UA126252C2 - ПОХІДНІ ІНДОЛУ ТА БЕНЗІМІДАЗОЛУ ЯК ПОДВІЙНІ АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ 5-HT<sub>2A</sub> І 5-HT<sub>6</sub> - Google Patents

ПОХІДНІ ІНДОЛУ ТА БЕНЗІМІДАЗОЛУ ЯК ПОДВІЙНІ АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ 5-HT<sub>2A</sub> І 5-HT<sub>6</sub> Download PDF

Info

Publication number
UA126252C2
UA126252C2 UAA202005367A UAA202005367A UA126252C2 UA 126252 C2 UA126252 C2 UA 126252C2 UA A202005367 A UAA202005367 A UA A202005367A UA A202005367 A UAA202005367 A UA A202005367A UA 126252 C2 UA126252 C2 UA 126252C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
compound
indole
piperazin
methylpiperazin
Prior art date
Application number
UAA202005367A
Other languages
English (en)
Inventor
Марцін Колачковський
Марцин Колачковский
Адам Буцкі
Адам Буцки
Йоанна Снеціковська
Йоанна Снециковска
Моніка Марцінковська
Моника Марцинковска
Original Assignee
Адамед Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адамед Фарма С.А. filed Critical Адамед Фарма С.А.
Publication of UA126252C2 publication Critical patent/UA126252C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових 4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1H-індолів і 4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1H-бензімідазолів, представлених формулою (I), де всі символи та змінні є такими, як визначено в описі. Сполуки можуть знайти застосування в способі попередження та/або лікування захворювань, вибраних із групи, яка складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, психозу, пов'язаного з деменцією, шизофренії, синдромів марення та інших психотичних станів, пов'язаних і не пов'язаних із прийомом психоактивних речовин, депресії, тривожних порушень різної етіології, порушень сну різної етіології.

Description

іл)-2-«с(трифторметил)-1Н-бензімідазолів, представлених формулою (І), де всі символи та змінні є такими, як визначено в описі. Сполуки можуть знайти застосування в способі попередження та/або лікування захворювань, вибраних із групи, яка складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, психозу, пов'язаного з деменцією, шизофренії, синдромів марення та інших психотичних станів, пов'язаних і не пов'язаних із прийомом психоактивних речовин, депресії, тривожних порушень різної етіології, порушень сну різної етіології. в!
З
М о
У-св, у в?
Даний винахід стосується нових 4-(піперазин-1-іл)-2-«-(трифторметил)-1Н-індолів і 4- (піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазолів. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять сполуки, і цих сполук та фармацевтичної композиції для застосування як лікарського препарату.
Деменція являє собою сукупність прогресуючого погіршення когнітивних функцій, асоційованих із поведінковими та фізіологічними розладами та труднощами у щоденній діяльності (Нег5сі апа Раїгогаї, 2007). До найбільш важливої категорії факторів, які уШКОДжЖуУЮюТЬ головний мозок настільки, що виявляються симптоми деменції, належать нейродегенеративні захворювання, які призводять до прогресуючої дегенерації нервової тканини. У класифікації
ІСО-10 розрізняють, між іншим, деменцію альцгеймерівського типу (САТ), а також деменцію за хвороби Піка (лобно-скроневу), деменцію за хвороби Гентінгтгона, деменцію за хвороби
Паркінсона та дуже схожу деменцію з тільцями Леві. Причина ушкодження головного мозку, яке призводить до деменції, може являти собою інфекційні захворювання, такі як хвороба
Крейтцфельдта-Якоба (зарахована разом із тим до нейродегенеративних захворювань),
ВІЛ/СНІД-інфекція або нейробореліоз. Окрім нейродегенеративних та інфекційних захворювань, симптоми деменції можуть бути також пов'язані з судинними захворюваннями, такими як інсульт, які можуть зумовлювати так званий гострий прояв деменції або судинної деменції (після ряду інсультів). У похилому віці найбільш поширеною причиною деменції є хвороба
Альцгеймера. Глобальна поширеність деменції за оцінками становить приблизно 3,995 населення Землі віком старше 60 років (Реїті еї аІ., 2005), а це означає, що на даний час приблизно 35,6 мільйона людей у світі мають різні форми деменції. З огляду на очікуване збільшення тривалості життя це число до 2030 р. подвоється, а до 2050 р. потроється. Тому деменція є дуже серйозною та зростаючою медичною та соціальною проблемою.
Окрім аксіальних когнітивних розладів, до 60 95 пацієнтів із деменцією також виявляють так звані поведінкові та психологічні симптоми деменції (ВРБЗО). Серед них можна виділити наступні: психотичні розлади (марення та галюцинації), депресія, апатія, сексуальне розгальмування, дратівливість, вербальна та фізична агресія, психомоторне збудження та тривожність (Сагзоп еї аї., 2006; деєе еї аІ., 2008). Наприклад, від 40 до 60 95 пацієнтів із деменцією зазнають суттєвих депресивних розладів на деякій стадії захворювання(Нег5сп апа
Зо Еаї2угаї, 2007), при цьому поширеність психотичних симптомів може досягати 63 95 пацієнтів у випадку марень та 41 95 у випадку галюцинацій (девіє еї аіІ., 2008). ВРЗО можуть виникати на будь-якій стадії захворювання, при цьому деякі симптоми більш поширені за легкого ступеню деменції (депресія, апатія, тривожність, дратівливість), при цьому інші більш поширені на пізніх стадіях деменції (марення, галюцинації, розгальмування) (Нег5сп апа Раїгогаї, 2007).
Неодноразово було продемонстровано, що саме ВРБЗО є основним тягарем як для пацієнтів з деменцією, так і їхніх опікунів та можуть виявлятися ще гостріше, ніж основне когнітивне порушення. Виникнення ВРБО також асоційоване з несприятливим прогнозом стосовно прогресування захворювання, більш швидкою втратою когнітивної функції та відповідним погіршенням повсякденного життя. Психоз, збудження, агресія та депресія, що супроводжують деменцію, є провідними прогностичними факторами для направлення пацієнта в лікувальний заклад і основними цілями в лікуванні ВРБО з клінічного та соціального поглядів (Атагпо еї аї., 2009; Ссацніевг єї аї!., 2010; Неї5сй апа Раїгдгаї, 2007).
До середини 1990-х рр. пріоритетними лікарськими засобами в лікуванні ВРО5Ю були антипсихотичні препарати першого покоління (тобто типові нейролептики), зокрема у випадку марень і галюцинацій. Було продемонстровано, що основний представник даного класу лікарських засобів, галоперидол, не впливає на збудження або поведінкові симптоми загалом, він знижує агресію. Разом із тим метааналіз клінічних досліджень продемонстрував відсутність відмінностей між антипсихотичними препаратами першого покоління з огляду на їхню ефективність щодо ВРБО (5іпк еї аї., 2005). Протягом наступних років типові нейролептики були частково замінені в лікуванні ВРОЮ антипсихотичними лікарськими засобами другого покоління (тобто нетиповими нейролептиками)(Юе ЮОеуп еї аї., 2005), які характеризуються меншою схильністю до індукування екстрапірамідних розладів (екстрапірамідних симптомів - ЕРБ) та більш високою ефективністю порівняно з лікарськими засобами першого покоління (І ірегоїї еї а!., 2008). Однак ефективність і безпечність лікарських засобів, застосовуваних у даний час в лікуванні ВРБО, не є задовільними (Моріїї еї аї.,, 2009). Ознайомлення із 16 клінічними дослідженнями із використанням антипсихотичних препаратів другого покоління в лікуванні
ВРБО, проведеними у межах діяльності Соспгапе (Соспгапе І ібгагу), продемонструвало, що рисперидон і оланзапін були ефективними в лікуванні агресії, при цьому рисперидон був також більш ефективним, ніж плацебо, в лікуванні психозу, асоційованого з деменцією (Ваїйага апа 60 Умаїйе, 2006). Однак обидва лікарські засоби обумовлювали значні побічні ефекти у вигляді екстрапірамідних розладів і ускладнень серцево-судинної природи. Водночас арипіпразол не продемонстрував переваг порівняно з плацебо в лікуванні марень і галюцинацій у пацієнтів із психозом, пов'язаним із хворобою Альцгеймера (ЮОе ОЮОеуп еї аї.,, 2005). Застосування антипсихотичних препаратів у лікуванні ВРБО додатково ускладнюється тим фактом, що дані лікарські засоби посилюють наявні когнітивні порушення, що є особливо несприятливим для пацієнтів із деменцією (Разапо еї аї., 2012; девів єї а!., 2008; Мідеп еї а!ї., 2011).
З огляду на ці факти з 2005 р. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (БСА) вимагає розміщення спеціальних попереджень на інформаційних листках антипсихотичних препаратів другого покоління. Такі попередження (так звані "особливі попередження") пов'язані з виникненням важких побічних ефектів і підвищеним ризиком смерті у випадку застосування нетипових нейролептиків пацієнтами з деменцією (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США, 2005 р.). 3 2008 р. вимога подібних попереджень також застосовувалася у випадку антипсихотичних препаратів першого покоління (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США, 2008 р.).
Незважаючи на це, антипсихотичні засоби все ще широко застосовуються пацієнтами з
ВРБО (Зеппеїаег еї аї., 2006; 5спиціе еї аї., 20135), переважно через відсутність більш придатної альтернативи (5спці7е еї аї., 2013а). На даний час не існує лікарських засобів, затверджених для лікування психозу, асоційованого з деменцією, а також не існує антидепресантів, анксіолітиків, лікарських засобів, спрямованих проти агресії, розроблених конкретно для задоволення терапевтичних потреб людей похилого віку.
Психоз за деменції може мати відмінну, ніж у випадку шизофренії, нейробіологічну основу.
Дійсно, пацієнти, які страждають від психозу за хвороби Альцгеймера, часто виявляють зорові галюцинації та помилково розпізнають осіб, що здійснюють догляд або лікування, - симптоми, які зазвичай не спостерігаються у пацієнтів із шизофренією. | навпаки, аномальні або змішані марення, які часто виникають у пацієнтів із шизофренією, не часто спостерігаються у пацієнтів із деменцією (Чебвіе апа РіпкеЇ, 2000). Виразний характер психотичних симптомів за деменції передбачає, що задіяні різні нейромедіаторні системи. Зокрема, можуть бути задіяні серотонінергічні системи, оскільки галюцинації за деменції подібні таким галюцинаціям, які
Зо зумовлені серотонінергічними агоністами, такими як мескалін або лізергінова кислота (Магей, 1979). Сильні зорові галюцинації також можуть бути спричинені антагоністами ММОА- рецептора, такими як кетамін або фенциклідин (Зіедеї, 1978), але рідше спричиняються дофаміноміметиками, такими як амфетамін або кокаїн, які широко застосовуються в доклінічному скринінгу нових лікарських засобів від шизофренії (Чопез еї аї., 2011).
Наявні переконливі дані, які підтверджують важливість серотонінової системи в розробці
ВРБО. Наприклад, поліморфізми гену серотонінового рецептора асоційовані з зоровими й слуховими галюцинаціями у пацієнтів із хворобою Альцгеймера (АБ) (Ноїте5 еї аї., 1998).
Генетичний поліморфізм промоторної ділянки серотонінового транспортера (генотип ІЛ.) був асоційований з агресивною поведінкою (ЗикКопіскК еї аї!., 2001). Інші дослідження демонструють залучення рецепторів 5НТЗА і 5НТб у патогенез АО (ГогкКе еї а!., 2006), а також асоційованість рецепторів 5-НТ» із психотичними симптомами у пацієнтів з АО (Магсоз еї аї., 2008).
Було виявлено, що галюцинації, переважно зорові, зумовлені психотоміметичними речовинами, такими як 50 (діетиламід ЮО-лізергінової кислоти) або ОЇ (2,5-диметокси-4- йодамфетамін), пов'язані з активацією рецепторів 5-НТггаА у корі головного мозку (Міспої5, 2004).
Зважаючи на клінічну схожість їхніх галюциногенних ефектів з такими, що спостерігаються у пацієнтів із деменцією, було висунуто припущення про причетність звичайних фармакологічних механізмів, у тому числі серотонінергічної дисрегуляції. Залучення блокади серотонінових рецепторів 5-НТгі до антипсихотичної активності було додатково підтверджено активністю антагоністів рецептора 5-НТгд у глутаматергічних моделях психозу, асоційованою із полегшенням глутаматергічної передачі у корі головного мозку (Магіу єї аї., 1999). Відповідним до вищезазначеного є той факт, що пімавансерин, селективний зворотний агоніст рецептора 5-
НТга, являє собою перший антипсихотичний лікарський засіб, затверджений у 2016 р. для лікування психозу за хвороби Паркінсона. Однак важливо зазначити, що пімавансерину властива значна афінність до каналів ПЕКСО (приблизно 210 нМ), яка може зумовлювати зміни в
ЕСб, що, ймовірно, призводить до загрозливих для життя видів аритмії. Більш того, пімавансерину не властива афінність до рецепторів 5-НТв.
Лінії, які збігаються, у доказах свідчать про те, що блокада серотонінових рецепторів 5 НТб (5 НТЄК) може бути пов'язана з: (ї) прокогнітивними ефектами, зумовленими полегшенням холінергічної передачі (Сім апа Кобіспаца, 2009; Кіетег еї аї., 2003), (ії) антидепресантною бо активністю, зумовленою підвищенням норадренергічного й дофамінергічного тонусу, а також (її)
анксіолітичним ефектом, опосередкованим взаємодією з ЗАВА-ергічною передачею (МУезоїюм5Ка, 2010; МуУезоюмКа апа Мікіогик, 2007). Дані результати додатково підтверджуються винятковою локалізацією рецепторів 5-НТє в центральній нервовій системі (СМ5), особливо в лімбічній та кортикальній ділянках головного мозку, які задіяні в контролі настрою та когнітивної діяльності (УмооїІєу еї аї., 2004).
Холіноміметичний компонент блокади рецепторів 5-НТє, на додаток до його значимості щодо прокогнітивної активності, також, імовірно, є важливим з погляду потенційно сприятливих антипсихотичних ефектів. Дійсно, було показано, що антагоністам мускаринового рецептора притаманні антипсихотичні властивості (Маейага еї аї., 2008). Отже, хоча селективна блокада рецепторів 5-НТє не індукує антипсихотичної активності окремо, вона може сприяти її підсиленню. Відповідно до вищезазначеного нещодавні дослідження показали, що комбінація антагонізму щодо рецепторів 5-НТга і 5-НТє може забезпечувати сильніший антипсихотичний ефект, ніж незалежне застосування селективного антагоніста кожного з цих рецепторів (Різа! еї а!., 2014).
Підвищена терапевтична ефективність подвійних антагоністів рецепторів 5-НТгА і 5-НТє у пацієнтів із деменцією може бути зумовлена не лише посиленою антипсихотичною активністю в результаті синергічної модуляції глутаматергічної та холінергічної передачі, але також і прокогнітивною активністю, опосередкованою блокадою рецепторів 5-НТвє, переважно холіноміметичної природи. Такі властивості є вкрай важливими, оскільки наявність психозу за деменції нерозривно пов'язана з когнітивним порушенням (Митгтгау еї а!., 2014).
Отже, подвійний антагоніст рецепторів 5-НТгаА і 5-НТ»в, який поєднує як антипсихотичну, так і прокогнітивну активність в одній молекулі, вирішує найважливіші терапевтичні проблеми у разі психозу, пов'язаного з деменцією.
У міжнародній заявці М/О 2007/006677 розкриваються деякі похідні бензімідазолону та гідроіндолону як селективні антагоністи 5-НТв, селективні антагоністи 5-НТаА або їх обох. В описі не уточнюється, які сполуки є подвійними антагоністами рецепторів 5-НТга і 5-НТв, проте у своїй відповіді на письмовий висновок заявник розкрив значення активності для чотирьох сполук щодо обох рецепторів. Все ж усі розкриті сполуки, які мають похідні бензімідазолону, заміщені 4-піперазином, містять незаміщений азот піперазину як донор водневого зв'язку. Більш того,
Зо наявність карбонільної групи в положенні 2 негативно впливає на метаболічну та хімічну стабільність таких сполук, й у випадку сполук бензімідазолу існує ймовірність утворення таутомера лактам-лактим, який є небажаним через додаткову іонізацію в деяких діапазонах рН, та утворення додаткової донорної ділянки водневого зв'язку. Все це негативно впливає на проникнення через біологічні мембрани і, отже, перешкоджає всмоктуванню з шлунково- кишкового тракту та проникненню через гематоенцефалічний бар'єр.
У міжнародній заявці МУЛО 2008/055808 розкриваються конкретні сполуки як селективні антагоністи 5-НТвє, селективні антагоністи 5-НТгал або їх обох. Сполуки, розкриті у даній міжнародній заявці, містять необов'язково заміщену амідну групу в положенні 2. Сполуки характеризуються низькою метаболічною та хімічною стабільністю через гідроліз амідної групи до карбоксилату. Більш того, наявність амідної групи не дає змоги одержати сполуки з подвійною афінністю, тобто не лише до 5-НТеє, але також і до 5-НТгаА.
У міжнародних заявках МО 2010/056644 і МО 2013/001499 розкриваються сполуки, які в положенні 2 мають заміщення алкільною групою або взагалі не мають заміщення, тобто в положенні 2 знаходиться атом водню. Знову ж таки, сполуки з подвійною афінністю, тобто не лише до 5-НТеє, але також і до 5-НТга, не можна одержати.
Досі не ідентифіковано жодної сполуки, яка була б потенційним лікарським засобом, що поєднує антипсихотичну й прокогнітивну активність в одній молекулі, виявляючи дію за рахунок антагонізму рецепторів 5-НТгал і 5-НТв, та, з іншого боку, характеризується сприятливими властивостями щодо, наприклад, біологічної доступності та легкості проникнення через гематоенцефалічний бар'єр.
Отже, у рівні техніки все ще існує потреба в таких сполуках.
Отже, у даному винаході представлені нові сполуки з 4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)- 1Н-індольним або 4-(піперазин-1-іл)-2-«трифторметил)-1Н-бензімідазольним ядром як подвійний антагоніст рецепторів 5-НТгд і 5-НТІє6, що мають сприятливі як іп мйтго, так і іп мімо, характеристики й, отже, є перспективними кандидатами в клінічних дослідженнях.
У першому аспекті даний винахід стосується сполуки загальної формули (І),
в!
З
М іє)
У -ок,
М
/ Формула (І) де
С являє собою СН або М;
В' являє собою Н, Сі-Са-алкіл, НО-С1-С4-алкіл або Сі1-С-алкіл-О-С1-С4-алкіл;
В: вибраний із групи, яка складається з: - фенільної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, або - 5- або б-членної гетероарильної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, де замісник вибраний із Е, СІ, Вг, Сі--Са-алкіл-, Сі-С4-алкіл-О-.
У першому варіанті здійснення у сполуках формули (І): С являє собою СН.
В альтернативному варіанті здійснення у сполуках формули (І): С являє собою М.
Переважно у сполуках формули (І): Е" являє собою Н, метил або 2-гідроксиетил.
В одному переважному варіанті здійснення сполук формули (І): К2 вибраний із фенільної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником.
В іншому переважному варіанті здійснення сполук формули (І): К? вибраний із 5- або 6- членної гетероарильної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником. У даному переважному варіанті здійснення 5- або б--ленний гетероарил переважно вибраний із фурилу, тієнілу, тіазолілу або піридилу.
У ще одному найбільш переважному варіанті здійснення:
В? вибраний із групи, яка складається з: - фенільної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, або - 5- або б-членної гетероарильної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, де 5- або б--ленний гетероарил вибраний із фурилу, тієнілу, тіазолілу або піридилу, де замісник вибраний із Е, СІ, Вг, Сі--Са-алкіл-, Сі-С4-алкіл-О-.
У всіх варіантах здійснення, якщо К? являє собою заміщену групу, він заміщений одним або двома замісниками. Більш переважно він заміщений одним замісником.
Переважно у визначеннях групи КЕ: замісник вибраний із Е, СІ, метилу або метокси.
