WO2014117700A1 - 一种原人参二醇衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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WO2014117700A1
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noh
protopanaxadiol
preparation
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王记华
卢寿福
许长江
杨子荣
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上海中药创新研究中心
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to a ginseng glycol compound, and more particularly to a protopanaxadiol derivative, a preparation method thereof and application in the field of medicine; and belongs to the field of medical technology. Background technique
  • Depression is a disease characterized by depression and depression. In mental illness, it is a category of affective disorder.
  • the performance of depression can be summarized as "three lows", that is, low mood, slow thinking and depression.
  • the core symptoms are depression, psychological symptoms such as anxiety, self-blame, revoke, illusion, loss of attention and memory, suicidal tendencies, etc.; physical symptoms are sleep disorder, loss of appetite, weight loss, loss of libido, god Tired and so on.
  • Depression is a common and frequently-occurring disease that endangers human health. In China, the incidence of affective psychosis is 0.76%. The incidence of depression is high, but the cause of its onset is still not very clear.
  • the pathogenesis of depression is associated with abnormalities in monoamine neurotransmitters in the brain, including 5-hydroxytryptamine, acetylcholine, and catecholamines, norepinephrine and epinephrine.
  • the first antidepressant developed was a monoamine oxidase inhibitor, which was replaced by a tricyclic antidepressant due to severe toxic side effects, which became the first line of treatment for depression worldwide in the 1950s and 1980s.
  • the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) has attracted remarkable attention in recent years. It has good pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, and has good efficacy, low toxicity and side effects, and is easy to take and develops rapidly. Most of these drugs have their own characteristics, but they have certain side effects in the central nervous system and autonomic nervous system, and are accompanied by gastrointestinal reactions.
  • 20 (S) - Protopanaxadiol is one of the important aglycones of diol group ginsenosides, and ZL 200610027507.1 discloses the use of 20(S)-protopanaxadiol in antidepressant.
  • the effect needs to be improved. If an improved and unique structure of the original ginseng diol derivative can be developed, it has a stronger antidepressant pharmacological activity in the pharmacological test results. It will have broad development and application prospects in the prevention or treatment of depressive mental illness. Summary of the invention
  • the present invention provides a protopanaxadiol derivative having the formula I or oxime, which has the structural formula:
  • R 2 is not -OH.
  • R 2 NOH or -NH 2
  • R 1 NOH or -NH 2 .
  • RPR 2 is simultaneously or not simultaneously NOH or -NH 2 .
  • the protopanaxadiol derivative of the formula I or hydrazine of the present invention is prepared by the following method:
  • step 2) then adding the mono- or di-oxidative derivative obtained in step 1) with hydroxylamine hydrochloride
  • the reaction is carried out, or a further reduction reaction is carried out to obtain a compound represented by the formula (I) or (II).
  • the oxidizing agent used in the oxidation in the step 1) is manganese dioxide, potassium permanganate,
  • Dess-Martin Dies-Martin reagent
  • PCC pyridine chlorochromate
  • PDC chlorine dichromate pyridine
  • Jones reagent Jones reagent
  • the reducing agent used in the reduction reaction in the step 2) is NaBH 4 , LiAlH 4 ,
  • One or more of Na/n-propanol, Zn/AcOH reagents are provided.
  • the protopanaxadiol derivative of the structural formula I or II of the present invention has stronger antidepressant activity than the original panaxadiol and can be used as an active ingredient of an antidepressant.
  • the present invention relates to the use of a protopanaxadiol derivative having the compound I and the compound oxime structure for the preparation of a medicament for preventing or treating depressive psychosis.
  • the depressive psychosis includes depressive episodes and recurrent depressive disorder, two-way emotional disorder Impediment and persistent mood disorders.
  • the symptoms of the depressive psychiatric disorder are classified into three types: mild, moderate, and severe.
  • One or more of the protopanaxadiol derivatives selected from the structural formula I or II are used as active ingredients, and a pharmaceutical preparation is prepared in accordance with a conventional method in the pharmaceutical field with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical preparation may be any preparation in the art, such as an oral preparation or an injection.
  • the oral agent is a capsule, tablet, pill or granule. It is preferably a capsule.
  • the content of the active ingredient protopanaxadiol derivative in the pharmaceutical preparation can be determined in accordance with the amount used.
  • the carrier includes conventional stabilizers, fillers, binders, lubricants, disintegrants, absorption enhancers, surfactants, suspending agents, wetting agents, solvents or flavoring agents and the like in the pharmaceutical field.
  • the stabilizer is selected from the group consisting of parabens such as methylparaben, methylparaben or hydroxypropylpropyl ester; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol And other phenols; thimerosal; acetic anhydride; or sorbic acid.
