 위험과 연관된다(미국 식품 의약국, 2005). 2008년 이래로 유사한 주의문들에 대한 요구가 상기 제1 세대의 항정신병 약물들의 경우에도 적용되어 왔다(미국 식품 의약국(2008)).
그럼에도 불구하고, 항정신병 약물들은 주로 보다 바람직한 대안이 존재하지 않기 때문에(Schulze 등(2013a)) 여전히 BPSD가 있는 환자들에게 널리 사용되고 있다(Schneider 등(2006); Schulze 등(2013b)). 현재, 치매와 연관된 정신병의 치료를 위해 승인된 약물들뿐만 아니라 노인들에 대한 치료적 요구를 구체적으로 만족시키도록 설계된 항우울제들, 항불안제들, 항공격성 약물들은 존재하지 않는다.
치매에서 정신병은 조현병(schizophrenia)에서의 경우들과 다른 신경 생물학적 기재를 가질 수 있다. 실제로, 정신병 알츠하이머 환자들은 흔히 조현병 환자들에서는 통상적으로 발견되지 않는 시각적인 환각들 및 보호자의 인물 오인 증상들을 겪는다. 반대로, 조현병이 있는 환자들에서 흔히 발생되는 기이하거나 복합적인 망상들은 치매 환자들에서는 자주 관찰되지 않는다(Jeste 및 Finkel(2000)). 치매에서의 정신병 증상들의 구별되는 특성은 상이한 신경전달 물질계들이 역할을 하는 점을 제시한다. 특히, 치매에서의 환각들이 메스칼린(mescaline) 또는 리세그르산(lysergic acid)과 같은 세로토닌 작동성 작용제(serotonergic agonist)들에 의해 야기되는 경우들과 유사하기 때문에 세로토닌계들이 수반될 수 있다(Marsh(1979)). 강한 시각적인 환각들은 케타민(ketamine) 또는 펜시클리딘(phencyclidine)과 같은 NMDA 수용체 대항제(antagonist)들에 의해서도 일으켜질 수 있지만(Siegel(1978)), 조현병에 대한 새로운 약물들의 예비 임상적 선별에서 널리 사용되는 암페타민(amphetamine) 또는 코카인(cocaine)과 같은 도파민자극제(dopaminomimetic)들에 의해서는 덜 자주 일으켜진다(Jones 등(2011)).
상기 BPSD의 진전에서 세로토닌계의 중요성을 지지하는 실질적인 데이터들이 존재한다. 예를 들면, 세로토닌 수용체 유전자 다형성(polymorphism)들은 알츠하이머병(AD)이 있는 환자들에서의 시각적 및 청각적인 환각들과 연관된다(Holmes 등(1998)). 세로토닌 수송체 프로모터(promoter) 영역(L/L 유전자형)의 유전자 다형성이 공격적 행동과 연관되었다(Sukonick 등(2001)). 다른 연구들은 AD의 발병 기전에서의 5HT2A 및 5HT6 수용체들의 수반(Lorke 등(2006))뿐만 아니라 AD가 있는 환자들에서의 정신병 증상들과의 5-HT6 수용체들의 연관(Marcos 등(2008))을 보여준다.
LSD(D-리세르그산 디에틸아미드(lysergic acid diethylamide)) 또는 DOI(2,5-디메톡시(dimethoxy)-4-아이오도암페타민(iodoamphetamine))와 같은 정신이상발동 물질들에 의해 야기되는 주로 시각적인 환각들이 대뇌 피질 내에서 상기 5-HT2A 수용체들의 활성화와 연관되는 것으로 관찰되었다(Nichols(2004)). 치매 환자들에서 관찰되는 경우들에 대한 이들의 임상적인 환각 유사성을 고려하여, 세로토닌성 조절 장애를 포함하여 공통적인 약학 기전들의 수반이 제시되었다. 항정신성 활성에서 5-HT2A 세로토닌 수용체들의 차단의 수반은 대뇌 피질 내의 글루탐산성 전달의 촉진과 연관된 글루탐산성 모델들의 정신병에서의 상기 5-HT2A 수용체 대항제들의 활성에 의해 더 확인되었다(Varty 등(1999)). 상술한 바는 5-HT2A 수용체의 선택적인 역작용제인 피마반세린(pimavanserin)이 파킨슨병 정신병의 치료를 위해 2016년에 승인되었던 첫 번째 항정신성 약물이라는 사실과 일치한다. 그러나 피마반세린이 ECG의 변화들을 야기할 수 있는 hERG 채널들(약 210nM)에 대한 상당한 친화성을 가지며, 잠재적으로 생명에 지장을 주는 부정맥을 일으키는 점에 유의하는 것이 중요하다. 더욱이, 피마반세린은 상기 5-HT6 수용체들에 대해서는 친화성을 갖지 않는다.
여러 방면의 증거들이 세로토닌 5 HT6 수용체(5 HT6Rs)의 차단이 (i) 콜린 작동성 전달(cholinergic transmission)의 촉진에 기인하는 전인지 효과(pro-cognitive effect)들(Liu 및 Robichaud(2009); Riemer 등(2003)), (ii) 노르아드레날린 및 도파민 작용성 긴장의 증가에 기인하는 항우울제 활성뿐만 아니라 (iii) GABA 작용성 전달과의 상호 작용에 의해 매개되는 항불안 효과(Wesołowska(2010); Wesołowska 및 Nikiforuk(2007))에 연루될 수 있는 점을 나타낸다. 이러한 발견들은 중추 신경계(CNS) 내, 특히 기분과 인지의 조절에 수반되는 대뇌 변연계 및 대뇌 피질 영역들 내에서의 5-HT6 수용체들의 배타적 국부화에 의해 더 지지된다(Woolley 등(2004)).
전인지적 활성에 대한 중요성 이외에도 상기 5-HT6 수용체 차단의 콜린 자극성 성분은 잠재적으로 유익한 항정신성 효과들의 관점으로부터도 유의미한 것으로 나타난다. 실제로, 무스카린(muscarine) 수용체 대항제들이 항정신성 특성들을 가지는 점을 보여주었다(Maehara 등(2008)). 따라서, 비록 상기 5-HT6 수용체의 선택적 차단이 항정신성 활성만을 유도하지는 않지만, 그 증가에는 기여할 수 있다. 상술한 바와 유사하게, 최근의 연구들은 5-HT2A 및 5-HT6 수용체 대항작용(antagonism)의 결합이 각각의 상기 수용체들의 선택적인 대항제의 독립적인 사용보다 강한 항정신성 효과를 야기할 수 있는 점을 보여주었다(Fijał 등(2014)).
치매가 있는 환자들에서의 이중 5-HT2A 및 5-HT6 수용체 대항제들의 증가된 치료 효능은 글루탐산성 및 콜린 작동성 전달의 상승적 조절로부터 야기되는 증가된 항정신성 활성에 기인할 뿐만 아니라, 콜린 자극성 성질의 대부분인 상기 5-HT6 수용체 차단-매개 전인지적 활성에 기안할 수 있다. 이들 특성들은 치매에서 정신병의 존재가 인지 장애와 불가분적으로 연계되기 때문에 매우 중요하다(Murray 등(2014)).
이에 따라, 하나의 분자 내에 항정신성 및 전인지적 활성을 결합시키는 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들의 이중 대항제는 치매-연관 정신병에서의 가장 중요한 치료적 과제들을 처리한다.
국제 특허 출원 WO 2007/006677호에는 선택적인 5-HT6 대항제들, 선택적인 5-HT2A 대항제들, 또는 이들 모두로서 특정한 벤즈이미다졸론(benzimidazolone) 및 하이드로인돌론(hydroindolone) 유도체들이 개시되어 있다. 이러한 화합물들이 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들의 이중 대항제인 점에 대해서는 자세하게 기재되어 있지 않지만, 서면 의견에 대한 응답에서 출원인은 두 수용체들에 대한 네 가지 화합물들의 활성들을 개시하였다. 그렇지만 4-피페라진(piperazine) 치환된 벤즈이미다졸론 유도체들을 갖는 개시된 모든 화합물들은 수소 결합 공여자로서 치환되지 않은 피페라진 질소를 가진다. 또한, 위치 2에서의 카르보닐기(carbonyl group)의 존재는 이러한 화합물들의 대사성 및 화학적 안정성에 불리한 영향을 미치며, 벤즈이미다졸 화합물들의 경우에는 특정 pH 범위들 내에서의 추가적인 이온화 때문에 바람직하지 않은 락탐-락팀(lactam-lactim) 호변 이성질체 형성 및 추가적인 수소 결합 공여자 부위의 형성의 가능성이 존재한다. 이들 모두는 생체막들을 통한 투과에 부정적인 영향을 미치며, 이에 따라 위장 관으로부터의 흡수 및 혈액 뇌장벽의 투과를 방해한다.
국제 특허 출원 WO 2008/055808호에는 선택적인 5-HT6 대항제들, 선택적인 5-HT2A 대항제들, 또는 이들 모두로서 특정한 화합물들이 개시되어 있다. 이러한 국제 특허 출원에 개시되어 있는 화합물들은 위치 2에서 선택적으로 치환된 아미드 기(amide group)를 가진다. 상기 화합물들은 카르복실레이트(carboxylate)에 대한 상기 아미드 기의 가수 분해로 인해 낮은 대사성 및 화학적 안정성을 가진다. 또한, 상기 아미드 기의 존재는 이중의 친화성, 즉 5-HT6뿐만 아니라 5-HT2A에 대한 친화성을 갖는 화합물들을 수득하는 것을 가능하지 않게 한다.
국제 특허 출원 WO2010/056644호 및 WO2013/001499호에는 위치 2에서의 알킬 기(alkyl group)로의 치환을 가지거나, 전혀 치환을 가지지 않는, 즉 상기 위치 2에 수소 원자가 존재하는 화합물들이 개시되어 있다. 다시 말하면, 이중의 친화성, 즉 5-HT6뿐만 아니라 5-HT2A에 대한 친화성을 갖는 화합물들은 얻어질 수 없다.
현재까지, 하나의 분자 내에 항정신성 및 전인지적 활성을 결합시키고, 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들의 대항작용에 의해 작동되는 반면, 예를 들면, 생체 적합성 및 혈액 뇌장벽의 투과의 용이성에 관한 바람직한 특성들을 가질 수 있는 잠재적 약물이 될 수 있는 화합물은 존재하지 않고 있다.
이에 따라, 해당 기술 분야에서 이러한 화합물들에 대한 요구가 여전히 존재한다.
이에 따라, 본 발명은 바람직한 생체 외 및 생체 내 특성들을 모두 가지며, 이에 따라 임상 시험들에서 유망한 후보 물질들인 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들의 이중 대항제로서 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole) 또는 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole)을 갖는 새로운 화합물들을 제공한다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 (I)]
여기서,
G는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C4-알킬(alkyl), HO-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬이며;
R2는,
치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐 기(phenyl group), 또는
치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원자(membered) 헤테로아릴 기(heteroaryl group)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 치환기는 F, Cl, Br, C1-C4-알킬-, 또는 C1-C4-알킬-O-로부터 선택된다.
제1 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물들에서 G는 CH이다.
선택적인 실시예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물들에서 G는 N이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물들에서 R1은 H, 메틸(methyl), 또는 2-하이드로에틸(hydroxyethyl)이다.
바람직한 일 실시예의 화학식 (I)의 화합물들에서, R2는 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐 기로부터 선택된다.
바람직한 다른 실시예의 화학식 (I)의 화합물들에서, R2는 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 기로부터 선택된다. 이러한 바람직한 실시예에서, 바람직하게는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴은 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 또는 피리딜(pyridyl)로부터 선택된다.
또 다른 가장 바람직한 실시예에서,
R2는,
치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는
치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
5- 또는 6-원자 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 또는 피리딜으로부터 선택되고, 상기 치환기는 F, Cl, Br, C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-O-로부터 선택된다.
모든 실시예들에 있어서, R2는 치환된 기이며, 이는 하나 또는 두 치환기들로 치환된다. 보다 바람직하게는, 이는 하나의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R2 기의 정의에서 상기 치환기는 F, Cl, 메틸 또는 메톡시(methoxy)로부터 선택된다.
또한, 선택적으로 바람직하게는, R2 기는 치환되지 않는다.
본 발명의 화학식 (I)의 특정한 화합물들은 다음과 같이 언급될 수 있다.
1-벤질(benzyl)-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-벤질(benzyl)-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
2-{4-[1-벤질(benzyl)-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazol)-4-yl]피페라진(piperazin)-1-일(yl)}에탄올(ethanol),
1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-[(5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-(3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-(3-클로로(chloro)-4-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-(3,5-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-벤질(benzyl)-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(4-클로로(chloro)-3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(1,3-티아졸(thiazol)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(4-클로로(chloro)-3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-벤질(benzyl)-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-[(5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-[(5-메틸티오펜(methylthiophen)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-[(5-메틸(methyl)-1,3-티아졸(thiazol)-2-일(yl))메틸(methyl)]-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole).
특히 바람직한 일 실시예에서, G는 N이고, R2는 치환되지 않은 페닐 기이며, R1은 H이고, 상기 화합물은 다음의 화학식을 가진다.
특히 바람직한 다른 실시예에서, G는 CH이고, R2는 치환되지 않은 2-푸릴 기이며, R1은 H이고, 상기 화합물은 다음의 화학식을 가진다.
특히 바림직한 또 다른 실시예에서, G는 CH이고, R2는 치환되지 않은 2-푸릴 기이며, R1은 -CH3이고, 상기 화합물은 다음의 화학식을 가진다.
또한, 특히 바람직한 또 다른 실시예에서, G는 CH이고, R2는 5-메틸-2-푸릴 기이며, R1은 H이고, 상기 화합물은 다음의 화학식을 가진다.
본 발명의 화합물들의 작용의 기전은 정신병 및 인지 장애들의 병리 상태 및 약물 요법에서의 역할이 전임상 및 임상 연구들 모두에서 잘 확인되었던 5-HT2A 및 5-HT6 세로토닌 수용체(serotonin receptor)들 모두의 선택적 차단에 기초한다.