Як альтернатива також переважно, якщо група В: є незаміщеною.
Зо Можна вказати наступні конкретні сполуки формули (І) за даним винаходом: 1-бензил-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-бензил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 2--А-П-бензил-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол-4-іл|піперазин-1-іл)етанол, 1-(фуран-2-ілметил)-4-(піперазин-1-іл)-2-«трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-К5-метилфуран-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2-«(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-(3З-хлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-(3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол, 1-(3-хлор-4-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол, 1-(3,4-дифторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол, 1-(3,5-дихлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензо|д|імідазол, 1-бензил-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(піперазин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(фуран-2-ілметил)-4-(піперазин-1-іл)-2-«"«трифторметил)-1Н-індол,
1-(3-метоксибензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-індол, 1-(З-хлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(фуран-2-ілметил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-«трифторметил)-1Н-індол, 1-(3,4-дифторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-метоксибензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-фторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3,4-дифторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-бензил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3З-хлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-К5-метилфуран-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2-«-трифторметил)-1Н-індол, 1-К5-метилтіофен-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(піперазин-1-іл)-1-(тіофен-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(піперазин-1-іл)-1-(тіофен-3-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(тіофен-3-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(тіофен-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(5-метил-1,3-тіазол-2-ілуметил|-2-«трифторметил)-1Н-індол.
В одному особливо переважному варіанті здійснення:
С являє собою М, В? являє собою незаміщену фенільну групу, і Е! являє собою Н, і сполука являє собою
Н
З
М
М
У -ок, с
У ще одному особливо переважному варіанті здійснення:
С являє собою СН, 2 являє собою незаміщену 2-фурильну групу, і К! являє собою Н, і сполука являє собою
Н
З
М
М
ЩЕ й 25 .
У ще одному особливо переважному варіанті здійснення:
С являє собою СН, В? являє собою незаміщену 2-фурильну групу, і В' являє собою -СНвз, і сполука являє собою
З
М
М
ЩЕ
М
Ї в ще одному особливо переважному варіанті здійснення:
С являє собою СН, В: являє собою 5-метил-2-фурильну групу, і К! являє собою Н, і сполука являє собою
Н
З
М г
ЧИ
5 .
Механізм дії сполук за даним винаходом базується на селективній блокаді обох серотонінових рецепторів, 5-НТга і 5-НТє, роль яких у патомеханізмі та фармакотерапії психотичних і когнітивних розладів була повністю підтверджена як у доклінічних, так і в клінічних дослідженнях.
Отже, сполуки за даним винаходом можуть бути придатними в медицині як лікарські препарати для лікування та/(або попередження станів, чутливих до контролю серотонінової системи, особливо антагонізму рецепторів 5-НТа і 5-НТв, при цьому передбачаються такі стани, як когнітивні розлади різних типів, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, деменція з тільцями Леві, психоз, пов'язаний із деменцією, шизофренія, шизоафективні розлади, шизофреноформні розлади, синдроми марення та інші психотичні стани, пов'язані та не пов'язані з прийомом психоактивних речовин, афективний розлад, біполярний розлад, манія, депресія, тривожні розлади різної етіології, стресові реакції, розлади свідомості, кома, алкогольний делірій та різної етіології, агресія, психомоторне збудження та інші розлади поведінки, порушення сну різної етіології, абстинентні синдроми різної етіології, залежність, больові синдроми різної етіології, інтоксикація психоактивними речовинами, порушення мозкового кровообігу різної етіології, психосоматичні розлади різної етіології, конверсійні розлади, дисоціативні розлади, порушення сечовипускання, аутизм та інші порушення розвитку, наприклад, ніктурія, заїкання, види тику, психопатологічні симптоми та неврологічні розлади на фоні інших захворювань центральної та периферичної нервових систем.
Отже, у другому аспекті даний винахід стосується сполуки за даним винаходом для застосування як лікарського препарату.
Переважно сполуку за даним винаходом можна застосовувати в лікуванні когнітивних розладів різноманітних типів, поміж іншим, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, психозу, пов'язаного з деменцією, шизофренії, синдромів марення та інших психотичних станів, пов'язаних і не пов'язаних із прийомом психоактивних речовин, депресії, тривожних розладів різної етіології, порушень сну різної етіології.
Під час лікування розладів центральної нервової системи сполуки формули (І) можна вводити у формі фармацевтичної композиції або складу, що містять їх.
Отже, у третьому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Докладний опис
Терміни, використовувані у даному винаході, мають наступні значення. Інші терміни, не визначені нижче, мають значення, зрозумілі фахівцям у даній галузі техніки.
Термін "Сі-С.-алкіл" означає насичений вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4 атоми вуглецю. Прикладами Сі-С4-алкілу є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, трет-бутил, втор-бутил. Більш переважно Сі-С4-алкіл являє собою С1-Сз-алкіл, С1-С2- алкіл або С.і-алкіл. Позначення С:1-Сз-алкіл, Сі-Со-алкіл означає насичений вуглеводень з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить 1-3 або 1-2 атоми вуглецю відповідно.
Найбільш переважно Сі-С4-алкіл являє собою С.і-Сгалкіл, який являє собою метильну групу (скорочено СНвз) або етильну групу.
Термін "5- або б-ч-ленна гетероарильна група" означає моноциклічну ароматичну кільцеву групу, яка містить 1-4 гетероатоми, вибрані з атомів азоту, сірки та кисню, і включає, наприклад, фурильну групу, тієнільну групу, піролільну групу, імідазолільну групу, піразолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, триазолільну групу, оксадіазолільну групу, тіадіазолільну групу, тетразолільну групу, піридильну групу, піримідильну групу, піридазинільну групу та піразинільну групу. Переважно 5- або 6б-ч-ленна гетероарильна група вибрана з фурильної групи, тієнільної групи, триазолільної групи або піридильної групи.
Оскільки сполуки за даним винаходом є основними, вони можуть утворювати придатні солі приєднання кислоти.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти належать до таких солей, які зберігають біологічну ефективність вільних основ, і які не є небажаними з погляду біології. Солі приєднання кислоти можуть бути утворені за допомогою неорганічних (мінеральних) кислот або органічних кислот. Як приклади кислот можуть бути вказані хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, фосфорна, сірчана, азотна, вугільна, бурштинова, малеїнова, мурашина, оцтова, пропіонова, фумарова, лимонна, винна, молочна, бензойна, саліцилова, глутамінова, аспарагінова, п-толуолсульфонова, бензолсульфонова, метансульфонова, етансульфонова, нафталінсульфонова, така як 2-нафталінсульфонова, памова, ксинафоєва, гексанова кислота.
Сполуки формули (І) можна одержати із застосуванням наступних способів.
Сполуки формули (І), де С являє собою М, тобто сполуки на основі 4-(піперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-бензімідазольного ядра, можна одержати згідно наступної схеми реакцій 1.
в!
М
Мо, (С З АТ ву в" й є Н мо, т м Мн, пе мо, г основа Е щу основа щ МН -- - - -я-А-АО и--їке ---- з шхк розчинник розчинник
А-1 А-2 А-3 в!
І ХНеЇ
Ма,52О, ву В й З
ЕЮН/ вода п Мн, г 1. ТЕА М або ще МН температура
Ге/ТЕА 2, 36 95 НСІ М і- РЕГОН МУ св,
М
А-4 Ме
А-5 сполука формули (І), о - М
Схема реакцій 1
Перш за все 2,6-дифторнітробензол А-1 обробляли похідним піперазину (К'-Ме, ВОС) у присутності основи (зазвичай К»2СбОз). Потім здійснювали реакцію одержаного продукту А-2 з бензиламіном (К2 - арил, гетероарил) у присутності основи (зазвичай Ке2СОз), що забезпечувало одержання сполуки А-3. Далі одержували бісанілін А-4 шляхом відновлення нітрогрупи в А-3 за допомогою або дитіоніту натрію за підвищеної температури, або металевого заліза. Нарешті, здійснення реакції бісаніліну А-4 з ТЕА і наступне утворення НеіІ-солі забезпечувало одержання очікуваних бензімідазолів А-5. т
Вг о н - ке мо, Д й ле Мо,
С ж Е КСО, (в) м Е -----з
АСМ
| А-6 А-26
Схема реакції 2
На схемі реакції 2 зображений ілюстративний приклад, коли здійснювали реакцію 1-(3-фтор- 2-нітрофеніл)піперазину А-6 з 2-брометилацетатом у присутності КаСОз з одержанням похідного піперазину А-26. в' в
М
М
С 2 ву в? С З С З
М Мн, М Мн, 1. АСОН/ЕЮН
Ф г са Ф г се М 2. 36 965 НСІ М - лж4- з з ж м 3.25 95 МН,ООН Со. (Фе) вх СЕ, й» М
А-4 А-7 Ме Хе
А-5
А-8 сполука формули (І), 5 - М
Схема реакції З
На схемі реакції З зображені приклади, коли К2-2-фурил або 5-метил-2-фурил. У даному випадку здійснювали реакцію бісаніліну А-4 з ТЕАА з одержанням суміші сполук А-7 і А-8.
Сполуку А-7 кількісно перетворювали на А-8 із використанням АсСОН й одержану у такий спосіб сполуку А-8 оброблювали 3695 розчином НСіІ із наступним підвищенням основності з одержанням у результаті необхідних бензімідазолів А-5, сполуки формули (І), де -М.
Альтернативно сполуки формули (І), де С являє собою СН, тобто сполуки на основі 4- (піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазольного ядра, можна одержати згідно наступної схеми реакцій 4.
Вг Вг Вг Вг (сгзсоО), Ру о ВГ, ПМ о 1. РР; -- РГ ж ХХ те з» ДІ 2. ОМЕ, зворотній ром 4 холодильник
Мн, МН св, МН ссе, в-3 в-1 в-2 (й т м М я 3 с
Вг їх М
ВуВг, ман ВХ се, рахава)», ВІМАР ---- - - - - - - -х -- 565 З ф й , ' '(х(утї-е
Х Се, М х св, в-4 В-5 шо в" в' в" | І (хНСВ
Фо С ) (С З вен М М о, 1-ВИОК М пава пли ствмво М з х розчинник Х
У ов Усе, СЕ,
К
М М
М і необов'яково пі, е
Н / С обновності М в
Кк в-7 в-8 ВЗ сполука формули (І), С-М
Схема реакції 5
Перш за все 3-бром-2-метиланілін В-1 обробляли трифтороцтовим ангідридом з одержанням аміду В-2. Потім здійснювали реакцію одержаного продукту В-2 з бромом у присутності бензоїлпероксиду та на світлі, що забезпечувало одержання сполуки В-3. Далі бензилбромід В-4 перетворювали на похідну фосфонію та піддавали циклізації в гарячому ОМЕ з одержанням індолу В-4. Введення захисної бензильної групи на атомі азоту індолу з наступним проведенням реакції сполучення з похідною піперазину (Е'-Ме, ВОС) забезпечувало одержання сполуки В-6. Видалення бензильної захисної групи у присутності кисню та трет- бутоксиду калію забезпечувало одержання структурного блока В-7. Нарешті, здійснення реакції індолу В-7 з бензилбромідом (КЗ: - арил, гетероарил) та в деяких випадках наступне утворення
НеОї!-солі забезпечувало одержання кінцевих трифторіндолів В-9, сполука формули (І), де СО-СН.
Необов'язково можна підвищити основність НСІ-солей трифторіндолів В-9 та перетворити їх на іншу фармацевтично прийнятну сіль або застосувати як вільну основу.
в" ї
М
М
(С З в.сн.он (С З
РР», ОІАО М
М - 56 5 6 -хк
ТЕА, потім
М підвищення іх
З СЕ основності Се, 3 або М
М НОЇ, потім н підвишення іч 2 основності Кк в-7 В-9
Схема реакції 6
На схемі реакції б зображено альтернативний підхід до одержання сполук В-9 із застосуванням умов реакції Міцунобу. Здійснювали реакцію індолу В-7 з придатним бензиловим спиртом у присутності трифенілфосфіну та діїізопропілазадикарбоксилату. Продукт В-8 реакції оброблювали за допомогою ТЕА або НСІ у вибраному розчиннику з наступним підвищенням основності з одержанням сполуки В-9 у вигляді вільної основи.
Сіль приєднання кислоти можна одержати простим способом шляхом здійснення реакції сполуки формули (І) у формі вільної основи з придатною неорганічною або органічною кислотою в кількості, практично еквімолярній сполуці формули (І), необов'язково в придатному розчиннику, такому як органічний розчинник, з утворенням солі, яку зазвичай виділяють, наприклад, за допомогою кристалізації та фільтрації.
Наприклад, вільну основу сполуки формули (І) можна перетворити на відповідну гідрохлоридну сіль за допомогою обробки розчину сполуки, наприклад у метанолі, стехіометричною кількістю хлористоводневої кислоти або хлороводню в метанолі, етанолі, діетиловому етері або іншому придатному розчиннику з наступним випарюванням розчинників.
Як альтернатива гідрохлоридні солі можна одержати під час видалення захисної М-трет- бутоксикарбонільної групи на атомі азоту піперидину із використанням хлороводню в метанолі, етанолі, діетиловому етері або іншому придатному розчиннику з наступним випарюванням розчинників, як проілюстровано на прикладі перетворення сполуки В-8 у сполуку В-9.
За лікування вищевказаних захворювань сполуки формули (І) можна вводити як хімічну сполуку, але зазвичай їх будуть застосовувати у формі фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначену вище, як активний інгредієнт у комбінації з фбрармацевтично прийнятними носіями та/або допоміжними речовинами.
За лікування вищевказаних захворювань сполуку формули (І) або фармацевтичну композицію за даним винаходом можна вводити будь-яким шляхом, переважно перорально або парентерально, і вони будуть мати форму складу, призначеного для застосування в медицині, залежно від передбачуваного шляху введення.
Тверді склади можуть бути представлені у формі, наприклад, таблеток або капсул,
Зо одержаних за допомогою звичайних засобів із використанням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як зв'язувальні засоби (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза), заповнювачі (наприклад, лактоза, сахароза, карбоксиметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію), змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розпушувачі (наприклад, кросповідон, картопляний крохмаль або натрію крохмальгліколят), змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). На таблетки можна наносити оболонку згідно зі способами, добре відомими з рівня техніки, у вигляді традиційних оболонок, оболонок для затримки/контролювання вивільнення або оболонок, що розчиняються у кишечнику.
Рідкі склади для перорального введення можуть бути представлені у формі, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для розчинення за допомогою води або іншого придатного середовища-носія перед застосуванням.
Такі рідкі склади можна одержати за допомогою звичайних засобів із використанням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як суспендувальні засоби (наприклад, сорбітовий сироп, похідні целюлози або гідрогенізовані харчові жири); емульгувальні засоби (наприклад, лецитин або аравійська камедь); неводні середовища-носії (наприклад, мигдальна олія, масляні естери, етиловий спирт або фракціоновані рослинні олії) та консерванти (наприклад, метил п- або пропілгідроксибензоат або сорбінова кислота). Склади можуть також містити придатні буфери, ароматизатори, барвники та підсолоджувачі.
Склади для перорального введення можна відповідним чином складати за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі, з досягненням контрольованого вивільнення активної сполуки.
Парентеральне введення передбачає введення за допомогою внутрішньом'язової та внутрішньовенної ін'єкції або інфузії Склади для парентерального введення можуть знаходитися в стандартній лікарській формі, наприклад в ампулах або багатодозових контейнерах, із доданим консервантом. Композиції можуть бути представлені у формах суспензій, розчинів або емульсій у масляних або водних середовищах-носіях і можуть містити препаратоутворювальні засоби, такі як суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні засоби.
Альтернативно сполуки формули (І) можуть знаходитися у формі порошку, призначеного для розчинення за допомогою придатного середовища-носія, наприклад стерильної апірогенної води.
Спосіб лікування із застосуванням сполук за даним винаходом буде передбачати введення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом, переважно у формі фармацевтичної композиції, суб'єкту, який потребує такого лікування.
Рекомендована доза сполук за даним винаходом становить від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг на добу у вигляді разової дози або розділених доз. Фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що вибір дози, необхідної для досягнення бажаного біологічного ефекту, буде залежати від ряду факторів, наприклад, конкретної сполуки, застосування, способу введення, віку та стану пацієнта, і точне дозування остаточно буде визначатися на розсуд лікаря, який проводить лікування.
ПРИКЛАДИ
Скорочення
АсОгї етилацетат
АсСОоН оцтова кислота
АСМ ацетонітрил ре 5 широкий синглет
СНФеЇз хлороформ а дублет аа дублет дублетів ада дублет дублету дублетів ад дублет квартетів ром дихлорметан
ЕБО діетиловий етер
ПОІРЕА М,М'-діїзопропіл-М"-етиламін рМ5о диметилсульфоксид
ЕЮН етанол екв. еквіваленти
ЕБІ електророзпилювальна іонізація год. година(години)
НСІ хлороводень
НРІС високоефективна рідинна хроматографія
ПОН гідроксид літію л літр(літри) т мультиплет меон метанол
Ма5ої сульфат магнію мл мілілітр(мілілітри)
МансСоз бікарбонат натрію
Маг5204 дитіоніт натрію маон гідроксид натрію
Ма?25О4 сульфат натрію
ЯМР ядерний магнітний резонанс
К»СОз карбонат калію і-РГОН 2-пропанол, ізопропанол а квартет
ВР-НРІ С. високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою синглет зер септет
ЗО0ОМ5 одноквадрупольний мас-спектрометр ! триплет
ТЕА трифтороцтова кислота
ТЕАА трифтороцтовий ангідрид
ТНЕ тетрагідрофуран
НІК; тонкошарова хроматографія
ОРІСМ5 ультраефективна рідинна хроматографія/мас-спектрометрія
ТС здійснювали на силікагелі 60 ЕРо54 на алюмінієвій фользі (5ідта-Аїагісй, МегсК) із застосуванням придатних систем розчинників. Візуалізацію загалом здійснювали за допомогою
УФ-випромінювання (254 нм).
Спосіб ОРІ С-М5 5 Спосіб А
Аналізи за допомогою ШРІСМ5 здійснювали на рідинному хроматографі ОИМРІС, обладнаному детектором РОА та детектором 5ОЮ М5, які експлуатуються за умов Е5І(к) або
ЕБІ(С-), із використанням колонки С18, 2,1 мм х 100 мм, 1,7 мкм (АДОШІТМ ОРІ С ВЕН або еквівалентної). Як рухому фазу застосовували метанол класу для НРІ С або І С/М5, воду класу для НРІ С, мурашину кислоту класу для НРІ С або І С/М5, 25 95 розчин аміаку класу ч. д. а. та їх суміш. Умови експлуатації були наступними: витрата рухомої фази 0,45 мл/хв., довжина хвилі 210-400 нм, об'єм введеної проби 1 мкл, температура колонки 60 "С, температура автоматичного пробовідбирача 5 "С.
Аналіз здійснювали 3,3 хв. ї- 0,5 хв. для "затримки введення наступної проби". Градієнт елюювання з лінійним перебігом:
Іхв. 600 Ї177117795...ЙЮЙ. | .Ю.Ю.5Б ЇЇ (щЩДЩщ бЩщЩщ- '«
Аналіз здійснювали 5,5 хв. ї- 1,5 хв. для "затримки введення наступної проби". Градієнт елюювання з лінійним перебігом: 00 | ю.800245ЮюЮЩ | 200 2 Щ |/ - 740 | 0 1 9859 2 щЩщ | лінйнаФ) - 2 щ
Розчини одержували наступним чином
Одержання рухомої фази АТ - основний градієнт: 25 мкл мурашиної кислоти та 250 мкл 25905 розчину аміаку додавали до 250 мл води. Дегазували із застосуванням ультразвукової ванни протягом 10 хв.
Одержання рухомої фази А2 - кислотний градієнт: 50 мкл мурашиної кислоти додавали до 250 мл води. Дегазували із застосуванням ультразвукової ванни протягом 10 хв.