  • parabens such as methylparaben, methylparaben or hydroxypropylpropyl ester
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenol or cresol And other phenols
  • thimerosal acetic anhydride
  • sorbic acid sorbic acid
  • the filler is selected from the group consisting of starch, sucrose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose or glucose;
  • the binder is selected from the group consisting of cellulose derivatives, alginates, gelatin or polyvinylpyrrolidone;
  • the lubricant is selected from the group consisting of stearic acid, polyethylene glycol, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, micronized silica gel, talc or magnesium stearate;
  • the disintegrant is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, low substituted hydroxypropyl cellulose or croscarmellose sodium;
  • the surfactant is selected from the group consisting of sodium dodecylbenzenesulfonate, stearic acid, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, fatty acid sorbitan or polysorbate (Tween);
  • the suspending agent is selected from the group consisting of micronized silica gel, beeswax, cellulose or solid polyethylene glycol; and the wetting agent is selected from the group consisting of glycerin, Tween-80, ethoxylated hydrogenated castor oil or lecithin;
  • the solvent is selected from the group consisting of ethanol, liquid polyethylene glycol, isopropanol, Tween-80, glycerin, propylene glycol or vegetable oil, and the vegetable oil is selected from the group consisting of soybean oil, castor oil, peanut oil or blended oil;
  • the flavoring agent is selected from the group consisting of aspartame, sucralose, flavor, citric acid or saccharin.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical preparation comprising a protopanaxadiol derivative having the above structural formula I or oxime for the preparation of a medicament for preventing or treating a depressive psychiatric disease.
  • the depressive psychosis includes depressive episodes and recurrent depressive disorder, two-way emotional disorders, and persistent mood disorders.
  • the symptoms of the depressive psychiatric disorder are classified into three types: mild, moderate, and severe.
  • the pharmacological experimental study of the present invention shows that the protopanaxadiol derivative of structural formula I or II can significantly shorten the time of mouse tail suspension in the classic model of depression - "tail tail suspension test"; The swimming model test can significantly shorten the swimming time of the mice; in the CUMS test, the sucrose intake of the rats is significantly increased. It is shown that the protopanaxadiol derivative of the present invention has significant antidepressant activity and has potential medicinal value for the treatment of antidepressant psychotic diseases.
  • the present invention has structurally modified the original ginseng diol to obtain a variety of novel, structurally unique compounds, and it has been confirmed by in vivo pharmacological experiments that these compounds are expressed at lower doses than the positive control drugs. It has stronger antidepressant activity and can be used as an active ingredient in the preparation of a medicament for preventing or treating depressive psychotic diseases, and has wide application and development prospects.
  • 1 to 8 are the effects of the original ginseng diol derivative of Experimental Example 1 on the forced swimming test in mice; wherein: 1 : blank solvent group; 2: venlafaxine group (32 mg/kg); 3: Protopanaxadiol group (0.75 mg/kg); 4: Example 1-8 (0.15 mg/kg); 5: Example 1-8 (0.375 mg/kg); 6: Example 1-8 (0.75 mg) /kg); 7: Example 1-8 (1.5 mg/kg); 8: Example 1-8 (3 mg/kg); *P ⁇ 0.05, **P ⁇ 0.01 compared with the blank solvent group; 9-16 are the effects of the original ginseng diol derivative of Experimental Example 2 on the tail suspension test of the mouse; wherein: 1 : blank solvent group; 2: venlafaxine group (32 mg/kg); 3: original Panaxadiol group (0.75 mg/kg); 4: Example 1-8 (0.15 mg/kg); 5: Example 1-8 (0.375 mg/kg); 6: Example 1-8 (0.75 mg/
  • the materials used in the present invention are all conventional materials which can be purchased from the market, and the unmentioned operation methods are also conventional methods in the art.
  • Protopanaxadiol derivative of formula of formula (II) ( ⁇ is -011, R 2 is -NH 2)
  • lOg compound I any one of the compounds I obtained in the above Examples 1-4, 9 and 10
  • Compound I any of the compounds I obtained in the above Examples 1 to 4, 9 and 10
  • an appropriate amount of lactose mixed, 70% ethanol as a binder, granulated, dried, added Appropriate amount of magnesium stearate, tablet, that is, tablets, each containing 50 mg of compound I.
  • mice All mice were unscreened and randomized, according to the drugs and doses listed in Figures 1-8 ( Figures 1-8 correspond to the drugs obtained in Examples 1-8, respectively, venlafaxine group and 20 (S)-origin The dosage forms of the panaxadiol group were the same.)
  • the mice were administered by injection for four days, and then forced swimming experiments were performed. The swimming model lasts for 6 minutes and stops moving for 4 minutes after recording. The results are shown in Figure 1-8. ( 4 Conclusion
  • the derivatives I and II can significantly shorten the swimming time in mice at different doses; and the dose is much lower than the positive control venlafaxine. At the same dose (0.75 mg/kg), the activity was significantly stronger than that of 20(S)-protopanaxadiol.
  • the specific method is to stick the tail of the mouse 1 cm away from the tip with a tape and a 1 cm diameter PVC tube. Do not twist the mouse tail, then lift the PVC tube to make the mouse overhang. The head is 5 cm from the table. The mice were separated by a partition so that they did not interfere with each other. The time of each animal was observed to be immobile for 6 minutes (the immobility index was that all the animals except the breathing were not moving), and the mice were adapted for 1 or 2 minutes. , using the instrument to record the cumulative time of the mouse after 5 minutes, absolutely no time, struggle time, and keep the observation environment quiet and free from noise. The result is shown in Figure 9-16. ( 4 Conclusion
  • the experimental method was as follows: After one week of adaptive feeding in rats, the CUMS procedure was started.
  • CUMS experiment More than ten kinds of stress stimulating factors are administered to rats alternately every week, so that the rats can not predict the duration of each stress factor stimulation and the stimulation to be given next.
  • Stimulating factors include: flash stimuli, noise stimuli, squirrel cage tilt; unfamiliar odor environment feeding, fasting, water ban.