이에 따라, 본 발명의 화합물들은 의료에서 다양한 유형들의 인지 장애들, 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 레비소체(Levy body) 치매, 치매-연관 정신병, 조현병(schizophrenia), 분열정동 장애(schizoaffective disorder)들, 정신분열 장애(schizophreniform disorder)들, 정신활성 물질(psychoactive substance)들의 섭취와 관련되고 관련되지 않은 망상 증후군(delusional syndrome)들 및 다른 정신병 상태들, 정동 장애(affective disorder), 조울증(bipolar disorder), 조증(mania), 우울증, 다양한 병인론(aetiology)의 불안장애들, 스트레스 반응들, 의식 장애(conciousness disorder)들, 혼수(coma), 다양한 병인론의 알코올성 섬망(alcoholic delirium), 공격성, 정신운동성 초조(psychomotor agitation) 및 다른 행동 장애들, 다양한 병인론의 수면장애들, 다양한 병인론의 금단 증후군들, 중독(addiction), 다양한 병인론의 통증 증후군들, 정신활성 물질들의 중독(intoxication), 다양한 병인론의 뇌 순환 장애(cerebral circulatory disorder)들, 다양한 병인론의 정신신체 장애들, 전환 장애(conversion disorder)들, 해리 장애(dissociative disorder)들, 배뇨 장애들, 자폐증 및 다른 발달 장애들, 예를 들어 야뇨증, 말더듬, 틱증(tics), 중추 및 말초 신경계들의 다른 질병들에 되는 정신병리학적 증상들 및 신경 장애들과 같은 세로토닌 체계의 제어, 특히 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들의 대항작용(antagonism)에 민감한 상태들의 치료 및/또는 방지를 위한 의약들로서 유용할 수 있다.
따라서 제2 측면에서, 본 발명은 의약으로서의 본 발명의 화합물의 사용과 관련된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다양한 유형들의 인지 장애들, 즉 알츠하이머병, 파킨슨병, 레비소체 치매, 치매-연관 정신병, 조현병, 정신활성 물질들의 섭취와 관련되고 관련되지 않은 망상 증후군들 및 다른 정신병 상태들, 우울증, 다양한 병인론의 불안장애들, 다양한 병인론의 수면장애들의 치료에 사용될 수 있다.
중추 신경계 장애들의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물들은 약학 조성물 또는 이를 포함하는 제제의 형태로 투여될 수 있다.
이에 따라, 제3 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용될 수 있는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어들은 다음의 의미들을 가진다. 다음에 정의되지 않는 다른 용어들은 해당 기술 분야의 숙련자에게 이해되는 바와 같은 의미들을 가진다.
"C1-C4-알킬(alkyl)"이라는 용어는 1 내지 4의 탄소 원자들을 갖는 포화, 직선 또는 분지 사슬 탄화수소를 말한다. C1-C4-알킬의 예들은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(propyl), 이소-프로필(iso-propyl), n-부틸(butyl), 삼차 부틸(tert-butyl), 이차 부틸(sec-butyl) 등이다. 보다 바람직하게는, C1-C4-알킬은 C1-C3-알킬, C1-C2-알킬, 또는 C1-알킬이다. C1-C3-알킬 및 C1-C2-알킬의 표기들은 각기 1 내지 3, 또는 2의 탄소 원자들을 갖는 포화, 직선 또는 분지 사슬 탄화수소를 의미한다. 가장 바람직하게는, 상기 C1-C4-알킬은 메틸 기(methyl group)(CH3으로 약칭됨) 또는 에틸 기(ethyl group)인 C1-C2-알킬이다.
"5- 또는 6-원소의(membered) 헤테로아릴기(heteroaryl group)"라는 용어는 질소, 황 및 산소 원자들로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로 원자들을 갖는 모노사이클릭 방향족 고리 기이며, 예를 들면, 푸릴 기(furyl group), 티에닐 기(thienyl group), 피르롤릴 기(pyrrolyl group), 이미다졸 기(imidazolyl group), 피라졸릴 기(pyrazolyl group), 티아졸릴 기(thiazolyl group), 이소티아졸릴 기(isothiazolyl group), 옥사졸릴 기(oxazolyl group), 이속자졸릴 기(isoxazolyl group), 트리아졸릴 기(triazolyl group), 옥사디아졸릴 기(oxadiazolyl group), 티아디아졸릴 기(thiadiazolyl group), 테트라졸릴 기(tetrazolyl group), 피리딜 기(pyridyl group), 피리미딜 기(pyrimidyl group), 피리다지닐 기(pyridazinyl group) 및 피라지닐 기(pyrazinyl group)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 5- 또는 6-원소의 헤테로아릴기는 푸릴 기, 티에닐 기, 트리아졸릴 기, 또는 피리딜 기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들이 염기성이기 때문에 이들은 적합한 산 첨가 염(acid addition salt)들을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용될 수 있는 산 첨가 염은 유리 염기들의 생물학적 효과를 보유하며, 생물학적으로 바람직하지 않지는 않은 염들을 말한다. 산 첨가 염들은 무기(광물) 산들 또는 유기 산들로 형성될 수 있다. 산들의 예들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 탄산, 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 포름산(formic acid), 아세트산, 프로피온산(propionic acid), 푸마르산(fumaric acid), 시트르산(citric acid), 타타르산(tartaric acid), 젖산(lactic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파르트산(aspartic acid), p-톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산(naphthalenesulfonic acid)과 같은 나프탈렌술폰산, 팜산(pamoic acid), 시나폰산(xinafoic acid), 헥산산(hexanoic acid) 등이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들은 다음의 방법들을 이용하여 수득될 수 있다.
G가 N일 때에 화학식 (I)의 화합물들, 즉 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole) 코어(core)를 기반으로 하는 화합물들은 다음의 반응 계획 1에 따라 수득될 수 있다.
반응 계획 1
처음에, 2,6-디플루오로니트로벤젠(difluoronitrobenzene) A-1이 염기(통상적으로 K2CO3)의 존재에서 피페라진(piperazine) 유도체(R1=Me, BOC)로 처리되었다. 결과적인 생성물 A-2는 염기(통상적으로 K2CO3)의 존재에서 벤질아민(benzylamine)(R2=아릴, 헤테로아릴)과 후속하여 반응되어, 화합물 A-3을 생성하였다. 다음에, 비스아닐린(bisaniline) A-4가 상승된 온도에서 나트륨 디티오니트(sodium ditionite) 또는 금속성 철로의 A-3 내의 니트로 기(nitro group)의 환원에 의해 제조되었다. 최종적으로, TFA로의 상기 비스아닐린의 환원 및 후속하는 HCl 염 형성은 예상된 벤즈이미다졸 A-5를 생성하였다.
반응 계획 2
반응 계획 2는 1-(3-플루오로(fluoro)-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine) A-6이 상기 피페라진 유도체 A-2C를 수득하기 위해 K2CO3의 존재에서 2-브로모메틸 아세테이트(bromoethyl acetate)와 반응할 때의 대표적인 예를 나타낸다.
반응 계획 3
반응 계획 3은 R2=2-푸릴 또는 5-메틸-2-푸릴일 때의 예들을 나타낸다. 이 경우, 비스아닐린 A-4가 화합물 A-7 및 화합물 A-8의 혼합물을 수득하기 위해 TFAA와 반응된다. 화합물 A-7이 AcOH를 사용하여 A-8로 정량적으로 전환되었으며, 이와 같이 수득된 화합물 A-8은 염기화가 수반되어 HCl의 36% 용액으로 처리되었으며, 원하는 벤즈이미다졸 A-5인 화학식 (I)의 화합물을 생성하였고, 여기서 G=N이다.
선택적으로는, G가 CH일 때에 화학식 (I)의 화합물들, 즉 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole) 코어를 기반으로 하는 화합물들은 다음의 반응 계획 4에 따라 수득될 수 있다.
반응 계획 5
처음에, 3-브로모(bromo)-2-메틸아닐린(methylaniline) B-1이 아미드 B-2를 생성하도록 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride)로 처리되었다. 결과적인 생성물 B-2는 후속하여 과산화벤조일(benzoyl peroxide) 및 광의 존재에서 브로민(bromine)과 반응되었으며, 화합물 B-3을 생성하였다. 다음에, 벤질 브로마이드(benzyl bromide) B-4가 포스포늄(phosphonium) 유도체로 전환되었고, 인돌 B-4를 생성하도록 뜨거운 DMF 중에서 고리화 되었다. 피페라진 유도체(R1=Me, BOC)와의 커플링 반응이 수반된 벤질기로의 상기 인돌 질소에 대한 보호로 화합물 B-6이 수득되었다. 산소 및 칼륨 삼차 부톡시드(potassium tert-butoxide)의 존재에서의 벤질 탈호보로 구조 블록 B-7이 생성되었다. 최종적으로, 인돌 B-7과 벤질 브로마이드(R2=아릴, 헤테로아릴)의 반응 및 일부 경우들에서 후속하는 HCl 염 형성으로 최종적으로 트리플루오로인돌(trifluoroindole) B-9인 화학식 (I)의 화합물이 생성되었으며, 여기서 G=CH이다. 선택적으로, 트리플루오로인돌 B-9의 HCl 염들은 염기성화 될 수 있고, 다른 약학적으로 허용될 수 있는 염으로 전환될 수 있거나, 유리 염기로 사용될 수 있다.
반응 계획 6
반응 계획 6은 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건들을 이용하는 화합물들 B-9에 대한 선택적인 접근 방식을 예시한다. 인돌 B-7이 트리페닐포스핀(triphenylphospine) 및 디이소프로필아자디카르복실레이트(diisopropylazadicarboxylate)의 존재에서 적절한 벤질 알코올과 반응되었다. 상기 반응의 생성물 B-8은 유리 염기로서 화합물 B-9를 생성하기 위한 염기성화가 수반되어 선택된 용매 내에서 TFA 또는 HCl로 처리되었다.
산 첨가 염은, 예를 들면 결정화 및 여과에 의해 통상적으로 분리되는 염을 형성하기 위해 선택적으로 유기 용매와 같은 적합한 용매 내에서 유리 염기 형태로의 화학식 (I)의 화합물을 상기 화학식 (I) 화합물과 실질적으로 동일한 몰의 양으로 적합한 무기 또는 유기 산과 반응시키는 간단한 방식으로 제조될 수 있다.
예를 들면, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기는 용매들의 증발이 수반되어 예를 들면, 메탄올 내의 상기 화합물의 용액을 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르(diethyl ether), 또는 다른 적합한 용매 내의 화학량론적 양의 염산 또는 염화수소로 처리하여 상응하는 염산염(hydrochloride salt)으로 전환될 수 있다.
선택적으로는, 염산염들은 화합물 B-9로의 화합물 B-8의 변환으로 예시한 바와 같이 용매들의 증발이 수반되어 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르 또는 다른 적합한 용매 내에서 염화수소를 사용하는 피페리딘 질소 상의 N-t-부톡시카르보닐기(butoxycarbonyl group)의 탈보호 동안에 얻어질 수 있다.
전술한 질병들의 치료에서, 상기 화학식 (I)의 화합물들은 화학적 화합물로서 투여될 수 있지만, 통상적으로 이들은 약학 조성물(pharmaceutical composition)들의 형태로 사용될 것이며, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용될 수 있는 운반체들 및/또는 부형제(excipient)들과 결합하여 활성 성분으로서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다.
전술한 질병들의 치료에서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물은 임의의 루트, 바람직하게는 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 의도되는 루트의 투여에 따라 약제로의 사용을 위해 의도되는 제제(formulation)의 형태를 가질 것이다.
고체 제제들은, 예를 들면, 결합제(binding agent)들(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분(pregelatinized maize starch), 폴리비닐피르롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose)); 충전제(filler)들(예를 들어, 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 미세결정 셀룰로오스 또는 칼슘 인화수소(calcium hydrogen phosphate)); 윤활제(lubricant)들(예를 들어, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 탈크(talc) 또는 실리카); 붕괴제(disintegrant)들(예를 들어, 크로스포비돈(crospovidone), 감자 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate)); 습윤제(wetting agent)들(예를 들어, 로릴 황산나트륨(sodium lauryl sulphate))과 같은 약학적으로 허용될 수 있는 비활성 성분들과 함께 종래의 수단들로 제조되는 정제(tablet)들이나 캡슐들의 형태를 가질 수 있다. 상기 정제들은 종래의 코팅들, 지연/제어 방출을 위한 코팅들이나 장용 코팅(enteric coating)들로 해당 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제들은, 예를 들면, 용액들, 시럽들 또는 서스펜션(suspension)들의 형태를 가질 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 운반체와 함께 재구성을 위한 건조 생성물로 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제들은 현탁화제(suspending agent)들(예를 들어, 소르비톨 시럽(sorbitol syrup), 셀룰로오스 유도체들 또는 수소화 식용 지방들); 에멀션화제(emulsifying agent)들(예를 들어, 레시틴(lecithin) 또는 아카시아(acacia)); 비수성의 운반체들(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르(ester)들, 에틸 알코올(ethyl alcohol) 또는 분별 식물성 오일들); 그리고 보존제(preservative)들(예를 들어, 메틸 p- 또는 프로필 하이드록시벤조에이트(propyl hydroxybenzoate) 또는 소르브산(sorbic acid))과 같은 약학적으로 허용될 수 있는 비활성 성분들과 함께 종래의 수단들에 의해 제조될 수 있다. 또한, 제제들은 적합한 완충제(buffer)들, 방향제(flavoring agent)들, 착색제(coloring agent)들 및 감미료(sweetener)들을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제들은 상기 활성 화합물의 제어 방출을 얻기 위해 해당 기술 분야의 숙련자에게 알려진 방법들로 적합하게 조제될 수 있다.
비경구 투여는 근육 내 및 정맥 내 주사와 정맥 주입(투입)에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제들은 단위 용량 형태, 예를 들면, 보존제가 첨가된 앰플들 또는 다중 투여 용기들의 형태가 될 수 있다. 상기 조성물들은 유성이나 수성의 운반체들 중의 서스펜션들, 용액들 또는 에멀션(emulsion)들의 형태를 가질 수 있으며, 현탁화, 안정화 및/또는 분산제들과 같은 조제제(formulating agent)들을 함유할 수 있다.
선택적으로는, 화학식 (I)의 화합물들은 적합한 운반체, 예를 들어 살균된 발열원이 없는 물로 재구성을 위한 분말 형태가 될 수 있다.
본 발명의 화합물들을 사용하는 치료의 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 대해 치료적 유효량의 본 발명 화합물, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로의 투여를 수반할 것이다.
본 발명의 화합물들의 제시되는 투여량은 단일 또는 분할 투여량들로 매일 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎이다. 숙련자는 원하는 생물학적 효과를 이루기 위해 요구되는 투여량의 선택이 수많은 인자들, 예를 들면 특정 화합물, 용도, 투여의 모드, 환자의 연령과 상태 등에 의존할 것이며, 정확한 투여량이 궁극적으로 참여하는 의사의 판단으로 결정될 것인 점을 이해할 것이다.
