CN104822264A - 新的卡麦角林衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了新的卡麦角林类似物及其组合物。在其它实施方案中，本文提供了采用本文公开的化合物和组合物来治疗、预防或改善各种医学障碍如偏头痛和帕金森病的方法。在其它实施方案中，本文提供了采用本文公开的化合物和组合物来激动多巴胺能D2受体和/或拮抗或抑制受体如5-HT2血清素受体的活性的方法。在其它实施方案中，本文提供了采用本文公开的化合物和组合物来激动受体如5-HT1D和/或5-HT1B受体并且不激动(或非常弱地激动)5-HT2B受体的方法。

Description

新的卡麦角林衍生物
领域
本文提供了新的卡麦角林类似物及其组合物。在其它实施方案中，本文提供了采用本文公开的化合物和组合物来治疗、预防或改善各种医学障碍如偏头痛和帕金森病的方法。在其它实施方案中，本文提供了采用本文公开的化合物和组合物来激动多巴胺能D2受体和/或拮抗或抑制受体如5-HT2血清素受体的活性的方法。在其它实施方案中，本文提供了采用本文公开的化合物和组合物来激动诸如例如5-HT1D和/或5-HT1B受体的受体并且不激动(或非常弱地激动)5-HT2B受体的方法。
背景
下文绘制的卡麦角林被批准用于治疗帕金森病，但是随后由于不期望的导致心脏纤维化和非心脏性纤维化的5-HT2B受体激动作用从美国市场上撤回。
通常，理想的抗帕金森剂将是多巴胺能D2受体的选择性激动剂。在一些情况中，可以优选拥有具有较高的相对于D1和D4受体而言对多巴胺能D2受体的亲和性(和较强的激动剂活性)的化合物。弱至中等的对5-HT1B和/或5-HT1D受体的激动剂活性也可以是期望的。研究还已经证明，5-HT2受体拮抗作用对于治疗帕金森病症状和/或对于减少不期望的副作用如心脏纤维化和非心脏性纤维化和精神病学副作用也可以是期望的(Newman-Trancredi,J Pharmacology and Experimental Therapies(2002)303(2):815-822)。根据治疗方案，抗帕金森剂可以具有相对短的半衰期(即1-5小时)或较长的半衰期(即20小时或更长)。
因此，所需要的是保持对抗中枢神经系统障碍、例如帕金森病的活性并且缺少对5-HT2受体、包括5-HT2B和5-HT2C受体的激动剂活性或非常弱的激动剂活性的卡麦角林类似物。
概述
本文提供了卡麦角林衍生物，其解决了这些和其它需要。在一个方面，本文所述的卡麦角林衍生物包括式(I)或(II)化合物或其离子对、盐、水合物、溶剂合物或代谢物：
其中：
R1是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、卤代基、杂烃基、被取代的杂烃基、-NO2、-N3、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R5是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、芳基烃基或被取代的芳基烃基；
R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、芳基烃基或被取代的芳基烃基；
R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂芳基、被取代的杂芳基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；
R11是氢、(C1-C3)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R100-R107独立地是氢、烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烃基或被取代的杂芳基烃基；
k是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
还提供了本文所述的化合物的衍生物、包括盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂合物、水合物和前药。还提供了包括本文提供的化合物和载体的组合物。
本文还提供了治疗、预防或改善诸如例如中枢神经系统紊乱、偏头痛和帕金森病的医学障碍的症状的方法。在实施该方法中，给个体施用治疗有效量的化合物或其组合物。
本文还提供了采用本文所述的化合物和组合物来拮抗诸如例如5-HT2A和5-HT2B的受体的方法。还提供了采用本文公开的化合物和组合物来激动多巴胺能D2受体的方法。在实施该方法中，施用治疗有效量的化合物或组合物。
在一些实施方案中，提供了选择性激动多巴胺能D2受体(相对于其它多巴胺能受体而言)的方法。在其它实施方案中，还提供了拮抗或抑制(或者不激动)5-HT2受体活性的方法。在其它实施方案中，提供了用于选择性激动多巴胺能D2受体并且同时拮抗(或者是不激动/非常弱的激动剂活性)5-HT2受体的方法和化合物。这类方法和化合物可以期望作为用于治疗帕金森病的一种或多种症状的药物。
详述
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。当对本文的术语存在多种定义时，在本节中的定义占优势，另有说明除外。
“烃基”自身或作为其它取代基的一部分指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的烃基基团包括但不限于甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和类似基团。术语“烃基”特别地意欲包括具有任意饱和度或水平的基团，即，具有仅碳-碳单键的基团、具有一条或多条碳-碳双键的基团、具有一条或多条碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键和叁键的混合的基团。当打算指特定饱和水平时，使用表述“烷烃基”、“烯烃基”和“炔烃基”。在一些实施方案中，烃基基团包含1至20个碳原子(C1-C20烃基)。在其它实施方案中，烃基基团包含1至10个碳原子(C1-C10烃基)。在其它实施方案中，烃基基团包含1至6个碳原子(C1-C6烃基)。
“烷烃基”自身或作为其它取代基的一部分指通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和支链、直链或环状烃基。典型的烷烃基基团包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；和类似基团。
“烯烃基”自身或作为其它取代基的一部分指通过从母体烯烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一条碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基。该基团的双键可以是顺式或反式构型。典型的烯烃基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；和类似基团。
“炔烃基”自身或作为其它取代基的一部分指通过从母体炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一条碳-碳叁键的不饱和支链、直链或环状烃基。典型的炔烃基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和类似基团。
“酰基”自身或作为其它取代基的一部分指基团-C(O)R400，其中R400是氢或如本文定义的烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基烃基或被取代的杂芳基烃基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“芳基”自身或作为其它取代基的一部分指如本文定义通过从母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。典型的芳基基团包括但不限于由醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等衍生的基团。在一些实施方案中，芳基基团包含6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其它实施方案中，芳基基团包含6至15个碳原子(C6-C15芳基)。在其它实施方案中，芳基基团包含6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烃基”自身或作为其它取代基的一部分指其中与碳原子、通常是末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被如本文定义的芳基替换的脂肪族烃基基团。典型的芳基烃基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当打算指具体的烃基部分时，使用命名法芳基烷烃基、芳基烯烃基和/或芳基炔烃基。在一些实施方案中，芳基烃基基团是(C6-C30)芳基烃基，例如芳基烃基基团的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分是(C1-C10)烃基且芳基部分是(C6-C20)芳基。在其它实施方案中，芳基烃基基团是(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基基团的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分是(C1-C8)烃基且芳基部分是(C6-C12)芳基。在其它实施方案中，芳基烃基基团是(C6-C15)芳基烃基，例如芳基烃基基团的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分是(C1-C5)烃基且芳基部分是(C6-C10)芳基。