  • the venlafaxine at 20 mg/kg increased the sucrose intake of CUMS rats from the 4th week, and there was a statistically significant difference (PO.01) compared with the model group at week 5.
  • the invention has structural modification of the original ginseng diol, and obtains various novel and unique compounds.
  • the in vivo pharmacological experiments prove that these compounds have stronger anti-depressant activity and can be used as a preventive or therapeutic depression spirit.
  • the active ingredient in disease drugs has a wide range of uses and development prospects.

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Abstract

本发明提供了一种结构式Ⅰ或Ⅱ的原人参二醇衍生物、其制备方法与应用。本发明对原人参二醇进行了结构修饰，获得了多种新型的、结构独特的化合物，通过体内药理实验证实，这些化合物具有更强的抗抑郁活性，可作为在制备预防或治疗抑郁型精神疾病药物中的活性成分，具有广泛的用途和开发前景。

Description

一种原人参二醇衍生物、 其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种人参二醇类化合物， 具体地说， 涉及一种原人参 二醇衍生物、 其制备方法和在医药领域的应用； 属于医药技术领域。 背景技术
抑郁症是以情绪抑郁为主要表现的疾病， 在精神疾病中， 属情感 性精神障碍范畴。 抑郁症的发作表现可以概括称为"三低"， 即情绪低 落、 思维迟缓和意志消沉。 其核心症状是情绪低落， 心理症状表现为 焦虑、 自责自罪、 妄想或幻觉、 注意力和记忆力下降、 自杀倾向等； 其躯体症状表现为睡眠紊乱、 食欲下降、 体重减轻、 性欲减退、 神疲 乏力等。 抑郁症是危害人类健康的常见病、 多发病， 在我国， 情感性 精神病的发病率为 0.76%。 抑郁症的发病率很高， 但现在对它的发病 原因仍不十分清楚。传统观点认为， 抑郁症的发病机理与脑内单胺类 神经递质异常有关， 其中包括 5-羟色氨、 乙酰胆碱和儿茶酚胺类， 去 甲肾上腺素和肾上腺素。
在 20世纪 50年代，第一个开发的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂， 因严重毒副反应被三环类抗抑郁药取代，后者成为 50年代到 80年代 世界范围内的抑郁症治疗一线用药。 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 ( SSRI ) 近年的发展引人注目， 其具有较好的药代学和药效学特点， 而且疗效好毒副反应小， 服用简便， 发展很快。 这些药物大多因其本 身的特点， 但在中枢神经系统和植物神经系统中有一定的副作用， 并 伴有胃肠道反应。
20 ( S ) -原人参二醇是二醇组人参皂苷的重要苷元之一， ZL 200610027507.1公开了 20 ( S ) -原人参二醇在抗抑郁方面的应用。 但 效果还有待改进， 若能开发出一种改进型的、 结构独特的原人参二醇 衍生物， 在药理实验结果中显示具有更强的抗抑郁药理活性， 在制备 预防或治疗抑郁精神疾病中将具有广阔的开发和应用前景。 发明内容
本发明的目的是提供一种改进型的、结构独特的原人参二醇衍生 本发明的另一目的是提供一种原人参二醇衍生物的制备方法。 本发明的再一目的是提供一种原人参二醇衍生物在制备预防或 治疗抑郁精神疾病药物中的应用。
为了实现本发明目的，本发明提供一种具有结构式 I或 Π的原人 参二醇衍生物， 其结构式为：
Figure imgf000004_0001
( I ) ( II )
其中， 1^为-011、 =NOH或 -NH2; R2为- OH、 =NOH或 -NH2; 且 、 R2不同时为 -OH。
优选地， 当 1^为-011时， R2为=NOH或 -NH2, 当 R2为- OH时， R1为=NOH或 -NH2。
优选地， R P R2同时或不同时为 NOH或 -NH2。
最优选地， R P R2同时为 =NOH或 -NH2。
最优选地， 1^为-011, R2为=NOH或 -NH2。
本发明所述的结构式 I或 Π的原人参二醇衍生物釆用如下方法 步骤制备：
1 )将原人参二醇或达玛 -20S-24(R、 S)-环氧 -3β,12β,25-三醇进行 氧化反应， 分别得到单氧化或双氧化衍生物；
2 )然后将步骤 1 )得到的单氧化或双氧化衍生物与盐酸羟胺经加 成反应， 或进一步进行还原反应后得式 （ I )、 （ II )所示的化合物。
Figure imgf000005_0001
化合物 ΠΙ 化合物 IV； 所述单氧化衍生物为：
Figure imgf000005_0002
化合物 V 化合物 VI。
步骤 1 ) 中所述氧化时所用氧化剂为二氧化锰、 高锰酸钾、
Dess-Martin (戴斯-马丁试剂 )、 PCC (氯铬酸吡啶）、 PDC (氯重 铬酸吡啶）、 Jones试剂 （琼斯试剂） 中的一种或几种。
步骤 2 ) 中所述还原反应中所用的还原剂为 NaBH4、 LiAlH4、
Na/正丙醇、 Zn/AcOH试剂中的一种或几种。
通过实验证实， 本发明所述的结构式 I或 II的原人参二醇衍生 物， 相比于原人参二醇具有更强的抗抑郁活性， 可以作为抗抑郁药物 的活性成分。