실험예들
약어들
AcOE: 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
AcOH: 아세트산(acetic acid)
ACN: 아세토니트릴(acetonitrile)
br s: 광범위 싱글릿(broad singlet)
CHCl3: 클로로포름(chloroform)
d: 더블릿(doublet)
dd: 더블릿들의 더블릿
ddd: 더블릿들의 더블릿의 더블릿
dq: 퀘테트(quartet)들의 더블릿
DCM: 디클로로메탄(dichloromethane)
Et2O: 디에틸 에테르(diethyl ether)
DIPEA: N,N'-디이소프로필(diisopropyl)-N''-에틸아민(ethylamine)
DMSO: 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)
EtOH: 에탄올(ethanol)
eq: 당량(equivalents)
ESI: 전자분무 이온화(electrospray ionization)
h: 시간
HCl: 염화수소(hydrogen chloride)
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피(High-Performance Liquid Chromatography)
LiOH: 수산화리튬(lithium hydroxide)
L: 리터
m: 멀티플릿(multiplet)
MeOH: 메탄올(methanol)
MgSO4: 황산마그네슘(magnesium sulfate)
㎖: 밀리리터
NaHCO3: 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)
Na2S2O4: 나트륨 디티오니트(sodium ditionite)
NaOH: 수산화나트륨(sodium hydroxide)
Na2SO4: 황산나트륨(sodium sulfate)
NMR: 핵자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance)
K2CO3: 탄산칼륨(potassium carbonate)
i-PrOH: 2-프로판올(propanol), 이소-프로판올(iso-propanol)
q: 퀘테트(quartet)
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피(Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography)
s: 싱글릿(singlet)
sep: 셉텟(septet)
SQD MS: 단일 사중극자 검출기 질량 분석기(Single Quadrupole Detector Mass Spectrometer)
t: 트리플릿(triplet)
TFA: 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물(trifluoroacetic anhydride)
THF: 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
TLC: 박막 크로마토그래피(Thin-Layer Chromatography)
UPLCMS: 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법(Ultra Performance Liquid Chromatography Mass Spectrometry)
TLC는 적절한 용매 시스템들을 이용하여 알루미늄 포일들(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 머크(Merck)) 상에서 실리카겔 60 F254로 수행되었다. 가시화는 대체로 UV 광(254㎚)에 의해 이루어졌다.
UPLC-MS 방법
방법 A
UPLCMS 분석들은 C18 칼럼 2.1㎜ x 100㎜, 1.7㎛(AQUITY UPLC BEH 또는 동등)을 이용하여 ESI(+) 또는 ESI(-) 하에서 동작하는 PDA 검출기 및 SQD MS 검출기를 구비한 UPLC 액상 크로마토그래피에 대해 수행되었다. HPLC 또는 LC/MS 등급 메탄올, HPLC 등급 물, HPLC 또는 LC/MS 등급 포름산, 암모니아의 p.a. 등급의 25% 용액 및 이들의 혼합물이 이동상(mobile phase)으로 사용되었다. 동작 조건들은 다음과 같았다: 이동상 유동 0.45㎖/분, 파장 210㎚-400㎚, 주입 체적 1㎕, 칼럼 온도 60℃, 오토샘플러(autosampler) 온도 5℃.
상기 분석은 "다음 주입의 지연"을 위해 3.3분＋0.5분으로 수행되었다. 선형 코스의 경사 용리(gradient elution)는 다음과 같다.
상기 분석은 "다음 주입의 지연"을 위해 5.5분＋1.5분으로 수행되었다. 선형 코스의 경사 용리는 다음과 같다.
상기 용액들은 다음과 같이 제조되었다.
상기 이동상 A1의 제조-염기 경사: 25㎕의 포름산 및 250㎕의 25% 암모니아 용액이 250㎖의 물에 첨가되었다. 초음파 배스를 이용한 10분 동안의 가스 제거.
상기 이동상 A2의 제조-산 경사: 50㎕의 포름산이 250㎖의 물에 첨가되었다. 초음파 배스를 이용한 10분 동안의 가스 제거.
이동상 B: 메탄올 초경사(super gradient).
방법 B
UPLC-MS 또는 UPLC-MS/MS 분석들은 워터스(Waters) TQD 질량 분석기(텐덤 사중극자(tandem quadrupole)를 갖는 전기분무 이온화 모드 ESI)와 결합된 워터스 ACQUITY UPLC(워터스 코포레이션(Waters Corporation), 밀포드(Milford), MA, USA)를 구비한 UPLC-MS/MS 시스템 상에서 진행되었다. 크로마토그래피 분리들이 Acquity UPLC BEH(가교 에틸 하이브리드(bridged ethyl hybrid)) C18 칼럼; 2.1㎜ x 100㎜ 및 1.7㎛의 입자 크기를 이용하여 수행되었다. 상기 칼럼은 40℃에서 유지되었고, 0.3㎖/min의 유량으로 10분에 걸쳐 95% 내지 0%의 용리액(eluent) A: 용리액 A, 물/포름산(0.1%, v/v); 용리액 B, 아세토니트릴/포름산(0.1%, v/v)을 이용한 경사 조건들 하에서 용리되었다. 전체 10㎕의 각 샘플이 주입되었고, 크로마토그램들은 워터스 eλ PDA 검출기를 이용하여 기록되었다. 스펙트럼들은 1.2㎚ 해상도 및 20포인트/초의 샘플링 속도로 200㎚-700㎚의 범위 내에서 분석되었다. 워터스 TQD 질량 분석기의 MS 검출 설정들은 다음과 같았다: 소스 온도 150℃, 탈용매 온도 350℃, 탈용매 가스 유량 600ℓ/h, 콘(cone) 가스 유동 100ℓ/h, 모세관 포텐셜 3.00㎸ 및 콘 포텐셜 20V. 질소가 분무 및 건조 모두에 대해 사용되었다. 데이터들은 0.5초의 간격들로 50m/z 내지 1000m/z 범위의 스캔 모드로 얻어졌으며, 8의 스캔들이 최종 스펙트럼을 얻기 위해 합산되었다. 충돌 활성 해리(CAD) 분석들이 20eV의 에너지로 수행되었고, 모든 조각들이 소스 내에서 관찰되었다. 그 결과, 상기 이온 스펙트럼들이 50m/z 내지 500m/z의 범위 내에 얻어졌다. 매스링크(MassLynx) V 4.1 소프트웨어(워터스)가 데이터 획득을 위해 이용되었다. 각 화합물의 표준 용액들(1㎎/㎖)은 분석 등급 아세토니트릴/물(1/1, v/v)을 포함하는 혼합물 중에서 제조되었다.
합성 과정들
A. 벤즈이미다졸 코어를 기반으로 한 화합물들
화합물 A-2A
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-(3-
플루오로
(
fluoro
)-2-
니트로페닐(nitrophenyl)
)피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
기계식 교반기(mechanical stirrer)를 구비한 1ℓ의 플라스크에 2,6-디플루오로니트로벤젠(difluoronitrobenzene)(16.5g, 104mmol)이 첨가되었고, 플라스크는 DMSO(170㎖)으로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(31.6g, 229mmol) 및 N-BOC-피페라진(21.2g, 114mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 40℃까지 가열되었고, 2.5시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 반응물은 물(400㎖) 속으로 부어졌고, DCM(500㎖)으로 희석되었다. 상(phase)들이 분리되었고, 유기 상(organic phase)은 물(2 x 150㎖), 브라인(brine)(100㎖)으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 고상의 잔여물은 MeOH(120㎖) 중에 용해되었고, 이후에 물(15㎖)이 방울씩 첨가되었으며, 전체 혼합물은 5℃까지 냉각되었고, 이러한 온도에서 2시간 동안 저장되었다. 이후에, 고상의 생성물 A-2A(21.9g)가 여과되었고, MeOH:물(10:1, 20㎖)의 혼합물로 세척되었다. 여과물은 그 부피의 절반까지 감소되었고, 5℃에서 16시간 동안 저장되었다. 추가적인 부분의 화합물 A-2A(6.3g)이 여과되었고, 이전에 수득된 고체와 결합되었다. 그 결과, 생성물 A-2A가 UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도를 갖는 황색의 고체(28.2g, 83%의 수율)로서 얻어졌다(방법 A).
화합물
A-3A
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-[3-(
벤질아미노
(
benzylamino
))-2-
니트로페닐
(nitrophenyl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바(magnetic stirring bar)를 구비한 250㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(12g, 45mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(100㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(9.31g, 67.5mmol) 및 벤질아민(benzylamine)(5.82g, 54mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 120℃까지 가열되었으며, 2시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 1%의 기재 피크 영역(peak area)을 나타내었다. 반응물은 얼음(150g 정도) 속으로 부어졌고, AcOEt(300㎖)로 희석되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상(water phase)이 AcOEt(2 x 300㎖)로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 그 결과, 상기 생성물 A-3A가 UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도를 갖는 황색의 고체(11.9g, 84%의 수율)로서 수득되었고(방법 A), 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물
A-4A
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-[2-아미노(amino)-3-(벤질아미노(benzylamino))페닐(phenyl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 500㎖의 플라스크에 화합물 A-3A(4g, 9.7mmol) 및 EtOH(200㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(50㎖) 속에 새롭게 제조된 나트륨 디티오니트(5.06g, 29.1mmol)가 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(30㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상이 AcOEt(30㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, Na2SO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4A가 암갈색의 오일(3.01g)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 A-5A, 화합물 1
: 염산염의 형태로의 1-벤질(benzyl)-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4A(382㎎, 1mmol) 및 TFA(2㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(50㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, Na2SO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(column chromatography)(DCM 중의 10% 내지 20%의 MeOH)를 이용하여 정제되었다. 생성물을 갖는 부분들은 농축되었고, 20㎖의 i-PrOH 속에 재용해되었으며, 0.5㎖의 HCl의 36% 용액이 첨가되었다. 용매들은 진공 중에서 제거되었고, 잔여물은 5㎖의 i-PrOH 속에 용해되었고, 이후에 20㎖의 Et2O가 첨가되었다. 고상의 생성물은 여과되었고, Et2O(5㎖)로 세척되었다. 그 결과, 최종 생성물 A-5A인 염산염의 형태로 화합물 1이 UPLCMS 분석에 따른 99.24의 순도를 갖는 베이지색의 고체(141㎎, 39%의 수율)로서 수득되었다(방법 A).
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.53(d, J=6.7㎐, 2H), 7.37-7.25(m, 4H), 7.19(d, J=8.2㎐, 1H), 7.11-7.03(m, 2H), 6.78(d, J=7.8㎐, 1H), 5.67(s, 2H), 3.80(dd, J=6.6, 3.8㎐, 4H), 3.30(m, J=4.9㎐, 4H).
13C NMR(125㎒, DMSO-d 6 ) δ 143.20, 137.63, 137.46, 137.31(q, J=38.2㎐), 132.61, 129.22, 128.20, 127.05, 126.51, 119.40(q, J=271.1㎐), 108.98, 104.74, 48.12, 46.39, 42.92.
화합물 A-3B
:
N
-벤질(benzyl)-3-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-니트로아닐린(nitroaniline)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 2,6-디플루오로니트로벤젠 A-1(5g, 31mmol)이 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(50㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(8.5g, 62mmol) 및 1-메틸피페라진(3.3g, 33mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 30℃까지 가열되었고, 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재 피크를 나타내지 않았다. 다른 부분의 K2CO3(5.1g, 37mmol)이 벤질아민(3.96g, 37mmol)이 수반되어 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었고, 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 화합물 A-2B의 70%의 전환을 나타내었다. 또 다른 부분의 K2CO3(3g, 22mmol)이 첨가되었고, 70℃에서 밤새 교반이 계속되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 상기 반응 혼합물 내의 화합물 A-2B를 나타내지 않았다. 상기 반응물은 얼음(400g 정도) 속으로 부어졌고, 여기서 생성물이 결정화되기 시작하였다. 고체는 여과되었고, 물로 세정되었다. 이렇게 얻어진 원료의 젖은 화합물 A-3B는 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-4B
:
N
1
-벤질(benzyl)-3-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))벤젠(benzene)-1,2-디아민(diamine)
자력 교반 바를 구비한 1ℓ의 플라스크에 이전의 단계로부터의 젖은 화합물 A-3B 및 EtOH(500㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(100㎖) 속에 나트륨 디티오니트(16.2g, 93 mmol)의 새롭게 제조된 용액이 5분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH는 진공 하에서 제거되었고, AcOEt(200㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상이 AcOEt(30㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, Na2SO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4B가 암갈색의 오일(4.2g)로서 얻어졌고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 A-5B, 화합물 2
: 염산염의 형태로의 1-벤질(benzyl)-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazole)
자력 교반 바를 구비한 90㎖의 플라스크에 화합물 A-4B(600㎎, 2mmol) 및 TFA(5.8g, 51mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열되었다. 과잉의 산은 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 15㎖의 건조 IPA 내에 용해되었고, 5㎖의 HCl의 36% 용액이 첨가되었다. 1시간의 교반 후, 혼합물은 건조 상태까지 증발되었다. 잔여물은 5㎖의 디옥산(dioxane) 및 몇 방울의 IPA 내에서 30분 동안 환류(reflux)되었다. 용액은 교반 없이 3℃에서 하룻밤 동안 냉각되었다. 이후에, 고체가 여과되었고, 디옥산으로 새척되었으며, 진공 건조기 내에서 건조되었다. 그 결과, 염산염의 형태로 최종 생성물 A-5B, 화합물 2가 UPLCMS 분석에 따른 98.09%의 순도를 갖는 베이지색의 고체(100㎎, 12%의 수율)로서 수득되었다(방법 A).
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 11.41(s, 1H), 7.39-7.25(m, 4H), 7.21(d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.11-7.03(m, 2H), 6.79(d, J=7.8㎐, 1H), 5.68(s, 2H), 4.55-4.24(m, 2H), 3.65-3.44(m, 2H), 3.46-3.19(m, 4H), 2.82(s, 3H).
13C NMR(125㎒, DMSO-d 6 ) δ 142.82, 137.61, 137.36(q, J=37.9㎐), 136.38, 132.63, 129.49, 129.22, 128.20, 127.04, 126.52, 120.48, 118.32, 109.14, 104.83, 52.48, 48.13, 46.51, 42.49, 25.92.
화합물 A-2C
: 2-[4-(3-플루오로(fluoro)-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazin)-1-일(yl)]에틸 아세테이트(ethyl acetate)
자력 교반 바를 구비한 250㎖의 플라스크에 1-(3-플루오로-2-니트로페닐)피페라진 A-6(5g, 22.5 mmol)이 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 상기 플라스크는 건조 ACN(50㎖)으로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(6,0g, 45mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트(4.45g, 26.6mmol)가 첨가되었고. 반응 혼합물은 60℃까지 가열되었으며, 20시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재 피크를 나타내지 않았다. 반응물은 실온까지 냉각되었고, 고체는 여과되었다. 그 결과, 생성물 A-2C가 UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도를 갖는 황색의 고체(6.8g, 99%의 수율)로서 얻어졌다(방법 A).