“化合物”指本文公开的结构式所涵盖的化合物，包括本文公开了其结构的这些式子内的任意具体化合物。化合物可以通过其化学结构和/或化学名称来识别。当化学结构和化学名称相冲突时，化学结构是识别化合物的决定因素。本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体、例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体存在。因此，本文所绘的化学结构涵盖所图解化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体、包括立体异构体纯形式(例如几何异构体纯、对映异构体纯或非对映异构体纯的)和对映异构体的和立体异构体的混合物。对映异构体的和立体异构体的混合物可以采用熟练技术人员熟知的分离技术或手性合成技术来拆分为它们的组分对映异构体或立体异构体。化合物还可以存在数种互变异构体形式，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所绘的化学结构囊括所图解化合物的所有可能的互变异构体形式。所述化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界常规发现的原子质量不同的原子质量。可以掺入本文所述化合物的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S等。通常，应当理解，在本文所述的化合物中可以发现组成这些化合物的任意元素的所有同位素。化合物可以存在非溶剂化或非水合形式以及溶剂化形式、包括水合形式和N-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。一些化合物可以存在多种结晶或无定型形式。通常，所有物理形式对于本文认定的用途而言是等同的，并且意欲囊括在本发明的范围内。而且，应当理解，当解释化合物的部分结构时，括号指该部分结构与分子其余部分的连接点。
“杂烃基”、“杂烷烃基”、“杂烯烃基”和“杂炔烃基”自身或作为其它取代基的一部分分别指其中一个或多个碳原子(和任选的任意相关氢原子)各自相互独立地被相同或不同杂原子或杂原子基团替换的烃基、烷烃基、烯烃基和炔烃基基团。可以替换碳原子的典型的杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可以位于烃基、烯烃基或炔烃基的任意内部位置。可以包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR503R504、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508-等，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立地是氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烃基或被取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”自身或作为其它取代基的一部分指通过从如本文定义的母体杂芳族环系的单个原子除去一个氢原子而衍生的单价杂芳族烃基。典型的杂芳基基团包括但不限于由吖啶、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等衍生的基团。在一些实施方案中，杂芳基基团包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其它实施方案中，杂芳基基团包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性的杂芳基基团包括由呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪衍生的那些。
“杂芳基烃基”自身或作为其它取代基的一部分指其中与碳原子、通常是末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替换的脂肪族烃基基团。当打算指具体的烃基部分时，使用命名法杂芳基烷烃基、杂芳基烯烃基和/或杂芳基炔烃基。在一些实施方案中，杂芳基烃基基团是6-21元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷烃基、烯烃基或炔烃基部分是(C1-C6)烃基且杂芳基部分是5-15-元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烃基是6-13元杂芳基烃基，例如烷烃基、烯烃基或炔烃基部分是(C1-C3)烃基且杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“水合物”指水以化学计算比例掺入本文所述化合物的晶格中，导致形成加合物。制备水合物的方法包括但不限于在含有水蒸气的气氛中贮存、包括水的剂量形式或常规药物加工步骤如例如结晶(即从水和混合水性溶剂中结晶)、冷冻干燥、湿法制粒、水性膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，也可以由结晶溶剂合物通过与水蒸气接触或通过无定型物质在水中混悬而形成水合物。也可以以多于一种的形式结晶出水合物，产生水合物多晶现象。参见例如(Guillory,K.,第5章,第202-205页,Polymorphism inPharmaceutical Solids(Brittain，H.编辑),Marcel Dekker,Inc.,纽约,NY,1999)。上述制备水合物的方法良好地在本领域技术人员的范围之内，是完全常规的，并且不要求任何超出本领域典型范围的实验。水合物可以通过本领域技术人员熟知的方法进行表征和/或分析，例如单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏光显微镜法、热显微镜法、热重量分析法、差示热分析法、差示扫描量热法、IR光谱法、拉曼光谱法和NMR光谱法(Brittain,H.,第6章,第205-208页,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编辑),Marcel Dekker,Inc.纽约1999)。另外，很多商业公司规程提供了包括水合物制备和/或表征在内的服务，例如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100 Val de Reuil,法国(http://www.holodiag.com)。
“母体芳族环系”指具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环系统。特别包括在“母体芳族环系”定义范围内的有其中一个或多个环是芳族且一个或多个环是饱和或不饱和的稠合环系，例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳族环系包括但不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、苉、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“预防”指降低罹患疾病或障碍的风险(即在可能接触或易患所述疾病、但是还没有经历或呈现所述疾病症状的患者中引起疾病的至少一种临床症状不出现)。在一些实施方案中，“预防”指通过以预防方式使用化合物来减少疾病症状。用于阻止疾病或障碍的治疗应用称为‘预防’。在一些实施方案中，本文提供的化合物提供了优良的预防，因为历经长时间具有较低的长期副作用。
“前药”指要求在体内转化释放活性药物的药物分子衍生物。前药在转化为母体药物之前经常(虽然不是必然地)是药理学非活性的。
“前部分(promoiety)”指当用于掩蔽药物分子内的官能团时将药物转化为前药的一种保护基形式。通常，前部分将经由价键连接至药物，所述价键在体内通过酶促或非酶促方式裂解。
“盐”指具有母体化合物的预期药理学活性的化合物的盐。这类盐包括：(1)与无机酸形成的或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如有氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性部分被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配合物。在一些实施方案中，盐是可药用的。
“溶剂合物”指溶剂以化学计算比例掺入本文所述化合物的晶格中，导致形成加合物。制备溶剂合物的方法包括但不限于在含有溶剂的气氛中贮存、包括溶剂的剂量形式或常规药物加工步骤如例如结晶(即从溶剂或混合溶剂中结晶)气态扩散等。在某些情况下，也可以由其它结晶溶剂合物或水合物通过与溶剂接触或通过物质在溶剂中混悬而形成溶剂合物。可以以多于一种的形式结晶出溶剂合物，产生溶剂合物多晶现象。参见例如(Guillory,K.,第5章第205-208页,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编辑),Marcel Dekker,Inc.,纽约,NY,1999))。上述制备溶剂合物的方法良好地在本领域技术人员的范围之内，是完全常规的，并且不要求任何超出本领域典型范围的实验。溶剂合物可以通过本领域技术人员熟知的方法进行表征和/或分析，例如单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏光显微镜法、热显微镜法、热重量分析法、差示热分析法、差示扫描量热法、IR光谱法、拉曼光谱法和NMR光谱法(Brittain,H.,第6章第205-208页,Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.编辑),Marcel Dekker,Inc.纽约1999)。另外，很多商业公司规程提供了包括溶剂合物制备和/或表征在内的服务，例如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voiede l'Innovation,27 100 Val de Reuil,法国(http://www.holodiag.com)。
“被取代的”当用于修饰指定基团或残基时指指定基团或残基的一个或多个氢原子各自相互独立地被相同或不同的一个或多个取代基取代。可用于取代指定基团或残基中的饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代基、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤代基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、
-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烃基、环烃基、杂烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基；Rb各自独立地是氢或Ra；且Rc各自独立地是Rb或者两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烃基，所述环杂烃基可以任选地包括1至4个相同或不同的选自O、N和S的另外的杂原子。作为具体实例，-NRcRc意欲包括-NH2、-NH-烃基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。