本发明涉及具有化合物 I、化合物 Π结构的原人参二醇衍生物在 制备预防或治疗抑郁型精神疾病药物中的应用。
所述抑郁型精神病包括抑郁发作和复发性抑郁障碍、双向情感障 碍和持续性心境障碍。
所述抑郁型精神疾病的病症发作分轻度、 中度和重度三种类型。 选自所述结构式 I或 II的原人参二醇衍生物中的一种或几种作 为活性成分，与一种或多种药学上可接受的载体按照药学领域常规方 法制成药物制剂。
所述药物制剂可以为本领域任何制剂， 比如口服剂或注射剂。 所述口服剂为胶囊剂、 片剂、 丸剂或颗粒剂。 优选为胶囊剂。 所述药物制剂中活性成分原人参二醇衍生物的含量可以根据使 用量进行确定。
所述载体包括药学领域中常规的稳定剂、 填充剂、 粘合剂、 润滑 剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 助悬剂、 润湿剂、 溶剂或矫 味剂等。
所述稳定剂选自羟苯甲酯、羟苯甲酯或羟苯丙酯等对羟基苯甲酸 酯类； 氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇类； 苯扎氯铵； 苯酚或甲酚等酚类； 硫柳汞； 乙酸酐； 或者山梨酸等。
所述填充剂选自淀粉、 蔗糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 微晶纤维素或葡萄糖等；
所述粘合剂选自纤维素衍生物、 藻酸盐、 明胶或聚乙烯吡咯垸酮 等；
所述润滑剂选自硬脂酸、 聚乙二醇、 碳酸钙、 碳酸氢纳、 微粉硅 胶、 滑石粉或硬脂酸镁等；
所述崩解剂选自微晶纤维素、 羧甲基淀粉纳、 交联聚乙烯吡咯垸 酮、 低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素纳等；
所述表面活性剂选自十二垸基苯磺酸纳、 硬脂酸、 聚氧乙烯-聚 氧丙烯共聚物、 脂肪酸山梨坦或聚山梨酯 （吐温） 等；
所述助悬剂选自微粉硅胶、 蜂蜡、 纤维素或固态聚乙二醇等； 所述润湿剂选自甘油、 吐温 -80、 乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂等； 所述溶剂选自乙醇、 液态聚乙二醇、 异丙醇、 吐温 -80、 甘油、 丙二醇或植物油， 所述植物油选自大豆油、 蓖麻油、 花生油或调和油 等；
所述矫味剂选自阿斯巴甜、 蔗糖素、 香精、 柠檬酸或糖精纳等。 本发明还涉及包含具有上述结构式 I或 Π的原人参二醇衍生物 的药物制剂在制备预防或治疗抑郁型精神疾病药物中的应用。
所述抑郁型精神病包括抑郁发作和复发性抑郁障碍、双向情感障 碍和持续性心境障碍。
所述抑郁型精神疾病的病症发作分轻度、 中度和重度三种类型。 本发明在药理实验研究显示，结构式 I或 II的原人参二醇衍生物 在抑郁症经典模型- "小鼠尾悬挂试验" 中， 可明显缩短小鼠悬尾不 动时间； 在 "小鼠强迫游泳模型试验" 中可明显缩短小鼠游泳不动时 间； 在 CUMS试验中， 明显升高大鼠的糖水摄入量。 表明本发明所 述的原人参二醇衍生物具有显著的抗抑郁活性，对治疗抗抑郁精神类 疾病具有潜在的药用价值。
总之，本发明对原人参二醇进行了结构修饰，获得了多种新型的、 结构独特的化合物， 通过体内药理实验证实， 这些化合物相比于阳性 对照药物， 在较低的给药剂量下表现出更强的抗抑郁活性， 可作为在 制备预防或治疗抑郁型精神疾病药物中的活性成分，具有广泛的用途 和开发前景。 附图说明
图 1-8分别为本发明实验例 1的原人参二醇衍生物对小鼠强迫游 泳试验的影响； 其中， 1 : 空白溶剂组； 2: 文拉法辛组 （32mg/kg ); 3: 原人参二醇组 （0.75mg/kg ); 4: 实施例 1-8 ( 0.15mg/kg ); 5: 实 施例 1-8 ( 0.375mg/kg ); 6: 实施例 1-8 ( 0.75mg/kg ); 7: 实施例 1-8 ( 1.5mg/kg ); 8: 实施例 1-8 ( 3mg/kg ); 与空白溶剂组相比， *P<0.05, **P<0.01 ; 图 9-16为本发明实验例 2的原人参二醇衍生物对小鼠悬尾试验的 影响； 其中， 1 : 空白溶剂组； 2: 文拉法辛组 （32mg/kg ); 3: 原人 参二醇组 ( 0.75mg/kg ); 4: 实施例 1-8 ( 0.15mg/kg ); 5: 实施例 1-8 ( 0.375mg/kg ); 6:实施例 1-8 ( 0.75mg/kg ); 7:实施例 1-8 ( 1.5mg/kg ); 8: 实施例 1-8 ( 3mg/kg ); 与空白溶剂组相比， *P<0.05, **P<0.01。 具体实施方式
以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。
本发明所使用的物料均为可以从巿场上购得的常规物料，未提及 的操作方法也为本领域的常规方法。
实施例 1
结构式为式 （ I )原人参二醇衍生物 （ 、 R2为=NOH ) 的制备
准确称量 10g 20(S)-原人参二醇（上海中药创新研究中心 ), 溶于 250ml无水二氯甲垸中， 搅拌下加入 20g PDC (氯重铬酸吡啶）。 于 室温下搅拌 24小时， 反应完毕后， 反应液用硅藻土过滤， 有机相浓 缩至干， 以乙酸乙酯和石油醚 1:10-1:5 (体积比）为洗脱剂进行硅胶 柱层析， 得化合物 III 6.4 (纯度 95% )。
Figure imgf000008_0001
化合物 III
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (III)化合物测定的物化数据 如下：
ESI-MS m/z:457.4(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3 H),l.30-2.61 (m, 24H),2.85-2.95(m, 1H), 5.10-5.14(m, 1H).