Рухома фаза В: градієнт метанолу найвищого ступеня чистоти.
Спосіб В:
Аналізи ОРІ С-М5 або ОРІ С-М5/М5 здійснювали на системі ОРІ С-М5/М5, яка містила
АСОШІТУ ОРІ С від УМаїег5 (Умаїег5 Согрогайоп, Мілфорд, Массачусетс, США), з'єднану з мас- спектрометром ТОЮ від ММаїег5 (режим іонізації електророзпиленням Е5І з тандемним квадруполем). Хроматографічні розділення здійснювали із застосуванням колонки Асдийу ОРІ С
ВЕН (етиленовий містковий гібрид) С18: 2,1 мм х 100 мм і розмір частинок 1,7 мкм. Температуру колонки підтримували на рівні 40 "С і колонку елюювали за умов градієнта із застосуванням від 9595 до 095 елюенту А протягом 10 хв. за швидкості потоку 0,3 мл/хв. Елюент А, вода/мурашина кислота (0,1 95, об./06.)) елюент В, ацетонітрил/мурашина кислота (0,1 95, об./06.). Вводили загалом 10 мкл кожного зразка та реєстрували хроматограми із застосуванням детектора ел РОА від УмМаїег5. Спектри аналізували в діапазоні 200-700 нм з роздільною здатністю 1,2 нм та швидкістю введення зразків 20 точок/с. Налаштування М5-детекції мас- спектрометра ТОЮ від Умаїег5 були наступними: температура джерела 150 "С, температура десольватації 350 "С, швидкість потоку газу для десольватації 600 л/год., швидкість потоку конусного газу 100 л/год., капілярний потенціал 3,00 кВ та конусний потенціал 20 В. Азот застосовували як для розпилення, так і для висушування. Дані одержували в режимі сканування, який охоплював діапазон значень маса/заряд від 50 до 1000 з інтервалами 0,5 с; зводили разом 8 знімків з одержанням кінцевого спектра. Аналізи на основі індукованої зіткненнями дисоціації (САЮ) проводили з енергією 20 еВ, і в джерелі спостерігали всі фрагментації. Відповідно, спектри іонів одержували в діапазоні 50-500 маса/заряд. Для одержання даних застосовували програмне забезпечення Маз5/ упх М 4.1 (УМаїег5). Одержували стандартні розчини (1 мг/мл) кожної сполуки у суміші, яка містила ацетонітрил/воду (1/1, об./об.) аналітичного ступеня чистоти.
Процедури синтезу
А. Сполуки на основі бензімідазольного ядра
Сполука А-2А: трет-бутил-4-(3-фтор-2-нітрофеніл)піперазин-1-карбоксилат во же мо, стру
У колбу об'ємом 1 л, оснащену механічною мішалкою, додавали 2,б-дифторнітробензол (16,5 г, 104 ммоль) і колбу заповнювали за допомогою ЮМ5О (170 мл). Потім додавали висушений К»СОз (31,6 г, 229 ммоль) і М-ВОС-піперазин (21,2 г, 114 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С та перемішували протягом 2,5 год. за даної температури. Реакційну суміш виливали у воду (400 мл) та розбавляли за допомогою ЮСМ (500 мл). Фази розділяли й органічну фазу промивали водою (2 х 150 мл), сольовим розчином (100 мл), висушували у присутності Ма5О»5 та видаляли розчинник іп масо. Твердий залишок розчиняли в мМеонН (120 мл), потім додавали краплями воду (15 мл) і всю суміш охолоджували до 5 "С та зберігали за даної температури протягом 2 год. Після закінчення даного часу твердий продукт А-2А (21,9 г) фільтрували та промивали сумішшю МеоОонН:вода (10:1, 20 мл). Об'єм фільтрату зменшували наполовину і його зберігали за 5 "С протягом 16 год. Додаткову порцію сполуки А-2А (6,3 г) фільтрували та об'єднували з раніше одержаною твердою речовиною. У результаті продукт А- 2А одержували у вигляді жовтої твердої речовини (28,2 г, вихід 83 95) з чистотою 9595 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб А).
Сполука А-ЗА: трет-бутил-4-(3-(бензиламіно)-2-нітрофеніл|піперазин-1-карбоксилат во ле МО, ші у «З
Коо)
У колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (12 г, 45 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ОМ5О (100 мл). Потім додавали висушений К»СбОз (9,31 г, 67,5 ммоль) та бензиламін (5,82 г, 54 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 120 "С та перемішували протягом 2 год. за даної температури. Після закінчення даного часу аналіз ОРІ СМ5 демонстрував 1 95 площі піку субстрату. Реакційну суміш виливали у лід (близько 150 г) та розбавляли за допомогою АСОБЕЇїЇ (300 мл). Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою АСОБЕЇ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином і розчинник видаляли іп масио. У результаті продукт А-ЗА одержували у вигляді жовтої твердої речовини (11,9 г, вихід 84 95) з чистотою 95 95 відповідно до аналізу
ОРІ СМ (спосіб А) і застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука А-4А: трет-бутил-4-(2-аміно-3-(бензиламіно)феніл|піперазин-1-карбоксилат во ле МН, у
У колбу об'ємом 500 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-ЗА (4 г, 9,7 ммоль) та ЕН (200 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (5,06 г, 29,1 ммоль) у воді (50 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 "С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АсОБїЇ (30 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇї (30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Маг2504 та видаляли розчинник іп масо. Неочищений продукт А-4А одержували у вигляді темно-коричневого масла (3,01 г) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука А-5А, сполука 1: 1-бензил-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол у формі гідрохлоридної солі
З ХНН
М
М
У -ск, я
У колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4А (382 мг, 1 ммоль) та ТЕА (2 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ОСМ (50 мл) і додавали краплями насичений розчин МансСоз з досягненням рн - 8. Потім додавали воду та ОСМ ї фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Маг25О4 та видаляли розчинник іп масио. Залишок очищували із застосуванням колонкової хроматографії (від 10 95 до 20 95 МеоН в ОСМ). Фракції з продуктом концентрували, повторно розчиняли в 20 мл і-РГОН і додавали 0,5 мл 36 95 розчину НСІ. Розчинники видаляли іп масцо і залишок розчиняли в 5 мл і-РГгОН, а потім додавали 20 мл ЕСО. Твердий продукт фільтрували та промивали за допомогою ЕСО (5 мл). У результаті одержували кінцевий продукт
А-БА, сполуку 1, у формі гідрохлоридної солі, у вигляді бежевої твердої речовини (141 мг, вихід 39 95) з чистотою 99,24 95, відповідно до аналізу ОРІ СМЗ5 (спосіб А).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 9,53 (й, 9-6,7 Гц, 2Н), 7,37-7,25 (т, 4Н), 7,19 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (т, 2Н), 6,78 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 3,80 (ай, 9-66, 3,8 Гц, 4Н), 3,30 (т, 9У-4,9
Гц, 4Н).
Коо) 136 ЯМР (125 МГц, ОМ50О-ав) б 143,20, 137,63, 137,46, 137,31 (д, 9У-38,2 Гц), 132,61, 129,22, 128,20, 127,05, 126,51, 119,40 (д, 952711 Гу), 108,98, 104,74, 48,12, 46,39, 42,92.
Сполука А-3В: М-бензил-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітроанілін в Мо,
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали 2,6- дифторнітробензол А-1 (5 г, 31 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ОМ5О (50 мл). Потім додавали висушений К»СбОз (8,5 г, 62 ммоль) та 1-метилпіперазин (3,3 г, 33 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 30 "С та перемішували протягом 16 год. Після закінчення даного часу аналіз ОРСМ5 демонстрував відсутність піку субстрату. Додавали іншу порцію
К»бОз (511 г, 37 ммоль) в реакційну суміш з подальшим додаванням бензиламіну (3,96 г, 37 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 16 год. Після закінчення даного часу аналіз ОР СМ5 демонстрував 70 95 перетворення сполуки А-2В8. Додавали ще одну порцію Кг2СОз (3 г, 22 ммоль) і продовжували перемішування протягом ночі за 70 "С. Після закінчення даного часу аналіз ОРІ СМ5 демонстрував відсутність сполуки А-28 у реакційній суміші. Реакційну суміш виливали у лід (близько 400 г), де продукт починав кристалізуватись.
Тверду речовину фільтрували та прополіскували водою. Таку одержану неочищену вологу сполуку А-3В застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-4В: М'-бензил-3-(4-метилпіперазин-1-іл)бензол-1,2-діамін ше Мн, ж і ;МН
У колбу об'ємом 1 л, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали вологу сполуку А-3В з попередньої стадії та ЕН (500 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (16,2 г, 93 ммоль) у воді (100 мл) протягом 5 хвилин.
Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 "С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН у вакуумі та додавали АСОБЕЇ (200 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇїЇ (30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Маг2504 та видаляли розчинник іп масо. Неочищений продукт А-4В8 одержували у вигляді темно-коричневого масла (4 2 г) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука А-5В, сполука 2: 1-бензил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н- бензімідазол у формі гідрохлоридної солі 75 ХНОЇ
М
М
У -ск, я
У колбу об'ємом 90 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4В (600 мг, 2 ммоль) та ТЕА (5,8 г, 51 ммоль) в атмосфері аргону і реакційну суміш нагрівали до 80 С протягом 2 год. Надлишок кислоти видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в 15 мл сухого ІРА і додавали 5 мл 36 95 розчину НСІ. Через 1 годину перемішування суміш випарювали до сухого стану. Залишок нагрівали зі зворотним холодильником із 5 мл діоксану та кількома краплями
ІРА протягом 30 хв. Розчин охолоджували за З "С протягом ночі без перемішування. Потім тверду речовину фільтрували, промивали діоксаном та висушували у вакуумній сушарці. У результаті одержували кінцевий продукт А-5В8, сполуку 2, у формі гідрохлоридної солі у вигляді бежевої твердої речовини (100 мг, вихід 12 95) з чистотою 98,09 95 відповідно до аналізу
ОРІ СМ5 (спосіб А).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б 11,41 (5, 1Н), 7,39-7,25 (т, 4Н), 7,21 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,11- 7,03 (т, 2Н), 6,79 (й, 9-7,8 Гу, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 4,55-4,24 (т, 2Н), 3,65-3,44 (т, 2Н), 3,46-3,19 (т,
АН), 2,82 (5, ЗН). 136 ЯМР (125 МГц, ОМ50О-ав) б 142,82, 137,61, 137,36 (д, 9-37,9 Гу), 136,38, 132,63, 129,49, 129,22, 128,20, 127,04, 126,52, 120,48, 118,32, 109,14, 104,83, 52,48, 48,13, 46,51, 42,49, 25,92.
Сполука А-2С: 2-І4-(3-фтор-2-нітрофеніл)піперазин-1-іл|Істилацетат
(в) оу
У колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали 1-(3-фтор-2- нітрофеніл)піперазин А-6 (5 г, 22,5 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим АСМ (50 мл). Потім додавали висушений КгСОз (6,0 г, 45 ммоль) та 2-брометилацетат (4,45 г, 26,6 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 20 год. за даної температури. Після закінчення даного часу аналіз ОРСМ5 демонстрував відсутність піку субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину фільтрували. У результаті продукт А-2С одержували у вигляді жовтої твердої речовини (6,8 г, вихід 99 95) з чистотою 99 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб А).
Сполука А-3С: 2-14-(3-(бензиламіно)-2-нітрофеніл|піперазин-1-іл)етилацетат (в)
З маше мо, (в) м і ; МН
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2С (6,6 г, 22 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (60 мл). Потім додавали висушений К»бОз (6,07 г, 44 ммоль) та бензиламін (2,59 г, 24,2 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 20 год. за даної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш виливали у лід (близько 60 г) та розбавляли за допомогою АСОЕЇ (300 мл). Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою АсСОК Її (2 х 300 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином і розчинник видаляли іп масио. У результаті продукт А-3С одержували у вигляді жовтої твердої речовини (6,3 г, вихід 72 95) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука А-5С, сполука 3: 2-14-(1-бензил-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол-4-іл|піперазин- 1- іл)етанол у формі гідрохлоридної солі шк
М
(С З ХНН
М
М
У -ск, я
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали ТЕА (10 мл) і суміш нагрівали до 70 "С. Потім додавали металічне залізо (1,12 г, 20 ммоль) і сполуку А-3С (2,0 г, 5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за даної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ЮОСМ (100 мл). Додавали краплями 2 М розчин МансСоОз для досягнення рН - 8 потім фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 100 мл) та об'єднані
Зо органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Маг25О4 та видаляли розчинник іп масио. Залишок розчиняли в 50 мл ТНЕ і потім додавали 5 мл води та 1 г
ШОН. Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин за кімнатної температури. Після закінчення даного часу органічний розчинник видаляли іп масо і в суміш додавали 100 мл
АСОКЇї. Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою АСОЕЇї (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином і розчинник видаляли іп масцо. Залишок очищували із застосуванням колонкової хроматографії (від 10 95 до 20 95 МеоН в ОСМ). Після видалення розчинників залишок розчиняли в 20 мл І-РГОН і додавали 0,5 мл 36 95 розчину НС.
Розчинники видаляли іп масио і залишок повторно розчиняли в 5 мл і-РГОН, і потім додавали 20 мл ЕБ2О. Твердий продукт фільтрували та промивали за допомогою Его. У результаті одержували кінцеву сполуку А-5С, сполуку 3, у формі гідрохлоридної солі у вигляді бежевої твердої речовини (81 мг, вихід 3,7 95) з чистотою 97 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб А).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б 10,78 (5, 1Н), 7,37-7,25 (т, 4Н), 7,20 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,10- 7,04 (т, 2Н), 6,78 (а, У-7,8 Гц, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 4,39 (й, 9-11,9 Гц, 2Н), 3,85 (да, 9-62, 4,3 Гц, 2Н), 3,67 (9, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,37 (т, 4Н), 3,26 (ад, У9-5,2 Гц, 2Н). 136 ЯМР (125 МГц, ОМ50О-ав) б 142,82, 137,62, 137,34 (д, 9-37,4), 136,39, 132,59, 129,23, 128,22, 127,05, 126,52, 119,40 (д, У-270,7 Гу), 109,04, 104,82, 58,30, 55,45, 51,56, 48,12, 46,32.
Сполука А-30: трет-бутил-4-(3-(фуран-2-ілметиламіно)-2-нітрофеніл)піперазин-1- карбоксилат
І вос сн ж і /МН
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (1,63 г, 5 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮМ5О (б мл). Потім додавали висушений КгСОз (2,07 г, 15 ммоль) та фурфуриламін (6,5 ммоль, 631 мг) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 16 год. за даної температури. Після закінчення даного часу аналіз ОРІ СМ5 демонстрував 5 95 площі піку субстрату А-2А. Реакційну суміш виливали у лід (близько 50 г) та розбавляли за допомогою АСОБЕЇї (30 мл). Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою АсСОЕ Її (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином і розчинник видаляли іп масо. Залишок твердої речовини розчиняли в невеликій кількості МеОнН під час незначного нагрівання і потім зберігали за 5 С протягом ночі. Одержану в такий спосіб тверду речовину фільтрували, прополіскували холодним Меон (5 мл) та висушували у високому вакуумі. Фільтрат концентрували іп масио, попередньо адсорбували на силікагель та оочищували із застосуванням колонкової
Зо хроматографії з "гравітаційним елююванням" (1095 АсОЄЕїЇ в н-гексані). Після видалення розчинників продукт об'єднували з раніше одержаною твердою речовиною. У результаті продукт
А-30 одержували у вигляді червоно-коричневої твердої речовини (1,29 г, вихід 64 95) з чистотою 98 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5.
Сполука А-40: трет-бутил-4-(2-аміно-3-(фуран-2-ілметиламіно)феніл)піперазин-1- карбоксилат
І вос сон ж і МН
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-30 (850 мг, 2,1 ммоль) та ЕН (20 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,83 г, 10,5 ммоль) у воді (12 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АСОБЕїЇ (30 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇїЇ (30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Маг2504 та видаляли розчинник іп масо. Неочищений продукт А-40 одержували у вигляді темно-коричневого масла (705 мг) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука А-8А: / трет-бутил-4-(1-(фуран-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат пн
З
М
М
Усю,
М с
У колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-40 (100 мг, 0,27 ммоль) та сухий АСМ в атмосфері аргону і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали ОІРЕА (243 мг, 1,88 ммоль) з подальшим додаванням краплями (0,5 год. свіжоприготованого розчину ТЕАА (216 мг, 1,03 ммоль) в АСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Після закінчення даного часу аналіз
ОРГСМ5 демонстрував 1595 площі піку продукту А-8А та 35 95 площі піку нециклізованого продукту А-7А. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ та води та фази розділяли.
Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 20 мл) і об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином та видаляли розчинник іп масцо. Залишок попередньо адсорбували на силікагель та очищували із застосуванням колонкової хроматографії (від 10 95 до 15 95 АСОЕЇ в н-гексані). Після видалення розчинників одержували дві фракції. Першу фракцію, очікуваний продукт А-8А, одержували у вигляді безбарвного масла (107 мг, вихід 44 95) з чистотою 99 95 відповідно до аналізу ОР СМ5 (спосіб А). Друга фракція (100 мг) являла собою суміш (1:1) очікуваного продукту А-8А та нециклізованого продукту А-7А. Можливе кількісне перетворення даної суміші на чисту сполуку А-8А із застосуванням АСОН в ЕН під час нагрівання зі зворотним холодильником.
Сполука А-50О0, сполука 4: 1-(фуран-2-ілметил)-4-(піперазин-1-іл)-2-«(трифторметил)-1 Н- бензімідазол
Н
З
М
М
У -ск,
М с
В колбу об'ємом 25 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-8А (100 мг, 0,22 ммоль) та ЕЮН (2 мл) з подальшим додаванням 36 95 розчину НСЇІ (0,5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 40 год. Після закінчення даного часу аналіз ОРІІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕН (5 мл), охолоджували до близько 5 "С і додавали краплями 25 95 розчин МНАОН (0,5 мл). Потім
Зо додавали воду та ОСМ і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Маг25О4 та видаляли розчинник іп масцо. У результаті кінцевий продукт А-50, сполуку 4, одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини (59 мг, вихід 76 95) з чистотою 97,34 95 відповідно до аналізу ОРІ СМЗ5 (спосіб А).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 7,59 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (т, 2Н), 6,66 (ааа, У-10,6, 5,6, 3,2 Гу, 1Н), 6,55 (а, 9-3,2 Гц, 1Н), 6,42 (аа, 9У-3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 3,42 (т, 4Н), 2,90 (т,
АН). 136 ЯМР (125 МГц, ОМ50О-ав) б 149,34, 145,53, 144,41, 137,69, 136,82 (д, 9-38,2 Гц), 133,01, 127,36, 119,94 (д, 9-271,5 Гц), 111,59, 110,35, 108,70, 104,01, 51,13, 46,42, 41,97.
Сполука А-ЗЕ: трет-бутил-4-(3-((5-метилфуран-2-іл)метиламіно)-2-нітрофеніл)піперазин-1- карбоксилат
І вос ке мо, - ж і МН
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (650 мг, 2 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5БО (4 мл). Потім додавали висушений К»2СбОз (691 мг, 5 ммоль) та 5-метилфурфуриламін (2,6 ммоль, 289 мг) і реакційну суміш нагрівали до 80"С та перемішували протягом 16 год. Після цього реакційну суміш виливали у воду (близько 50 мл) та розбавляли за допомогою ОСМ (20 мл). Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О»Х та видаляли розчинник іп масцо.
Залишок попередньо адсорбували на силікагелі та очищували із застосуванням колонкової хроматографії (1095 АсОБїЇ в н-гексані). У результаті кінцевий продукт А-3ЗЕ одержували у вигляді червоно-коричневої твердої речовини (450 мг, вихід 54 95) з чистотою 95 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб А).
Сполука А-4Е: трет-бутил-4-(2-аміно-3-(5-метилфуран-2-іл)уметиламіно)феніл)піперазин-1- карбоксилат
І вос ке Мн, - ж і МН
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-ЗЕ (492 мг, 1,18 ммоль) та ЕЮН (17 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім однією порцією додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,21 г, 5,9 ммоль) у воді (4,3 мл).