화합물 A-3C
: 2-{4-[3-(벤질아미노(benzylamino))-2-니트로페닐(nitrophenyl)]피페라진(piperazin)-1-일(yl)}에틸 아세테이트(ethyl acetate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-2C(6.6g, 22mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 상기 플라스크는 건조 DMSO(60㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(6.07g, 44mmol) 및 벤질아민(2.59g, 24.2mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 20시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 반응물은 얼음(60g 정도) 속으로 부어졌고, AcOEt(300㎖)로 희석되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(2 x 300㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 그 결과, 생성물 A-3C가 황색의 고체(6.3g, 72%의 수율)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 A-5C, 화합물 3
: 염산염의 형태로의 2-{4-[1-벤질(benzyl)-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazol)-4-일(yl)]피페라진(piperazin)-1-일(yl)}에탄올(ethanol)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크 내에 TFA(10㎖)가 첨가되었고, 혼합물은 70℃까지 가열되었다. 이후에, 금속성 철(1.12g, 20mmol) 및 화합물 A-3C(2.0g, 5mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(100㎖)으로 희석되었다. NaHCO3의 2M 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었고, 이후에 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 100㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, Na2SO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 50㎖의 THF 속에 용해되었고, 이후에 5㎖의 물 및 1g의 LiOH가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 20시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 유기 용매는 진공 중에서 제거되었고, 100㎖의 AcOEt가 혼합물 내로 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(2 x 100㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% 내지 20%의 MeOH)를 이용하여 정제되었다. 용매들의 제거 후, 잔여물은 20㎖의 i-PrOH 속에 용해되었고, 0.5㎖의 HCl의 36% 용액이 첨가되었다. 용매들은 진공 중에서 제거되었고, 상기 잔여물은 5㎖의 i-PrOH 속애 재용해되었고, 이후에 20㎖의 Et2O가 첨가되었다. 고상의 생성물은 여과되었고, Et2O로 세척되었다. 그 결과, 염산염의 형태로의 최종 화합물 A-5C, 화합물 3이 UPLCMS 분석에 따른 97%의 순도를 갖는 베이지색의 고체(81㎎, 3,7%의 수율)로 얻어졌다(방법 A).
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.78(s, 1H), 7.37-7.25(m, 4H), 7.20(d, J=8.2㎐, 1H), 7.10-7.04(m, 2H), 6.78(d, J=7.8㎐, 1H), 5.67(s, 2H), 4.39(d, J=11.9㎐, 2H), 3.85(dd, J=6.2, 4.3㎐, 2H), 3.67(d, J=11.2㎐, 2H), 3.37(m, 4H), 3.26(q, J=5.2㎐, 2H).
13C NMR(125㎒, DMSO-d 6 ) δ 142.82, 137.62, 137.34(q, J=37.4), 136.39, 132.59, 129.23, 128.22, 127.05, 126.52, 119.40(q, J=270.7㎐), 109.04, 104.82, 58.30, 55.45, 51.56, 48.12, 46.32.
화합물 A-3D
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(3-(푸란(furan)-2-일메틸아미노(ylmethylamino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(1.63g, 5mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 상기 플라스크는 건조 DMSO(6㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(2.07g, 15mmol) 및 푸르푸릴아민(furfurylamine)(6.5mmol, 631㎎)이 첨가되었으며, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었고, 16시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 5%의 기재 A-2A 피크 영역을 나타내었다. 반응물은 얼음(50g 정도) 속으로 부어졌고, AcOEt(30㎖)로 희석되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(2 x 30㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 고상의 잔여물은 서서히 가열되면서 소량의 MeOH 속에 용해되었고, 이후에 5℃에서 하룻밤 동안 저장되었다. 이렇게 얻어진 고체는 여과되었고, 차가운 MeOH(5㎖)로 세정되었으며, 고진공 하에서 건조되었다. 여과물은 진공 중에서 농축되었고, 실리카겔 상으로 미리 흡착되었으며, 중력 칼럼 크로마토그래피(10%의 AcOEt in n-헥산(hexane) 중의 10%의 AcOEt)를 이용하여 정제되었다. 용매들의 제거 후, 상기 생성물은 이전에 얻어진 고체와 결합되었다. 그 결과, 생성물 A-3D가 UPLCMS 분석에 따른 98%의 순도를 갖는 적갈색의 고체(1.29g, 64%의 수율)로서 수득되었다.
화합물 A-4D
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(2-아미노(amino)-3-(푸란(furan)-2-일메틸아미노(ylmethylamino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3D(850㎎, 2.1mmol) 및 EtOH(20㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(12㎖) 속에 나트륨 디티오니트(1.83g, 10.5mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(30㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고 수성 상이 AcOEt(30㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, Na2SO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4D가 암갈색의 오일(705㎎)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 A-8A
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazol)-4-일(yl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4D(100㎎, 0.27mmol) 및 건조 ACN이 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었다. 이후에, DIPEA(243㎎, 1.88mmol)가 ACN(1㎖) 속에 TFAA(216㎎, 1.03mmol)의 새롭게 제조된 용액의 방울씩 첨가(0.5시간)가 수반되어 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 A-8A의 15%의 생성물 피크 영역 및 비-고리화(non-cyclized) 생성물 A-7A의 35% 피크 영역을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 DCM 및 물로 희석되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 실리카겔 상에 미리 흡착되었고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 10% 내지 15%의 AcOEt)를 이용하여 정제되었다. 용매들의 제거 후, 두 부분들이 얻어졌다. 첫 번째 부분인 예상된 생성물 A-8A는 UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도를 갖는 무색의 오일(107㎎, 44%의 수율)로서 얻어졌다(방법 A). 두 번째 부분(100㎎)은 예상된 생성물 A-8A 및 비-고리화 생성물 A-7A의 혼합물(1:1)이었다. 이러한 혼합물을 EtOH의 환류에서 AcOH를 이용하여 순수한 화합물 A-8A로 정량적으로 전환시키는 것이 가능하다.
화합물 A-5D, 화합물
4
: 1
-(푸란(
furan
)-2-
일메틸
(
ylmethyl
))-4-(피페라진(
piperazin
)-1-일(
yl
))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazole)
자력 교반 바를 구비한 25㎖의 플라스크에 화합물 A-8A(100㎎, 0.22mmol) 및 EtOH(2㎖)가 HCl의 36% 용액(0.5㎖)이 수반되어 첨가되었고, 반응 혼합물은 40시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 EtOH(5㎖)로 희석되었고, 5℃ 정도까지 냉각되었으며, NH4OH의 25% 용액(0.5㎖)이 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, Na2SO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 그 결과, 최종 생성물 A-5D, 화합물 4가 UPLCMS 분석에 따른 97.34%의 순도를 갖는 담갈색의 고체(59㎎, 76%의 수율)로서 수득되었다(방법 A).
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 7.59(d, J=1.6㎐, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 6.66(ddd, J=10.6, 5.6, 3.2㎐, 1H), 6.55(d, J=3.2㎐, 1H), 6.42(dd, J=3.3, 1.8㎐, 1H), 5.60(s, 2H), 3.42(m, 4H), 2.90(m, 4H).
13C NMR(125㎒, DMSO-d 6 ) δ 149.34, 145.53, 144.41, 137.69, 136.82(q, J=38.2 ㎐), 133.01, 127.36, 119.94(q, J=271.5㎐), 111.59, 110.35, 108.70, 104.01, 51.13, 46.42, 41.97.
화합물 A-3E
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(3-((5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸아미노(methylamino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(650㎎, 2mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(4㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(691㎎, 5mmol) 및 5-메틸푸르푸릴아민(2.6mmol, 289㎎)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었으며, 16시간 동안 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 물(50㎖ 정도) 속으로 부어졌고, DCM(20㎖)으로 희석되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 실리카겔 상으로 미리 흡착되었고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 10%의 AcOEt)를 이용하여 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물 A-3E가 UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도를 갖는 적갈색의 고체(450㎎, 54%의 수율)로서 얻어졌다(방법 A).
화합물 A-4E
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(2-아미노(amino)-3-((5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸아미노(methylamino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-3E(492㎎, 1.18mmol) 및 EtOH(17㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(4.3㎖) 속에 나트륨 디티오니트(1.21g, 5.9mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일부분으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 10분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. 물(20㎖) 및 AcOEt(30㎖)가 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 AcOEt(2 x 30㎖)로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4E가 암갈색의 오일(402㎎)로서 얻어졌고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다(방법 A).
화합물 A-8B
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(1-((5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸(methyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazol)-4-일(yl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 25㎖의 플라스크에 화합물 A-4E(216㎎, 0.56mmol) 및 건조 ACN이 아르곤 분위기 하에서 첨가되었다. 이후에, DIPEA(145㎎, 1.12mmol)가 TFAA(130㎎, 0.62mmol)의 방울씩의 첨가(20분)가 수반되어 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 15%의 생성물 A-8B 피크 영역 및 비-고리화 생성물 A-7B의 35% 피크 영역을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 NaHCO3(20㎖)의 포화 용액 속으로 부어졌고, 30㎖의 DCM으로 희석되었으며, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 EtOH(6㎖) 속에 용해되었고, 0.5㎖의 AcOH가 첨가되었다. 이후에, 상기 혼합물은 80℃까지 가열되었고, 이러한 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 이후에, 모든 용매들이 제거되었고, 잔여물은 AcOEt(10㎖) 속에 용해되었다. 유기 상들은 NaHCO3의 포화 용액으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 상기 잔여물은 실리카겔 상으로 미리 흡착되었고, 칼럼 크로마토그래피(n-헥산 중의 20%의 AcOEt)를 이용하여 정제되었다. 그 결과, 생성물 A-8B가 UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도를 갖는 무색의 오일(115㎎, 45%의 수율)로서 얻어졌다(방법 A).
화합물 A-5E, 화합물 5
: 1-((5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸(methyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazole)
자력 교반 바를 구비한 25㎖의 플라스크에 화합물 A-8B(115㎎, 0.25mmol) 및 EtOH(7㎖)가 HCl의 36% 용액이 수반되어 첨가되었고, 반응 혼합물은 24시간 동안 교반되었다. 이후에, 다른 부분의 농축된 HCl(0.7㎖)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 추가로 24시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(10㎖)로 희석되었고, 5℃ 정도까지 냉각되었으며, NH4OH의 25% 용액(2㎖)이 방울씩 첨가되었다. 이후에 DCM(30㎖)이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상이 DCM(30㎖)으로 한 번 더 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 실리카겔 상으로 미리 흡착되었고, 칼럼 크로마토그래피(92:8:0.5의 DCM:MeOH:NH4OH)를 이용하여 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물 A-5E, 화합물 5가 UPLCMS 분석에 따른 96%의 순도를 갖는 담갈색의 고체(60㎎, 66%의 수율)로서 수득되었다(방법 A).
1H NMR(500㎒, CDCl3) δ 7.29(t, J=8.0㎐, 1H), 7.11(d, J=8.0㎐, 1H), 6.66(d, J=8.0㎐, 1H), 6.16(m, 1H), 5.87(m, 1H), 5.34(s, 2H), 3.55(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.21(s, 3H).
13C NMR(125㎒, CDCl3) δ 152.76, 146.23, 145.16, 137.33(q, J=38.9㎐), 136.98, 133.23, 126.21, 119.17(q, J=271.1㎐), 109.91, 108.16, 106.45, 103.11, 51.00, 46.08, 41.60, 13.47.
화합물
A-3F
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-(3-((3-클로로벤질(chlorobenzyl))아미노(amino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(1.20g, 3.69mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(5㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(0.97g, 7.01mmol) 및 3-클로로벤질(chlorobenzyl) amine(0.84g, 5.91mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 48시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 브라인(75㎖)의 차가운 용액 속으로 부어졌으며, 물(75㎖)로 희석되었다. 얻어진 침전물은 여과로 제거되었고, 물로 세척되었으며, 공기 중에서 건조되었고 EtOH(99.9%, 10㎖)로부터 결정화되어, UPLCMS 분석에 따른 100%의 순도를 갖는 황색의 고체(0.77g, 47%의 수율)로서 생성물 A-3F가 제공되었다(방법 B).
화합물
A-4F
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-(2-아미노(amino)-3-((3-클로로벤질(chlorobenzyl))아미노(amino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3F(0.75g, 1.68mmol) 및 EtOH(28㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(9㎖) 속에서 나트륨 디티오니트(1.31g, 7.55mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(20㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(20㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4F가 베이지색의 결정 오일(0.63g)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-5F, 화합물 6
: 염산염의 형태로의 1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4F(0.31g, 0.74mmol) 및 TFA(1.48㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(40㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 15㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물은 37㎖의 i-PrOH 속에 재용해되었고, 0.3㎖의 HCl의 36% 용액이 첨가되었다. 용매들은 진공 중에서 제거되었고, 잔여물은 5㎖의 i-PrOH 속에 용해되었고, 이후에 20㎖의 Et2O가 첨가되었다. 고상의 생성물은 여과되었고, Et2O(5㎖)로 세척되었다. 그 결과, 염산염의 형태로의 최종 생성물 A-5F, 화합물 6이 UPLCMS 분석에 따른 100%의 순도를 갖는 베이지색의 고체(104㎎, 33%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
1H NMR(300㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.41(br s, 2H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.91(d, J=3.1㎐, 1H), 6.77(d, J=7.7㎐, 1H), 5.68(s, 2H), 3.77(br s, 4H), 3.28(br s, 4H)
13C NMR(75㎒, DMSO-d 6 ) δ 143.2, 139.0, 137.6, 137.0(q, J=2㎐), 133.8, 132.5, 131.2, 128.2, 127.2, 126.5, 125.0, 119.3(q, J=271㎐), 109.1, 104.6, 47.4, 46.4, 43.0
화합물
A-3G
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-(3-((3-플루오로벤질(fluorobenzyl))아미노(amino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(1.20g, 3.69mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(5㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(0.97g,7.01mmol) 및 3-플루오로벤질 아민(fluorobenzyl amine)(0.74g, 5.91mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 48시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 브라인(75㎖)의 차가운 용액 속으로 부어졌으며, 물(75㎖)로 희석되었다. 얻어진 침전물은 여과로 제거되었고, 물로 세척되었으며, 공기 중에서 건조되었고, EtOH(99.9%, 10㎖)로부터 결정화되어, 생성물 A-3G가 UPLCMS 분석에 따른 100%의 순도를 갖는 황색의 고채(0.73g, 46%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
화합물
A-4G
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-(2-아미노(amino)-3-((3-플루오로벤질(fluorobenzyl))아미노(amino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3G(0.70g, 1.63mmol) 및 EtOH(27㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(8㎖) 속에서 니트륨 디티오니트(1.27g, 7.32mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(20㎖)가 첨가되었다. 상들은 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(20㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4G가 연한 베이지색의 오일(0.60g)로서 얻어졌고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-5G, 화합물 7
: 염산염의 형태로의 1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤즈이미다졸(benzimidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4G(0.30g, 0.75mmol) 및 TFA(1.5㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(40㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 15㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물은 37㎖의 i-PrOH 속에 재용해되었고, 0.3㎖의 HCl의 36% 용액이 첨가되었다. 용매들은 진공 중에서 제거되었고, 잔여물은 5㎖의 i-PrOH 속에 용해되었으며, 이후에 20㎖의 Et2O가 첨가되었다. 고상의 생성물은 여과되었고, Et2O(5㎖)로 세척되었다. 그 결과, 염산염의 형태로의 최종 생성물 A-5G, 화합물 7이 UPLCMS 분석에 따른 98.84%의 순도를 갖는 베이지색의 고체(100㎎, 32%의 수율)로서 수득되었다(방법 B).