类似地，可用于取代指定基团或残基中的不饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前文所定义。
可用于取代杂烃基和环杂烃基基团中的氮原子的取代基包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代基甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前文所定义。
来自上文可用于取代其它指定基团或原子的名单的取代基对于本领域技术人员将是显而易见的。用于取代指定基团的取代基可以进一步被取代，典型地被一个或多个相同或不同的选自上述各种取代基的基团取代。在一些实施方案中，取代基限于上述基团。
“对象”、“个体”或“患者”在本文中互换使用，指脊椎动物、优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于鼠科、啮齿动物、猿猴、人、农场动物、运动动物和宠物。
任意疾病或障碍的“治疗”在一些实施方案中指疾病或障碍的改善(即疾病或其至少一种临床症状的阻止或发展减轻)。治疗还可以指减轻疾病或障碍的一种或多种症状的严重性和/或持续时间。治疗也可以被视为包括超前或预防性施用以改善、阻止或防止疾病或其至少一种临床症状的发展。治疗也可以指减轻疾病或障碍的一种或多种症状的严重性和/或持续时间。在进一步的特征中，所进行的治疗具有较低的历经多年产生长期副作用的可能性。在其它实施方案，“治疗”指改善至少一种身体参数，所述参数不一定能被患者所识别。在另一项实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可识别的症状)、生理学上(例如稳定身体参数)或者两个方面抑制疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指延迟疾病或障碍的发作。
“治疗有效量”指当施用于患者治疗疾病时足以进行疾病的这类治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及所治疗患者的年龄、体重、吸收、分布、代谢和排泄等而不同。
“载体”指化合物与之一起施用于个体的稀释剂、赋形剂或运载剂。在一些实施方案中，载体是可药用的。
化合物
本文提供了式(I)或(II)化合物或其离子对、盐、水合物、溶剂合物或代谢物：
其中：
R1是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、卤代基、杂烃基、被取代的杂烃基、-NO2、-N3、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R5是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、芳基烃基或被取代的芳基烃基；
R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、芳基烃基或被取代的芳基烃基；
R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂芳基、被取代的杂芳基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；
R11是氢、(C1-C3)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R100-R107独立地是氢、烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烃基或被取代的杂芳基烃基；
k是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，R1和R11不都是氢。在其它实施方案中，当R11是氢时，R1是带有一个或多个氟原子的被取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，当R11是氢时，R1是被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，当R1是被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R11是-CF3。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3。
在一些实施方案中，R2是烃基、酰基、卤代基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107。在其它实施方案中，R2是烃基、酰基、卤代基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107，且n是1。在其它实施方案中，R2是烃基、卤代基或-OR101，且n是1。在其它实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，R5是氢或(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R5是氢、甲基或烯丙基。在其它实施方案中，R5是甲基。在其它实施方案中，R5是烯丙基。
在一些实施方案中，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R7是氢或被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环。
在一些实施方案中，R8和R9独立地是氢或(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R8是氢且R9是(C1-C4)烃基。
在一些实施方案中，R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R11是-CF3。
在一些实施方案中，R100-R122独立地是氢、烃基或被取代的烃基、酰基或被取代的酰基。在一些实施方案中，R100-R122独立地是氢或烃基。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R2是烃基、酰基、卤代基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107，且n是1，R5是氢或(C1-C3)烃基，R7是氢、(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环，且R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，n是0，R5是氢或(C1-C3)烃基，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环，且R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R2是烃基、酰基、卤代基、-NO2、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107且n是1、氟、羟基或甲氧基，R5是氢或(C1-C3)烃基，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环，且R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，n是0，R5是氢或(C1-C3)烃基，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环，且R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。
在一些实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，R2是烃基、卤代基或-OR101，n是1，R5是氢、甲基或烯丙基，R7是氢或被一个二甲基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基，且R11是-CF3。在其它实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，n是0，R5是氢、甲基或烯丙基，R7是氢或被一个二甲基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基，且R11是-CF3。
在一些实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，R2是烃基、卤代基或-OR101，且n是1，R5是氢、甲基或烯丙基，R7是氢或被一个二甲基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基，且R11是-CF3。在其它实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，n是0，R5是氢、甲基或烯丙基，R7是氢或被一个二甲基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基，且R11是-CF3。
在一些实施方案中，提供了式(III)或(IV)化合物：
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3。在其它实施方案中，R1是-CH3或-CF3。
在一些实施方案中，R5是氢或(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R5是氢、甲基或烯丙基。在其它实施方案中，R5是甲基或烯丙基。
在一些实施方案中，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R7是被取代的(C1-C4)烃基或被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R7是3-二甲基氨基丙基。
在一些实施方案中，R9是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R9是(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基。在其它实施方案中，R9是(C1-C4)烃基。在其它实施方案中，R9是乙基。