Реакційну суміш перемішували додатково протягом 10 хвилин за 80 "С і потім її охолоджували
Зо до кімнатної температури. Додавали воду (20 мл) та АСОБЕЇї (30 мл) і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою АСОКІ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності М95О4 та видаляли розчинник іп масио.
Неочищений продукт А-4Е одержували у вигляді темно-коричневого масла (402 мг) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення (спосіб А).
Сполука А-8В8: трет-бутил-4-(1-(5-метилфуран-2-іл)уметил)-2-(трифторметил)-1 Н- бензімідазол-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат
З
М
М
Усю,
М хх
У колбу об'ємом 25 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4Е (216 мг, 0,56 ммоль) та сухий АСМ в атмосфері аргону. Потім додавали ОІРЕА (145 мг, 1,12 ммоль) з подальшим додаванням краплями (20 хв.) ТЕАА (130 мг, 0,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Після закінчення даного часу аналіз
ОРГСМ5 демонстрував 1595 площі піку продукту А-8Щ8 та 35 95 площі піку нециклізованого продукту А-7В. Реакційну суміш виливали у насичений розчин МанНсоз (20 мл), розбавляли за допомогою 30 мл ОСМ їі фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл) і об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності
Ма50» та видаляли розчинник іп масо. Залишок розчиняли в ЕН (6 мл) і додавали 0,5 мл
АСОН. Потім суміш нагрівали до 80 "С та перемішували за даної температури протягом 2 год.
Після закінчення даного часу всі розчинники видаляли і залишок розчиняли в АСОЕЇй (10 мл).
Органічну фазу промивали насиченим розчином Мансо»з, висушували у присутності Мдзо»х і розчинник видаляли іп масо. Залишок попередньо адсорбували на силікагелі та очищували із застосуванням колонкової хроматографії (20 95 АсСОЕЇї в н-гексані). У результаті продукт А-88 одержували у вигляді безбарвного масла (115 мг, вихід 45 95) з чистотою 99 95 відповідно до аналізу ОРІ СМЗ5 (спосіб А).
Сполука А-5Е, сполука 5: 1-((5-метилфуран-2-іл)метил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)- 1Н-бензімідазол
Н
З
М
М
У -св,
М
Ф хх
В колбу об'ємом 25 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-8В (115 мг, 0,25 ммоль) та ЕЮН (7 мл) з подальшим додаванням 36 95 розчину НСЇІ (1,5 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. Після закінчення даного часу додавали іншу порцію концентрованої НСІ (0,7 мл) і реакційну суміш перемішували додатково протягом 24 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл), охолоджували до близько 5 "С і додавали краплями 2590 розчин МНАОН (2 мл). Потім додавали ЮОСМ (30 мл) і фази розділяли. Водну фазу екстрагували ще раз за допомогою ЮОСМ (30 мл) і об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мд5О» та розчинник видаляли іп масцо. Залишок попередньо адсорбували на силікагель та оочищували із застосуванням колонкової
Зо хроматографії (92:8:0,5, ОСМ:МеОН:МН:АОнН). У результаті кінцевий продукт А-5Е, сполуку 5,
одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини (60 мг, вихід 66 95) з чистотою 96 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб А).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,29 (ї, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,11 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,66 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 6,16 (т, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,15 (т, 4Н), 2,21 (5, ЗН). 136 ЯМР (125 МГц, СОСІ») б 152,76, 146,23, 145,16, 137,33 (д, У-38,9 Гц), 136,98, 133,23, 126,21, 119,17 (д, 9У-271,1 Гц), 109,91, 108,16, 106,45, 103,11, 51,00, 46,08, 41,60, 13,47.
Сполука А-ЗЕ: трет-бутил-4-(3-((3З-хлорбензил)аміно)-2-нітрофеніл)піперазин-1-карбоксилат во ле мо, ж МН
СІ
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (1,20 г, 3,69 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (5 мл). Потім додавали висушений КгСОз (0,97 г, 7,01 ммоль) та З-хлорбензиламін (0,84 г, 5,91 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 48 год. за даної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у холодний сольовий розчин (75 мл) та розбавляли водою (75 мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі та кристалізували із ЕЮН (99,9 95, 10 мл) з одержанням продукту А-ЗЕ у вигляді жовтої твердої речовини (0,77 г, вихід 47 95) з чистотою 100 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
Сполука А-4Е: трет-бутил-4-(2-аміно-3-((З-хлорбензил)аміно)феніл)піперазин-1-карбоксилат во ле Мн, м МН
СІ
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-ЗЕ (0,75 г, 1,68 ммоль) та ЕН (28 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,31 г, 7,55 ммоль) у воді (9 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 "С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АсСОБЕїЇ (20 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇї (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О» та видаляли розчинник іп масо. Неочищений продукт А-4Е одержували у вигляді бежевого масла (0,63 г), яке кристалізувалось, та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-5БЕ, сполука 6: 1-(З-хлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-
Зо бензімідазол у формі гідрохлоридної солі
Н
М
(С З ХНеї
М
М
У ок, /
СІ
В колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4Е (0,31 г, 0,74 ммоль) та ТЕА (1,48 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли
Б задопомогою ОСМ (40 мл) і додавали краплями насичений розчин МаНсоО»з з досягненням рН - 8. Потім додавали воду та ОСМ ї фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 15 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О»5 та видаляли розчинник іп масио. Неочищений продукт повторно розчиняли в 37 мл І-РІОН і додавали 0,3 мл 36 95 розчину НСІ. Розчинники видаляли іп масио і залишок розчиняли в 5 мл іІ-РГОН, а потім додавали 20 мл Е2О. Твердий продукт фільтрували та промивали за допомогою ЕСО (5 мл). У результаті одержували кінцевий продукт А-5Е, сполуку б, у формі гідрохлоридної солі у вигляді бежевої твердої речовини (104 мг, вихід 33 95) з чистотою 100 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 9,41 (Брг 5, 2Н), 7,38-7,26 (т, ЗН), 7,23-7,14 (т, 2Н), 6,91 (й, 15. 9-31 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 3,77 (рг 5, 4Н), 3,28 (Бг 5, 4Н). 136 ЯМР (75 МГц, ОМ50О-ав) 6 143,2, 139,0, 137,6, 137,0 (д, 9У-2 Гу), 133,8, 132,5, 131,2, 128,2, 127,2, 126,5, 125,0, 119,3 (д, У-5271 Гу), 109,1, 104,6, 47,4, 46,4, 43,0.
Сполука А-30: трет-бутил-4-(3-((3-фторбензил)аміно)-2-нітрофеніл)піперазин-1-карбоксилат во ле мо, фу
Е
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (1,20 г, 3,9 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (5 мл). Потім додавали висушений К»бОз (0,97 г, 7,01 ммоль) та 3З-фторбензиламін (0,74 г, 5,91 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70"С та перемішували протягом 48 год. за даної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у холодний сольовий розчин (75 мл) та розбавляли водою (75 мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі та кристалізували із ЕН (99,9 95, 10 мл) з одержанням продукту А-30 у вигляді жовтої твердої речовини (0,73 г, вихід 46 905) з чистотою 100 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
Сполука А-4С2: трет-бутил-4-(2-аміно-3-((3-фторбензил)аміно)феніл)піперазин-1-карбоксилат вс
Ме МН,
Е
Коо)
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-3С (0,70 г, 163 ммоль) та ЕН (27 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,27 г, 7,32 ммоль) у воді (8 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 "С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АсОБЕї (20 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇї (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О» та видаляли розчинник іп масо. Неочищений продукт А-405 одержували у вигляді блідо-бежевого масла (0,60 г) та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-50б, сполука 7: 1-(3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- бензімідазол у формі гідрохлоридної солі
Н
М
(С З ХНН
М
М
У -ок,
Е
В колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-40 (0,30 г, 0,75 ммоль) та ТЕА (1,5 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ОСМ (40 мл) і додавали краплями насичений розчин Мансо»з з досягненням рн -- 8.
Потім додавали воду та ОСМ і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 15 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О»5 та видаляли розчинник іп масио. Неочищений продукт повторно розчиняли в 37 мл І-РІОН і додавали 0,3 мл 36 95 розчину НСІ. Розчинники видаляли іп масцио і залишок розчиняли в 5 мл іІ-РГОН, а потім додавали 20 мл Е2О. Твердий продукт фільтрували та промивали за допомогою ЕСО (5 мл). У результаті одержували кінцевий продукт А-50, сполуку 7, У формі гідрохлоридної солі у вигляді бежевої твердої речовини (100 мг, вихід 32 95) з чистотою 98,84 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,42 (Бг 5, 2Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,18 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,10 (аї, 9У-2,6, 8,3 Гц, 1Н), 6,93 (й, 9У-10,0 Гу, 1Н), 6,82-6,74 (т, 2Н), 5,68 (5, 2Н), 3,81-3,74 (т, 4Н), 3,28 (рі 5, 4Н). 136; ЯМР (75 МГц, ОМ50-ав) б 162,6 (й, 9У-244 Гц), 143,2, 139,3 (а, 9-7,2 Гу), 137,6 (4, 9-2 Гу), 137,0, 132,6, 131,4 (й, 9-8,3 Гц), 127,2, 122,4 (а, 9-2,8 Гц), 119,3 (а, У-271 Гц), 115,1 (а, 9-21 Гу), 113,6 (а, 9У-22,5 Гц), 109,1, 104,6, 47,5, 46,4, 43,0.
Сполука А-ЗН: трет-бутил-4-(3-((3,4-дихлорбензил)аміно)-2-нітрофеніл)піперазин-1- карбоксилат вос СІ ке МО, ша с. ї
М М гол
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (1,10 г, 3,38 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (5 мл). Потім додавали висушений КгСОз (0,7 г, 5,07 ммоль) та 3,4-дихлорбензиламін (0,65 г, 3,72 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 24 год. за даної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у холодний сольовий розчин (75 мл) та розбавляли водою (75 мл). Одержаний осад
Зо відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі та кристалізували із ЕЮН (99,9 95, 10 мл) з одержанням продукту А-ЗН у вигляді червоної твердої речовини (0,7 г, вихід 43 905) з чистотою 94,4 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
Сполука А-4Н: трет-бутил-4-(2-аміно-3-((3,4-дихлорбензил)аміно)феніл)піперазин- 1- карбоксилат вос СІ ке МН, ша с
М М
Ів,
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-ЗН (0,7 г, 1,54 ммоль) та ЕН (22 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,08 г, 6,2 ммоль) у воді (7 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АсСОБЕїЇ (15 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇї (15 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О» та видаляли розчинник іп масио. Неочищений продукт А-4Н одержували у вигляді жовтуватого масла (0,285 г) та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-5Н, сполука 8: 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол
Н
З
М
М
У ок,
М
СІ /
СІ
В колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4Н (0,14 г, 0,33 ммоль) та ТЕА (0,7 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРГІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ОСМ (20 мл) і додавали краплями насичений розчин Мансо»з з досягненням рн -- 8.
Потім додавали воду та ОСМ і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності М9504 та видаляли розчинник іп масо. Одержаний неочищений продукт очищували із застосуванням колонкової хроматографії (н-гексан/СМ/метанол/МНз(водн) 4,0/5,0/1,0/0,02, об./об./06./06.) з одержанням кінцевого продукту А-5Н, сполука 8, у вигляді блідо-жовтого масла (120 мг, вихід 85 95), яке кристалізувалось, з чистотою 95,75 95 відповідно до аналізу на основі ОРІ СМЗ5 (спосіб В).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 7,60-7,49 (т, 2 Н), 7,44-7,23 (т, 4 Н), 7,17-7,06 (т, 2 Н), 6,97- 6,84 (т, 2 Н), 6,72-6,63 (т, 2 Н), 5,66 (5, 2 Н), 3,57-3,50 (т, 4 Н), 3,08-2,99 (т, 4 Н). 136; ЯМР (75 МГц, СОзОб) б 166,1, 160,9, 1451, 140,3, 136,5 (д, 9-1,7 Гу), 136,7, 132,6, 126,7, 124,3, 120,2, 116,9 (д, У-271 Гц), 108,7, 108,1, 102,8, 50,1, 44,9, 43,8.
Зо Сполука А-ЗІ: трет-бутил-4-(3-((3-хлор-4-фторбензил)аміно)-2-нітрофеніл)піперазин-1- карбоксилат вос Е ке МО, дк с Ї
М М
С
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (1,1 г, 3,38 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (5 мл). Потім додавали висушений Ка2СОз (1,16 г, 8,45 ммоль) та 3З-хлор-4-фторбензиламін (0,85 г, 5,4 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 24 год. за даної температури.
Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у холодний сольовий розчин (75 мл) та розбавляли водою (75 мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі та кристалізували із ЕН (99,9 95, мл) з одержанням продукту А-3І у вигляді жовтуватої твердої речовини (0,5 г, вихід 32 905) з чистотою 93 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В). 10 Сполука А-4І: / трет-бутил-4-(2-аміно-3-((3З-хлор-4-фторбензил)аміно)феніл)піперазин- 1- карбоксилат вос Е ке Мн, ДЕ . Су
М М
СІ
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-3І (0,5 г, 1,07 ммоль) та ЕН (15 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (0,75 г, 4,537 ммоль) у воді (5 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 "С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АсСОБЕїЇ (20 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇї (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О» та видаляли розчинник іп масцо. Неочищений продукт А-4І одержували у вигляді жовтуватого масла (0,452 г) та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-5І, сполука 9: 1-(З-хлор-4-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол
Н
З
М
М
У ок,
М
Е
СІ
В колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-41 (0,240 г, 0,55 ммоль) та ТЕА (1,2 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРГІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ОСМ (20 мл) і додавали краплями насичений розчин Мансо»з з досягненням рн -- 8.
Зо Потім додавали воду та ОСМ і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності М9504 та видаляли розчинник іп масо. Одержаний неочищений продукт очищували із застосуванням колонкової хроматографії (н-гексан/ОС М/метанол/мнН з(водн.) 4,0/5,0/1,0/0,02, об./о06./06./06.) з одержанням кінцевого продукту А-5І, сполука 9, у вигляді жовтого масла (200 мг, вихід 90 95), яке кристалізувалось, з чистотою 97,50 95 відповідно до аналізу ОРІ СМЗ5 (спосіб В).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б 7,22-7,43 (т, ЗН), 7,09 (а, 9У-7,69 Гу, 1Н), 6,97 (ааа, 9-2,18, 4,68, 8,53 Гц, 1Н), 6,67 (й, У-7,69 Гц, 1Н), 5,64 (5, 2Н), 3,43-3,50 (т, 4Н), 2,87-2,94 (т, 4Н), протон
МН не спостерігали. 136 ЯМР (75 МГц, ОМ5О-ав) б 158,7, 155,3 (а, 9-5271 Гц), 145,1, 136,5 (д, 9-1,7 Гц), 134,5 (а, 93,6 Гц) 132,6, 128,9, 127,2 (а, 97,6 Гу), 121,2, 120,6 (д, 95271 Гу), 117,9, 117,6, 108,4, 103,1, 50,5, 46,9, 45,9.
Сполука А-3: трет-бутил-4-(3-((3,4-дифторбензил)аміно)-2-нітрофеніл)піперазин-1- карбоксилат вос Е 7 МО, ДК що су
М М
Е
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (1,10 г, 3,38 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (5 мл). Потім додавали висушений КгСОз (0,7 г, 5,07 ммоль) та 3,4-дифторбензиламін (0,64 г, 3,72 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 24 год. за даної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у холодний сольовий розчин (75 мл) та розбавляли водою (75 мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі та кристалізували із ЕН (99,9 95, 10 мл) з одержанням продукту А-3) у вигляді жовтуватої твердої речовини (0,8 г, вихід 53 95) з чистотою 94,4 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
Сполука А-4): трет-бутил-4-(2-аміно-3-(3,4-дифторбензил)аміно)феніл)піперазин-1- карбоксилат вос Е 7 МН, ше , су
М М
Е
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-3.) (0,8 г, 1,78 ммоль) та ЕН (25 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,24 г, 7,14 ммоль) у воді (8 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АСОБЕЇїЇ (15 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇїй (15 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності Мда5О» та видаляли розчинник іп масио. Неочищений продукт А-4) одержували у вигляді жовтуватого масла (0,400 г) та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-5), сполука 10: 1-(3,4-дифторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол
Н
З
М
М
У -ок,
М
Е
Е
В колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4У (0,396 г, 1,0 ммоль) та ТЕА (2,0 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРГІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ОСМ (30 мл) і додавали краплями насичений розчин Мансо»з з досягненням рн -- 8.
Потім додавали воду та ОСМ і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл) і об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності М9504 та видаляли розчинник іп масо. Одержаний неочищений продукт очищували із застосуванням колонкової хроматографії (н-гексан/СМ/метанол/МНз(водн) 4,0/5,0/1,0/0,02, об./о6./06./06.) з одержанням кінцевого продукту А-5), сполука 10, у вигляді жовтого масла (350 мг, вихід 88 95), яке кристалізувалось, з чистотою 95,01 95 відповідно до аналізу ОРІ СМЗ5 (спосіб В).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50о-ав) б 7,44-7,17 (т, З Н), 7,17-7,09 (т, 1 Н), 6,88-6,77 (т, 1 Н), 6,71 (а, 97,7 Гц, 1 Н), 5,64 (5, 2 Н), 3,65-3,51 (т, 4 Н), 3,16-3,03 (т, 4 Н), протони МН не спостерігали. 136 ЯМР (75 МГц, ОМ50О-айв) 6 151,43 (ай, 9-248 Гц та 12,7 Гу), 148,16 (ай, у-248 Гц та 12,8
Гц), 144,30, 137,4, 136,8 (д, 9У-38,2 Гу), 134,19 (да, 9У-5,7, 3,6 Гц), 132,5, 127,2, 123,33 (ад, 9-34
Гц), 119,7 (ад, 9У-271 Гц), 118,38 (а, 9У-17,5 Гц), 116,10 (а, 9У-18,0 Гу), 108,7, 103,8, 79,6, 48,8, 47,0, 44,7.
Сполука А-ЗК: трет-бутил-4-(3-((3,5-дихлорбензил)аміно)-2-нітрофеніл)піперазин- 1- карбоксилат
СІ вос т МО, г с. ї
М М ла
У колбу об'ємом 50 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-2А (0,9 г, 2,16 ммоль) в атмосфері аргону і колбу заповнювали сухим ЮОМ5О (5 мл). Потім додавали висушений К»2СОз (0,95 г, 6,9 ммоль) та 3,5-дихлорфторбензиламін (0,78 г, 4,43 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 24 год. за даної температури.
Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали у холодний сольовий розчин (75 мл) та розбавляли водою (75 мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі та кристалізували із ЕЮН (99,9 95,
Зо 10 мл) з одержанням продукту А-ЗК у вигляді жовтуватої твердої речовини (0,97 г, вихід 78 90) з чистотою 95 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
Сполука А-4К: трет-бутил-4-(2-аміно-3-(3,5-дихлорбензил)аміно)феніл)піперазин- 1- карбоксилат
СІ вос т Мн,
Н м М
СІ
У колбу об'ємом 100 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-ЗК (0,97 г, 2,16 ммоль) та ЕН (30 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали свіжоприготований розчин дитіоніту натрію (1,5 г, 8,66 ммоль) у воді (8 мл) протягом однієї хвилини. Реакційну суміш перемішували додатково протягом 15 хвилин за 80 С і потім її охолоджували до кімнатної температури. Видаляли ЕН і додавали АсСОБЕїЇ (20 мл). Фази розділяли і водну фазу ще раз екстрагували за допомогою АСОЕЇї (20 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності МоЗО»Х та видаляли розчинник іп масо. Неочищений продукт А-4К одержували у вигляді жовтуватого масла (0,890 г) та застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Сполука А-5К, сполука 11: 1-(3,5-дихлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол
Н
З
М
М
Усю,
М
-7
СІ
В колбу об'ємом 10 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, додавали сполуку А-4К (0,225 г, 0,538 ммоль) та ТЕА (1,0 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Після закінчення даного часу аналіз ОРІСМ5 демонстрував повне вичерпання субстрату. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли за допомогою ОСМ (20 мл) і додавали краплями насичений розчин МансСоз з досягненням рн - 8. Потім додавали воду та ОСМ ї фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували у присутності М9504 та видаляли розчинник іп масо. Одержаний неочищений продукт очищували із застосуванням колонкової хроматографії (н-гексан/СМ/метанол/МНз(водн) 4,0/5,0/1,0/0,02, об./06./06./06.) з одержанням кінцевого продукту А-5К, сполука 11, у вигляді жовтого масла (180 мг, вихід 78 95), яке кристалізувалось, з чистотою 95 905 відповідно до аналізу ОРІ СМ5 (спосіб В).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОб) б 7,33-7,25 (т, 1 Н), 6,97 (аа, 9У-0,6, 8,3 Гц, 1 Н), 6,89-6,80 (т, 1 Н), 6,77-6,72 (т, 1 Н), 6,62 (аа, 9-2,2,81 Гц, 2 Н), 5,60 (5, 2 Н), 3,56-3,49 (т, 5 Н), 3,08 (ай, 9-41, 5,9
Гц, 5 Н), протони МН не спостерігали. 136 ЯМР (75 МГц, СОзОб) 56 145,4, 137,3, 136,0 (д, 9-1,7 Гц), 133,6, 132,4, 131,1, 129,1, 129,0,
Зо 127,1, 126,6, 126,3, 119,0 (д, 95271 Гу), 108,2, 102,1, 51,7, 46,3, 4511.
В. Сполуки на основі індольного ядра
Сполука В-2: М-(3-бром-2-метилфеніл)-2,2,2-трифторацетамід
Вг
Со Х
М СЕ,
У колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки та заповнену 150 мл ОСМ, додавали 12,1 г (65 ммоль) 3-бром-2-метиланіліну. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с і додавали 16 мл (200 ммоль) піридину з подальшим додаванням краплями 23 мл (165 ммоль) ангідриду трифтороцтової кислоти за даної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. за температури « 5 "С та протягом 2,5 год. за к. т. Після закінчення даного часу реакційну суміш гасили за допомогою 50 мл МНаСінасич. та розбавляли за допомогою 50 мл води. Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином і розчинник видаляли іп масцо. У результаті продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (14,7 г, вихід 80 95) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука В-3: М-ІЗ-бром-2-(бромметил)феніл|-2,2,2-трифторацетамід
Вг Вг
Со Х
М СЕ,
Колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, холодильником та освітлену лампою потужністю 100 Вт, заповнювали за допомогою 120 мл ССі4; 8,1 г (29 ммоль) В-2 та 0,38 г бензоїлпероксиду. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і додавали кількома порціями 2,1 мл брому в 10 мл ССі за допомогою шприца. Після додавання реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. На наступний день ТІ С демонструвала нестачу субстрату. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли за допомогою 120 мл ОСМ та виливали у 100 мл 2 М розчину тіосульфату натрію. Фази розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 60 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином і розчинник видаляли іп масо. Залишок розбавляли сумішшю ЮСМ':'гексан 1:3, і продукт осаджувався у вигляді білої твердої речовини, 9,1 г, вихід 88 95.
Сполука В-4: 4-бром-2-(трифторметил)-1Н-індол
Вг
М
Н
Колбу об'ємом 500 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, заповнювали за допомогою 200 мл сухого толуолу та 20,1 г (56 ммоль) субстрату В-3. Після цього додавали 15,9 г (61 ммоль)
РРН». Потім реакційну суміш нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 2 годин. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували «5"С і білу тверду речовину
Зо фільтрували, промивали за допомогою Е(Т2О та швидко висушували у струмі повітря. Потім тверду речовину нагрівали зі зворотним холодильником із 250 мл ЮОМЕ протягом ночі - аналіз
ОРІС демонстрував закінчення реакції. Розчинник випарювали, залишок розбавляли за допомогою 50 мл водн. розчину Мансоз і З рази екстрагували за допомогою 50 мл етилацетату.
Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували за допомогою
Ма5О»х та видаляли розчинник іп масцио. Необроблений продукт піддавали хроматографії із сумішшю етилацетат:гексан 3:7 з одержанням 13,5 г маслянистого продукту, вихід 92 Об.
Сполука В-5: 1-бензил-4-бром-2-(трифторметил)-1Н-індол
Вг
М
Колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, заповнювали за допомогою 80 мл сухого ОМЕ та 13,1 г (0,05 моль) субстрату В-4. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 С і обережно додавали 2,4 г (0,06 моль) гідриду натрію (60 95 у маслі). Через 10 хвилин після додавання додавали краплями 5,95 мл (0,05 моль) бензилброміду за даної температури (0 7С).
Після додавання всіх реагентів реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год. за температури - 5"С та протягом 2,5 год. за к. т. Після закінчення даного часу реакційну суміш гасили за допомогою 5 мл води та випарювали. Залишок розбавляли водою (100 мл) та екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 70 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5О4 та випарювали. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (17,5 г, вихід «100 95) та застосовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Сполука В-6А: 1-бензил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
Суху колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, осушувальною трубкою з
Сасі» та холодильником, заповнювали за допомогою 150 мл сухого діоксану, 17,9 г (50 ммоль, 1 екв.) субстрату В-5, 5,64 мл (1 екв.) метилпіперазину, 1,4 г (0,03 екв.) Разх(ава)з та 33,6 г (2 екв.)
С52бОз. Колбу ретельно продували аргоном. Після цього додавали 2,24 г (0,07 екв.) ВІМАР і реакційну суміш нагрівали до 100 С та перемішували протягом ночі. На наступний день реакційну суміш охолоджували, виливали в 200 мл води, фільтрували крізь целіт та екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували над М95О4 та видаляли розчинник іп масцо. Залишок піддавали хроматографії із сумішшю ОСМ'МеоОнН:МНз (500:19:1) з одержанням 14 г маслянистого продукту В-6А, вихід 75 95.
Сполука в-68: трет-бутил-4-П1-бензил-2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин-1- карбоксилат
Зо
З
М о
Одержували сполуку В-6В, починаючи з В-5 (7,1 г, 20 ммоль), відповідно до такої ж процедури, що й для сполуки В-бА, із застосуванням М-ВОС-піперазину замість метилпіперазину. Після очищення одержували 8,7 г сполуки В-688 у вигляді світло-коричневої твердої речовини (вихід 66 9б5).
Сполука В-7А: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-«-трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
Н
Колбу об'ємом 500 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, заповнювали за допомогою 70 мл сухого ОМ5О та 14 г (37,5 ммоль) субстрату В-6А. Потім реакційну суміш охолоджували до 107С ї додавали краплями 160 мл (160 ммоль, 4,6 екв.) 1 М Ї-ВиОкК в ТНЕ. Реакційну суміш охолоджували до близько 2 "С і барботували кисень крізь реакційну суміш за допомогою скляної трубки, поки не спостерігали повне вичерпання субстрату (близько 5 год., температуру реакції підтримували на рівні близько 5 "С). Після закінчення даного часу реакційну суміш виливали у воду з льодом (200 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували над Ма5О».4 та розчинник випарювали. Залишок піддавали хроматографії із сумішшю ЮСМ:Меон (95:5) з одержанням 6,5 г продукту В-7А, вихід 61 9.
Сполука В-7В: трет-бутил-4-(2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин-1-карбоксилат вос
З
М
М
Н
Колбу об'ємом 250 мл, оснащену якорем магнітної мішалки, заповнювали за допомогою 120 мл сухого ТНЕ, 45 мл сухого ОМ5О та 5,3 г (11,5 ммоль) субстрату В-6В. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "с і додавали 12 г (107 ммоль, 10 екв.) 1-ВИОК. Після цього барботували кисень крізь реакційну суміш за допомогою скляної трубки, поки не спостерігали повне вичерпання субстрату (зазвичай 2-4 год., температуру реакції підтримували на рівні близько 5"С). Після закінчення даного часу реакційну суміш виливали у воду з льодом (200 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 70 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою, сольовим розчином, висушували над Мд5О» та розчинник випарювали. Залишок піддавали хроматографії із сумішшю АсСОЄЕгтексан (1:9) з одержанням 3,8 г продукту В-7В, вихід 90 Об.
Загальна процедура А для одержання сполук 8-8
У висушену та заповнену інертним газом колбу додавали індол В-7 (1 екв.) та сухий ОМЕ (0,1 М) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Додавали гідрид натрію (60 95 в мінеральному маслі) (1,5 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. за 0-5 "С та 1 год. за кімнатної температури. Після закінчення даного часу реакційну суміш охолоджували до 0 "С і додавали краплями похідну бензилу (1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного вичерпання вихідного матеріалу. Додавали ОСМ та воду і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 10 мл) і об'єднані органічні фази промивали водою, висушували над Маг25О4 та видаляли розчинник іп масцо. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії.
Сполука в-8в, сполука 13: 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
У -ск,
М
--5
СІ
Продукт В-8В, сполуку 13, одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7А (50 мг, 0,17 ммоль), у вигляді світло-коричневого масла (29 мг, вихід 37 9о, чистота 97,72 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука в-8С, сполука 14: 1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
Ук,
М
СІ
Продукт В-8С, сполуку 14, одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7А (50 мг, 0,17 ммоль), у вигляді світло-коричневого масла (37 мг, вихід 49 95, чистота 96,5 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-80: трет-бутил-4-(1-(тіазол-2-ілметил)-2-(трифторметил)індол-4-іл|піперазин-1- карбоксилат п
З
М
М сл
Продукт В-80 одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (63 мг, 0,17 ммоль), у вигляді світло-коричневого масла (36 мг, вихід 45 9б).
Сполука В-8Е: трет-бутил-4-(1-(4-хлор-3-фторфеніл)метил|-2-(трифторметил)індол-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат 199
З
М
М
СІ
Продукт В-8Е одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (63 мг, 0,17 ммоль), у вигляді світло-коричневого масла (46 мг, вихід 53 б).
Сполука В-8Е: трет-бутил-4-(1-(фуран-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат п
З
М
М
(в) кА
Гідрид натрію (22 мг, 60 95 в мінеральному маслі, 0,54 ммоль) додавали у розчин сполуки В- 7В (200 мг, 0,54 ммоль) в сухому ОМЕ в атмосфері аргону за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. і потім додавали 2-(бромметил)уфуран (105 мг, 0,65 ммоль). Через 1 год. додавали наступні порції гідриду натрію (22 мг, 60 95 в мінеральному маслі, 0,54 ммоль) та 2-(бромметил)фурану (31 мг, 0,19 ммоль) і продовжували здійснення реакції протягом 2 год. Реакційну суміш виливали у воду (20 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мод5О»4 та випарювали за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (АСОЄїМгексан, 7/93 об./06.). У результаті кінцевий продукт В-8ЕЄ одержували у вигляді сірої твердої речовини (170 мг, вихід 70 о).
Сполука В-82: 1-(3З-метоксибензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-індол с
М
М
Продукт В-80 одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7А (100 мг, 0,35 ммоль), у вигляді світло-коричневого масла (89 мг, вихід 63 95, чистота 96 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-8Н, сполука 19: 1-(3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол
Н
З
М
М
-7
Продукт В-8Н, сполуку 19, одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (100 мг, 0,27 ммоль), з подальшим видаленням захисної ВОС-групи за допомогою 200 мкл ТЕА в 1 мл ОСМ за к. т. з одержанням 58 мг твердої речовини, вихід 57 95, чистота 99 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5.
Сполука В-8І: трет-бутил-4-(/1-(З-хлорбензил)-2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин-1- карбоксилат гін
З
М
М
-х5
Продукт В-8І одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (150 мг, 0,41 ммоль), у вигляді жовтого масла (190 мг, вихід 94 95, чистота 98,5 95, відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-8), сполука 21: 1-(фуран-2-ілметил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)- 1Н-індол
З
М
М
Ф хх
Гідрид натрію (16 мг, 60 95 в мінеральному маслі, 0,40 ммоль) додавали у розчин В-7А (100 мг, 0,37 ммоль) в сухому ОМЕ в атмосфері аргону за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. і потім додавали 2-(бромметил)фуран (64 мг, 0,40 ммоль). Через 18 год. додавали наступні порції гідриду натрію (16 мг, 60 95 в мінеральному маслі, 0,40 ммоль) та 2-(бромметил)фурану (64 мг, 0,40 ммоль) і продовжували здійснення реакції протягом 2 год.
Реакційну суміш виливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5 та випарювали за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (ОСМ/Меон/МНз водн., 98/2/0,5 об./06./06.) і потім за допомогою препаративної НРІ С. У результаті кінцевий продукт В-8У, сполуку 21, одержували у вигляді світло-жовтого масла (22 мг, 16 95, чистота 99,7 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 7,55 (т, 1Н), 7,32 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,24 (да, У-8,2, 7,8 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,61 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,38 (т, 2Н), 5,46 (5, 2Н), 3,12 (т, 4Н), 2,54 (т, 4Н), 2,25 (5,
ЗН).
Сполука в-8К, сполука 22: 1--3,4-дифторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
-5
Е
Продукт В-8К, сполуку 22, одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7А (100 мг, 0,37 ммоль). Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (ОСМ/Меон/МН»з води, 98/2/0,5 об./06./06.) і потім за допомогою препаративної
ТС. У результаті кінцевий продукт одержували у вигляді світло-жовтого масла (40 мг, вихід 13 95, чистота 94,7 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 7,34 (т, 1), 7,21 (ай, 9У-8,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,08 (а, 98,4 Гу, 1), 7,06 (т, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 6,62 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,54 (5, 2Н), 3,17 (т, 4Н), 2,56 (т,
АН), 2,26 (5, ЗН).
Сполука В-8І: трет-бутил-4-(1-(З-метоксибензил)-2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат п
З
М
М
(У
Продукт В-8І. одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (150 мг, 0,41 ммоль), у вигляді жовтого масла (180 мг, вихід 90 95, чистота 99,5 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-8М: 1-(3-фторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол с
М
М
Продукт В-8М одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7А (100 мг, 0,35 ммоль), у вигляді світло-коричневого масла (97 мг, вихід 71 95, чистота 96 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука в-8М: трет-бутил-4-(1-(3,4-дифторбензил)-2-(трифторметил)-1Н-індол-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат 109
З
М
М
Е
Продукт В-8М одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (200 мг, 0,54 ммоль), у вигляді безбарвного масла (210 мг, вихід 78 Об).
Сполука В-8Р: 1-(З-хлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
-х5
Продукт В-8Р одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7А (100 мг, 0,35 ммоль), у вигляді світло-жовтого масла (74 мг, вихід 52 95, чистота 98 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-85: трет-бутил-4-11-(тіофен-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат гін
З
М
М
-
Сполуку В-85 одержували із застосуванням загальної процедури А (мезилат застосовували замість броміду, 1,5 екв., 16 год. за 60 "С), починаючи з В-7В (507 мг, 1,37 ммоль), у вигляді світло-коричневої твердої речовини (420 мг, вихід 65 95, чистота 95 95 відповідно до аналізу
ОРІ СМ5).
Сполука В-8Т: трет-бутил-4-11-(тіофен-3-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат гін
З
М
М
-
Сполуку В-8Т одержували із застосуванням загальної процедури А (мезилат застосовували замість броміду, З екв., 16 год. за 60 "С), починаючи з В-7В (500 мг, 1,35 ммоль), у вигляді світло-коричневої твердої речовини (250 мг, вихід 40 95, чистота 95 95 відповідно до аналізу
ОРІ СМ5).
Сполука В-8М, сполука 34: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(5-метил-1,3-тіазол-2-іл)метил|-2- (трифторметил)-1Н-індол
З
М
М
- ча
М
Сполуку В-8У, сполуку 34, одержували із застосуванням загальної процедури А, починаючи з В-7В (142 мг, 0,5 ммоль), у вигляді аморфної твердої речовини (120 мг, вихід 61 95, чистота 99,7 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Загальна процедура В для одержання сполук В-8 та В-9
У висушену та заповнену інертним газом колбу додавали індол В-7 (1 екв.) та сухий ТНЕ (0,1
М) ії реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Додавали (5-метил-2-фурил)метанол (2 екв.), трифенілфосфін (1,5 екв.) та СІАО (1,5 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. за 0-5 7С та 1 год. за кімнатної температури. Додавали ОСМ та воду і фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (3 х 10 мл) і об'єднані органічні фази промивали водою, висушували над Маг25О4 та видаляли розчинник іп масцо. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії та препаративної НРІ С.
Сполука В-90), сполука 28: 1-К5-метилфуран-2-іл)метил/і|-4-(піперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-індол
Н
З
М
М
-7
Сполуку 8-90), сполуку 28, одержували із застосуванням загальної процедури В, починаючи з В-7В (184 мг, 0,5 ммоль) з подальшим видаленням захисної ВОС-групи за допомогою 200 мкл
ТЕА в 1 мл ОСМ за к. т. у вигляді аморфної твердої речовини (16 мг, вихід 9 95, чистота 99 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука в-9К, сполука 29: 1-К5-метилтіофен-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-індол
Н
З
М
М
Сполуку В-9К, сполуку 29, одержували із застосуванням загальної процедури В, починаючи з В-7В (184 мг, 0,5 ммоль) з подальшим видаленням захисної ВОС-групи за допомогою 400 мкл
ТЕА в 4 мл ОСМ за к. т. у вигляді світло-коричневої твердої речовини (22 мг, вихід 12 95, чистота 96,6 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-9Е, сполука 17: 1-(фуран-2-ілметил)-4-(піперазин-1-іл)-2-«трифторметил)-1Н- індол
Н
З
М
М
Ф
ХХ
Додавали трифтороцтову кислоту (2 мл) у перемішуваний розчин сполуки В-8Е (170 мг, 0,38 ммоль) в 5 мл ОСМ за 0"С. Одержану суміш перемішували протягом 2 год., потім її концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в 30 мл ОСМ, промивали насиченим розчином МаНСОз (2 х 20 мл), сольовим розчином (20 мл) та висушували над Маз5ох.
Розчинник видаляли іп масио і неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (ОСМ/Меон/МН» водн, 95/5/0,5 об./06./06.). У результаті кінцевий продукт В-9Е, сполуку 17, одержували у вигляді світло-жовтого масла (41 мг, вихід 31 95, чистота 98,9 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 7,58 (т, 1Н), 7,35 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,27 (да, 9-82, 7,8 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,63 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,41 (т, 2Н), 5,50 (5, 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,95 (т, 4Н).
Сполука В-9М, сполука 25: 1-(3,4-дифторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- індол
Н
З
М
М го й
Додавали краплями 4 М розчин НС в діоксані (1,0 мл) у перемішуваний розчин В-8М (105 мг, 0,26 ммоль) в З мл ТНЕ. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год., потім додавали 2 мл ЕСО і реакційну суміш перемішували додатково протягом 0,5 год. Білу тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою ЕТО (2 х 5 мл) та висушували у вакуумі. Тверду речовину суспендували у 20 мл АСОЕЇїЇ, додавали 1 М Маон (10 мл) і суміш ретельно перемішували протягом 10 хв. Органічну фазу розділяли, промивали сольовим розчином та висушували над М9505. Розчинник видаляли іп масо і неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (ОСМ/Меон/мн з водн., 93/7/0,5 об./о6./06.). У результаті кінцевий продукт В-9М, сполуку 25, одержували у вигляді світло-жовтого масла (40 мг, вихід 39 95, чистота 96,7 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,21 (т, 1Н), 7,09-7,04 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,85 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 6,81-6,73 (т, 2Н), 6,67 (й, У-7,7 Гц, 1Н), 5,39 (5, 2Н), 3,31 (т, 4Н), 3,23 (т, 4Н).