1H NMR(300㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.42(br s, 2H), 7.39-7.27(m, 2H), 7.18(d, J=8.0㎐, 1H), 7.10(dt, J=2.6, 8.3㎐, 1H), 6.93(d, J=10.0㎐, 1H), 6.82-6.74(m, 2H), 5.68(s, 2H), 3.81-3.74(m, 4H), 3.28(br s, 4H)
13C NMR(75㎒, DMSO-d 6 ) δ 162.6(d, J=244㎐), 143.2, 139.3(d, J=7.2㎐), 137.6(q, J=2㎐), 137.0, 132.6, 131.4(d, J=8.3㎐), 127.2, 122.4(d, J=2.8㎐), 119.3(d, J=271㎐), 115.1(d, J=21㎐), 113.6(d, J=22.5㎐), 109.1, 104.6, 47.5, 46.4, 43.0
화합물 A-3H
: 삼차 부틸(
tert-
butyl) 4-(3-((3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))아미노(amino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(1.10g, 3.38mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(5㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(0.7g, 5.07mmol) 및 3,4-디클로로벤질아민(0.65g, 3.72mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 24시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 브라인(75㎖)의 차가운 용액 속으로 부어졌으며, 물(75㎖)로 희석되었다. 얻어진 침전물은 여과로 제거되었고, 물로 세척되었으며, 공기 중에서 건조되었고, EtOH(99.9%, 10㎖)로부터 결정화되어, UPLCMS 분석에 따른 94.4%의 순도를 갖는 적색의 고체(0.7g, 43%의 수율)로서 생성물 A-3H가 얻어졌다(방법 B).
화합물 A-4H
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(2-아미노(amino)-3-((3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))아미노(amino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3H(0.7g, 1.54mmol) 및 EtOH(22㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(7㎖) 속에서 나트륨 디티오니트(1.08g, 6.2mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(15㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(15㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4H가 노르스름한 오일(0.285g)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-5H, 화합물 8
: 1-(3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4H(0.14g, 0.33mmol) 및 TFA(0.7㎖)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(20㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 10㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 수득된 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/DCM/메탄올/NH3(aq), 4.0/5.0/1.0/0.02, v/v/v/v)를 이용하여 정제되어, 최종 생성물 A-5H, 화합물 8이 UPLCMS 분석에 따른 95.75%의 순도를 갖는 옅은 황색의 결정 오일(120㎎, 85%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
1H NMR(300㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.60-7.49(m, 2H), 7.44-7.23(m, 4H), 7.17-7.06(m, 2H), 6.97-6.84(m, 2H), 6.72-6.63(m, 2H), 5.66(s, 2H), 3.57-3.50(m, 4H), 3.08-2.99(m, 4H)
13C NMR(75㎒, CD3OD) δ 166.1, 160.9, 145.1, 140.3, 136.5(q, J=1.7㎐), 136.7, 132.6, 126.7, 124.3, 120.2, 116.9(q, J=271㎐), 108.7, 108.1, 102.8, 50.1, 44.9, 43.8
화합물 A-3I
: 삼차 부틸(
tert-
butyl) 4-(3-((3-클로로(chloro)-4-플루오로벤질(fluorobenzyl))아미노(amino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(1.1g, 3.38mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(5㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(1.16g, 8.45mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤질아민(0.85g, 5.4mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 24시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 브라인(75㎖)의 차가운 용액 속으로 부어졌으며, 물(75㎖)로 희석되었다. 얻어진 침전물은 여과로 제거되었고, 물로 세척되었으며, 공기 중에서 건조되었고, EtOH(99.9%, 10㎖)로부터 결정화되어 생성물 A-3I가 UPLCMS 분석에 따른 93%의 순도를 갖는 노르스름한 고체(0.5g, 32%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
화합물 A-4I
: 삼차 부틸(
tert-
butyl) 4-(2-아미노(amino)-3-((3-클로로(chloro)-4-플루오로벤질(fluorobenzyl))아미노(amino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3I(0.5g, 1.07mmol) 및 EtOH(15㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(5㎖) 속에서 나트륨 디티오니트(0.75g, 4.37mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(20㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(20㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4I가 노르스름한 오일(0.452g)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-5I, 화합물 9
: 1-(3-클로로(chloro)-4-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4I(0.240g, 0.55mmol) 및 TFA(1.2㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(20㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물 및 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 10㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 수득된 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/DCM/메탄올/NH3(aq), 4.0/5.0/1.0/0.02, v/v/v/v)를 이용하여 정제되어, 최종 생성물 A-5I, 화합물 9가 UPLCMS 분석에 따른 97.50%의 순도를 갖는 황색의 결정 오일(200㎎, 90%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
1H NMR(300㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.22-7.43(m, 3H), 7.09(d, J=7.69㎐, 1H), 6.97(ddd, J=2.18, 4.68, 8.53㎐, 1H), 6.67(d, J=7.69㎐, 1H), 5.64(s, 2H), 3.43-3.50(m, 4H), 2.87-2.94(m, 4H), NH 프로톤(proton)은 검출되지 않았음.
13C NMR(75㎒, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 155.3(d, J=271㎐), 145.1, 136.5(q, J=1.7㎐), 134.5(d, J=3.6㎐) 132.6, 128.9, 127.2(d, J=7.6㎐), 121.2, 120.6(q, J=271㎐),117.9, 117.6, 108.4, 103.1, 50.5, 46.9, 45.9
화합물 A-3J
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(3-((3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))아미노(amino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(1.10g, 3.38mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(5㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(0.7g, 5.07mmol) 및 3,4-디플루오로벤질아민(0.64g, 3.72mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 24시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 브라인(75㎖)의 차가운 용액 속으로 부어졌으며, 물(75㎖)로 희석되었다. 얻어진 침전물은 여과로 제거되었고, 물로 세척되었으며, 공기 중에서 건조되었고, EtOH(99.9%, 10㎖)로부터 결정화되어, 생성물 A-3J가 UPLCMS 분석에 따른 94.4%의 순도를 갖는 노르스름한 고체(0.8g, 53%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
화합물 A-4J
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-(2-아미노(amino)-3-((3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))아미노(amino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3J(0.8g, 1.78mmol) 및 EtOH(25㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(8㎖) 속에서 니트륨 디티오니트(1.24g, 7.14mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(15㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(15㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4J가 노르스름한 오일(0.400g)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-5J, 화합물
10
: 1
-(3,4-
디플루오로벤질
(
difluorobenzyl
))-4-(피페라진(
piperazin
)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4J(0.396g, 1.0mmol) 및 TFA(2.0㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(30㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물 및 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 수득된 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/DCM/메탄올/NH3(aq), 4.0/5.0/1.0/0.02, v/v/v/v)를 이용하여 정제되어, UPLCMS 분석에 따른 95.01%의 순도를 갖는 황색의 결정 오일(350㎎, 88%의 수율)로서 최종 생성물 A-5J, 화합물 10이 얻어졌다(방법 B).
1H NMR(300㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.44-7.17(m, 3H), 7.17-7.09(m, 1H), 6.88-6.77(m, 1H), 6.71(d, J=7.7㎐, 1H), 5.64(s, 2H), 3.65-3.51(m, 4H), 3.16-3.03(m, 4H), NH 프로톤들은 검출되지 않았음.
13C NMR(75㎒, DMSO-d 6 ) δ 151.43(dd, J=248㎐ 및 12.7㎐), 148.16(dd, J=248㎐ 및 12.8㎐), 144.30, 137.4, 136.8(q, J=38.2㎐), 134.19(dd, J=5.7, 3.6㎐), 132.5, 127.2, 123.33(q, J=3.4㎐), 119.7(q, J=271㎐), 118.38(d, J=17.5㎐), 116.10(d, J=18.0㎐), 108.7, 103.8, 79.6, 48.8, 47.0, 44.7
화합물 A-3K
: 삼차 부틸(
tert-
butyl) 4-(3-((3,5-디클로로벤질(dichlorobenzyl))아미노(amino))-2-니트로페닐(nitrophenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 50㎖의 플라스크에 화합물 A-2A(0.9g, 2.76mmol)가 아르곤 분위기 하에서 첨가되었고, 플라스크는 건조 DMSO(5㎖)로 채워졌다. 이후에, 건조된 K2CO3(0.95g, 6.9mmol) 및 3,5-디클로로플루오로벤질 아민(0.78g, 4.43mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 24시간 동안 이러한 온도에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 브라인(75㎖)의 차가운 용액 속으로 부어졌으며, 물(75㎖)로 희석되었다. 얻어진 침전물은 여과로 제거되었고, 물로 세척되었으며, 공기 중에서 건조되었고, EtOH(99.9%, 10㎖)로부터 결정화되어, 생성물 A-3K가 UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도를 갖는 노르스름한 고체(0.97g, 78%의 수율)로서 얻어졌다(방법 B).
화합물 A-4K
: 삼차 부틸(
tert-
butyl) 4-(2-아미노(amino)-3-((3,5-디클로로벤질(dichlorobenzyl))아미노(amino))페닐(phenyl))피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 100㎖의 플라스크에 화합물 A-3K(0.97g, 2.16mmol) 및 EtOH(30㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 이후에, 물(8㎖) 속에서 나트륨 디티오니트(1.5g, 8.66mmol)의 새롭게 제조된 용액이 일분 이내에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 15분 동안 80℃에서 교반되었고, 이후에 실온까지 냉각되었다. EtOH가 제거되었고, AcOEt(20㎖)가 첨가되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 AcOEt(20㎖)로 한 번 더 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물 A-4K가 노르스름한 오일(0.890g)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
화합물 A-5K, 화합물 11
: 1-(3,5-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole)
자력 교반 바를 구비한 10㎖의 플라스크에 화합물 A-4K(0.225g, 0.538mmol) 및 TFA(1.0㎖)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, UPLCMS 분석은 기재의 완전한 소모를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, DCM(20㎖)으로 희석되었으며, NaHCO3의 포화 용액이 pH 8까지가 되도록 방울씩 첨가되었다. 이후에, 물 및 DCM가 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(2 x 10㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 수득된 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/DCM/메탄올/NH3(aq), 4.0/5.0/1.0/0.02, v/v/v/v)을 이용하여 정제되어, UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도를 갖는 황색의 결정 오일(180㎎, 78%의 수율)로서 최종 생성물 A-5K, 화합물 11이 얻어졌다(방법 B).
1H NMR(300㎒, CD3OD) δ 7.33-7.25(m, 1H), 6.97(dd, J=0.6, 8.3㎐, 1H), 6.89-6.80(m, 1H), 6.77-6.72(m, 1H), 6.62(dd, J=2.2, 8.1㎐, 2H), 5.60(s, 2H), 3.56-3.49(m, 5H), 3.08(dd, J=4.1, 5.9㎐, 5H), NH 프로톤들은 검출되지 않았음.
13C NMR(75㎒, CD3OD) δ 145.4, 137.3, 136.0(q, J=1.7㎐), 133.6, 132.4, 131.1, 129.1, 129.0, 127.1, 126.6, 126.3, 119.0(q, J=271㎐), 108.2, 102.1, 51.7, 46.3, 45.1
B. 인돌 코어를 기반으로 하는 화합물들
화합물 B-2
:
N
-(3-
브로모
(
bromo
)-2-
메틸페닐
(
methylphenyl
))-2,2,2-
트리플루오로아세트아미드
(trifluoroacetamide)
자력 교반 바를 구비하고, 150㎖의 DCM으로 채워진 250㎖의 플라스크에 12.1g(65mmol)의 3-브로모-2-메틸아닐린이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었고, 16㎖(200mmol)의 피리딘(pyridine)이 이러한 온도에서 23㎖(165mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물의 적하를 수반하여 첨가되었다. 첨가 후에 반응물은 0.5시간 동안 ＜5℃의 온도 및 2.5시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응물은 50㎖의 NH4Clsat로 급랭되었고, 50㎖의 물로 희석되었다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 DCM(2x100㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 그 결과, 생성물이 백색의 고체(14,7g, 80%의 수율)로서 얻어졌으며, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 B-3
:
N
-[3-브로모(bromo)-2-(브로모메틸(bromomethyl))페닐(phenyl)]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(trifluoroacetamide)
자력 교반 바, 응축기 및 100W 램프에 의한 스폿 라이트를 구비한 250㎖의 플라스크가 120㎖의 CCl4, 8.1g(29mmol)의 B-2 및 0.38g의 과산화벤조일로 채워졌다. 반응 혼합물은 환류되도록 가열되었고, 10㎖의 CCl4 중의 2.1㎖의 브로민이 주사기에 의해 몇몇 부분들로 첨가되었다. 첨가 후에 반응 혼합물은 하룻밤 동안 환류되었다. 다음 날에 TLC는 기재의 부족을 나타내었다. 반응물은 냉각되었고, 120㎖의 DCM으로 희석되었으며, 100㎖의 티오술폰산 나트륨의 2M 용액에 부어졌다. 상들이 분리되었고, 수성 상은 DCM(2 x 60㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 DCM:헥산 1:3의 혼합물로 희석되었고, 생성물은 백색의 고체(9.1g, 88%의 수율)로서 침전되었다.