准确称量 5g 化合物 III 溶于 100ml 无水甲醇中， 搅拌下加入 2.77g三乙胺， 1.9g盐酸羟胺。 于室温下搅拌 24小时， 有固体析出， 反应完毕后， 反应液用滤纸过滤， 干燥， 得化合物 （ I ) ( 、 R2 为=NOH ) 4.8g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (I)化合物（ 、 R2为 =NOH ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:487.4(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H): 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s: 3 H),1.30-2.61(m,23H),2.85-2.95(m, 2H), 5.10-5.14(m, 1H).
实施例 2
结构式为式 （ I )原人参二醇衍生物 （ 、 R2为 -NH2 ) 的制备
准确称量 3g实施例 1的化合物 I ( Ri、 R2为=NOH ) 溶于 50ml 无水四氢呋喃中， 搅拌下加入 0.5g四氢铝锂， 于 80度下搅拌反应 3 小时， TLC显示反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，有机相浓缩至干， 以二氯甲垸和甲醇 20: 1-5: 1 (体积比） 为洗脱剂进行硅胶柱层析， 得 化合物 I ( Ri、 R2为 -NH2 ) 1.2g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (I)化合物 （1^、 R2为 -NH2 ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:459.3(M+H)" !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3H), 1.30-2.61(m,25H), 3.09(m, lH), 3.39(m, lH) , 5.10-5.14(m, 1H).
实施例 3
结构式为式 （ I )原人参二醇衍生物 （^为-011、 R2为=NOH ) 的制 备
准确称量 10g 20(S)-原人参二醇（上海中药创新研究中心 ), 溶于 250ml无水二氯甲垸中， 搅拌下加入 10g PDC (氯重铬酸吡啶）。 于 室温下搅拌 24小时， 反应完毕后， 反应液用硅藻土过滤， 有机相浓 缩至干， 以乙酸乙酯和石油醚 1:10-1:5 (体积比）为洗脱剂进行硅胶 柱层析， 得化合物 V 3
Figure imgf000010_0001
化合物 V
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式（V)化合物测定的物化数据 如下：
ESI-MS m/z:459.4(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3 H),l.30-2.61 (m,23H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.59(m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H).
准确称量 3g 化合物 V 溶于 100ml 无水甲醇中， 搅拌下加入 0.77g三乙胺， 0.5g盐酸羟胺。 于室温下搅拌 24小时， 有固体析出， 反应完毕后， 反应液用滤纸过滤， 干燥， 得化合物 （ I ) ( 1^为-011、 R2为=NOH ) 1.8g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 （ I ) 化合物 （1^为-011、 R2为=NOH ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:474(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3 H), 1.30-2.61 (m,24H),2.05-2.10(m, 1H), 3.59(m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H).
实施例 4
结构为式 （ I )原人参二醇衍生物 （ 为-011、 R2为 -NH2 ) 的制备 准确称量 3g实施例 3的化合物 I ( 1^为-011、 R2为=NOH ) 溶 于 50ml无水四氢呋喃中， 搅拌下加入 0.25g四氢铝锂， 于 80度下搅 拌反应 3小时， TLC显示反应完毕后， 反应液用硅藻土过滤， 有机相 浓缩至干， 以二氯甲垸和甲醇 20:1-5:1 (体积比）为洗脱剂进行硅胶 柱层析， 得化合物 I (！^为-OH、 R2为 -NH2 ) 1.2g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 （ I ) 化合物 （1^为-011、 R2为 -NH2 ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:460.3(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3 H),1.30-2.61(m,25H),2.51-2.55(m, 1H), 3.59(m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H).
实施例 5
结构式为式 （ II )原人参二醇衍生物 （ 、 R2为=NOH ) 的制备
准确称量 10g达玛 -20S-24(R、 S)-环氧 -3β,12β,25-三醇 （上海中 药创新研究中心），溶于 250ml无水二氯甲垸中，搅拌下加入 20g PDC。 于室温下搅拌 24小时， 反应完毕后， 反应液用硅藻土过滤， 有机相 浓缩至干， 以乙酸乙酯和石油醚 1 :10-1:5 (体积比）为洗脱剂进行硅 胶柱层析， 得化合物 IV 6g (
Figure imgf000011_0001
化合物 IV 通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (IV)化合物测定的物化数据 如下：
ESI-MS m/z:473.47(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.77 (s, 3 H),0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H),1.30-2.23(m,23H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.84(m, 1H).
准确称量 5g化合物 IV 溶于 100ml无水甲醇中，搅拌下加入 2.8g 三乙胺， 2.0g盐酸羟胺。 于室温下搅拌 24小时， 有固体析出， 反应 完毕后， 反应液用滤纸过滤， 干燥， 得化合物 II ( 、 R2为=NOH ) 5.0g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构，式（ II )化合物（ 、 R2为 NOH ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:503.35(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.77 (s, 3 H),0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H),1.30-2.23(m,23H),3.01-3.09(d, 2H), 3.84(m, IH).