Загальна процедура С для одержання сполук В-9
У колбу об'ємом 25 мл додавали сполуку В-8 з подальшим додаванням ТНЕ (5 мл) та 4 М
НСЇ в діоксані (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного вичерпання вихідного матеріалу, потім додавали 10 мл ЕСО і реакційну суміш перемішували додатково протягом 0,5 год. Білу тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою ЕТО (2 х 10 мл) та висушували у вакуумі.
Сполука В-90, сполука 15: 4-(піперазин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілметил)-2-«трифторметил)-1 Н- індол у формі гідрохлоридної солі
Моне
С
М
КЛ
Продукт В-9О, сполуку 15 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С, починаючи з 8-80 (36 мг, 0,08 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (19 мг, вихід 61 95, чистота 99 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-ЯЕ, сполука 16: 1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- індол у формі гідрохлоридної солі
Моне й
М
СІ
Продукт В-9Е, сполуку 16 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С, починаючи з В-8Е (46 мг, 0,09 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (9 мг, вихід 22 95, чистота 98 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-90, сполука 18: 1-(3З-метоксибензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)- 1Н-індол у формі гідрохлоридної солі
7 Й
М
М
(У
Продукт В-90б, сполуку 18 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С, починаючи з В-80 (89 мг, 0,22 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (92 мг, вихід 92 95, чистота 99,5 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 6 11,22 (рг 5, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,26-7,11 (т, ЗН), 6,81 (аа, 9-81, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (а, 97,5 Гц, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 6,45 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 3,71 (а, 9-12,7
Гу, 2Н), 3,51 (а, 9-11,8 Гу, 2Н), 3,38-3,27 (т, 2Н), 3,27-3,17 (т, 2Н), 2,84 (0, 9-4,7 Гц, ЗН).
Сполука В-9І, сполука 20: 1-(З-хлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол у формі гідрохлоридної солі 7 зЙ
М
М
--5
Продукт В-9І, сполуку 20 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С (2,5 мл 4 М НСІ протягом 24 год.), починаючи з В-81 (190 мг, 0,39 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (137 мг, вихід 82 95, чистота 97,8 95 відповідно до аналізу
ОРІ СМ5).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 9,55 (Бг 5, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 7,34-7,29 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,18 (9, 9-84 Гу, 1Н), 7,04 (а, 2-2,0 Гц, 1Н), 6,82 (ааа, 9У-5,8, 3,0, 1,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-76 Гц, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 3,46-3,25 (т, 8Н).
Сполука В-9|Ї, сполука 23: 1-(3-метоксибензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- індол у формі гідрохлоридної солі
7 Й
М
М
(У
Продукт В-9Ї, сполуку 23 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С (2,5 мл 4 М НСЇІ протягом 24 год.), починаючи з В-8І (180 мг, 0,37 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (126 мг, вихід 81 95, чистота 98,7 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 9,53 (Брг 5, 2Н), 7,34 (5, 1Н), 7,25-7,12 (т, ЗН), 6,81 (ад, 9-8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (а, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,54 (рг 5, 1Н), 6,45 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,40 (т, 4Н), 3,32 (т, 4Н).
Сполука в-9М, сполука 24: 1-КЗ-фторфеніл)метил)|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (трифторметил)-1Н-індол у формі гідрохлоридної солі
ХНОЇ
І
М
-7
Продукт В-9М, сполуку 24 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С, починаючи з В-8М (97 мг, 0,25 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (102 мг, вихід 92 95, чистота 99,2 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 11,30 (Бг 5, 1Н), 7,37-7,28 (т, 2Н), 7,28-7,21 (т, 1Н), 7,18 (й, у9-8,5 Гц, 1), 7,08 (19, 9У-8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,77 (аї, 9У-10,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,71 (аа, У-7,9, 5,8 Гц, 2Н), 5,59 (5, 2Н), 3,72 (9, 9-12,5 Гц, 2Н), 3,52 (а, 9-11,7 Гу, 2Н), 3,39-3,19 (т, 4Н), 2,84 (й, 9-4,7 Гу,
ЗН).
Сполука В-9Р, сполука 27: 1-(3-хлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н- індол у формі гідрохлоридної солі
ХНОЇ
І
М
-хї5
Продукт В-9Р, сполуку 27 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури С, починаючи з В-8Р (74 мг, 0,18 ммоль), у вигляді білої твердої речовини (80 мг, вихід 99 95, чистота 97,95 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 11,39 (Бг 5, 1Н), 7,35-7,29 (т, ЗН), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,18 (а, 98,4 Гу, 1Н), 7,04 (д, 9-1,3 Гу, 1Н), 6,682 (дай, 9-5,6, 3,5, 1,7 Гу, 1Н), 6,71 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 3,76-3,68 (т, 2Н), 3,52 (й, 9-11,7 Гц, 2Н), 3,39-3,19 (т, 4Н), 2,84 (й, 9-4,7 Гу, ЗН).
Загальна процедура О для одержання сполук В-9
У колбу об'ємом 25 мл додавали сполуку В-8 з подальшим додаванням діоксану (10 мл) та концентрованої НСІ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за 60 "С протягом 10 хвилин.
Розчинник випарювали і залишок перекристалізували із і-РООН. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою і-РГОН (2 х 5 мл) та висушували у вакуумі.
Сполука В-95, сполука 30: 4-(піперазин-1-іл)-1-(тіофен-2-ілметил)-2-«трифторметил)-1 Н- індол у формі гідрохлоридної солі й зЙ
М
М
Ф хх
Продукт В-95, сполуку 30 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням загальної процедури ОЮ, починаючи з В-85 (420 мг, 0,90 ммоль), у вигляді світло-коричневої твердої речовини (180 мг, вихід 40 95, чистота 95 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-9Т, сполука 31: 4-(піперазин-1-іл)-1-(тіофен-3З-ілметил)-2-«трифторметил)-1Н- індол у формі гідрохлоридної солі
Моне
С
М
Продукт В-9Т, сполуку 31 у формі гідрохлоридної солі одержували із застосуванням загальної процедури ЮО, починаючи з В-8Т (250 мг, 0,54 ммоль), у вигляді світло-коричневої твердої речовини (130 мг, вихід 48 95, чистота 96,7 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-9), сполука 32: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(тіофен-3-ілметил)-2-(трифторметил)- 1Н-індол у формі гідрохлоридної солі
ХНеІ
І
М
У круглодонну колбу додавали сполуку В-9Т (250 мг, 0,62 ммоль) з подальшим додаванням
Меон (5,5 мл), АСОН (40 мкл) та формальдегіду (600 мкл, 37 96 водний розчин). Реакційну суміш перемішували за 40 "С протягом 0,5 год. і після закінчення даного часу всі розчинники випарювали. Залишок розчиняли в діоксані (10 мл) та концентрованій НСІ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за 60"С протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали і залишок перекристалізували із і-РГОН. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою і-
РГОН (2 х 5 мл) та висушували у вакуумі. У результаті одержували сполуку В-9), сполуку 32 у формі гідрохлоридної солі, у вигляді світло-коричневої твердої речовини (48 мг, вихід 19 95, чистота 95 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполука В-9МУ, сполука 33: 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(тіофен-2-ілметил)-2- (трифторметил)-1Н-індол у формі гідрохлоридної солі
ХНеОЇ
І
М
Ф хх
Продукт В-9МУ, сполуку 33 у формі гідрохлоридної солі, одержували із застосуванням такої ж кількості реагентів, що й для сполуки В-9)0. У результаті одержували продукт В-9МУ, сполуку 33, починаючи з 8-95 (65 мг, 0,16 ммоль), у вигляді світло-коричневої твердої речовини (39 мг, вихід 59 95, чистота 99 95 відповідно до аналізу ОРІ СМ5).
Сполуки у наступних прикладах були синтезовані відповідно до описаних у даному документі процедур або способів, відомих із літератури, із застосуванням відповідних вихідних матеріалів та способів, відомих спеціалісту у даній галузі техніки.
Мо - - -
Н
С
М м 1-бензил-4-(піперазин-1- Спосіб А (аналіз в основному
Х нич зц. градієнті): 99,24 Фо, 361,2 4174 | З У ок, іл)-2-(трифторметил)-1тН- | УНр, час утримування: 2,08
М бензімідазол Хв. о
ЇЇ 1-бензил-4-(4- Спосіб А (аналіз в основному
М метилпіперазин-1-іл)-2- градієнті): 98,09 Фо, 375,2 182 2 фе У ок, (трифторметил)-1Н- ІМ-АНЕ, час утримування: 3,69
М бензімідазол" ХВ.;
Мо - - -
Ген
Фо
Й 2-А4-П1-бензил-2- Спосіб А (аналіз в основному 4183 З М (трифторметил)-1 Н- градієнті): 96,95 95, 405,3 в СЕ бензімідазол-4- ІМ-АНЕГ, час утримування: 1,78 м Й іл|піперазин-1-іліетанол" ХВ.; н с
М м 1-(фуран-2-ілметил)-4- | Спосіб А (аналіз в основному 4281 А Х (піперазин-1-іл)-2- градієнті): 97,34 95, 350,8
У СЕ (трифторметил)-1Н- (МАНІ, час утримування: 3,55
М бензімідазол ХВ.; (в)
З
Кх
Н с
М м 1-К5-метилфуран-2- Спосіб А (аналіз в основному 4282 5 Х іл)уметил/|-4-(піперазин-1- градієнті): 96,72 95, 364,7
У Сг іл)-2-«трифторметил)-1 Н- | (МАНІ, час утримування: 3,86
М бензімідазол ХВ.; (в) ув
ХУ
Н с
М
М -(3- -Д-
Х 1(З-хлорбензилуй. | спосіб В (ОРІ С-М5): 100 95,
СЕ, (піперазин-1-іл)-2- 4185 395,1 |ІМАНИ, час
М (трифторметил)-1Н- . . бензімі ж утримування: 5,29 хв.; у ензімідазол
СІ
Мо - - -
Н
Фо
М
М
Х 148-фторбензилу й. спосіб В (ОРІ С-М5): 98,84 95, 4189 | 7 що (піперазин-1-іл)-2- 3791 Ма НІ», час
М (трифторметил)-1 Н- имування: 4 92 Хв у бензімідазол" утгриму ші "
Е н
З
М
М
Ж сво) сдихлорбензил)у я: посіб В (ОРІ С-М5): 93,00 96, 4209 з (піперазин-1-іл)-2- 428,99 Ма НІ, час
М (трифторметил)-1 Н- им вання: 5 8? хво ) бензо|д|імідазол утриму т 7
СІ
СІ н
З
М
М
Ср. іо моря лорденантх (слові в (уві му ви вот» «те ши бензо|д|імідазол утриму т 7
Е
СІ
Мо - - - н
З
М
М
1-(3,4-дифторбензил)-4- . о
У ов, Є пігеразнн іо» Спосіб В (ОРІ-С-М8): 95,01 96, 4203 | 10 3 397,09 МАНІ, час
М (трифторметил)-1Н имування: 5.01 хв: у бензо|д|імідазол утриму т 7
Е
Е нН о
М
М - - -4-
У ех ! С вряаини іт 4 |Спосіб В (ОРІ С-М5): 95,00 95, 4206 | 11 Й 3 428,99 МАНІ, час
М (трифторметил)-1Н имування: 5 80 хв: бензо|д|імідазол утриму т 7 сі
СІ нН
З
М
1-бензил-4-(піперазин-1- | Спосіб А (аналіз в основному 4177 | 12 х Се, іл)-2-«трифторметил)-1 Н- | градієнті): 97 Фо, 359,4 МАНІ,
М індол" час утримування: 2,21 хв.;
М
Спосіб А (аналіз в основному 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4- плац о 4227) 13 Со» метилпіперазин-1-іл)-2- отри мування:
М (трифторметил)-1 Н-індол 4,249 хв.:
СІ
Мо - - -
М
1-(4-хлор-3-фторбензил)- | Спосіб А (аналіз в основному 4228 | 14 хх 4-(4-метилпіперазин-1-іл)- градієнті): 96,14 Фо, 425,8
СЕ 2-(трифторметил)-1 Н- ІМАНТ, час утримування:
М індол 4,165 хв.; сі н
Фо
М
. : Спосіб А (аналіз в основному 4-(піперазин-1-іл)-1-(1,3- палі о 4229 | 15 Соя тіазол-2-ілметил)-2- МЕ час утри мування:
М (трифторметил)-1 Н-індол 3,063 хв.; в,
Кл нн
Фо
М
1-(4-хлор-3-фторбензил)- | Спосіб А (аналіз в основному 4230 | 16 х се, 4-(піперазин-1-іл)-2- градієнті): 99,57 95, 411,8
М (трифторметил)-1Н-індол"| ІМАНИ, час утримування: 3,954 хв.;
Е сі н
З
М
. Спосіб А (аналіз в основному 1-(фуран-2-ілметил)-4- палі : й градієнті): 98,90 95, 349,8 4231 | 17 МУ ск, (піперазин-1-іл)-2- мені час утримування: З ва
М (трифторметил)-1 Н-індол ' Хв. шк
Ф
Я
Мо - - - о
М
Спосіб А (аналіз в основном 1-(3-метоксибензил)-4-(4- градієні). 99 5 9/7. 403 52 У 4232 | 18 х метилпіперазин-1-іл)-2- т " ,
СЕ, : х ІМАНЕ, час утримування: 3,96 м (трифторметил)-1 Н-індол Хв. о в) н
Фо
М а. Щи Спосіб А (аналіз в основному
Х 1-(3-фторбензил) 4 градієнті): 98,97 95, 378,18 4233 | 19 СЕ, (піперазин-1-іл)-2- Ме НГ, час утримування:
М (трифторметил)-1 Н-індол ' З 744 хв. І -5 н о
М
Спосіб А (аналіз в основному 1-(З-хлорбензил)-4- ОК о 4234 | 20 М ск (піперазин-1-іл)-2- градієнт): 97,8 з5, 393,83 з й х ІМАНЕ, час утримування: 3,91
М (трифторметил)-1 Н-індол Хв. -
Фо
М
. Спосіб А (аналіз в основном 1-(фуран-г-ілметил)-4-(4- градієнн. 99709 ЗБ 4235 | 21 х метилпіперазин-1-іл)-2- ІМЕНІ», час утримування: З 79
СГз 00) (трифторметил)-1 Н-індол ' ХВ т
М "
Ф хх
Мо . . .
М
Спосіб А (аналіз в основном
Х 1448,4-дифторбензил) 4(4- градієні). о470 4098. 4240 | 22 Се, метилпіперазин-1-іл)-2- Мене час що вання: й до
М (трифторметил)-1Н-індол ' У у що
Е
Н о
М
Спосіб А (аналіз в основному 1-(З-метоксибензил)-4- Ди . . градієнті): 98,7 90, 389,41 4241 | 23 Со» (піперазин-1-іл)-2- Мене. час утримування! 373
М (трифторметил)-1 Н-індол" ' Хв. шк - в)
М
Спосіб А (аналіз в основному 1-(8-фторбензил)-44- 7 градієнті): 99,2 95, 391 41 4242 | 24 х СЕ метилпіперазин-1-іл)-2- Ман, час утримування: 6,51
М з (трифторметил)-1 Н-індол" ' Хв. м -5 нн с
М
Спосіб А (аналіз в основному
Му ск 0) З,бдифторбензилу4. 7оорадієнті): 96,75 95, 395,9 4243 | 25 з (піперазин-1-іл)-2- Ме НІ», час утримування: 3,75
М (трифторметил)-1Н-індол ' хв. шк
Е
Мо - - -
З
М
Спосіб А (аналіз в основному 1-бензил-4-(4- М. о 4244 | 26 Х метилпіперазин-1-іл)-2- | градієнті): 99,6 зе, 371.98
СЕ, (трифторметил)-1 Н-індол ІМАНТ, час утримування:
М 4,011 хв.; о
М
Спосіб А (аналіз в основному 1-(З-хлорбензил)-4-(4- Фа о 4245 | 27 х метилпіперазин-1-іл)-2- градієнті): 97,95 7, 407,86
СЕ, : х ІМАНЕ, час утримування: 4,10
М (трифторметил)-1 Н-індол Хв. -5 нН
С
М
1-К5-метилфуран-2- Спосіб А (аналіз в основному 4250 28 хх іл)метил|-4-(піперазин-1- градієнті): 99 95, 363,91
СЕ; іл)-2-(трифторметил)-їН- | |М-НЕ, час утримування:
М індол 3,849 хв.;
З хх нН с
М
1-К5-метилтіофен-2- Спосіб А (аналіз в основному дові 29 хх іл)метил|-4-(піперазин-1- | градієнті): 96,65 95, 380,30
СЕ, іл)-2-(трифторметил)-1Н- | |М-АНЕ, час утримування:
М індол 3,934 хв.;
Ф хх
Мо - - - н
Фо
М
. : Спосіб А (аналіз в основному 4-(піперазин-1-іл)-1- пожудченя 4252). 30 М св (тіофен-2-ілметил)-2- градієнті): 95 5, 365,57 з ; х ІМ-АНЕ, час утримування: 3,74
М (трифторметил)-1 Н-індол Хв. б хх н
Фо
М
. : Спосіб А (аналіз в основному 4-(піперазин-1-іл)-1- палі о 4253 |. 31 М се (тіофен-З-ілметил)-2- /(радієнті): 96,5 35, 365,82 з ; х ІМ-АНЕ, час утримування: 3,75
М (трифторметил)-1 Н-індол Хв.
М
. : Спосіб А (аналіз в основному 4-(4-метилпіперазин-1-іл)- пожудченя 425432 Х 1-(пофен-З-ілметилу?- час утримування: 3,99
СГз | (трифторметил)-1Н-індол" ' хв шк
М "
М
. : Спосіб А (аналіз в основному 4-(4-метилпіперазин-1-іл)- палі о 4255 33 Х 1-(тіофен-2-ілметил)-2- меніє час утрим ува З ов
СЕз 0 |(трифторметил)-1Н-індол" ' хв шк
М "
Ф
ХХ
Мо . . .
Ф
М
4-(4-метилпіперазин-1-іл)- | Спосіб А (аналіз в основному 1-К(5-метил-1,3-тіазол-2- градієнті): 99,7 Фо, 395,4 4288 34 Со» ілуметил/-2- ІМАНТ, час утримування:
М (трифторметил)-1 Н-індол 3,738 хв.; -к - "Сполуки, одержані у формі гідрохлоридної солі
Біологічні приклади
Біологічний приклад 1. Аналізи щодо зв'язування рецептора
Приготування розчинів тестової та еталонної сполук. Готували 1 мМ вихідні розчини тестованих сполук в ОМ5О. Послідовні розведення сполук виконували у 96б-лунковому мікропланшеті в аналітичних буферах із застосуванням автоматичної системи піпетування ерМоїйоп 5070 (Еррепаоп). Кожну сполуку тестували за 10 значеннями концентрації від 1,0 Е-6 до 1,0 Е-11 М (кінцева концентрація).
Аналіз щодо зв'язування рецептора 5-НТ2А. Зв'язування радіоліганду здійснювали із застосуванням мембран із клітин СНО КІ, стабільно трансфікованих рецептором 5-НТ2А людини (РегкіпЕЇІтег). Всі аналізи здійснювали у двох повторностях. 50 мкл робочого розчину тестованих сполук, 50 мкл |ЗНІ|-кетансерину (кінцева концентрація 1 нм) та 150 мкл розбавлених мембран (7 мкг білка на лунку), приготованих в аналітичному буфері (50 мМ трис, рН 7,4, 4 мм Сасі», 0,1 95 аскорбінової кислоти), переносили у поліпропіленовий 96-лунковий мікропланшет із застосуванням 96-лункової станції піпетування Каїпіп Гідчпідаюг (МешегтТоїедо).
Застосовували міансерин (10 мкМ) для визначення неспецифічного зв'язування. Мікропланшет покривали герметичною стрічкою, перемішували та інкубували протягом 60 хвилин за 27 "с.