화합물 B-4
: 4-브로모(bromo)-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
자력 교반 바를 구비한 500㎖의 플라스크가 200㎖의 건조 톨루엔 및 20.1g(56mmol)의 기재 B-3으로 채워졌다. 후속하여 15.9g(61mmol)의 PPH3이 첨가되었다. 이후에, 반응 혼합물은 60℃까지 가열되었고, 2시간 동안 교반되었다. 이후에, 반응물은 ＜5℃까지 냉각되었고, 백색의 고체는 여과되었으며, Et2O로 세척되었고, 공기 흐름 하에서 빠르게 건조되었다. 이후에, 고체는 250㎖의 DMF으로 하룻밤 동안 환류되었고, UPLC 분석은 반응의 종료를 나타내었다. 용매가 증발되었고, 잔여물은 50㎖의 NaHCO3 수용액으로 희석되었으며, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 원료 생성물은 92%의 수율로 13.5g의 유성의 생성물을 수득하도록 에틸 아세테이트:헥산 3:7의 혼합물로 크로마토그래프 처리되었다.
화합물 B-5
: 1-벤질(benzyl)-4-브로모(bromo)-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
자력 교반 바를 구비한 250㎖의 플라스크가 80㎖의 건조 DMF 및 13.1g(0.05mol)의 기재 B-4로 채워졌다. 이후에, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었고, 2.4g(0.06mol)의 수소화나트륨(오일 중의 60%)이 세심하게 첨가되었다. 10분 후에 5.95㎖(0.05mol)의 벤질 브로마이드가 이러한 온도(0℃)에서 방울씩 첨가되었다. 모든 시약들의 첨가 후에 반응물은 0.5시간 동안 ＜5℃의 온도 및 2.5시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 상기 반응물은 5㎖의 물로 급랭되었고, 증발되었다. 잔여물은 물(100㎖)로 희석되었고, DCM(3 x 70㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 증발되었다. 생성물은 백색의 고체(17.5g, 100%까지의 수율)로서 수득되었고, 어떠한 다른 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 B-6A
: 1-벤질(benzyl)-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
자력 교반 바, CaCl2 튜브 및 응축기를 구비한 250㎖의 건조 플라스크가 150㎖의 건조 디옥산, 17,9g(50mmol, 1eq)의 기재 B-5, 5.64㎖(1eq)의 메틸피페라진, 1,4g(0,03eq)의 Pd2(dba)3 및 33.6g(2eq)의 Cs2CO3으로 채워졌다. 플라스크는 아르곤으로 완전히 소제되었다. 후속하여, 2.24g(0,07eq)의 BINAP가 첨가되었고, 반응 혼합물은 100℃까지 가열되었으며, 밤새 교반되었다. 다음 날, 상기 반응 혼합물은 냉각되었고, 200㎖의 물 위에 부어졌으며, 셀라이트(cellite)를 통해 여과되었고, DCM(3 x 100㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 75%의 수율로 14g의 유성의 생성물 B-6A을 수득하도록 DCM:MeOH:NH3(500:19:1)의 혼합물 크로마토그래프 처리되었다.
화합물 B-6B
: 삼차 부틸(
tert
-
butyl
) 4-[1-
벤질
(
benzyl
)-2-(
트리플루오로메틸
(
trifluoromethyl
))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
메틸피페라진 대신에 N-BOC-피페라진을 사용하여 화합물 B-6A의 경우와 동일한 과정에 따라 B-5(7.1g, 20mmol)로부터 출발하여 화합물B-6B가 제조되었다. 정제 후, 8.7g의 화합물 B-6B가 담갈색의 고체(66%의 수율)로서 얻어졌다.
화합물 B-7A
: 4-(4-
메틸피페라진
(
methylpiperazin
)-1-일(
yl
))-2-(
트리플루오로메틸
(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
자력 교반 바를 구비한 500㎖의 플라스크가 70㎖의 건조 DMSO 및 14g(37.5mmol)의 기재 B-6A로 채워졌다. 이후에, 반응 혼합물은 10℃까지 냉각되었고, THF 중의 160㎖(160mmol, 4.6eq)의 1M t-BuOK가 방울씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 2℃ 정도까지 냉각되었고, 산소는 기재의 완전한 소모가 관찰될 때까지 글라스 파이프에 의해 상기 반응 혼합물을 통해 버블로 되었다(5시간 정도, 반응 온도는 5℃ 정도로 유지되었음). 이후에, 상기 반응 혼합물은 얼음(200㎖)과 함께 물에 부어졌고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 증발되었다. 잔여물은 61%의 수율로 6.5g의 생성물 B-7A을 얻도록 혼합물 DCM:MeOH(95:5)로 크로마토그래프 처리되었다.
화합물 B-7B
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
자력 교반 바를 구비한 250㎖의 플라스크가 120㎖의 건조 THF, 45㎖의 건조 DMSO 및 5.3g(11.5mmol)의 기재 B-6B로 채워졌다. 이후에, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었고, 12g(107mmol, 10eq)의 t-BuOK가 첨가되었다. 후속하여 산소가 기재의 완전한 소모가 관찰될 때까지 글라스 파이프에 의해 상기 반응 혼합물을 통해 버블로 되었다(통상적으로 2시간-4시간, 반응 온도는 5℃ 정도로 유지되었음). 이후에, 상기 반응 혼합물은 얼음(200㎖)과 함께 물에 부어졌고, 에틸 아세테이트(3 x 70㎖)로 추출되었다. 결합된 유기 상들은 물, 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 용매는 증발되었다. 잔여물은 90%의 수율로 3.8g의 생성물 B-7B를 얻도록 혼합물 AcOEt:헥산(1:9)으로 크로마토그래프 처리되었다.
화합물들 B-8의 제조를 위한 일반적 과정 A
건조되고, 불활성 가스로 채워진 플라스크에 인돌 B-7(1eq) 및 건조 DMF(0.1M)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었다. 수소화나트륨(광물유 중의 60%)(1.5eq)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 10분 동안 0℃-5℃ 및 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 반응물은 0℃까지 냉각되었고, 벤질 유도체(1.2eq)가 한 방울씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 출발 물질의 완전한 소모까지 실온에서 교반되었다. DCM 및 물이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(3 x 10㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물로 세척되었으며, Na2SO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
화합물 B-8B, 화합물 13
: 1-(3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7A(50㎎, 0.17mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8B, 화합물 13가 담갈색의 고체(29㎎, 37%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 97.72%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-8C, 화합물 14
: 1-(4-클로로(chloro)-3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7A(50㎎, 0.17mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8C, 화합물 14가 담갈색의 고체(37㎎, 49%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 96.5%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-8D
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-(티아졸(thiazol)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(63㎎, 0.17mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8D가 담갈색의 고체(36㎎, 45%의 수율)로서 얻어졌다.
화합물 B-8E
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-[(4-클로로(chloro)-3-플루오로(fluoro)-페닐(phenyl))메틸(methyl)]-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(63㎎, 0.17mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8E가 담갈색의 고체(46㎎, 53%의 수율)로서 수득되었다.
화합물 B-8F
: 삼차 부틸(
tert-
butyl) 4-[1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
수소화나트륨(22㎎, 광물유 중의 60%, 0.54mmol)이 아르곤 하의 실온에서 건조 DMF 중의 B-7B의 용액(200㎎, 0.54mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 이후에 2-(브로모메틸)푸란(105㎎, 0.65mmol)이 첨가되었다. 1시간 후에 다음 부분들의 수소화나트륨(22㎎, 광물유 중의 60%, 0.54mmol) 및 2-(브로모메틸)푸란(31㎎, 0.19mmol)이 첨가되었고, 반응은 2시간 동안 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 물(20㎖) 속으로 부어졌고, DCM(2 x 20㎖)으로 추출되었다. 결합된 추출물들은 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 감소된 압력 하에서 증발되었다. 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/헥산, 7/93 v/v)에 의해 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물 B-8F가 회색의 고체(170㎎, 70%의 수율)로서 얻어졌다.
화합물 B-8G
: 1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7A(100㎎, 0.35mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8G가 담갈색의 고체(89㎎, 63%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 96%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-8H, 화합물 19
: 1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7B(100㎎, 0.27mmol)로부터 출발하고, 실온에서 1㎖의 DCM 중의 200㎕의 TFA로의 BOC-기의 탈보호가 수반된 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8H, 화합물 19가 57%의 수율로 UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도를 갖는 58㎎의 고체로 얻어졌다.
화합물 B-8I
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(150㎎, 0.41mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8I가 황색의 오일(190㎎, 94%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 98.5의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-8J, 화합물 21
: 1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
수소화나트륨(16㎎, 광물유 중의 60%, 0.40mmol)이 아르곤 하의 실온에서 건조 DMF 중의 B-7A의 용액(100㎎, 0.37mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 이후에 2-(브로모메틸)푸란(64㎎, 0.40mmol)이 첨가되었다. 18시간 후에 다음 부분들의 수소화나트륨(16㎎, 광물유 중의 60%, 0.40mmol) 및 2-(브로모 메틸)푸란(64㎎, 0.40mmol)이 첨가되었고, 반응은 2시간 동안 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 물(20㎖) 속으로 부어졌고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출되었다. 결합된 추출물들은 브라인으로 세척되었고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 감소된 압력 하에서 증발되었다. 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3aq., 98/2/0.5 v/v/v) 및 후속하는 예비 HPLC에 의해 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물 B-8J, 화합물 21이 밝은 황색의 오일(22㎎, 16%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99.7%의 순도)로서 수득되었다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.55(m, 1H), 7.32(d, J=8.4㎐, 1H), 7.24(dd, J=8.2, 7.8㎐, 1H), 7.04(s, 1H), 6.61(d, J=7.6㎐, 1H), 6.38(m, 2H), 5.46(s, 2H), 3.12(m, 4H), 2.54(m, 4H), 2.25(s, 3H).
화합물 B-8K, 화합물 22
: 1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7A(100㎎, 0.37mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8K, 화합물 22가 얻어졌다. 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3aq., 98/2/0.5 v/v/v) 및 후속하는 예비 TLC에 의해 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물이 밝은 황색의 오일(40㎎, 13%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 94.7%의 순도)로서 얻어졌다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.34(m, 1H), 7.21(dd, J=8.5, 7.6㎐, 1H), 7.14(s, 1H), 7.08(d, J=8.4㎐, 1H), 7.06(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.62(d, J=7.6㎐, 1H), 5.54(s, 2H), 3.17(m, 4H), 2.56(m, 4H), 2.26(s, 3H).
화합물 B-8L
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(150㎎, 0.41 mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8L 황색의 오일(180㎎, 90%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99.5%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-8M
: 1-(3-
플루오로벤질
(
fluorobenzyl
))-4-(4-
메틸피페라진
(
methylpiperazin
)-1-일(
yl
))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7A(100㎎, 0.35mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8M이 담갈색의 고체(97㎎, 71%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 96%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-8N
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(200㎎, 0.54mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8N이 무색의 오일(210㎎, 78%의 수율)로서 수득되었다.
화합물 B-8P
: 1-(3-
클로로벤질
(
chlorobenzyl
))-4-(4-
메틸피페라진
(
methylpiperazin
)-1-일(
yl
))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7A(100㎎, 0.35mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 생성물 B-8P가 밝은 황색의 오일(74㎎, 52%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 98%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-8S
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(507㎎, 1.37mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A(60℃에서 16시간 동안 1.5eq의 메실레이트(mesylate)가 브로마이드 대신 사용되었음)를 이용하여 화합물 B-8S가 담갈색의 고체(420㎎, 65%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-8T
: 삼차 부틸(
tert
-butyl) 4-[1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indol)-4-일(yl)]피페라진(piperazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)
B-7B(500㎎, 1.35 mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A(60℃에서 16시간 동안 3eq의 메실레이트가 브로마이드 대신 사용되었음)를 이용하여 화합물B-8T가 담갈색의 고체(250㎎, 40%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-8V, 화합물 34
: 4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-[(5-메틸(methyl)-1,3-티아졸(thiazol)-2-일(yl))메틸(methyl)]-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7B(142㎎, 0.5mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 A를 이용하여 화합물 B-8V, 화합물 34가 비정질의 고체(120㎎, 61%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99.7%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-8 및 화합물 B-9의 제조를 위한 일반적 과정 B
건조되고 불활성 가스로 채워진 플라스크에 인돌 B-7(1eq) 및 건조 THF(0.1M)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되었다. (5-메틸-2-푸릴)메탄올(2eq), 트리페닐포스핀(1.5eq) 및 DIAD(1.5eq)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 10분 동안 0℃-5℃ 및 1시간 동안 실온에서 교반되었다. DCM과 물이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. 수성 상은 DCM(3 x 10㎖)으로 추출되었고, 결합된 유기 상들은 물로 세척되었으며, Na2SO4 하에서 건조되었고, 용매는 진공 중에서 제거되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피 및 후속하는 예비 HPLC에 의해 정제되었다.
화합물 B-9Q, 화합물
28
: 1
-[
(5-메틸푸란
(
methylfuran
)-2-일(
yl
))
메틸
(
methyl
)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7B(184㎎, 0.5mmol)로부터 출발하고, 실온에서 1㎖의 DCM 중의 200㎕의 TFA로의 BOC-기의 탈보호가 수반된 일반적 과정 B를 이용하여 화합물 B-9Q, 화합물 28이 비정질의 고체(16㎎, 9%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-9R, 화합물 29
: 1-[(5-메틸티오펜(methylthiophen)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-7B(184㎎, 0.5mmol)로부터 출발하고, 실온에서 4㎖의 DCM 중의 400㎕의 TFA로의 BOC-기의 탈보호가 수반된 일반적 과정 B를 이용하여 화합물 B-9R, 화합물 29가 담갈색의 고체(22㎎, 12%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 96.6%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-9F, 화합물 17
: 1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
트리플루오로아세트산(2㎖)이 0℃에서 5㎖의 DCM 중의 화합물 B-8F의 교반된 용액(170㎎, 0.38mmol)에 첨가되었다. 결과적인 혼합물은 2시간 동안 교반되었고, 이후에 감소된 압력 하에서 농축되었다. 잔여물은 30㎖의 DCM 속에 용해되었고, 포화 NaHCO3(2 x 20㎖), 브라인(20㎖)으로 세척되었으며, MgSO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공 중에서 제거되었고, 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3aq., 95/5/0.5 v/v/v)에 의해 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물 B-9F, 화합물 17이 밝은 황색의 오일(41㎎, 31%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 98.9%의 순도)로서 수득되었다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.58(m, 1H), 7.35(d, J=8.4㎐, 1H), 7.27(dd, J=8.2, 7.8㎐, 1H), 7.07(s, 1H), 6.63(d, J=7.6㎐, 1H), 6.41(m, 2H), 5.50(s, 2H), 3.07(m, 4H), 2.95(m, 4H).