实施例 6
结构式为式 （ II )原人参二醇衍生物 （ 、 R2为 -NH2 ) 的制备
准确称量 3g实施例 5的化合物 II ( R1、 R2为=NOH ) 溶于 50ml 无水四氢呋喃中， 搅拌下加入 0.5g四氢铝锂， 于 80度下搅拌反应 3 小时， TLC显示反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，有机相浓缩至干， 以二氯甲垸和甲醇 20:1-5:1 (体积比） 为洗脱剂进行硅胶柱层析， 得 化合物 II ( R R2为 -NH2 ) 1.3g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式（ II )化合物（ 、 R2为 -NH2 ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:475.47(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.77 (s, 3 H),0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3H), 1.10(s,3 H), 1.27 (s,3 H), 1.28(s,3 H), 1.30-2.23(m,22H),3.40(d, IH), 3.52(m, IH), 3.84(d, IH).
实施例 7
结构式为式 （ II )原人参二醇衍生物 （^为-011、 R2为=NOH ) 的制 备
准确称量 10g达玛 -20S-24(R、 S)-环氧 -3β,12β,25-三醇 （上海中 药创新研究中心），溶于 250ml无水二氯甲垸中，搅拌下加入 10g PDC。 于室温下搅拌 24小时， 反应完毕后， 反应液用硅藻土过滤， 有机相 浓缩至干， 以乙酸乙酯和石油醚 1 :10-1:5 (体积比）为洗脱剂进行硅 胶柱层析， 得化合物 VI 4g (纯度 95% )。
Figure imgf000013_0001
化合物 VI
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (VI)化合物测定的物化数据 如下：
ESI-MS m/z:475.47(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.77 (s, 3 H),0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H),1.30-2.23(m,25H), 3.59(m, 1H), 3.84(m, 1H).
准确称量 5g化合物 VI 溶于 100ml无水甲醇中，搅拌下加入 1.4g 三乙胺， l.Og盐酸羟胺。 于室温下搅拌 24小时， 有固体析出， 反应 完毕后， 反应液用滤纸过滤， 干燥， 得化合物 II ( 1^为-011、 R2为 =NOH ) 4.0g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式（ II )化合物 （1^为-011、 R2 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:490.02(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.77 (s, 3 H),0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.30-2.61 (m,23H),3.15-3.17(m, 1H), 3.84(m, 1H).
实施例 8
结构式为式（ II )原人参二醇衍生物（^为-011、 R2为 -NH2 )的制备 准确称量 3g实施例 7的化合物 II ( 1^为-011、 R2为=NOH ) 溶 于 50ml无水四氢呋喃中， 搅拌下加入 0.25g四氢铝锂， 于 80度下搅 拌反应 3小时， TLC显示反应完毕后， 反应液用硅藻土过滤， 有机相 浓缩至干， 以二氯甲垸和甲醇 20:1-5:1 (体积比）为洗脱剂进行硅胶 柱层析， 得化合物 II (！^为-OH、 R2为 -NH2 ) 0.82g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式（ II )化合物 （1^为-011、 R2 为 -NH2 ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:475.47(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.77 (s, 3 H),0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3H), 1.10(s,3 H), 1.27 (s,3 H), 1.28(s,3 H),1.30-2.23(m,22H),2.52(m, IH), 3.38(d, IH), 3.52(m, IH), 3.84(d, IH).
实施例 9
结构式为式 （ I )原人参二醇衍生物 （ 、 R2为=NOH ) 的制备
准确称量 10g 20(S)-原人参二醇（上海中药创新研究中心 ), 溶于 250ml无水二氯甲垸中， 搅拌下加入 20g Dess-Martin (戴斯-马丁试 剂）。 于室温下搅拌 24小时， 反应完毕后， 反应液用水淬灭， 有机相 浓缩至干， 以乙酸乙酯和石油醚 1 :10-1:5 (体积比）为洗脱剂进行硅 胶柱层析， 得化合物 III 5.2 (纯度 97% )。
Figure imgf000014_0001
化合物 III
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (III)化合物测定的物化数据 如下：
ESI-MS m/z:457.4(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3 H),l.30-2.61 (m, 24H),2.85-2.95(m, IH), 5.10-5.14(m, IH).
准确称量 5g 化合物 III 溶于 100ml 无水甲醇中， 搅拌下加入 2.77g三乙胺， 1.9g盐酸羟胺。 于室温下搅拌 24小时， 有固体析出， 反应完毕后， 反应液用滤纸过滤， 干燥， 得化合物 （ I ) ( 、 R2 为=NOH ) 4.8g (纯度 95% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (I)化合物（ 、 R2为 =NOH ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:487.4(M+H)" ¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H): 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s: 3 H), 1.30-2.61 (m,23H),2.85-2.95(m, 2H), 5.10-5.14(m, 1H).
实施例 10
结构式为式 （ I )原人参二醇衍生物 （Ri、 R2为 -NH2 ) 的制备
准确称量 3g实施例 1的化合物 I ( 、 R2为=NOH ) 溶于 50ml 正丙醇中， 搅拌下加入 1.7g纳， 于 100度下搅拌反应 3小时， TLC 显示反应完毕后， 反应淬灭， 有机相浓缩至干， 以二氯甲垸和甲醇 20: 1-5: 1 (体积比）为洗脱剂进行硅胶柱层析， 得化合物 I ( 、 R2 为 -NH2 ) 1.5g (纯度 96% )。
通过 ESI-MS和 NMR测定结构， 式 (I)化合物 （ 、 R2为 -NH2 ) 测定的物化数据如下：
ESI-MS m/z:459.3(M+H)" !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85(s, 3H), 0.90(s, 3 H), 0.97(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.10(s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.28 (s,3H), 1.30-2.61 (m,25H), 3.09(m, lH), 3.39(m, lH) , 5.10-5.14(m, 1H).