Реакцію зупиняли шляхом швидкої фільтрації крізь попередньо просочений 0,5 95 поліетиленіміном фільтровальний мат СЕ/В протягом 30 хвилин. Здійснювали десять швидких промивань із використанням 200 мкл 50 мМ трис-буфера (4 С, рН 7,4) із застосуванням системи автоматизованого колектора Нагмехіег-96 МАСН ІІ ЕМ (Тотіес). Фільтрувальні мати висушували за 37 "С в інкубаторі з нагнічуваним за допомогою вентилятора потоком повітря і потім твердий сцинтилятор Мей ех плавили на фільтрувальних матах за 90 "С протягом 5 хвилин. Показники радіоактивності зчитували у сцинтиляційному лічильнику МісгоВеїа2 (РегкіпЕІтег). Апроксимацію даних виконували за рівнянням для односайтового зв'язування з підбиранням кривої за допомогою Ргізт 6 (програмне забезпечення сгарпРад) і значення Кі оцінювали відповідно до рівняння Ченга-Прусоффа.
Аналіз щодо зв'язування рецептора 5-НТб. Зв'язування радіоліганду здійснювали із застосуванням мембран із клітин СНО-КІ1, стабільно трансфікованих рецептором 5-НТЄ людини
Зо (РегкіпЕІтег). Всі аналізи здійснювали у двох повторностях. 50 мкл робочого розчину тестованих сполук, 50 мкл ІЗНІ-Ї5О (кінцева концентрація 1 НМ) та 150 мкл розбавлених мембран (8 мкг білка на лунку), приготованих в аналітичному буфері (50 мМ трис, рН 7,4, 10 мМ
МасСіг, 01 мМ ЕОТА) переносили у поліпропіленовий 9б-лунковий мікропланшет із застосуванням 96-лункової станції піпетування Каїпіп І ідпідаєюг (МешегтТоїедо). Застосовували метіотепін (10 мкМ) для визначення неспецифічного зв'язування. Мікропланшет покривали герметичною стрічкою, перемішували та інкубували протягом 60 хвилин за 37 "С. Реакцію зупиняли шляхом швидкої фільтрації крізь попередньо просочений 0,5 95 поліетиленіміном фільтровальний мат СБ/А протягом 30 хвилин. Здійснювали десять швидких промивань із використанням 200 мкл 50 мМ трис-буфера (4"С, рН 7,4) із застосуванням системи автоматизованого колектора Нагмезієї-96 МАСН ПШ ЕМ (Тотіес). Фільтрувальні мати висушували за 37 "С в інкубаторі з нагнічуваним за допомогою вентилятора потоком повітря і потім твердий сцинтилятор Мей ех плавили на фільтрувальних матах за 90 "С протягом 5 хвилин. Показники радіоактивності зчитували у сцинтиляційному лічильнику МісгоВеїа2 (РекіпЕ!Ітег). Апроксимацію даних виконували за рівнянням для односайтового зв'язування з підбиранням кривої за допомогою Ргізт 6 (програмне забезпечення сгарпРад) і значення Кі оцінювали відповідно до рівняння Ченга-Прусоффа. 11156 НІВ | 5НТгАССССС нео СТ я ПО ОН но 61111111 381 81111112
Наведені вище результати підтверджують, що всі тестовані сполуки мають високу афінність до обох рецепторів, 5-НТЗА і 5-НТб, що свідчить про їхні властивості як ліганду зі специфічністю до двох рецепторів.
Біологічний приклад 2. Аналізи щодо функціональної активності
Приготування розчинів тестової та еталонної сполук. Готували 1 мМ вихідні розчини тестованих сполук в ОМ5О. Послідовні розведення виконували у 96-лунковому мікропланшеті в аналітичних буферах із застосуванням автоматичної системи піпетування ермМоїйоп 5070 (Еррепаогі). Виконували два незалежні експерименти в двох повторностях і тестували 6-10 значень концентрації.
Аналізи щодо функціональної активності щодо 5-НТ2А та 5-НТб. Клітинні функціональні аналізи на основі екворину здійснювали за допомогою у-опромінених рекомбінантних клітин
СНО-КІ, що експресують націлений на мітохондрії екворин, ОРСЕ людини (5-НТ2А або 5-НТб) та неселективний О-білок «16 (РегКкіпЕІетег). Аналізи здійснювали відповідно до стандартного протоколу, наданого виробником. Після розморожування клітини переносили в аналітичний буфер (ОМЕМ/Е12 Хема з 0,1 95 ВЗА без вмісту протеази) та центрифугували. Згусток клітин ресуспендували в аналітичному буфері і додавали коелентеразин П з кінцевою концентрацією 5
МКМ. Клітинну суспензію інкубували за 21 "С, захищали від світла з постійним перемішуванням протягом 4 годин і потім розбавляли аналітичним буфером до концентрації 250000 клітин/мл.
Після 1 години інкубації 50 мкл клітинної суспензії розподіляли із застосуванням автоматичних форсунок, вбудованих у радіометричний та люмінесцентний планшетний лічильник МісгоВеїа2
ГитіЧЕТ (РегкіпЕІтег, США), у білий непрозорий 9б-лунковий мікропланшет, попередньо завантажений тестованими сполуками. Реєстрували негайне випромінення генерованого світла з подальшою мобілізацією кальцію протягом 30-60 секунд. У режимі антагоніста через 15-30
Зо хвилин інкубації додавали еталонний агоніст у вищевказану аналітичну суміш і знову реєстрували випромінення світла. Кінцева концентрація еталонного агоніста становила ЕС80: нМ серотоніну для рецептора 5-НТЄ та 30 нМ са-метилсеротоніну для рецептора 5-НТ2А.
Аналізи виконували в режимі агоніста (5-НТб АСО та 5-НТ2А АСО), а також в режимі антагоніста (5-НТ6 АМТ та 5-НТ2А АМТ).
Визначали ІС5О та ЕС50 за допомогою аналізу методом нелінійної регресії із застосуванням програмного забезпечення СсгарпРай Ргізт 6.0. Застосовували 0д ІС5О для одержання Кр шляхом застосування апроксимації Ченга-Прусоффа. 77111111 Функціональнаактивністьй мод -/-:://ссСсСсСС 5БНТІвАСО | 5НІбАМТ | 5НТгААСО | 5НТІгААМТ
БсСБОЇНМІ | Коінм | вСбоЇнмі | кКеінмбф 1717777 тр Ї77717117125 | 7 нр 0 | 77777181 шли лиш пи Є: Я ПО СОЯ ПО У по 712 | ("р | 77111049 | онр ЇЇ 77771711 713 | тро Ї7711791 11777171 трв | 77 тд 714 | (ру(-шщрї|111010155 |... тр | 71759 щЖ 716 | щ|з|("!ашр. | 44 | ро | 5 жщ:(К ИЯЮЩШ 717. | тр | 1047 | 2 щ-- вро ЇЇ 77/01 719 | юрзхФ-р | 074 | В вро |! 772 20 | -". р. | /712 | 77 пр | 53 2 21 | тр | 7771171027 | пр | 77743 2 щЩ( 22 | --.,-ро | 77174877 тр | 77777126 23 | (| р. | 77/7026 | тр | 77771717 281 24 | тро 71117141 17171711 тро ЇЇ 2811 25 | р. | 7065 2 щЩ| ро | Б 20:/Ц 27 | тр Ї7777117031 77171717 тр | 77771156 28 | -(М тро | 7770/0025 | 777/лтр | 77771716 29 | щющ-(х р. | 0051. | - Нр | 98 щД 30 | ("| р. | 7771/7065... | пр | -:-/( О5 щ Мм 31 | тр | 77717102 | ---фонро 0 | 7777161 32 | --(-ро | 7717037 | - вро ЇЇ 7 ло 33 | щ-((Ж-р | (б28 | - нр. | 77/97 2 щ( н. д. - не досліджували, н. р. - неможливо розрахувати (розрахунок значень ЕС50 був неможливий, оскільки сполуки зовсім не демонстрували ефекту агоніста)
Наведені вище результати підтверджують, що всі тестовані сполуки мають високі антагоністичні властивості щодо обох рецепторів, 5-НТ2А і 5-НТбЄ, що свідчить про їхні властивості антагоніста зі специфічністю до двох рецепторів.
Біологічний приклад 3. Ефекти сполук 1 та 17 на сіпання голови, індуковані агоністом рецептора 5-НТгдс, гідрохлоридом 1-(2,5-диметокси-4-йодфеніл)-2-амінопропану (СОЇ), у щурів
Вістар
А. Суб'єкти
Використовували самців щурів Вістар, (Спапез Кімег, Зульцфельд, Німеччина), які не зазнавали обробки лікарським засобом. Щурів розміщували по чотири на стандартну пластикову клітку та утримували в кімнаті з постійними умовами навколишнього середовища (22--1 "С, відносна вологість 60 9о, цикл світла-темряви 12:12 з увімкненням світла о 07:00 ранку). Тварин отримували від спеціаліста з розведення тварин за 2 тижні до початку поведінкових процедур. Протягом даного часу суб'єктів декілька разів зважували та обстежували руками. Щурів також привчали до перорального введення тестованих сполук у формі гідрохлоридної солі шляхом введення доз дистильованої води за допомогою шлункового зонду (1-2 мл). Водопровідна вода та стандартний лабораторний раціон (Іароїеей Н, МУРІК,
Кциня, Польща) були доступні без обмеження.
Поводження зі щурами в даному дослідженні повністю відповідало етичним стандартам, викладеним у відповідних польських та європейських (директива Мо 2010/63/ЕО) нормах. Усі процедури були переглянуті та схвалені комітетом з етики.
В. ОО!-індуковані сіпання голови
Усі тести проводили у звукоїзоляційному експериментальному приміщенні у проміжок часу
Зо між 10:00 ранку та 04:00 вечора. РО!-індуковані сіпання голови оцінювали, як описано у Мійап еї аІ. (2000). Щурам вводили шляхом ін'єкції БОЇ (2,5 мг/кг, внутрішньочеревинно) і їх поміщали у скляні клітки для спостереження (25 х 25 х 40 см, ШхВхД) з підстилкою у вигляді деревної стружки на підлозі. Через п'ять хвилин навчений спостерігач рахував сіпання голови протягом 5 хв. (300 с). Перорально вводили тестовані сполуки у формі гідрохлоридної солі, через 180 хв. після чого починали період спостереження для різних груп суб'єктів, які не зазнавали обробки лікарським засобом.
С. Лікарські засоби рої розчиняли у стерильному фізіологічному розчині (Вахіег, Варшава, Польща) та вводили внутрішньочеревинно в об'ємі 1,0 мл/кг. Тестовані сполуки у формі гідрохлоридної солі розчиняли в 0,5 95 Тумееп та вводили перорально в об'ємі 2,0 мл/кг. Всі розчини одержували безпосередньо перед застосуванням та забезпечували захист від світла. р. Аналіз даних
Загальну кількість сіпань голови (п/5 хв.) аналізували за допомогою дисперсійного аналізу
Крускала-Воліса (АМОМА). О-критерій Манна-Вітні застосовували для окремих апостеріорних порівнянь (таблиця 1). Значущими вважали Р-значення нижче ніж 0,05. Застосовували пакет програмного забезпечення Зіаїйівзіїса 12.0 для УМіпдом/5 (5іаї5ой, Талса, Оклахома, США) для аналізу всіх даних.
Результати
Обидві тестовані сполуки у дозозалежний спосіб ослаблювали індуковані БОЇ (2,5 мг/кг) сіпання голови з мінімальною ефективною дозою (МЕбО) 3,0 мг/кг для сполуки 1 та 1,0 мг/кг для сполуки 17.
Біологічний приклад 4. Ефекти сполук 1 та 17 щодо скополамін-індукованої недостатності щодо навчання та пам'яті у тесті пасивного уникнення у щурів Вістар
А. Суб'єкти
Використовували самців щурів Вістар, (Спапев5 Кімег, Зульцфельд, Німеччина), які не зазнавали обробки лікарським засобом. Щурів розміщували по чотири на стандартну пластикову клітку та утримували в кімнаті з постійними умовами навколишнього середовища (22--1 "С, відносна вологість 60 95, цикл світла-темряви 12:12 з увімкненням світла о 07:00 ранку). Тварин отримували від спеціаліста з розведення тварин за 2-3 тижні до початку поведінкових процедур. Протягом даного часу суб'єктів декілька разів зважували та обстежували руками. Щурів також привчали до перорального введення тестованих сполук у формі гідрохлоридної солі шляхом введення доз дистильованої води за допомогою шлункового зонду (1-2 мл). Водопровідна вода та стандартний лабораторний раціон (Іароїеей Н, МУРІК,
Кциня, Польща) були доступні без обмеження.
Поводження зі щурами в даному дослідженні повністю відповідало етичним стандартам, викладеним у відповідних польських та європейських (директива Мо 2010/63/ЕО) нормах. Усі процедури були переглянуті та схвалені місцевим комітетом з етики.
В. Тест пасивного уникання з переходом
Ефекти тестованих сполук щодо функції навчання та пам'яті оцінювали із застосуванням тесту пасивного уникання з переходом (Ізпіуата еї аї., 2007). Пристрій для виконання тесту пасивного уникання (РАС5-30, Соіїштбрив Іпбігитепі5, Колумбус, Огайо, США) містив чотири ідентичні клітки із неіржавної сталі з чорними покривними елементами із оргскла. Кожна клітка складалась із освітленого та темного відділів (23 х 23 х 23 см) та решіткового дна із неіржавної сталі. Два відділи розділяли за допомогою автоматичних розсувних дверей (РАС5Б-30,
Соіштбрив).
Протягом періоду тренування (набуття навички) тварин окремо поміщали в освітлений відділ та забезпечували його вільне вивчення протягом 10 с. Потім відкривали розсувні двері та вимірювали латентний період переходу для тварин щодо входу у темний відділ з З00-секундним часом закінчення. Одразу як тварини заходили у темний відділ, двері зачиняли. Забезпечували неминуче електробольове подразнення лап (0,5 мА протягом З с) через З с через решіткове дно за допомогою генератора розряду зі струмом постійної сили (СоЇштрив5). Внутрішньочеревинно вводили скополамін (0,3 мг/кг) за 30 хв. до періоду тренування. Перорально вводили тестовані сполуки у формі гідрохлоридної солі або їхнє середовище-носій за 180 хв. до початку періоду тренування.
Період тестування (вираження) здійснювали через 24 год. після періоду тренування із використанням такого ж підходу, але без будь-якого електробольового подразнення лап або введення лікарського засобу. Вимірювали латентний період переходу для тварин щодо входу у темний відділ з 300-секундним часом закінчення. Зміни, індуковані тестованими сполуками для латентного періоду переходу щодо входу у темний відділ під час періоду тестування, розглядали як міру їхніх промнестичних або амнестичних ефектів (Іхпіуата еї аї., 2007).
С. Лікарські засоби
Скополамін (одержаний від Адатед) розчиняли у стерильному фізіологічному розчині (0,9 90 масі; Вахіег, Варшава, Польща) та вводили внутрішньочеревинно в об'ємі 2,0 мл/кг. Тестовані сполуки у формі гідрохлоридної солі розчиняли в 0,5 95 Тмееп та вводили перорально в об'ємі 2,0 мл/кг. Всі розчини одержували безпосередньо перед застосуванням та забезпечували захист від світла.
Ор. Презентація даних та аналіз
Значення ваги тіл (г) та латентність тренування/гтестування (с) аналізували за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА). Оскільки дані щодо пасивного уникання не були нормально розподілені, латентний період переходу також аналізували за допомогою
АМОМА Крускала-Воліса та О-критерію Манна-Вітні. Значущими вважали Р-значення менше ніж 0,05. Застосовували пакет програмного забезпечення Зіаїйісіїса 12.0 для М/іпаом/5 (8Іаї5ої,
Талса, Оклахома, США) для аналізу всіх даних.
Результати
Обидві тестовані сполуки, які вводили у комбінації зі скополаміном (0,3 мг/кг), значною мірою подовжували латентний період переходу щодо входу у темний відділ під час періоду тестування. Мінімальна ефективна доза (МЕО) становила 3,0 мг/кг для сполуки 1 та 1,0 мг/кг для сполуки 17.
Матеріал для посилання
Атапо, М., ІпигиКа, 5., Одінага, Т., 2009. Венаміога! апа рзуспоіодіса! зутріот5 ої даетепійа апа теадіса! ігєайтепі. Реусподепай. ОЙ. 9. Урп. Рвбусподегтіай. бос. 9, 45-49. перз//дої.огд/10.1111/.1479-8301.2009.00284.х
Вайага, С., УМайе, 9У., 2006. Те еПесіїмепе55 ої аїуріса! апіїрвуспоїйсв Тог Ше єаїтепі ої аддгеззіоп апа рзусновів іп АІ27пеїіїтег5 дізеазе. Соспгапе Оаїаразе Бузі. Веху. С0рО03476.
Нерз //дої.ога/10.1002/14651858.200003476.рире
Сагзоп, 5., Меропасдн, М.5., Реїеггоп, К., 2006. А зувіетаїйс гемієм ої пе ейЙісасу апа заїеїу ої аїуріса! апіірзуспоїйсв іп раїйепів мйй рзуспоіодіса! апа репаміога! зутріотв5 ої детепііа. 9. Ат.
Сегпіаїг. бос. 54, 354-361. пирзв//доїі.ога/10.1111/.1532-5415.2005.00566.х
Ое Оеєуп, Р., Уевів, О.М., ЗмапіпкК, В., Ковіїс, О., Вгедег, С., Сагвоп, МУ.Н., Іматоїйо, Т., 2005.
З0 Апіріргагоіє ог Ше Меайтепі ої рзусповів іп раїепіб мій АЇІ2Пеітег5 аібеазе: а гапдотігеа, ріасеро-сопігоїїєйд зішау. 9. Сііп. Реуспорнаптасої. 25, 463-467.
ЕРазапо, А., Ріошмік, М., Воме, Р., Вегагаеїїї, А., 2012. Тпе пеигобіоіоду ої тав. Мешгої. Зсі. ОЙ.
У. на). Мешгої. ос. Ма. ос. Сіїп. Меигорпувзіої!. 33, 1215-1223. пирв//дої.огу/10.1007/510072-012- 1126-6
Еетті, С.Р., Ріїпсе, М., Вгаупе, С., Вгодаїцу, Н., Егаїідііопі, Г., Сапдиї, М., Наї, К., Назедаула, К.,
Непаїіє, Н., Ниапо, У., догт, А., МаїНегзв, С., Мепелез, Р.В., Віттег", Е., Зсаиїса, М., АІ2пеітегв5 різєавзе Іпіегпаййопаї!, 2005. Спобаї! ргемаіепсе ої аетепійа: а ОевіІрні сопзепзив зщшау. І апсеї І опа.
Епо!. 366, 2112-2117. пирзв://дої.огд/10.1016/50140-6736(05)67889-0
Кіаь К., РоріКк, Р., МікіогикК, А., 2014. Со-адтіпівігайоп ої 5-НТб гесеріог апіадопівів мій сіогаріпе, гізрегідопе, апа а 5-НТ2А гесеріог апіадопібі: еПесіб оп ргериївзе іппірйіоп іп гаїв.
Рзуспорпагтасоїоду (Веті.) 231, 269-281. пер //дої.огдр/10.1007/500213-013-3234-2
Сашнієег, 5., биттіпов, 9., Ваїїага, С., Вгодаїу, Н., Сто55бего, Сї., ВНобеїтї, Р., І укеївов, С., 2010. Мападетепі ої репаміога! рообіетв іп АІ2Пеітег5 адізеавзе. Іпї. Рзусподепаїг. 22, 346-372.
Нерз //дої.ога/10.1017/51041610209991505
Неївси, Е.С., Раїгодгаї, 5., 2007. Мападетепі ої Ше репаміога! апа рзуспоіодіса! зутріотв ої детепійа. Сіїп. Іпіегу. Адіпод 2, 611-621.
Ноїтев, С., Аітап, М.9., РомуеїІ, У.Е., СоїПег, О.А., І омевіопе, 5., 1998. 5-НТ2А апа 5-НТ2С гесеріог роїутогрпізт5 апа рзуспораїпоіоду іп Іаіе опзеї АІ2Неітег5 аізєазе. Нит. Мої. Сепеї. 7, 1507-1509.