在一些实施方案中，R11是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R11是-CF3。
在一些实施方案中，R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R5是氢或(C1-C3)烃基，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R9是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，且R11是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。在其它实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，R5是氢、甲基或烯丙基，R7是被取代的(C1-C4)烃基或被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R9是(C1-C4)烃基，且R11是-CF3。在其它实施方案中，R1是-CH3或-CF3，R5是甲基或烯丙基，R7被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R9是(C1-C4)烃基，且R11是-CF3。
在一些实施方案中，提供了结构(V)和(VI)化合物：
其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R5是氢或(C1-C3)烃基，且R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。
在一些实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，R5是氢、甲基或烯丙基，且R11是氢或-CF3。在其它实施方案中，R1是氢，R5是烯丙基，且R11是-CF3。在其它实施方案中，R1是-CH3或-CF3，R5是甲基或烯丙基，且R11是-CF3。在其它实施方案中，R1是-CH3或-CF3，R5是甲基或烯丙基，且R11是-CF3。
示例性的式(I)化合物包括下文所绘的化合物。
示例性的式(II)化合物包括例如上文所绘的式(I)化合物的8,9-二氢类似物。在一些实施方案中，R1是氢、-CH3或-CF3，且R11是氢或-CF3。在其它实施方案中，R1是-CH3或-CF3，且R11是-CF3。
下文和实施例中描述了用于本文提供的组合物和方法中的式(I)和(II)化合物的示例性制备方法，但是本领域已知的其它方法也可用于制备本文公开的卡麦角林衍生物。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物的2-未被取代的类似物(例如式(VII)和(VIII)化合物)用烃基卤化物在碱性条件下直接官能化可用于提供式(I)和(II)化合物。
在其它实施方案中，可以通过本领域技术人员熟知的方法制备的酸(IX)和(X)可用于提供式(I)和(II)化合物。
存在很多方法将化合物(IX)和(X)分别转化至式(I)和(II)化合物。因此，由羧酸(IX)和(X)制备(I)和(II)良好地在技术人员的范围内。
组合物和施用方法
本文提供的组合物含有治疗有效量的一种或多种本文提供的化合物和载体，所述化合物可用于预防、治疗或改善本文所述的疾病或障碍的一种或多种症状。适于施用本文提供的化合物的载体包括本领域技术人员已知适于具体施用模式的任意这类载体。
另外，该化合物可作为单独活性成分配制在组合物中，或者可以与其它活性成分组合。
组合物含有一种或多种本文提供的化合物。在一些实施方案中，化合物被配制入适宜的制剂如溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、缓释制剂或酏剂用于口服施用或者在无菌溶液剂或混悬剂中用于胃肠外施用以及局部施用、经皮施用和经由喷雾器、加压计量吸入器和干粉吸入器的口腔吸入。在一些实施方案中，采用本领域熟知的技术和操作将上述化合物配制入组合物中(参见例如Ansel Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,第七版(1999))。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或其衍生物与适宜载体混合。化合物可以在配制之前被衍生化为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、离子对、水合物或前药，如上文所述。化合物在组合物中的浓度对于在施用时递送治疗本文所述的疾病或障碍、导致预防本文所述的疾病或障碍或改善其一种或多种症状的量而言是有效的。在一些实施方案中，组合物被配制成用于单剂量施用。为了配制组合物，将化合物的重量分数以有效浓度溶于、混悬于、分散于或以其它方式混合入所选载体中，以便缓解、阻止所治疗的病症或者改善一种或多种症状。
活性化合物以足以在所治疗患者中发挥治疗上有用的效果并且没有不期望的副作用的量被包括在载体中。可以通过在本领域技术人员熟知的体外和体内系统中测试化合物和然后由此外推用于人的剂量而在经验上预期治疗有效浓度。然后在临床试验中典型地细调人剂量并逐渐增加至有响应。
活性化合物在组合物中的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的理化特征、剂量方案和施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，所递送的量足以改善本文所述的疾病或障碍的一种或多种症状。
在一些实施方案中，治疗有效剂量应当产生约0.001ng/ml至约50-200μg/ml的活性成分血清浓度。在其它实施方案中，组合物应当提供约0.0001mg至约70mg化合物/千克体重/天的剂量。剂量单位形式被制备成提供约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg和在一些实施方案中提供约10mg至约500mg活性成分或必要成分组合/剂量单位形式。
活性成分可以一次施用，或者可以分成多个较小剂量间隔施用。可以理解，精确的治疗剂量和持续时间是所治疗疾病的函数，可以采用已知的测试方案或通过由体内或体外测试数据外推或随后进行临床测试来从经验上确定。应当注意，浓度和剂量值也可以随着欲改善病症的严重性而不同。还应当理解：对于任意特定个体，应当根据个体需要和施用组合物的人或监督施用组合物的人的专业判断来随时间调整具体剂量方案，并且本文设置的浓度范围仅仅是示例，不意欲限制所要求组合物的范围或实施。
在其中化合物呈现出不足的溶解性的情况中，可以采用使化合物增溶的方法，例如采用脂质体、前药、络合/螯合、纳米粒或乳剂或三元模板(tertiary templating)。这类方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于采用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、采用表面活性剂或表面修饰剂如络合剂如环糊精或通过增加离子化而溶出(即在碳酸氢钠水溶液中溶出)。化合物的衍生物如化合物的前药也可用于配制有效组合物。
在混合或添加化合物时，所得混合物可以是溶液、混悬液、乳剂等。所得混合物的形式取决于多种因素，包括预期的施用模式和化合物在所选载体中的溶解性。有效浓度对于改善所治疗疾病、障碍或病症的症状而言是足够的，并且可以根据经验确定。
在适应症适当的剂量形式中提供组合物用于施用于人和动物，例如含有适宜量化合物或其衍生物的干粉吸入器(DPI)、加压计量吸入器(pMDI)、喷雾器、片剂、胶囊剂、丸剂、舌下带/生物蚀解条、片剂或胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、乳液、药膏、栓剂、速熔剂(fast melts)、透皮贴剂或其它经皮应用装置/制剂、无菌胃肠道外溶液剂或混悬剂和口服溶液剂或混悬剂和油-水乳剂。在一些实施方案中，治疗活性化合物及其衍生物以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用。本文所用的单位剂量形式指适于人和动物个体并且被单独包装的物理上离散的单位，如本领域已知的那样。每个单位剂量含有足以产生预期治疗作用的预定量的治疗活性化合物以及预期载体。单位剂量形式的实例包括安瓿剂和注射器剂以及单独包装的片剂或胶囊剂。单位剂量形式可以以部分或多个部分进行施用。多剂量形式是多个等同的单位剂量形式包装在单个容器中，以分开的单位剂量形式进行施用。多剂量形式的实例包括管形瓶、片剂或胶囊剂瓶或者品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是包装上未分开的多个单位剂量。
液体组合物可以例如通过将如上文定义的活性化合物和任选的助剂溶解于、分散于或以其它方式混合入载体如水、盐水、含水右旋糖、甘油、二元醇、乙醇等中、由此形成溶液或混悬液、胶体分散液、乳剂或脂质体制剂来制备。如果期望，欲施用的组合物还可以含有少量的无毒辅助物质如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸酯/盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨坦单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯和其它这类物质。
制备这类剂量形式的实际方法是本领域技术人员已知的，或者对于本领域技术人员而言是清楚的；例如参见Remington's PharmaceuticalSciences,Mack出版公司,伊斯顿,Pa.,第15版,1975或其以后版本。
可以制备含有0.005％至100％范围的活性成分并用载体或运载剂进行平衡的剂量形式或组合物。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。所关注的组合物可以含有0.001％-100％活性成分，在一项实施方案中含有0.1-95％，在另一项实施方案中含有0.4-10％。
在一些实施方案中，组合物是含有本领域熟知的和在例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中列出的赋形剂的无乳糖组合物。通常，无乳糖组合物含有相配伍量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。具体的无乳糖剂量形式含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