实施例 11
lOg化合物 I (上述实施例 1~4、 9和 10中得到的任意一个化合物 I ) , 加乳糖适量， 混匀， 以 70%乙醇为粘合剂， 制粒， 装入胶囊， 即得， 每粒胶囊含化合物 I 20mg。
实施例 12
10g化合物 I (上述实施例 1~4、 9和 10中得到的任意一个化合物 I ) , 加乳糖适量， 混匀， 以 70%乙醇为粘合剂， 制粒， 干燥， 加入 适量硬脂酸镁， 压片， 即得片剂， 每片含化合物 I 50mg。
实施例 13
乳化剂 （吐温或司盘等）适量， 溶于水中， 加入化合物 I (上述 实施例 1~4、 9和 10中得到的任意一个化合物 I ) , 研磨制成初乳， 再 加水至 1000ml, 即得口服液。
实施例 14
乳化剂 (吐温或司盘等)适量， 溶于注射用水， 加入化合物 I (上 述实施例 1~4、 9和 10中得到的任意一个化合物 I ) , 经过过滤， 灭菌， 灌封后即得注射液。
含有化合物 II的相应制剂的制备方法同实施例 11~14。
本实验例的目的在于研究本发明原人参二醇衍生物的抗抑郁活性。 实验例 1
小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验
( 1 ) 实验动物
品系： 清洁级昆明小鼠； 性别： 雄性； 体重： 18-22g。
来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号： SCXK(沪 ) 2007-0005。
( 2 ) 药品
20(S)-原人参二醇、 化合物 I 、 II (分别为实施例 1-8化合物）、 盐酸文拉法辛。
配置： 将药粉溶于空白溶剂中， 超声助溶。
( 3 ) 实验方法和结果
所有小鼠未经过预筛， 随机分组， 按照图 1-8所列的药物和剂量 (图 1-8分别对应实施例 1-8得到的药物， 文拉法辛组和 20(S)-原人参 二醇组的剂型均相同）釆用注射给药四天， ，然后进行强迫游泳实验。 游泳模型持续时间为 6分钟， 记录后 4分钟内停止不动的时间， 结果如 图 1-8所示。 ( 4 )结论
釆用"获得性绝望"试验中的强迫游泳模型研究表明，衍生物 I 、 II在不同剂量下均可明显缩短小鼠游泳不动时间；且使用剂量远低于 阳性对照文拉法辛且在相同剂量下（ 0.75mg/kg )，活性明显强于 20(S)- 原人参二醇。
实验例 2
小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验
( 1 ) 实验动物
品系： 清洁级 ICR小鼠； 性别： 雄性； 体重： 22-24g。
来源： 上海斯莱克公司提供， 合格证号： SCXK (沪） 2007-0005。
( 2 ) 实验药品及仪器
20(S)-原人参二醇， 化合物 I 、 II (分别为实施例 1-8化合物）、 盐酸文拉法辛。
上海移数信息科技有限公司提供 ZH-XWT型悬尾实验视频分析 系统。
( 3 ) 实验方法和结果
所有小鼠未进行预筛， 将动物随机分组， 按照图 9-16所列的药 物和剂量 （图 9-16分别对应实施例 1-8得到的药物， 文拉法辛组和 20(S)-原人参二醇组的剂型均相同）釆用注射给药四天， 然后进行悬 尾实验。
具体方法为将小鼠尾部距尖 1cm 处用胶布粘贴与直径 1cm 的 PVC管上， 勿使小鼠尾部扭曲折叠， 然后架空 PVC管， 使小鼠倒悬 状， 头部距台面 5cm, 每两只小鼠用隔板隔开， 使其互不干扰， 观察 每只动物 6min内累计不动的时间 （不动指标为动物除呼吸外所有的 肢体均不动）前 1或 2分钟让小鼠适应， 用仪器记录小鼠后 5分钟累 计不动时间， 绝对不动时间， 挣扎时间， 并保持观察环境安静不受噪 音干扰。 结果如图 9-16所示。 ( 4 )结论
釆用"获得性绝望"试验中的悬尾模型研究表明， 衍生物 I 、 II在 不同剂量下均可明显缩短小鼠悬尾不动时间；且使用剂量远低于阳性 对照文拉法辛； 且在相同剂量下 （0.75mg/kg ), 活性明显强于 20(S)- 原人参二醇。
实验例 3
大鼠慢性不可预计温和应激抑郁模型 （CUMS )试验
( 1 ) 实验动物
品系： Wistar大鼠; 性别： 雄性； 体重： 200g。
来源： 上海斯莱克公司提供， 合格证号： SCXK (沪） 2012-0002。
( 2 ) 实验药品及仪器
化合物 I 、 II (分别为实施例 1和实施例 5得到的化合物）、 盐 酸文拉法辛。
( 3 ) 实验方法和结果
实验方法为： 大鼠适应性饲养一周后， 开始 CUMS程序。
1 )糖水偏爱实验： 开始的 24h内所有动物均给予 1%的蔗糖水： 接下来的 24h中， 同时给予 1%的蔗糖水和普通饮用水， 接着禁食禁 水 23h, 随后进行糖水偏爱实验： 同时给予 1%的蔗糖水和普通饮用 水， 通过称饮水瓶重量来测量动物在 lh内蔗糖水和普通饮用水的饮 用量。 根据动物体重、 液体消耗量和糖水消耗量将动物均匀分组， 进 行慢性轻度不可预见性应激刺激。