화합물 B-9N, 화합물
25
: 1
-(3,4-
디플루오로벤질
(
difluorobenzyl
))-4-(피페라진(
piperazin
)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
디옥산(1.0㎖) 중의 HCl의 4M 용액이 3㎖의 THF 중의 B-8N의 교반된 용액(105㎎, 0.26mmol)에 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 이후에 2㎖의 Et2O가 첨가되었고, 반응물은 0.5시간 동안 추가로 교반되었다. 백색의 고체는 여과되었고, Et2O(2 x 5㎖)로 세척되었으며, 진공 하에서 건조되었다. 고체는 20㎖의 AcOEt 속에 현탁되었고, 1M NaOH(10㎖)이 첨가되었으며, 상기 혼합물은 10분 동안 강하게 교반되었다. 유기 상이 분리되었고, 브라인으로 세척되었으며, MgSO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공 중에서 제거되었고, 원료 생성물은 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3aq., 93/7/0.5 v/v/v)에 의해 정제되었다. 그 결과, 최종 생성물 B-9N, 화합물 25가 밝은 황색의 오일(40㎎, 39%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 96.7%의 순도)로서 얻어졌다.
1H NMR(500㎒, CDCl3) δ 7.21(m, 1H), 7.09-7.04(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.85(d, J=8.3㎐, 1H), 6.81-6.73(m, 2H), 6.67(d, J=7.7㎐, 1H), 5.39(s, 2H), 3.31(m, 4H), 3.23(m, 4H).
화합물 B-9의 제조를 위한 일반적 과정 C
25㎖의 플라스크에 화합물 B-8가 THF(5㎖) 및 디옥산(0.5㎖) 중의 4M HCl을 수반하여 첨가되었다. 반응 혼합물은 출발 물질의 완전한 소모까지 실온에서 교반되었고, 이후에 10㎖의 Et2O가 첨가되었고, 반응물은 0.5시간 동안 추가로 교반되었다. 백색의 고체는 여과되었고, Et2O(2 x 10㎖)로 세척되었으며, 진공 하에서 건조되었다.
화합물 B-9D, 화합물 15
: 염산염의 형태로의 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(1,3-티아졸(thiazol)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8D(36㎎, 0.08mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C를 이용하여 염산염 형태로의 생성물 B-9D, 화합물 15가 백색의 고체(19㎎, 61%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-9E, 화합물 16
: 염산염의 형태로의 1-(4-클로로(chloro)-3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8E(46㎎, 0.09mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C를 이용하여 염산염 형태로의 생성물 B-9E, 화합물 16이 백색의 고체(9㎎, 22%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 98%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-9G, 화합물 18
: 염산염의 형태로의 1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8G(89㎎, 0.22mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C를 이용하여 염산염 형태로의 생성물 B-9G, 화합물 18이 백색의 고체(92㎎, 92%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99.5%의 순도)로서 얻어졌다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 11.22(br s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.26-7.11(m, 3H), 6.81(dd, J=8.1, 2.5㎐, 1H), 6.69(d, J=7.5㎐, 1H), 6.54(m, 1H), 6.45(d, J=7.6㎐, 1H), 5.52(s, 2H), 3.71(d, J=12.7㎐, 2H), 3.51(d, J=11.8㎐, 2H), 3.38-3.27(m, 2H), 3.27-3.17(m, 2H), 2.84(d, J=4.7㎐, 3H).
화합물 B-9I, 화합물 20
: 염산염의 형태로의 1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8I(190㎎, 0.39mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C를 이용하여 염산염의 형태로의 생성물 B-9I, 화합물 20이 백색의 고체(137㎎, 82%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 97.8%의 순도)로서 얻어졌다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 9.55(br s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, J=8.4㎐, 1H), 7.04(d, J=2.0㎐, 1H), 6.82(ddd, J=5.8, 3.0, 1.9㎐, 1H), 6.71(d, J=7.6㎐, 1H), 5.59(s, 2H), 3.46-3.25(m, 8H).
화합물 B-9L, 화합물 23
: 염산염의 형태로의 1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-yl)-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8L(180㎎, 0.37mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C(24시간 동안 2.5㎖의 4M HCl)를 이용하여 염산염의 형태로의 생성물 B-9L, 화합물 23이 백색의 고체(126㎎, 81%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 98.7%의 순도)로서 수득되었다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 9.53(br s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.25-7.12(m, 3H), 6.81(dd, J=8.0, 2.5㎐, 1H), 6.69(d, J=7.6㎐, 1H), 6.54(br s, 1H), 6.45(d, J=7.6㎐, 1H), 5.52(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.40(m, 4H), 3.32(m, 4H).
화합물 B-9M, 화합물 24
: 염산염의 형태로의 1-[(3-플루오로페닐(fluorophenyl))메틸(methyl)]-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8M(97㎎, 0.25mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C를 이용하여 염산염의 형태로의 생성물 B-9M, 화합물 24가 백색의 고체(102㎎, 92%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99.2%의 순도)로서 얻어졌다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 11.30(br s, 1H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.18(d, J=8.5㎐, 1H), 7.08(td, J=8.7, 2.6㎐, 1H), 6.77(dt, J=10.1, 2.0㎐, 1H), 6.71(dd, J=7.9, 5.8㎐, 2H), 5.59(s, 2H), 3.72(d, J=12.5㎐, 2H), 3.52(d, J=11.7㎐, 2H), 3.39-3.19(m, 4H), 2.84(d, J=4.7㎐, 3H).
화합물 B-9P, 화합물 27
: 염산염의 형태로의 1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8P(74㎎, 0.18mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 C를 이용하여 염산염의 형태로의 생성물 B-9P, 화합물 27이 백색의 고체(80㎎, 99%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 97.95%의 순도)로서 얻어졌다.
1H NMR(500㎒, DMSO-d 6) δ 11.39(br s, 1H), 7.35-7.29(m, 3H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18(d, J=8.4㎐, 1H), 7.04(q, J=1.3㎐, 1H), 6.82(ddd, J=5.6, 3.5, 1.7㎐, 1H), 6.71(d, J=7.6㎐, 1H), 5.59(s, 2H), 3.76-3.68(m, 2H), 3.52(d, J=11.7㎐, 2H), 3.39-3.19(m, 4H), 2.84(d, J=4.7㎐, 3H).
화합물 B-9의 제조를 위한 일반적 과정 D
25㎖의 플라스크에 화합물 B-8이 디옥산(10㎖) 및 농축된 HCl(1㎖)을 수반하여 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 10분 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔여물은 i-PrOH로부터 재결정화 되었다. 고체는 여과되었고, i-PrOH(2 x 5㎖)로 세척되었으며, 진공 하에서 건조되었다.
화합물 B-9S, 화합물 30
: 염산염의 형태로의 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8S(420㎎, 0.90mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 D를 이용하여 염산염의 형태로의 생성물 B-9S, 화합물 30이 담갈색의 고체(180㎎, 40%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도)로서 수득되었다.
화합물 B-9T, 화합물 31
: 염산염의 형태로의 4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
B-8T(250㎎, 0.54mmol)로부터 출발하고, 일반적 과정 D를 이용하여 염산염의 형태로의 생성물 B-9T, 화합물 31이 담갈색의 고체(130㎎, 48%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 96.7%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-9U, 화합물 32
: 염산염의 형태로의 4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
둥근 바닥 플라스크에 화합물 B-9T(250㎎, 0.62mmol)가 MeOH(5.5㎖), AcOH(40㎖) 및 포름알데히드(600㎖, 37%의 수용액)를 수반하여 첨가되었다. 반응 혼합물은 40℃에서 0.5시간 동안 교반되었고, 이후에 모든 용매들이 증발되었다. 잔여물은 디옥산(10㎖) 및 농축된 HCl(1㎖) 속에 용해되었다. 상기 반응 혼합물은 60℃에서 10분 동안 교반되었다. 용매가 증발되었고, 상기 잔여물은 i-PrOH로부터 재결정화 되었다. 고체는 여과되었고, i-PrOH(2 x 5㎖)로 세척되었으며, 진공 하에서 건조되었다. 그 결과, 염산염의 형태로의 화합물 B-9U, 화합물 32가 담갈색의 고체(48㎎, 19%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 95%의 순도)로서 얻어졌다.
화합물 B-9W, 화합물 33
: 염산염의 형태로의 4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1
H
-인돌(indole)
염산염의 형태로의 생성물 B-9W, 화합물 33이 화합물 B-9U의 경우와 동일한 양의 시약들을 사용하여 얻어졌다. 그 결과, B-9S(65㎎, 0.16mmol)로부터 생성물 B-9W, 화합물 33이 담갈색의 고체(39㎎, 59%의 수율, UPLCMS 분석에 따른 99%의 순도)로서 수득되었다.
다음의 실험예들은 해당 기술 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 출발 물질들과 방법들을 이용하여 여기서나 알려진 문헌의 방법들에 기재된 과정들에 따라 합성되었다.
생물
실험예들
생물 실험예 1
: 수용체 결합 분석들
테스트 및 기준 화합물들의 용액들의 제조: 테스트된 화합물들의 1mM의 저장 용액들이 DMSO 내에서 제조되었다. 화합물들의 계단 희석액들은 자동 피펫팅(pipetting) 시스템 엡모션(epMotion) 5070(에펜도르프(Eppendorf))을 이용하여 분석 완충액들 내의 96-웰(well) 마이크로플레이트(microplate) 내에 제조되었다. 각 화합물은 1.0E-6M 내지 1.0E-11M(최종 농도)의 10의 농도들로 테스트되었다.
5-HT2A 수용체 결합 분석: 방사성 리간드 결합은 인간 5-HT2A 수용체(퍼킨엘머(PerkinElmer))로 안정하게 세포 감염된 CHO K1 세포들의 막들을 사용하여 수행되었다. 모든 분석들은 이중으로 수행되었다. 분석 완충액(50mM 트리스(Tris), pH 7.4, 4mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산) 내에 제조된 테스트된 화합물들의 50㎕의 작업 용액, 50㎕의 [3H]-케탄세린(ketanserin)(최종 농도 1nM) 및 150㎕의 희석된 막들(웰 당 7㎍의 단백질)이 96-웰 피펫팅 스테이션 레이닌 리퀴데이터(Rainin Liquidator)(메틀러톨레도(MettlerToledo))를 이용하여 폴리프로필렌 96-웰 마이크로플레이트로 이송되었다. 미안세린(mianserin)(10μM)이 비특이적 결합을 한정하도록 사용되었다. 마이크로플레이트는 밀봉 테이프로 덮여졌고, 혼합되었으며, 60분 동안 27℃에서 배양되었다. 반응은 30분 동안 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 함침된 GF/B 필터 메이트(filter mate)를 통한 급속 여과에 의해 종료되었다. 200㎕의 50mM 트리스 완충액(4℃, pH 7.4)으로의 열 번의 급속 세척이 자동 수확기 시스템 하베스터(Harvester)-96 MACH III FM(톰테크(Tomtec))을 이용하여 수행되었다. 상기 필터 메이트들은 37℃에서 에어 팬 배양기로 강제 건조되었고, 이후에 고체 신틸레이터(scintillator) 멜티렉스(MeltiLex)가 90℃에서 5분 동안 필터 메이트들 상에 용융되었다. 방사성은 마이크로베타2(MicroBeta2) 신틸레이션 계수기(퍼킨엘머)로 계수되었다. 데이터는 원-사이트 곡선 일치식(one-site curve-fitting equation) with 프리즘(Prism) 6(그래프패드(GraphPad) 소프트웨어)로 원-사이트 곡선 일치식(one-site curve-fitting equation)과 부합되었고, Ki 값들은 정-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation)으로부터 산정되었다.
5-HT6 수용체 결합: 방사성 리간드 결합은 인간 5-HT6 수용체(퍼킨엘머)로 안정하게 세포 감염된 CHO-K1 세포들의 막들을 사용하여 수행되었다. 모든 분석들은 이중으로 수행되었다. 분석 완충액(50mM 트리스, pH 7.4, 10mM MgCl2, 0.1mM EDTA) 내에 제조된 테스트된 화합물들의 50㎕의 작업 용액, 50㎕ [3H]-LSD(최종 농도 1nM) 및 150㎕의 희석된 막들(웰 당 8㎍의 단백질)이 96-웰의 피펫팅 스테이션 레이닌 리퀴데이터(메틀러톨레도)를 이용하여 폴리프로필렌 96-웰 마이크로플레이트로 이송되었다. 메티오테핀(methiothepin)(10μM)이 비특이적 결합을 한정하는 데 사용되었다. 마이크로플레이트는 밀봉 테이프로 덮여졌고, 혼합되었으며, 60분 동안 37℃에서 배양되었다. 반응은 30분 동안 0.5% 폴리에틸렌이민으로 미리 함침된 GF/A 필터 메이트를 통한 급속 여과에 의해 종료되었다. 200㎕의 50mM 트리스 완충액(4℃, pH 7.4)으로의 열 번의 급속 세척이 자동 수확기 시스템 하베스터-96 MACH III FM(톰테크)을 이용하여 수행되었다. 상기 필터 메이트들은 37℃에서 에어 팬 배양기로 강제 건조되었고, 이후에 고체 신틸레이터 멜티렉스가 90℃에서 5분 동안 필터 메이트들 상에 용융되었다. 방사능은 마이크로베타2 신틸레이션 계수기(퍼킨엘머) 내에서 계수되었다. 데이터는 프리즘 6(그래프패드 소프트웨어)로 원-사이트 곡선 일치식과 부합되었고, Ki 값들은 정-프루소프 식으로부터 산정되었다.
위에 제시된 결과들은 모든 테스트된 화합물들이 이들의 이중 수용체 리간드 특성들이 확인되는 상기 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들 모두에 대해 높은 친화성을 가지는 점을 보여준다.
생물 실험예 2
: 기능 활성 분석들
테스트 및 기준 화합물들의 용액들의 제조: 테스트된 화합물들의 1mM 저장 용액들이 DMSO 내에서 제조되었다. 계단 희석액들은 자동 피펫팅 시스템 엡모션 5070(에펜도르프)을 이용하여 분석 완충액들 내에서 96-웰 마이크로플레이트 내에 제조되었다. 두 가지의 독립적인 실험들이 이중으로 수행되었으며, 6 내지 10의 농도들이 테스트되었다.