还提供了包含活性成分的无水组合物和剂量形式，因为水可促进一些化合物的降解。例如，添加水(例如5％)被广泛接受为是模拟长期储存以确定诸如制剂的半衰期或随时间推移的稳定性的手段。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。事实上，水和热加速了一些化合物的降解。因此，水对制剂的影响可以是很重要的，因为在生产、处理、包装、储存、运输和使用制剂期间常常遇到水分和/或湿气。
本文提供的无水组合物和剂量形式可以采用无水或低含水量成分以及低水分或低湿度条件进行制备。
应当制备和储存无水组合物以便其无水性质被维持。因此，通常采用已知阻止接触水的材料对无水组合物进行包装，以便它们被包括在适宜的配药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和窄条包装。
口服剂量形式是固体、凝胶或液体。固体剂量形式有片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末剂。口服片剂的类型包括压制、可咀嚼锭剂和片剂，其可以是包肠溶衣的、包糖衣的或包薄膜衣的。胶囊剂可以是硬或软明胶胶囊剂，而颗粒剂和粉末剂可以以非泡腾或泡腾形式联合本领域技术人员已知的其它成分一起提供。
在一些实施方案中，制剂是固体剂量形式，例如胶囊剂或片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可以含有一种或多种以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；矫味剂；湿润剂；肠溶包衣料；膜包衣料和释放调节剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、尼泊金甲酯、聚环氧烷、西黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、聚维酮、交聚维酮、蔗糖和淀粉以及淀粉衍生物。润滑剂包括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁/钙、石松子(lycopodium)和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、白陶土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任意经批准的、经检验的水溶性FD和C染料、其混合物和混悬在氢氧化铝上的水不溶性FD和C染料和本领域技术人员已知的改进着色剂或防伪色/乳白色添加剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂如糖精和任意数的喷雾干燥香精。矫味剂包括从植物如果实中提取的天然香精和合成的化合物混合物，其产生令人愉快的感觉或掩蔽令人不快的味道，例如但不限于欧薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨坦酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶包衣料包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨合虫胶和醋酞纤维素。膜包衣料包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酞纤维素。释放调节剂包括聚合物如系列和纤维素酯。
化合物或其衍生物可以在保护其免于酸性胃环境的组合物中提供。例如，组合物可以配制在肠溶包衣料中，肠溶包衣料在胃中维持其完整性并且在肠中释放活性化合物。还可以与抗酸剂或其它这类成分联合配制组合物。
当剂量单位形式是胶囊剂时，其除了上述类型的物质外还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如糖或其它肠溶物质的包衣料。化合物还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷洒剂、咀嚼胶等的组分进行施用。糖浆剂除活性化合物外还可以含有作为甜味剂的蔗糖和一些防腐剂、染料和着色剂和香精。
活性物质还可以与其它不损害预期作用的活性物质或与补充预期作用的物质如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂一起混合。活性成分是如本文所述的化合物或其衍生物。可以包括较高的浓度直至约98％重量的活性成分。
在所有实施方案中，片剂和胶囊剂制剂可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以改变或延缓活性成分的溶出。因此，例如，它们可以用常规的可肠消化的包衣料如水杨酸苯酯、蜡和醋酞纤维素进行包衣。
液体口服剂量形式包括水性溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液剂和/或混悬剂和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水性溶液剂包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂是水包油型或油包水型。
酏剂是清澈的增甜含水酒精制剂。用于酏剂的载体包括溶剂。糖浆剂是糖如蔗糖的浓缩含水溶液剂，可以含有防腐剂。乳剂是两相系统，其中一个液体相以小球形式遍布于另一个液体相中。用于乳剂的载体是非水相液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂采用助悬剂和防腐剂。用于将重构为液体口服剂量形式的非泡腾颗粒中的可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用于将重构为液体口服剂量形式的泡腾颗粒中的可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色和矫味剂用于所有上述剂量形式中。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、尼泊金甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳剂中采用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯山梨坦单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、Veegum和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。湿润剂包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨坦酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任意经批准的、经检验的水溶性FD和C染料及其混合物。矫味剂包括从植物如果实中提取的天然香精和合成的化合物混合物，其产生令人愉快的感觉。
对于固体剂量形式，在一些实施方案中，溶液或混悬剂、例如在碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬剂被包封在明胶胶囊中。这类溶液剂及其制备和包封在美国专利4,328,245；4,409,239；和4,410,545中有公开。对于液体剂量形式，溶液、例如在聚乙二醇酯中的溶液可以用足量液体载体如水稀释，以容易地进行测量用于施用。
或者，液体或半固体口服制剂可以通过将活性化合物或盐溶于或分散于植物油、二元醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯)和其它这类载体中和将这些溶液剂或混悬剂包封于硬或软明胶胶囊壳中来制备。其它有用的制剂包括美国专利RE28,819和4,358,603中给出的那些。简言之，这类制剂包括但不限于含有本文提供的化合物、二烃基化单或聚烃基二醇、包括但不限于1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚(其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量)和一种或多种抗氧化剂如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、棓酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨甲酸盐。
其它制剂包括但不限于包括缩醛的水性醇溶液剂。这些制剂中所用的醇是具有一个或多个羟基基团的任意水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烃基醛的二(低级烃基)缩醛，例如乙醛缩二乙醇。
在一些特征为注射(皮下、肌内或静脉内)的实施方案中，本文还考虑了胃肠外施用。注射剂可以作为液体溶液剂或混悬剂、适于在注射前用于在液体中的溶液剂或混悬剂的固体形式或作为乳剂制备成常规形式。注射剂、溶液剂和乳剂还含有一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂例如有水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，如果希望的话，将要施用的组合物还可以含有少量无毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂和其它这类物质如乙酸钠、山梨坦单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
本文还关注了植入缓释或持续释放系统以便维持恒定的剂量水平(参见例如美国专利第3,710,795号)。简言之，本文提供的化合物分散在固体惰性基质如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅酮-碳酸酯共聚物(silicone carbonate copolymers)、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解聚醋酸乙烯酯中，被不溶于体液的较外的聚合物膜如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙基酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚乙烯对苯二甲酸酯、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物所环绕。在释放速率控制步骤中，化合物通过较外的聚合物膜扩散。这类胃肠外组合物中所含的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质以及化合物的活性和个体的需要。