2 ) CUMS实验： 每周十余种应激刺激因子交替给予大鼠， 使大 鼠不可预见每次应激因子刺激持续的时间和接下来将给予的刺激。刺 激因素包括： 闪光刺激、 噪音刺激、 鼠笼倾斜； 陌生气味环境饲养、 禁食、 禁水。
3 )检测方法： 每周在禁食禁水 21h后测定液体消耗量， 记录每 只动物的体重、 液体摄入总量、 摄水量和糖水摄入量。 计算每鼠糖水 偏爱百分比 [偏爱 = (糖水摄入量 /液体总摄入量） χ ΐοο%] 和每克体 重的糖水消耗量。
结果如下表所示：
表 1 : 各组别对 CUMS大鼠糖水摄入量的影响 （n=10， I士 SD )
Figure imgf000019_0001
与模型组相比， **P<0.01 ; *P<0.05。
( 4 )结论
从表 1可知：模型组大鼠糖水偏爱程度（摄入量）呈进行性下降;
20mg/kg的文拉法辛自第 4周开始即可升高 CUMS大鼠的糖水摄 入量， 至第 5周时与模型组相比出现统计学的显著性差异（PO.01 );
1.5mg/kg 和 0.75mg/kg 的化合物 I、 II自第 4 周时即有升高 CUM S大鼠的糖水摄入量的趋势，至第 5周后呈现出与模型组的统计 学显著性差异（PO.01或 0.05 ); 0.375mg/kg化合物的作用不明显； 此模型中的有效剂量同样远低于阳性对照文拉法辛的使用剂量。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详 尽的描述， 但在本发明基础上， 可以对之作一些修改或改进， 这对本 领域技术人员而言是显而易见的。 因此， 在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进， 均属于本发明要求保护的范围。 工业实用性
本发明对原人参二醇进行了结构修饰， 获得了多种新型的、 结构 独特的化合物， 通过体内药理实验证实， 这些化合物具有更强的抗抑 郁活性， 可作为在制备预防或治疗抑郁型精神疾病药物中的活性成 分， 具有广泛的用途和开发前景。

Claims

权 利 要 求 书 KHP13312614.1
其结构式为:
Figure imgf000021_0001
( I ) ( II )
其中， 1^为-011、 =NOH或 -NH2; R2为- OH、 =NOH或 -NH2; 且 、 R2不同时为 -OH。
2. 根据权利要求 1所述的原人参二醇衍生物， 其特征在于， 当 1^为-011时， R2为=NOH或 -NH2,当 R2为- OH时， 为=NOH或 -NH2。
3. 根据权利要求 1所述的原人参二醇衍生物， 其特征在于， 和 R2同时或不同时为 NOH或 -NH2, 优选地， 1^和 同时为 =NOH 或 -NH2; 或者， 优选地， 1^为-011, R2为=NOH或 -NH2。
4. 根据权利要求 1-3任意一项所述的原人参二醇衍生物的制备方 法， 其特征在于， 包括如下步骤：
1 )将原人参二醇或达玛 -20S-24(R、 S)-环氧 -3β,12β,25-三醇进行 氧化反应， 分别得到单氧化或双氧化衍生物；
2 ) 然后将步骤 1 )得到的单氧化或双氧化衍生物与羟胺经加成 反应， 或进一步进行还原反应后得式 （ I )、 （ II )所示的化合物； 所述双氧化衍生物为：
Figure imgf000022_0001
化合物 in 化合物 IV; 所述单氧化衍生物为：
Figure imgf000022_0002
化合物 V 化合物 VI。
5. 根据权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 步骤 1 ) 中所述氧 化反应时所用氧化剂为二氧化锰、 高锰酸钾、 Dess-Martin、 PCC、 PDC、 Jones试剂中的一种或几种。
6. 根据权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 步骤 2 ) 中所述 还原反应中所用的还原剂为 NaBH4、 LiAlH4、 Na/正丙醇、 Zn/AcOH 试剂中的一种或几种。
7. 一种药物制剂， 其特征在于， 包含权利要求 1-3任意一项 所述具有结构式 I或 Π的原人参二醇衍生物。
8. 根据权利要求 7所述的药物制剂， 其特征在于， 所述药物 制剂为口服剂或注射剂； 所述口服剂优选胶囊剂、 片剂、 丸剂或颗 粒剂。
9. 权利要求 1-3任意一项所述原人参二醇衍生物或权利要求 7或 8所述药物制剂在制备预防或治疗抑郁型精神疾病药物中的应 用。
10. 根据权利要求 9 所述的应用， 其特征在于， 所述的抑郁 型精神病包括抑郁发作和复发性抑郁障碍、 双向情感障碍和持续 性心境障碍。
PCT/CN2014/071500 2013-01-31 2014-01-26 一种原人参二醇衍生物、其制备方法及其应用 WO2014117700A1 (zh)

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