Ноте | Соснгапе І Їбгагу МУЛУ Боситепії, п.а. ОВ. пир/Ллимли.соснгапеїїргагу.сот/ (ассеззей 2.7.18).
Уезіє, О.М., Віаег, О., Сазеєу, О., Меекзв, Т., Заілтап, С., ЗсНпеїдетг, І... Тапої, Р., Мане, К., 2008. АСМР М/піе Рарег: ирадаїє оп изе ої апіїрвзуспоїйс агпав іп еідепу регзоп5 м/йп детепіа.
Мецйгорзуспорпагптасої. ОЙ. Риб. Ат. СоїЇ. Мецгорзуспорпаптасої. 33, 957-970. пор //дої.ог9/10.1038/5).прр.1301492
Уезіє, О.М., РіпКеї, 5.І., 2000. Рзуснові5 ої АїІ2Нєїтег5 адібєєазе апа геїаіїєд детепііав.
Оіадповіїс сийегіа ог а дівііпсі зупдаготе. Ат. .). Сегіаїг. Рзуспіайу ОМ. 9. Ат. Авзос. Сегпіаї"г.
Рзуспіаїгу 8, 29-34.
УЧопез, С.А., ММаїбоп, О0.9У.03., Ропе, К.С.Р., 2011. Апіта! тодеїв ої 5спігорнгепіа. ВЕ. 9. 60 Ріаптасої!. 164, 1162-1194. пирв://дої.огд/10.1111/.1476-5381.2011.01386.х
Прегоїї, В., Редопе, С., Согзопеїо, А., 2008. Апіїрзуспоїйсзв Тог Ше Ігєаїтепі ої ренаміога! апа реуспоіодіса! 5утріоте ої детепіа (ВРБЮ). Сип. Мепгорпаптасої. б, 117-124.
Нерз //дої.ога/10.2174/157015908784533860
Пи, К.а., Вобіснаца, А.3., 2009. 5-НТб апіадопібїз аз роїепійаІ ігеайтепі ог содпіме дувійпсіп. Огид Оем. Невз. 70, 145-168. пИрз://доїі.ог9/10.1002/даг.20293
Гоїке, О.Е., и, с., Спо, Е., Мему, О.Т., 2006. бегоїопіп 5-НТ2А апа 5-НТб гесеріогв іп Ше ргеїйопіаї сопех ої АІ2лєїтег апа попта! адіпд райепів. ВМС Мецговсі. 7, З6. порз//доїі.ог9д/10.1186/1471-2202-7-36
Маеєгага, 5., НіКісні, Н., Заїом, А., ОКида, 5., Ома, Н., 2008. АпіірзусНноїїс рорепу ої а тивсаїпіпіс гесеріог адопівї іп апіта! тоадеї5 Тог 5спіг2горпгепіа. Рнпнаптасої. Віоспет. Вепам. 91, 140-149. нерв //дої.огд/10.1016/.роб.2008.06.023
Магсо5, В., Сагсіа-АПога, М., Сі-Веа, Е.)., Спцапа, Т.Т., Егапсів, Р.Т., Спеп, С.Р., Тзапод,
З.М.Т.У., Гаї, М.К.Р., Ватігег, М.9., 2008. Іпмоїметепі ої ап анегей 5-НТ -(6) гесеріог їшпсійп іп репаміога! зутріотв ої АІ2гПеїітег 5 дізеавзе. у). АІ2Пеїтетгз Оів. УАО 14, 43-50.
Маїг!хп, А., 1979. Мівца! ПНайПисіпайоп5 адигіпуд Наїсіподепіс ехрепепсе апа 5спі2орпгепіа. зЗепігорнг. Виї!. 5, 627-630.
Митау, Р.5., КіїКжмоой, С.М., Стау, М.С., Ріви, К.М., ІКопотоміс, М.О., Натійоп, В.І.., КопПег,
У.К., КішпК, МУ.Е., І орег, О.І.., Змуевї, В.А., 2014. Нурегрпо5рпогуїаїест іаи із єЇемаїед іп АІ2еіїтегв5 дісвазе мій рзусповів. У. АІ2пеїтетв Оі5. УА 39, 759-773. перев //дої.огд/10.3233/9А0-131166
Міспо!в, О.Е., 2004. Наїсіподепв. РПпаттасої. Тег. 101, 131-181. порз//доїі.огд/10.1016/.рпаптіпега.2003.11.002
Морбіїї, А., Равзіпа, І.., Тгемізап, 95., Віма, Е., І исса, О., Тенатанпії, М., Майссі, М., Тагапіоїіа, М., 2009. Ове апа тізиве ої апіїрвуспоїїс агодв5 іп райепів мйй детепійа іп АІ2Неїтег з5ресіа! саге ипіїв. Іпї. Сіїп. Рвуспорнаптасої. 24, 97-104.
Вієтег, С., Воітопі, Е., І емеї-Тгаїйй, В., Магііп, 9У.Е., Роїї, 5., Рогіег, В.Н.Р., Вб5, М., 2003.
Іпїнепсе ої Ше 5-НТб тгесеріог оп асеїуіспоЇїпе геієабзе іп Ше сопех: рНнаптасоіодісаї спагасієгігайоп ої 4-(2-бгото-6-ругтоїїдіп-1-уІругідіпе-4-з;ипопу)рпепуїатіпе, а роїепі апа 5еїесіїме 5-НТЄ гесерюг апіадопіві. /). Мед. Снет. 46, 1273-1276. пре: //дої.огд/10.1021/то21085с
ЗсНпеїідег, 1.5., Тапої, Р.М., Юадептап, К.5., ЮОамів, 5.М., Нвіаос, ..К., Івтаї, М.5., І ером/йя,
Зо В.О., ГуКеївов, С.С., Вуап, 9У.М., Зтоир, Т.5., ЗйПгег, 0... М/віпігацб, 0., Іерептап, 9.А., САТІЕ-
АО Бшау Пгоир, 2006. ЕПесіїмепев5 ої аїуріса! апіїрвуспоїїс дгиде іп райепів м/йй АІ2Неітегв5 дібєазе. М. Епді. У. Меа. 355, 1525-1538. пирз//дої.ого/10.1056/МЕУМоао61240
Оспці26, у., СіІаєзКе, С., мап деп Вив55спе, Н., КадизаКієм/ісл, Н., КоїІег, О., М/іезе, В.,
Ноптанпп, Е., 201За. Ргезспріпд ої апіїрзусноїйс агидз іп райепів мій детепійа: а сотрагізоп м/п аде-таїснед апа зех-таїснед поп-детепієй сопігоіє. Рпаптасоерідетіо!ї. Огид Заї. 22, 1308- 1316. пирз://дої.ого/10.1002/равз.3527 оспці26, уУ., мап деп Вивззспе, Н., Сіає5зКе, С., КадизКієміс, Н., М/іезе, В., Нойтапп, ЕК., 2013р. Ітрасі ої загеїу жатіпд5 оп апіїрзуснпоїйс ргезсгіріопв5 іп детепіа: поїпіпд паз спапдейа ршиї
Те уєагв апа Ше 5!иреіапсев. Єшг. МеигорзуспорНнаптасої. У). Ешг. СоїЇ. МешторзуспорНаттасої. 23, 1034-1042. пирз//дої.ога/10.1016/).еигопецго.2013.02.001
Зіеаєї, В.К., 1978. Рпепсусіідіпе апа Кеїатіпе іпіохісайоп: а 5шау ої їоиг роршаїйопе ої гестеайопаї! ибзег5. МІСА Нев. Мопод/г. 119-147.
Зіп0к, К.М., Ноїдеп, К.Е., Мане, К., 2005. РНнаптасоіодіса! ієаїтепі ої пешигорзуспіатіс вутріоте ої детепіа: а темемж ої Ше емідепсе. ЗУАМА 293, 596-608. пОрз//доїі.огд/10.1001/ата.293.5.596 зЗиКопіск, 0.І., РоПоскК, В.сї., Змевї, В.А., Миїізапі, В.Н., Бозеп, у., КішпК, МУ.Е., Кавіаподо, К.В.,
ОеКозкКу, 5.Т., Реїтеїї, А.Е., 2001. Тне 5-НТТРА"5/їЇ роїутогрпізт апа аддгезвіме репаміог іп
АІ2пеітег дізеазе. Агсп. Меиштгої. 58, 1425-1428.
Мапу, а.В., Ваквпі, М.Р., Сеуег, М.А., 1999. М100907, а взегоюпіп 5-НТ2А гесеріюог апіадопіві апа риїаїме апіїрзусНоїйс, ріосК5 аі2осіїріпе-іпдисейд ргериїзе іппірійоп аеїйсіїв іп Зргадие-Оаулеу апа М/івіаг гаїв. Мешгорзуспорпаптасої. ОЙ. Рибрі. Ат. СоїІ. МешгторзуспорНнаптасої. 20, 311-321.
Нерз //дої.ога/10.1016/50893-133Х(98)00072-4
Мідеп, С.Г.Р., Маск, М/.У., Кеєїе, В.5.Е., Запо, М., З,йий»ег, 0.І., Бігоир, Т.5., ЮОадептап, К.5.,
Нвіао, у.К., Гером/йг, В.О., ГуКеїбвов, С.(1., Тапої, Р.М., 2Пепо, Г., Зсппеїдетг, Г.5., 2011. Содпіме еПесів ої аїуріса! апіїрзуспоїіїс тедісайоп5 іп раїепібв м/їй АІ2Ппеїтег"5 дівеабзе: ошісотев5 їОт
САТІЕ-АЮ. Ат. У. Рзуспіайгу 168, 831-839. пере: //дої.ого/10.11 76/аррі.аір.2011.08121844
УМезоюм/5Ка, А., 2010. Роїепіа! гоїе ої Ше 5-НТб гесеріог іп дергебзвзіоп апа апхієїу: ап омегміємх ої ргесіїіпіса! даїа. Рнагтасої. Нер. РА 62, 564-577. бо
УМезоюм:кКа, А., Мікіогик, А., 2007. ЕПесів ої Те Бгаіп-репеїгапі апа з5еїІесіїме 5-НТв6 гесеріог апіадопівї 58-399885 іп апіта! тодеї!ї5 ої апхівєїу апа дергеззіоп. Меигорпаптасоїіоду 52, 1274- 1283. пирз//дої.ога/10.1016/).пеигорпагтт.2007.01.007
Мусоеу, М.І., Магзаєп, С.А. Ропе, К.С.Р., 2004. 5-НІб гесеріотв. Сцт. ЮОгид Тагдвїв СМ5
Мештго!. Оівзога. З, 59-79.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (І) в! З М іє) Усю, ; 2 й () або її фармацевтична сіль, де С являє собою СН або М; В' являє собою Н, Сі-Са-алкіл, НО-С1-С4-алкіл або Сі1-С-алкіл-О-С1-С4-алкіл; В? вибраний із групи, яка складається з: фенільної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, або 5- або б-ч-ленної гетероарильної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, де замісник вибраний із Е, СІ, Вг, Сі--Са-алкіл-, Сі-С4-алкіл-О-.
2. Сполука за п. 1, де С являє собою СН.
3. Сполука за п. 1, де С являє собою М.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де ЕК! являє собою Н, метил або 2-гідроксіетил.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де КЕ? вибраний із фенільної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де В? вибраний із 5- або б-членної гетероарильної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником.
7. Сполука за п. 6, де 5- або б-ч-ленний гетероарил вибраний із фурилу, тієнілу, тіазолілу або піридилу.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де Зо В? вибраний із групи, яка складається з: фенільної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, або 5- або б-ч-ленної гетероарильної групи, яка є незаміщеною або заміщена щонайменше одним замісником, де 5- або б-ч-ленний гетероарил вибраний із фурилу, тієнілу, тіазолілу або піридилу, де замісник вибраний із Е, СІ, Вг, Сі--Са-алкіл-, Сі-С4-алкіл-О-.
9. Сполука за будь-яким із пп. 5-8, де замісник вибраний із Е, СІ, метилу або метокси.
10. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана із групи, яка складається з наступного: 1-бензил-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-бензил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 2--А-П-бензил-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол-4-іл|піперазин-1-іл)етанол, 1-(фуран-2-ілметил)-4-(піперазин-1-іл)-2-«трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-К5-метилфуран-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2-«(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-(3З-хлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-(3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензімідазол, 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол, 1-(3-хлор-4-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензої|Ч|імідазол, 1-(3,4-дифторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензо|Ч|імідазол,
1-(3,5-дихлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол, 1-бензил-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(піперазин-1-іл)-1-(1,3-тіазол-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(фуран-2-ілметил)-4-(піперазин-1-іл)-2-«"«трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-метоксибензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-фторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1 Н-індол, 1-(З-хлорбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(фуран-2-ілметил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-«трифторметил)-1Н-індол, 1-(3,4-дифторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-метоксибензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3-фторбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3,4-дифторбензил)-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-бензил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-(3З-хлорбензил)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 1-К5-метилфуран-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2-«-трифторметил)-1Н-індол, 1-К5-метилтіофен-2-іл)метил|-4-(піперазин-1-іл)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(піперазин-1-іл)-1-(тіофен-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(піперазин-1-іл)-1-(тіофен-3-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(тіофен-3-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(тіофен-2-ілметил)-2-(трифторметил)-1Н-індол, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-(5-метил-1,3-тіазол-2-ілуметил|-2-«трифторметил)-1Н-індол.
11. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою Н З М М Усю, с або її фармацевтична сіль.
12. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою Н З М М ЩЕ хх Зо або її фармацевтична сіль.
13. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою
З М М ЩЕ хх або її фармацевтична сіль.
14. Сполука формули (І) за п. 1, де сполука являє собою Н З М Кг або її фармацевтична сіль.
15. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-14 як лікарського препарату.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її сіль за будь-яким із пп. 1- 14 і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
17. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-14 в лікуванні хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, психозу, пов'язаного з деменцією, шизофренії, синдромів марення та інших психотичних станів, пов'язаних і не пов'язаних із прийомом психоактивних речовин, депресії, тривожних порушень різної етіології, порушень сну різної етіології.
UAA202005367A 2018-02-21 2019-02-20 ПОХІДНІ ІНДОЛУ ТА БЕНЗІМІДАЗОЛУ ЯК ПОДВІЙНІ АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ 5-HT<sub>2A</sub> І 5-HT<sub>6</sub> UA126252C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18461519.3A EP3530651A1 (en) 2018-02-21 2018-02-21 Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-ht2a and 5-ht6 receptor antagonists
PCT/EP2019/054171 WO2019162306A1 (en) 2018-02-21 2019-02-20 Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-ht2a and 5-ht6 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126252C2 true UA126252C2 (uk) 2022-09-07

Family

ID=61256878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005367A UA126252C2 (uk) 2018-02-21 2019-02-20 ПОХІДНІ ІНДОЛУ ТА БЕНЗІМІДАЗОЛУ ЯК ПОДВІЙНІ АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ 5-HT<sub>2A</sub> І 5-HT<sub>6</sub>

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11034688B2 (uk)
EP (2) EP3530651A1 (uk)
JP (1) JP7200258B2 (uk)
KR (1) KR20200123416A (uk)
CN (1) CN112041300B (uk)
AU (1) AU2019223036B2 (uk)
BR (1) BR112020016972B1 (uk)
CA (1) CA3088827A1 (uk)
DK (1) DK3755688T3 (uk)
EA (1) EA202091737A1 (uk)
ES (1) ES2953815T3 (uk)
FI (1) FI3755688T3 (uk)
HR (1) HRP20230793T1 (uk)
HU (1) HUE063564T2 (uk)
IL (1) IL276762B2 (uk)
LT (1) LT3755688T (uk)
MX (1) MX2020008745A (uk)
PL (1) PL3755688T3 (uk)
PT (1) PT3755688T (uk)
RS (1) RS64459B1 (uk)
SG (1) SG11202007091XA (uk)
SI (1) SI3755688T1 (uk)
UA (1) UA126252C2 (uk)
WO (1) WO2019162306A1 (uk)
ZA (1) ZA202005747B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3530651A1 (en) 2018-02-21 2019-08-28 Adamed sp. z o.o. Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-ht2a and 5-ht6 receptor antagonists
CN115850204B (zh) * 2022-11-26 2024-01-19 烟台大学 四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007006677A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24
CA2668959A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole and benzofuran 2-carboxamide derivatives
BRPI0718736A2 (pt) 2007-01-08 2014-03-25 Suven Life Sciences Ltd " compostos inovadores de 4- (heterociclila) alquila -n- (arilasulfonila) indolo e seu uso como ligantes de 5ht6"
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
PL395469A1 (pl) * 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
CN104822264A (zh) 2012-06-22 2015-08-05 Map药物公司 新的卡麦角林衍生物
EP3530651A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-28 Adamed sp. z o.o. Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-ht2a and 5-ht6 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021514372A (ja) 2021-06-10
IL276762B1 (en) 2023-12-01
SI3755688T1 (sl) 2023-10-30
HRP20230793T1 (hr) 2023-10-27
MX2020008745A (es) 2020-09-28
US11034688B2 (en) 2021-06-15
BR112020016972B1 (pt) 2023-04-18
US20200377496A1 (en) 2020-12-03
BR112020016972A2 (pt) 2020-12-15
FI3755688T3 (fi) 2023-08-02
EP3530651A1 (en) 2019-08-28
CA3088827A1 (en) 2019-08-29
EP3755688B1 (en) 2023-06-14
US11981668B2 (en) 2024-05-14
AU2019223036A1 (en) 2020-08-06
JP7200258B2 (ja) 2023-01-06
KR20200123416A (ko) 2020-10-29
CN112041300A (zh) 2020-12-04
ES2953815T3 (es) 2023-11-16
PT3755688T (pt) 2023-08-28
WO2019162306A1 (en) 2019-08-29
SG11202007091XA (en) 2020-09-29
AU2019223036B2 (en) 2023-09-21
US20210276995A1 (en) 2021-09-09
HUE063564T2 (hu) 2024-01-28
CN112041300B (zh) 2023-07-28
IL276762B2 (en) 2024-04-01
DK3755688T3 (da) 2023-07-31
PL3755688T3 (pl) 2023-09-04
EA202091737A1 (ru) 2020-10-12
LT3755688T (lt) 2023-08-10
IL276762A (en) 2020-10-29
EP3755688A1 (en) 2020-12-30
ZA202005747B (en) 2021-09-29
RS64459B1 (sr) 2023-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111278816B (zh) 二氢喹啉酮
JP2020503300A (ja) 二環式ｏｇａ阻害剤化合物
CN113784962A (zh) 用于治疗脑部疾病的氮杂环庚三烯并-吲哚类和其他杂环
CN107613771B (zh) 化合物及其作为β-分泌酶1抑制剂的用途
AU2019205087B2 (en) 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-pyrido(4,3-b)indole derivatives for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with Tau aggregates like Alzheimer&#39;s disease
US6828329B2 (en) Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
US6297256B1 (en) Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
US11981668B2 (en) Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-HT2A and 5-HT6 receptor antagonists
MX2015002357A (es) Pirrol carboxamidas fluorometil sustituidas.
KR20230026418A (ko) 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도
CA3102462A1 (en) Oga inhibitor compounds
JP2023522307A (ja) Ｇｐｒ５２アゴニスト活性を有する置換３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ピラジン
EA040709B1 (ru) Производные индола и бензимидазола в качестве двойных антагонистов рецепторов 5-ht2a и 5-ht6
TWI684452B (zh) 胺基噻嗪化合物
RU2608737C1 (ru) Применение адамантансодержащих индолов и их гидрохлоридов в качестве цитопротекторов и для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с увеличением цитозольной концентрации кальция, и фармакологическое средство на их основе
WO2021110656A1 (en) Oga inhibitor compounds
CA3103910A1 (en) Oga inhibitor compounds
TW202017923A (zh) 用於治療、改善或預防與tau聚集體有關的病症之新穎化合物