组合物的胃肠外施用包括静脉内、皮下和肌内施用。用于胃肠外施用的制剂包括即用于注射的无菌溶液剂、即用于临用前与溶剂混合的无菌干水溶性产品如冻干粉末剂、包括皮下片剂、即用于注射的无菌混悬剂、即用于临用前与载体混合的无菌干不溶性产品和无菌乳剂。溶液剂可以是水性的或非水性的。
如果经静脉内使用，则适宜的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠剂或增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液剂。
用于胃肠外制剂的载体包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂和其它物质。
水性载体的实例包括氯化钠注射剂、Ringers注射剂、等张葡萄糖注射剂、无菌水注射剂、右旋糖和乳酸盐Ringers注射剂。非水性胃肠外载体包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。在多剂量容器中包装的胃肠外制剂中必须加入抑菌或制真菌浓度的抗微生物剂，其包括苯酚或甲苯酚、汞制剂、苄基醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲基和丙基酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等张剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。载体还包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇用于水混溶性载体；和氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸用于pH调节。
调节化合物的浓度以便注射剂提供有效量以产生预期药理作用。精确剂量取决于患者或动物的年龄、体重、体表面积和状况，如本领域已知的那样。
单位剂量胃肠外制剂包装在安瓿、管形瓶或带针头的注射器中。用于胃肠外施用的所有制剂必须是无菌的，如本领域已知的和实施的那样。
作为解释，含有活性化合物的无菌水性溶液的静脉内或动脉内输注是一种有效的施用模式。其它实施方案是含有活性物质的无菌水性或油性溶液或混悬剂，在必要时注射以产生预期药理作用。
注射剂被设计用于局部和全身施用。在一些实施方案中，治疗有效剂量被配制成含有至少约0.01％w/w至约90％w/w或更多、在一些实施方案中多于0.1％w/w的浓度的活性化合物至所治疗的组织。
化合物可以以离子化或其它适宜形式混悬或者可以被衍生化以产生溶解性更高的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于多种因素、包括预期施用模式和化合物在所选溶媒或载体中的溶解性。有效浓度足以改善病症的症状，并且可以从经验上确定。
本文提供的活性成分可以通过控释方式或通过本领域技术人员熟知的递送装置进行施用。实例包括但不限于以下美国专利中所述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500和6,740,634。采用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物材料、凝胶、渗透膜、渗透泵、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以提供在不同比例中的预期释放性质，这类剂量形式可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。本领域普通技术人员已知的适宜的控释制剂、包括本文所述的那些可以容易地选择用于与本文提供的活性成分使用。
所有控释产品的共同目标是相比于它们的非控释副本所获得的药物治疗而言改善药物治疗。理想地，优化设计的控释制剂在医学治疗中的使用的特征是应用最少量的药物物质在最短时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括药物活性扩展、剂量频率降低和患者顺从性增加。另外，控释制剂可用于影响作用起效时间或其它特征如血药水平，因此可以影响副作用(例如不利作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成初始释放迅速产生预期治疗作用的药物(活性成分)量以及逐渐和连续释放其它量的药物以历经延长的时间维持该治疗或预防作用水平。为了维持药物在体内的该恒定水平，药物必须以将替换代谢或从体内分泌的药物量的速率从剂量形式中释放。活性成分的控释可以受各种条件、包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物所刺激。
在一些实施方案，药物可以采用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用模式进行施用。在一些实施方案中，可以使用泵(参见Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人.,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在其它实施方案中，可以使用聚合物质。在其它实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶标附近，即，因此要求全身剂量的仅一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Control Release,第2卷,第115-138页(1984))。在一些实施方案中，控释装置在不适当的免疫活性位点或肿瘤附近引入个体。Langer(Science 249:1527-1533(1990))的综述讨论了其它控释系统。活性成分可以分散在固体惰性基质如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅酮-碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解聚醋酸乙烯酯中，被不溶于体液的较外的聚合物膜如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙基酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚乙烯对苯二甲酸酯、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物所环绕。在释放速率控制步骤中，化合物然后通过较外的聚合物膜扩散。这类胃肠外组合物中所含的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质以及个体的需要。
本文中感兴趣的还有冻干粉末剂，它可以重构用于作为溶液、乳剂和其它混合物进行施用。它们还可以重构和配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末通过将本文提供的化合物或其衍生物溶于适宜溶剂中进行制备。溶剂可以含有改善稳定性的赋形剂或者粉末或由粉末重构的溶液的其它药理学组分。可以使用的赋形剂包括但不限于抗氧化剂、缓冲剂和填充剂。在一些实施方案中，赋形剂选自右旋糖、sorbital(山梨坦)、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖和其它适宜物质。溶剂可以含有缓冲剂如柠檬酸盐、磷酸钠或钾或者本领域技术人员已知的其它这类缓冲剂，在约中性pH。随后将溶液无菌过滤、然后在本领域技术人员已知的标准条件下冷冻干燥提供了预期的制剂。在一些实施方案中，将所得溶液分配入管形瓶中用于冷冻干燥。每个管形瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可以在适当条件下、例如在约4℃至室温下储存。
将该冻干粉末用注射用水重构提供了用于胃肠外施用的制剂。对于重构，将冻干粉末加入无菌水或其它适宜溶媒中。精确量取决于所选化合物。该量可以凭经验确定。
如局限性和全身性施用那样制备局部用混合物。所得混合物可以是溶液、混悬剂、乳剂等，被配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、乳液、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带剂、皮肤贴剂或任意其它适于局部施用的制剂。
化合物或其衍生物可以配制成气雾剂用于局部应用、例如通过吸入(参见例如美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，它们描述了用于递送可用于治疗炎性疾病、特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。这些用于施用至呼吸道的制剂可以是气雾剂或用于喷雾器的溶液的形式，或者作为微细粉末单独或与惰性载体如乳糖组合用于吹入。在这种情况中，制剂颗粒在一些实施方案中具有低于5微米、在其它实施方案中低于10微米的质量中位几何学直径。
适于吸入的化合物或衍生物的口服吸入制剂包括计量吸入器、干粉吸入器和用于从喷雾器或计量液体分配系统施用的液体制剂。对于计量吸入器和干粉吸入器，化合物或衍生物的结晶形式是药物优选的物理形式，以赋予较长产品稳定性。
除了本领域技术人员已知的粒度减小方法外，化合物或衍生物的结晶颗粒可以采用超临界流体加工来产生，所述超临界加工通过在单一步骤中产生具有预期尺寸的可呼吸颗粒提供了在生产用于吸入递送的这类颗粒中的显著优点(例如国际公开号WO2005/025506)。可以选择受控的微晶粒度以确保显著部分的化合物或衍生物沉积在肺中。在一些实施方案中，这些颗粒具有约0.1至约10微米、在其它实施方案约1至约5微米和在其它实施方案约1.2至约3微米的质量中位空气动力学直径。
惰性和非易燃性HFA抛射剂选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA227e(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，单独或以与化合物或衍生物的结晶颗粒的密度匹配的比例提供。还选择了比例以确保产品混悬剂避免了有害的沉降或分出乳油(其可以析出不可逆的聚集物)，而是促进了疏松絮凝的系统，该系统当振摇时容易分散。疏松絮凝的系统被公认为给pMDI罐提供了最佳的稳定性。作为制剂性质的结果，制剂不含有乙醇和不含有表面活性剂/稳定剂。