5-HT2A 및 5-HT6 기능 활성 분석들: 세포 에쿼린(aequorin)계 기능 분석들은 γ-조사 재조합 CHO-K1 세포를 발현시키는 미토콘드리아를 표적으로 하는 에쿼린인 인간 GPCR(5-HT2A 또는 5-HT6) 및 다중 기능 G 단백질 α16(퍼킨엘머)로 수행되었다. 분석들은 제조업자에 의해 제공된 표준 프로토콜에 따라 수행되었다. 융해 후에, 세포들은 분석 완충액(DMEM/HAM's F12 with 0.1% 프로테아제(protease)-유리 BSA)에 이송되었고, 원심 분리되었다. 세포 펠렛은 분석 완충액 내에 재현탁되었고, 코엘렌테라진(coelenterazine) h가 5μM의 최종 농도로 첨가되었다. 세포 서스펜션은 21℃에서 배양되었고, 4시간 동안 일정한 교반과 함께 광으로부터 보호되었으며, 이후에 분석 완충액으로 250,000세포/㎖의 농도까지 희석되었다. 1시간의 배양 후에 50㎕의 세포 서스펜션은 방사선 계측 및 형광 플레이트 계수기 마이크로베타2 루미제트(LumiJET)(퍼킨엘머, USA)에 내장된 자동 주입기를 이용하여 테스트된 화합물들이 미리 적재된 백색의 불투명한 96-웰 마이크로플레이트 내로 투여되었다. 칼슘 동원(calcium mobilization)에 수반하여 발생되는 직접 광 방출이 30초-60초 동안 기록되었다. 대항제 모드에서, 15분-30분의 배양 후에 기준 작용제가 상기 분석 혼합물에 첨가되었고, 광 방출이 다시 기록되었다. 기준 작용제의 최종 농도는 EC80과 동등하였고, 5-HT6 수용체에 대해 세로토닌 40nM 및 5-HT2A 수용체에 대해 α-메틸세로토닌 30nM이었다. 상기 분석들은 작용제 모드(5-HT6 AGO 및 5-HT2A AGO)뿐만 아니라 대항제 모드(5-HT6 ANT 및 5-HT2A ANT)로 수행되었다.
IC50 및 EC50은 그래프패드 프리즘 6.0 소프트웨어를 이용한 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 로그 IC50이 상기 정-프루소프 근사치를 적용하여 Kb를 얻는데 이용되었다.
N.T.: 테스트되지 않음, N.C.: 계산할 수 없음(상기 화합물들이 어떠한 작용제 효과도 야기하지 않기 때문에 계산하기 불가능하였음).
위에 제시된 결과들은 모든 테스트된 화합물들이 이들의 이중 수용체 대항제 특성들이 확인되는 상기 5-HT2A 및 5-HT6 수용체들 모두에서 높은 대항 특성들을 가지는 점을 보여주었다.
생물 실험예 3
: 위스타 랫들에서 5-HT
2A/C
수용체 작용제인 1-(2,5-디메톡시(dimethoxy)-4-아이오도페닐(iodophenyl))-2-아미노프로판 하이드로클로라이드(aminopropane hydrochloride)(DOI)에 의해 유발된 머리 연축(head twitch)들에 대한 화합물 1 및 화합물 17의 효과
A. 대상들
약물 복용 이력이 없는 수컷 위스타 랫(Wistar rat)들(찰스 리버(Charles River), 슐츠펠트, 독일)이 이용되었다. 랫들은 표준 플라스틱 케이지 당 네 마리가 수용되었고, 일정한 환경 조건들(22±1℃, 상대 습도 60%, 오전 07:00부터 광으로 12:12 명암 주기(light-dark cycle))로 방에 두어졌다. 동물들은 행동 절차의 개시 전에 2주 동안 사육사에게 제공되었다. 이 시간 동안, 대상들은 수 회 체중이 측정되었고, 관리되었다. 또한, 상기 랫들은 증류수(1㎖-2㎖)의 위관 투여에 의해 경구로(p.o.)의 염산염 형태로의 테스트된 화합물들의 투여에 익숙해졌다. 수돗물과 표준 실험실 초우(chow)(라보피드(Labofeed) H, WPIK, 크시니아, 폴란드)는 임의로 사용할 수 있었다.
본 연구에서의 랫들의 치료는 각각의 폴란드 및 유럽(지침 No. 2010/63/EU) 규정들에 규정된 윤리 기준들을 완전히 따랐다. 모든 과정들은 윤리 위원회에 의해 검토되었고, 승인되었다.
B. DOI-유발 머리 연축
모든 테스트들은 오전 10:00 내지 오후 04:00 사이에 음향 감쇄 실험실 방 내에서 수행되었다. DOI-유발 머리 연축들 Millan 등(2000)에 의해 설명된 바와 같이 점수로 기록되었다. 랫들에게 DOI(2.5㎎/㎏, 복강 내로(i.p.))가 주사되었고, 바닥 위에 우드 칩 잠자리가 있는 유리 관찰 케이지들(25 x 25 x 40㎝, WxHxL) 내에 두어졌다. 5분 후, 머리 연축들이 5분(300초) 동안 숙련된 관찰자에 의해 계수되었다. 염산염의 형태로의 테스트된 화합물들은 약물 복용 이력이 없는 대상들의 다른 그룹에 대해 관찰 기간의 개시 전에 180분 동안 경구로 투여되었다.
C. 약물들
DOI가 살균 생리 식염수(박스터(Baxter), 바르샤바, 폴란드) 내에 용해되었고, 1.0㎖/㎏의 부피로 복강 내로 투여되었다. 염산염의 형태로의 테스트된 화합물들은 0.5% 트윈(Tween) 내에 용해되었고, 2.0㎖/㎏의 부피로 경구로 투여되었다. 모든 용액들은 사용 이전에 즉시 제조되었고, 광으로부터 보호되었다.
D. 데이터 분석
머리 연축들의 전체 횟수들(n/5분)은 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 분산 분석(ANOVA)의 보조로 분석되었다. 만-휘트니(Mann-Whitney) U 검정이 개별적인 이후의 비교를 위해 이용되었다(표 1). 0.05보다 낮은 P 값들은 유의한 것으로 간주되었다. 원도우즈를 위한 스타티스티카(Statistica) 12.0 소프트웨어 패키지(스타트소프트(StatSoft), 털사(Tulsa), OK, USA)가 모든 데이터를 분석하는 데 이용되었다.
결과들
두 테스트된 화합물들은 화합물 1에 대해 3.0㎎/㎏ 및 화합물 17에 대해 1.0㎎/㎏의 최소 유효 용량(MED)으로 DOI(2.5㎎/㎏) 유발 머리 연축들을 용량 의존적으로 약화시켰다.
생물 실험예 4
: 위스타 랫들의 수동 회피 테스트에서의 학습 및 기억에서 스코폴라민(scopolamine) 유발 결핍들에 대한 화합물 1 및 화합물 17의 효과들
A. 대상들
약물 복용 이력이 없는 수컷 위스타 랫들(찰스 리버, 슐츠펠트, 독일)이 이용되었다. 랫들은 표준 플라스틱 케이지 당 네 마리가 수용되었고, 일정한 환경 조건들(22±1℃, 상대 습도 60%, 오전 7:00부터 광으로 12:12 명암 주기)로 방에 두어졌다. 동물들은 행동 절차들의 개시 전에 사육사에게 2주-3주 동안 제공되었다. 이 시간 동안, 대상들은 수 회 체중이 측정되었고, 관리되었다. 또한, 상기 랫들은 증류수(1㎖-2㎖)의 위관 투여에 의해 경구로 염산염의 형태로의 테스트된 화합물들의 투여에 익숙해졌다. 수돗물과 표준 실험실 초우(라보피드 H, WPIK, 크시니아, 폴란드)는 임의로 사용할 수 있었다.
본 연구에서의 랫들의 치료는 각각의 폴란드 및 유럽(지침 No. 2010/63/EU) 규정들에 규정된 윤리 기준들을 완전히 따랐다. 모든 과정들은 윤리 위원회에 의해 검토되었고, 승인되었다.
B. 스텝-스루(step-through) 수동 회피 테스트
학습 및 기억 기능에 대한 테스트된 화합물들의 효과는 스텝-스루 수동 회피 테스트(Ishiyama 등(2007))를 이용하여 평가되었다. 수동 회피 장치(PACS-30, 콜롬버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments), 콜롬버스, OH, USA)는 검은 플렉시클라스(Plexiglas) 덮개들을 갖는 네 개의 동일한 스테인리스 스틸 케이지들로 구성되었다. 각 케이지는 밝은 및 어두운 구획(23 x 23 x 23㎝) 및 스테인리스 스틸 격자 바닥으로 구성되었다. 상기 두 구획들은 자동 미닫이문(PACS-30, 콜롬버스)에 의해 분리되었다.
훈련(습득) 기간에서, 상기 동물들은 개별적으로 밝은 구획에 두어졌고, 10초 동안 자유롭게 탐험하게 하였다. 상기 미닫이문이 이후에 개방되었고, 상기 어두운 구획으로 들어가는 동물들에 대한 스텝-스루 잠시(latency)는 300초의 컷오프(cut-off) 시간으로 측정되었다. 동물들이 상기 어두운 구획으로 들어가자마자 문이 닫혀졌다. 회피할 수 없는 발 충격(3초 동안 0.5mA)이 이후에 3초 동안 정전류 충격 발생기(콜롬버스)로 상기 격자 바닥을 통해 전달되었다. 스코폴라민(0.3㎎/㎏)이 상기 훈련 기간 전에 30분 동안 복강 내로 투여되었다. 염산염의 형태로의 테스트된 화합물들 또는 이들의 운반체들은 상기 훈련 기간의 개시 전에 180분 동안 경구로 투여되었다.
테스트(expression) 기간은 상기 훈련 기간 후에 동일한 패러다임을 이용하지만, 어떠한 발 충격 또는 약물 주입 없이 24시간 동안 수행되었다. 상기 어두운 구획으로 들어가는 동물들에 대한 스텝-스루 잠시들이 300초의 컷오프 시간으로 측정되었다. 상기 테스트 기간에서 상기 어두운 구획으로 들어가는 스텝-스루 잠시들의 테스트된 화합물들 유발 변화들은 그 기억을 증진시키는 또는 건망증 효과들의 측정으로서 처리되었다(Ishiyama 등(2007)).
C. 약물들
스코폴라민(아다메드(Adamed)로부터 제공됨)이 살균 생리 식염수(0.9% NaCl; 박스터, 바르샤바, 폴란드) 내에 용해되었고, 2.0㎖/㎏의 부피로 복강 내로 투여되었다. 염산염의 형태로의 테스트된 화합물들은 0.5% 트윈 내에 용해되었고, 2.0㎖/㎏의 부피로 경구로 투여되었다. 모든 용액들은 사용 이전에 즉시 제조되었고, 광으로부터 보호되었다.
D. 데이터 표시 및 분석
체중(들) 및 훈련/테스트 잠시(들)는 일 방향 분산 분석(ANOVA)의 보조로 분석되었다. 수동 회피 데이터가 정상 분포되지 않기 때문에, 스텝-스루 잠시들도 크루스칼-왈리스 ANOVA의 보조로 분석되었으며, 만-휘트니 U 검정. 0.05 보다 작은 P 값들은 유의미한 것으로 간주되었다. 원도우즈를 위한 스타티스티카 12.0 소프트웨어 패키지(스타트소프트, 털사, OK, USA)가 모든 데이터를 분석하는 데 사용되었다.
결과들
테스트된 화합물들 모두는 스코폴라민(0.3㎎/㎏)과 결합되어 투여되었고, 상기 테스트 기간 내에 상기 어두운 구획으로 들어가는 스텝-스루 잠시들을 상당히 연장시켰다. 최소 유효 용량은(MED)은 화합물 1에 대해 3.0㎎/㎏ 및 화합물 17에 대해 1.0㎎/㎏이었다.
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Claims (17)
- 다음의 일반 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 염.
[화학식 (I)]
(여기서,
G는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C4-알킬(alkyl), HO-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬-O-C1-C4-알킬이며;
R2는,
- 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐기(phenyl group), 또는
- 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원자의 헤테로아릴 기(heteroaryl group)로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 치환기는 F, Cl, Br, C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-O-로부터 선택된다.) - 제 1 항에 있어서, G는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, G는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1은 H, 메틸(methyl) 또는 2-하이드록시에틸(hydroxyethyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2는 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2는 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴은 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl) 또는 피리딜(pyridyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,
R2는,
- 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐 기, 또는
- 치환되지 않거나 적어도 하나의 치환기로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
5- 또는 6-원자 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 피리딜로부터 선택되며,
상기 치환기는 F, Cl, Br, C1-C4-알킬-, C1-C4-알킬-O-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 5 항에 있어서, 상기 치환기는 F, Cl, 메틸(methyl) 또는 메톡시(methoxy)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은,
1-벤질(benzyl)-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-벤질(benzyl)-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
2-{4-[1-벤질(benzyl)-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazol)-4-일(yl)]피페라진(piperazin)-1-일(yl)}에탄올(ethanol),
1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-[(5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤즈이미다졸(benzimidazole),
1-(3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-(3-클로로(chloro)-4-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-(3,5-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-벤조[d]이미다졸(benzo[d]imidazole),
1-벤질(benzyl)-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3,4-디클로로벤질(dichlorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(4-클로로(chloro)-3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(1,3-티아졸(thiazol)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(4-클로로(chloro)-3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-(푸란(furan)-2-일메틸(ylmethyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-(3-메톡시벤질(methoxybenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-(3-플루오로벤질(fluorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-(3,4-디플루오로벤질(difluorobenzyl))-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(트리플루오로메틸(trifluoromethyl)))-1H-인돌(indole),
1-벤질(benzyl)-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-(3-클로로벤질(chlorobenzyl))-4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-[(5-메틸푸란(methylfuran)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
1-[(5-메틸티오펜(methylthiophen)-2-일(yl))메틸(methyl)]-4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(피페라진(piperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-3-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole),
4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-(티오펜(thiophen)-2-일메틸(ylmethyl))-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole), 그리고
4-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))-1-[(5-메틸(methyl)-1,3-티아졸(thiazol)-2-일(yl))메틸(methyl)]-2-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-인돌(indole)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물. - 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 염인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 염인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 염인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적 염인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 중추 신경계 장애들을 치료하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용될 수 있는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물.
- 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 레비소체(Levy body) 치매, 치매-연관 정신병, 조현병(schizophrenia), 정신활성 물질(psychoactive substance)들의 섭취와 관련되고 관련되지 않은 망상 증후군(delusional syndrome)들 및 다른 정신병 상태들, 우울증, 다양한 병인론(aetiology)의 불안장애들, 다양한 병인론의 수면 장애들의 치료에서 사용되는 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
- 삭제
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| WO2010056644A1 (en) | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Wyeth Llc | 1- (ARYLSULFONYL) -4- (PI PERAZIN-I -YL) -IH-BENZ IMIDAZOLES AS δ-HYDROXYTRYPTAMINE- 6 LIGANDS |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Expert Opinion on Therapeutic Patents, (2002) Vo. 12, No. 4, pp. 513-527 |
| Journal of Medicinal Chemistry, (2010) Vol. 53, No. 3, pp. 1357-1369 |
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