化合物或衍生物的制剂可以采用(MAP Pharmaceuticals,Inc.,Mountain View,CA)施用于患者，是一种新的呼吸激活计量吸入器。克服了标准加压计量吸入器(pMDI)的可变性，达到了恒定释放药物至肺周围，在那里药物可以被全身吸收。为此，结合了四种新特征：1)呼吸同步触发器–可以进行调节用于不同药物和目标群体以在呼吸循环的特定部分递送药物，2)气泡柱控制–一种碰撞喷射以减缓传动装置内的气溶胶气泡柱，3)涡旋室–由多孔壁(提供了空气垫以保持减缓的气溶胶气泡柱悬浮)和后壁上的进气孔组成，进气孔驱动减缓的气溶胶气泡柱进入涡旋模式，维持气溶胶处于悬浮和允许粒度随着HFA抛射剂蒸发而减小，和4)剂量计数器–将确定剩余剂量和阻止从任意一个罐中施用了多于预期最大剂量。
化合物可以配制成用于局限性或局部应用、例如用于局部应用于皮肤和粘膜、例如在眼中，以凝胶、乳膏剂和乳液的形式，和用于施用于眼或用于脑池内或椎管内应用。局部施用被关注用于透皮递送和还用于施用至眼或粘膜或者用于吸入疗法。还可以施用单独或与其它赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液剂。
对于鼻施用，制剂可以含有溶于或混悬于液体载体、特别是水性载体中的化合物用于气雾剂应用。载体可以含有增溶剂或助悬剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂或环糊精或者防腐剂。
溶液剂、特别是打算用于眼科应用的那些可以配制成0.01％-10％等张溶液剂，pH为约5-7.4，具有适当的盐。
本文还关注了其它施用途径、例如透皮贴剂、包括离子透入和电泳装置以及直肠施用。
透皮贴剂、包括离子透入和电泳装置是本领域技术人员已知的。例如这类贴剂在美国专利6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中公开。
例如，用于直肠施用的剂量形式是直肠栓剂、胶囊剂和片剂用于全身作用。本文的直肠栓剂指用于插入直肠的固体实体，其在身体温度熔化或软化，释放出一种或多种药理学或治疗学活性成分。直肠栓剂中所用的物质是基质或载体和增加熔点的物质。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸甘油单酯、二酯和三酯的适当混合物。可以使用各种基质的组合。增加栓剂熔点的物质包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压制法或通过模制进行制备。在一项实施方案中，直肠栓剂在重量为约2至3gm。如同用于口服施用的制剂那样，采用相同物质和通过相同方法生产了用于直肠施用的片剂和胶囊剂。
本文提供的化合物或其衍生物还可以配制成被靶向于所治疗个体的特定组织、受体或其它身体面积。很多这类靶向方法是本领域技术人员熟知的。所有这类靶向方法在本文中被关注用于该组合物。对于靶向方法的非限制性实例，参见例如美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一些实施方案中，脂质体混悬剂、包括靶向组织的脂质体、例如靶向肿瘤的脂质体也可以适用作载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利4,522,811中所述进行制备。简言之，脂质体、例如多室脂质体(MLV)可以通过将磷酸酰胆碱和磷酸酰丝氨酸(7:3摩尔比)在烧瓶内侧干燥来配制。将本文提供的化合物在缺少二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液加入并快速振摇烧瓶直至脂质膜分散。将所得囊泡洗涤以除去未包囊的化合物、通过离心沉淀和然后在PBS中重新混悬。
化合物或衍生物可以包装为含有包装材料、在包装材料内的有效治疗、预防或改善上述疾病或障碍的一种或多种症状的本文提供的化合物或其衍生物以及指示化合物或其组合物或衍生物用于治疗、预防或改善上述疾病或障碍的一种或多种症状的标签。
本文提供的生产物品含有包装材料。用于包装产品的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见例如美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、管形瓶、容器、注射器、瓶子和任意适于所选制剂和预期施用和治疗模式的包装材料。本文提供的化合物和组合物的各种制剂被关注用于本文所述的任意疾病或障碍的各种治疗。
剂量
在人治疗中，医师将根据预防性或治愈性治疗和根据所治疗个体特异的年龄、体重、疾病阶段和其它因素确定最适当的剂量方案。在其它实施方案中，组合物应当提供约0.0001mg至约70mg化合物/千克体重/天的剂量。制备剂量单位形式以提供每个剂量单位形式约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg和在一些实施方案中约10mg至约500mg活性成分或基本成分组合。本文提供的制剂的活性成分的量(将有效地预防或治疗障碍或其一种或多种症状)将随着疾病或病症的性质和严重性以及活性成分施用的途径而不同。频率和剂量也将根据每个个体特异的因素、根据所施用的具体治疗(例如治疗剂或预防剂)、障碍、疾病或病症的严重性、施用途径以及个体的年龄、身体、体重、响应和既往医疗史而不同。
制剂的示例性剂量包括相对于每千克个体的活性化合物的毫克或微克量(例如约1微克/千克至约50毫克/千克、约10微克/千克至约30毫克/千克、约100微克/千克至约10毫克/千克或约100微克/千克至约5毫克/千克)。
在一些病例中，可能有必要使用超出本文公开的范围之外的活性成分剂量，如对于本领域普通技术人员将是显而易见的那样。而且，应当指出，临床医生或治疗医生将知晓联系个体响应如何和何时中断、调节或终止治疗。
不同疾病和病症可以应用不同治疗有效量，如本领域技术人员熟知的那样。类似地，足以防止、管理、治疗或改善这类障碍、但是不足以导致与本文提供的组合物相关的副作用或足以减轻该副作用的量也被上述剂量的量和剂量频率方案所涵盖。而且，当个体施用本文提供的组合物的多个剂量时，不是所有剂量都需要相同。例如，可以增加施用于个体的剂量以改善组合物的预防或治疗作用，或者可以降低其以减少特定个体所正在经历的一个或多个副作用。
在一些实施方案，本文提供的相同制剂的施用可以重复，并且施用可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
化合物和组合物的使用方法
本文还提供了治疗、预防或改善疾病、包括例如中枢神经系统紊乱、偏头痛和帕金森病的一种或多种症状的方法。在实施该方法中，施用了治疗有效量的如上文所述的化合物或组合物。
还提供了用于降低的5-HT2受体激动剂活性的方法和组合物。在一些实施方案中，5-HT2A和5-HT2B活性激动剂活性比对卡麦角林所报道的5-HT2A和5-HT2B低。还提供了采用本文所述的化合物和组合物来拮抗受体、包括5-HT2A和5-HT2B受体的方法。在实施该方法中，施用了治疗有效量的如上文所述的化合物或组合物。
在一些实施方案中，期望选择可用于治疗帕金森病的一种或多种症状的化合物。理想地用于这类治疗的化合物应当具有对多巴胺能D2受体的选择性激动剂活性。在一些情况中，化合物具有相比于D1和D4受体而言较强的对D2受体的亲和性(和激动剂活性)将是优选的。另外，在一些实施方案中，化合物具有弱至中等的5-HT1B和5-HT1D受体激动剂活性可以是有利的。在其它实施方案中，化合物具有5-HT2受体拮抗活性可以是有利的。作为解释性实例(和如下文实施例中详细记载)，在下文中称为化合物1的卡麦角林衍生物化合物
呈现出弱的血清素5-HT2A和5-HT2B受体激动剂活性(与卡麦角林相比)。另外，相比于D1和D4受体，化合物1对多巴胺能受体D2L具有选择性。化合物1还呈现出弱的对血清素受体5-HT1D的激动剂活性。化合物1呈现出比卡麦角林更期望的性质，因为5-HT2A激动作用与幻觉相关，幻觉是一些抗帕金森剂的常见副作用(参见例如Egan等人,Psychoparmacology(1998)136:409-414)。还已经证明5-HT2B受体的激动剂活性与心脏和非心脏纤维化相关。化合物1(与卡麦角林相比)的较低的5-HT2B激动剂活性可以转化为最小的或减少的使用卡麦角林观察到的不预期的纤维化副作用。不结合于任何特定的理论，假定化合物1的CF3改变(与卡麦角林相比)负责该分子的预期作用。
根据剂量或治疗方案，在一些实施方案中，化合物具有相对短的半衰期可以是有利的。在一些实施方案中，化合物的半衰期低于5小时。在其它实施方案中，化合物的半衰期为1至5小时。在其它实施方案中，化合物的半衰期低于8小时。或者，化合物具有中等或长的半衰期可以是有利的。在一些实施方案中，化合物的半衰期长于10小时。在其它实施方案中，化合物的半衰期为12至24小时。
联合治疗
本文公开的化合物和组合物还可以与一种或多种其它活性成分组合使用。在一些实施方案中，化合物可以与其它治疗剂组合或依次施用。这类其它治疗剂包括例如已知用于治疗、预防或改善与偏头痛或帕金森病相关的一种或多种症状的那些。作为解释性实例，化合物如化合物1可以作为除单一疗法如L-二羟基苯基乙酰基酸(L-DOPA)以外的辅助治疗施用于帕金森病患者。或者，化合物如化合物1可以作为单一疗法施用。
应当理解，本文提供的化合物和组合物与一种或多种上述治疗剂和任选的一种或多种另外的药理活性物质的任意适宜组合被考虑在本公开内容的范围内。在一些实施方案中，本文提供的化合物和组合物在一种或多种另外的活性成分之前或随后进行施用。
应当理解，本文提供的化合物和组合物的任意适宜组合可以与激动和或拮抗上述受体的其它活性剂一起使用。
最后，应当指出，有供选的方法来实施本发明。因此，本发明的实施方案被认为是解释性的和非限制性的，并且本发明不意欲受限于本文给出的细节，而是可以在所述权利要求的范围和等同情况内进行改变。
本文引用的所有出版物和专利整体引入作为参考。
提供下述实施例仅用于解释目的，并且不意欲限制本发明的范围。
实施例
实施例1：化合物1的制备
采用以下合成途径合成了化合物1：
在氩气气氛下向Togni’s试剂(63mg,0.199mmol)和乙酸铜(I)(2mg,0.016mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液中加入卡麦角林(75mg,0.166mmol)。将反应混合物于40℃加热4.5小时，然后冷却至环境温度。然后将冷却的混合物用过量二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将二氯甲烷层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物经快速柱色谱法(SiO2,90:10至85:15v/v二氯甲烷/甲醇)部分纯化。然后将产物通过半制备型HPLC进行进一步纯化，得到化合物1，为浅黄色固体。化合物1的1H NMR结果如下所示：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.45(br s,1H),8.23(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,1H),5.90-6.00(m,1H),5.26(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.20(d,J＝10.0Hz,1H),3.72-3.92(m,2H),3.53-3.60(m,2H),3.27-3.48(m,4H),3.15-3.20(m,1H),2.88-2.97(m,1H),2.68-2.83(m,2H),2.53-2.63(m,2H),2.30-2.42(m,2H),2,24(s,6H),1.82-1.91(m,2H),1.70-1.80(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(CDCl3,282MHz)δ-59.2；APCI MS m/z520[M+H]+。
实施例2：化合物1的受体激动剂/拮抗剂作用
如上所述合成化合物1，分析对抗多巴胺能和血清素能受体的受体活性。在CHO-K1细胞中表达重组人血清素受体5-HT2A和5-HT2B，采用Aequorin分析(线粒体水母蛋白(apoaequorin)的共表达)对活性(受体激动剂/拮抗剂活性)进行分析。对于激动剂活性以0.010nM至20,000nM的浓度和对于拮抗剂活性以0.005nM至10,000nM的浓度使用化合物1。结果显示：与卡麦角林相比，化合物1呈现出低得多的对5-HT2A和5-HT2B受体的活性。对5-HT2A受体，相比于对卡麦角林所报道的7.8nM的EC50，化合物1具有946nM的EC50。对5-HT2B受体，相比于对卡麦角林所报道的2.6nM的EC50，化合物1具有6049nM的EC50(Newman-Tancredi等人,J Pharmacology&Experimental Therapeutics(2002)303(2):815-822)。对人血清素受体的受体分析的结果指示：化合物1可以具有降低的或最小化的与卡麦角林相关的不期望的心脏和非心脏纤维化副作用的发生。
使用0.01nM至10,000nM的化合物1浓度，采用GTPγS功能分析对重组人多巴胺能受体D1、D2L和D4和血清素受体5-HT1B和5-HT1D活性进行了分析。结果显示：化合物1呈现出强的与D2L受体的激动剂活性(EC50为12.6nM)。另外，化合物1呈现出D2L对D4受体选择性为18倍(当比较EC50时)。与卡麦角林的报道结果相比，化合物1具有较低倍数的D2L相对于D4的选择性，卡麦角林具有约200倍的D2L相对于D4受体选择性的选择性。但是，与卡麦角林的报道值(Emax为49％)(Newman-Tancredi等人,JPharmacology&Experimental Therapeutics(2002)303(2):805-814)相比，化合物1还呈现出较低的Emax(26％)。化合物1还具有高的相比于D1受体的对D2L的选择性，结果显示了约110倍的相对于D1受体的对D2L受体的选择性。对于血清素受体5-HT1B和5-HT1D，化合物1对5-HT1B受体无活性，而数据已经显示卡麦角林是活性的，其EC50为2238nM(参见例如Newman-Tancredi等人,J Pharmacology&Experimental Therapeutics(2002)303(2):815-822)。化合物1是5-HT1D受体激动剂，其EC50为263nM，其显示出比卡麦角林(EC50为16nM；Newman-Tancredi等人,JPharmacology&Experimental Therapeutics(2002)303(2):815-822)低的亲和性。另外，化合物1与卡麦角林相比具有从68％降低至31％的降低的Emax。总之，这些数据与化合物1是希望的抗帕金森病剂的结论是一致的。

Claims (30)

1.式(I)或式(II)化合物或其离子对、盐、水合物、溶剂合物或代谢物：
其中：
R1是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基；
R2是烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、卤代基、杂烃基、被取代的杂烃基、-NO2、-N3、-OH、-S(O)kR100、-OR101、-NR102R103、-CONR104R105、-CO2R106或-O2CR107；
R5是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、芳基烃基或被取代的芳基烃基；
R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、芳基烃基或被取代的芳基烃基；
R8和R9独立地是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基、被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂芳基、被取代的杂芳基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；
R11是氢、(C1-C3)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基；
R100-R107独立地是氢、烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烃基或被取代的杂芳基烃基；
k是0、1或2；且
n是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，具有式(III)或(IV)结构：
3.权利要求2的化合物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。
4.权利要求2的化合物，R1是氢、-CH3或-CF3。
5.权利要求2的化合物，其中R1是-CH3或-CF3。
6.权利要求2的化合物，其中R5是氢或(C1-C3)烃基。
7.权利要求2的化合物，其中R5是氢、甲基或烯丙基。
8.权利要求2的化合物，其中R5是甲基或烯丙基。
9.权利要求2的化合物，其中R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。
10.权利要求2的化合物，其中R7是被取代的(C1-C4)烃基或被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基。
11.权利要求2的化合物，其中R7是3-二甲基氨基丙基。
12.权利要求2的化合物，其中R9是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基。
13.权利要求1的化合物，其中R9是(C1-C4)烃基或(C1-C4)被取代的烃基。
14.权利要求1的化合物，其中R9是(C1-C4)烃基。
15.权利要求1的化合物，其中R9是乙基。
16.权利要求1的化合物，其中R11是被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。
17.权利要求1的化合物，其中R11是-CF3。
18.权利要求2的化合物，其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R5是氢或(C1-C3)烃基，R7是氢、(C1-C4)烃基、(C1-C4)被取代的烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R9是氢、(C1-C4)烃基、被取代的(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，且R11是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。
19.权利要求2的化合物，其中R1是氢、-CH3或-CF3，R5是氢、甲基或烯丙基，R7是被取代的(C1-C4)烃基或被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R9是(C1-C4)烃基，且R11是-CF3。
20.权利要求2的化合物，其中R1是-CH3或-CF3，R5是甲基或烯丙基，R7是被一个二烃基氨基基团取代的(C1-C4)烃基，R9是(C1-C4)烃基，且R11是-CF3。
21.权利要求2的化合物，具有下述结构：
其中R1是氢、(C1-C4)烃基或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烃基，R5是氢或(C1-C3)烃基，且R11是氢或被一个或多个氟原子取代的(C1-C3)烃基。
22.权利要求21的化合物，其中R1是氢、-CH3或-CF3，R5是氢、甲基或烯丙基，且R11是氢或-CF3。
23.权利要求21的化合物，其中R1是氢，R5是烯丙基，且R11是氢。
24.权利要求21的化合物，其中R1是-CH3或-CF3，R5是甲基或烯丙基，且R11是-CF3。
25.权利要求21的化合物，其中R1是-CH3或-CF3，R5是甲基或烯丙基，且R11是-CF3。
26.组合物，包含权利要求1的化合物和载体。
27.在个体中治疗和/或预防中枢神经系统紊乱的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.在个体中治疗和/或预防偏头痛的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
29.在个体中治疗和/或预防帕金森病的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.在个体中治疗和/或预防帕金森病的方法，该方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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